一种聚天冬酰胺衍生物及其纳米胶囊的制备方法 【技术领域】
本发明公开了一种具有至少部分含有短链烷基侧基的重复单元的聚合物(聚天冬酰胺衍生物)，这种聚合物的合成方法，以及由这类聚合物制备的纳米胶囊。背景技术
聚氨基酸具有高度的生物相容性、无毒、可自行降解等特点，聚氨基酸材料的研究、开发和应用已成为新材料领域中的热点，其中以聚天冬酰胺及其衍生物的应用最为广泛。聚天冬酰胺合成工艺简单，产率高，在各种氨基酸中最易于工业化，因此聚天冬酰胺在涂料、水处理剂、洗涤剂、化妆品以及药物载体等领域都有广泛的应用。由于聚天冬酰胺衍生物具有温度敏感性、酸碱敏感性以及亲疏水敏感性的优点，并且易于在体内运输、降解、代谢，因此可以作为优良的控释性药物载体。目前市场上用于药物载体的具有生物相容性的聚合物材料，主要以化学键合的形式负载药物，一方面药效受到影响，另一方面不利于药物在体内的缓释，因而以物理包覆或吸附的形式负载药物的载体更具发展前景。发明内容
本发明的第一目的是提供一种可用于药物载体的新型的聚天冬酰胺衍生物。本发明地第二目的是提供简便、有效的方法，用上述聚合物制备稳定的纳米胶囊。本发明的第三目的是将本发明的聚合物用于药物载体。
本发明得到的聚天冬酰胺衍生物结构式如(1)所示：HN-R1 (6)HN-R2 (7)
式中R1是1-6个碳原子的低级脂肪烃基，R1的具体实例包括烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基；羟烷基，如羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、羟戊基、羟己基。R2是8-24个碳原子的高级脂肪烃基或芳香烃基。式中n＝0～99mol％，x＝1～100mol％，m＝0～99mol％。式(5)所示的聚天冬酰胺是由天冬氨酸在200℃的温度下，以85％的磷酸为催化剂，缩合2-3小时得到的聚合物，分子量在5,000-50,000之间，随反应条件不同而变。为现有技术，该技术领域技术人员均能实现。
本发明是以聚天冬酰胺为基础而产生的一类衍生物。制备这种聚天冬酰胺衍生物的方法是通过式(5)所示的聚天冬酰胺与式(6)所示的低级脂肪胺反应得到，或者式(5)所示的聚天冬酰胺与式(6)所示的低级脂肪胺以及式(7)所示的烃基胺反应得到所需的聚合物(1)。根据式(6)、式(7)中R1、R2基团的不同可得到具有不同亲、疏水性基团的衍生物，视需要和方便而定。反应方法为该技术领域现有技术，不多赘述。式(2)所示的N-低级脂肪烃基天冬酰胺重复单元具有亲水性，而式(3)和式(4)所示的N-高级脂肪烃基或芳香烃基天冬酰胺重复单元和天冬酰胺重复单元具有疏水性。这类两亲性的聚合物能够在水中聚集形成纳米尺度的胶囊，具有疏水性的N-高级脂肪烃基或芳香烃基天冬酰胺重复单元和天冬酰胺重复单元聚集成疏水的核，具有亲水性的N-低级脂肪烃基天冬酰胺重复单元则构成亲水的壳层，以保持胶囊的稳定。
上述第二个目的的实现是通过：将式(1)所示的聚天冬酰胺衍生物溶于一种可与水互溶的有机溶剂或两种及两种以上可与水互溶的有机溶剂中，有机溶剂例如：N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、二甲基亚砜，制得聚天冬酰胺衍生物的溶液，上述溶液在强烈搅拌或超声振荡下缓慢滴加到10-1000倍体积的水中，将得到的分散体系在水中透析除去有机溶剂，最后得到稳定的聚天冬酰胺衍生物纳米胶囊。
聚天冬酰胺衍生物可以溶解在N，N-二甲基甲酰胺，甲醇，乙醇，二甲基亚砜等溶剂中，也可以是它们中任二种以上的混合溶剂中这些溶剂溶解性好，方便易得。
将上述聚合物溶液滴加到10-10000倍体积的水中，可获得稳定的纳米胶囊。
若将聚合物溶液滴加到100-1,000倍体积的水中，获得稳定的纳米胶囊的效果更好，且大大方便了工艺操作。滴加的同时强烈搅拌或超声振荡效果更好。
强烈搅拌或超声振荡以0.1～1.0小时为宜。
为了除去有机溶剂，透析1-7天时间为好，这样既能有效除去有机溶剂，又能提高制备效率。
如上述方法能获得粒径是10-1000纳米的聚合物纳米胶囊。
本发明在聚合物溶解于有机溶剂同时加入药物，例如抗癌药物尼莫地平，待完全溶解后，滴加到过量的水中，然后透析除去有机溶剂，即得到负载药物的纳米胶囊。形成胶囊后药物的缓释和控释效果比化学键合要好。
本发明得到的聚天冬酰胺衍生物的纳米胶囊可以用作涂料或化妆品的添加剂。
本发明得到的聚天冬酰胺衍生物的纳米胶囊可以用于水处理剂或洗涤剂。
本发明以聚天冬酰胺为主要原料，由于其合成方便、产率高、易于工业化，因此成本不高，来源广泛。本发明根据加入的不同反应物，制得具有优良亲、疏水性优点的衍生物，该类聚合物衍生物易于在体内运输和代谢，因此作为药物载体具有良好的发展前景。本发明方法简单，成本不高，获得的纳米胶囊负载药物效果良好，是新一代物理包埋或吸附药物的理想载体。具体实施方法
本发明通过以下实例作进一步说明，但这些实施实例并不限制本发明的保护范围。实例1.聚天冬酰胺衍生物A的制备：
以L-天冬氨酸聚合得到聚天冬酰胺，称取1.0g聚天冬酰胺(重复单元摩尔数约0.01mol)，溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺中，在0℃冰浴中逐滴加入1.36mL正己胺，滴加完后移入25℃水浴中反应8小时。反应液在丙酮/正己烷混合沉淀剂中沉淀，反复洗涤，抽干，产率97.4％。1HNMR分析表明产物结构为式(7)所示的聚天冬酰胺衍生物，重复单元(1)的摩尔百分数为48％，重复单元(3)的摩尔百分数为52％。实例2.聚天冬酰胺衍生物B的制备：
称取1.0g聚天冬酰胺，溶于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，在0℃冰浴中逐滴加入0.28mL正丙胺，滴加完后移入25℃水浴中反应8小时。反应液在丙酮/正己烷混合沉淀剂中沉淀，反复洗涤，抽干，产率95.4％。1HNMR分析表明产物结构为式(7)所示的聚天冬酰胺衍生物，重复单元(1)的摩尔百分数为30％，重复单元(2)的摩尔百分数为40％，重复单元(3)的摩尔百分数为30％。实例3.聚天冬酰胺衍生物C的制备：
称取1.0g聚天冬酰胺以及0.365g正二十四胺，溶于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，在100℃油浴中反应72小时。反应液冷却后，0℃冰浴中逐滴加入1.70ml正丙胺，滴加完后移入25℃水浴中反应8小时。反应液在丙酮/正己烷混合沉淀剂中沉淀，反复洗涤，抽干，产率97.3％。1HNMR分析表明产物结构为式(7)所示的聚天冬酰胺衍生物，重复单元(1)的摩尔百分数为92％，重复单元(2)的摩尔百分数为8％。实例4.聚天冬酰胺衍生物C的制备：
称取1.0g聚天冬酰胺以及0.382g正十二胺，溶于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，在100℃油浴中反应8小时。反应液冷却后，0℃冰浴中逐滴加入1.70ml正丙胺，滴加完后移入25℃水浴中反应8小时。反应液在丙酮/正己烷混合沉淀剂中沉淀，反复洗涤，抽干，产率98.1％。1HNMR分析表明产物结构为式(7)所示的聚天冬酰胺衍生物，重复单元(1)的摩尔百分数为81％，重复单元(2)的摩尔百分数为19％。实例5.聚天冬酰胺衍生物纳米胶囊I的制备：
称取0.1g聚天冬酰胺衍生物A，溶于1mL N，N-二甲基甲酰胺中，强烈搅拌下，缓慢滴加入10mL水中并超声振荡0.1小时，再转移至透析袋中透析3天，得到稳定的纳米胶囊。激光光散射表征结果显示胶囊粒径为26.4纳米。实例6.聚天冬酰胺衍生物纳米胶囊II的制备：
称取0.1g聚天冬酰胺衍生物B，溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，加入900mL水，强烈搅拌1小时，静置3天，得到稳定的纳米胶囊。激光光散射表征结果显示胶囊粒径为35.4纳米。实例7.聚天冬酰胺衍生物纳米胶囊III的制备：
称取0.1g聚天冬酰胺衍生物C，溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，加入500mL水，超声振荡0.5小时，静置7天，得到稳定的纳米胶囊。激光光散射表征结果显示胶囊粒径为79.3纳米。实例8.用聚天冬酰胺衍生物纳米胶囊包埋药物的方法：
称取50mg聚天冬酰胺衍生物A和20mg尼莫地平，溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，加入20mL水，搅拌0.5小时，静置1天，得到稳定的包埋有药物的纳米胶囊。