作为抗肿瘤和抗转移剂的0-取代的羟基香豆冉酮衍生物 本发明涉及2-亚烷基羟基香豆冉酮衍生物，其中羟基可被含氮残基所取代。这些化合物被发现具有uPA-uPAR拮抗剂活性，可被采用作为抗肿瘤和/或抗转移剂。
丝氨酸蛋白酶uPA(尿激酶型血纤维蛋白溶酶原激活剂)可催化血纤维蛋白溶酶原的活化成为血纤维蛋白溶酶，其涉及种种的生理的和病理的过程。uPA是一个具有一条催化的“B”键(氨基酸144-411)和含有类生长因子区域(aa4-43)的氨基末端片段(“ATF”，aa 1-143)与Kringle区域(aa 47-135)的多区域蛋白。uPA是一种多功能蛋白，其功能包括有组织蛋白水解，细胞的迁移，细胞的增殖和生长因子活化作用。事实上，uPA是由细胞释放出来的钝化的前酶，即前-uPA。由血纤维蛋白溶酶通过严格的控制机理，调节前-uPA单链的活化(引致活化二链型)至今仍未完全明白。大部分的uPA活性是限制在细胞表面和细胞周围的环境。这可以通过结合到一个在细胞表面的特定的高亲和性受体(uPAR)而实现。uPA结合到uPAR的形式有相似的亲合力。这种结合的相互作用是通过类生长因子区域介导的(S.A.Rabbani等，J.Biol.Chem.，267，14151-56，1992)。
uPA受体是一个三区域糖蛋白，其中每一式三份的主链含大约90个氨基酸的富有同感序列地半胱氨酸(M.Plough等，J.Biol.Chem.，268，17539-46，1993)。uPAR通过葡糖基磷脂酰肌醇部分(GPI锚定)固定到细胞膜上。uPAR结合uPA的KD值于不同实验系统中在由10-10至10-9M之间。uPA结合的主要决定因素定位在N末端区域1。uPAR可被uPA和血纤维蛋白溶酶分裂，释放出水溶性的区域1和通过磷脂酶C的作用使三区域uPAR(1+2+3)可以由细胞表面释放出来。由于已失去GPI-锚定，所以uPAR的后者形式也是可溶于水的。
uPA依赖现象的抑制，主要以两种方式进行，一是蛋白活性的分解直接抑制，或uPA受体结合的抑制。因为抑制作用可固定在细胞外周的环境，所述后者方案具有达到较大的专一性的潜力。
近来，一种噬菌体显示技术和蛋白工程用于发现肽的和种-特异性的uPAR的拮抗物[分别为Goodson等，PNAS，91，7129，1994；Stratton-Thomas等，Prot.Eng.，5，463-470，1995]。
uPA/uPAR系统已证实涉及多种侵害性的生物过程，例如：肿瘤转移，滋养层植入，发炎和血管生成。因此，uPAR拮抗剂应该可以阻止肿瘤的入侵，迁移和血管生成。对于部分高入侵性和迁移的癌病的新治疗处理配方中包含有uPAR拮抗剂，现已发现uPA和uPAR可相容地出现在肿瘤入侵的焦点[Dano等，Proteolysis and ProteinTurnover，Barret+Bond编辑Portlan出版，1994，伦敦](如：胸，肺，结肠，卵巢癌)。在乳癌和非小细胞肺癌的病人血浆中检测出增加的uPAR水平。因此，可溶的uPAR出现的量反映出肿瘤蛋白水解的程度，这可以接近于预测病人情况。uPA和uPAR在肿瘤组织的水平是在多种类型的癌症预测的因素。
除癌症以外，uPAR拮抗剂也适用于其它可被uPA的表面细胞活性介导的疾病。由受体结合uPA而产生的血纤维蛋白溶酶抑制剂，因此具有基于瘤静止的，抗入侵的，抗迁移的，抗血管生成的，抗关节炎的，抗发炎的，抗骨质疏松的，抗视网膜病的，避孕的活性的机理。
我们现在发现2-亚烷基羟基香豆冉酮，它的羟基被含氮残基所取代的衍生物通过拮抗uPA受体对抑制uPA/uPAR系统功能具有显著的功效。这些化合物具有抗癌及抗迁移的活性。
在EP0088986里，已记载有一些6-及4-哌啶子基烷氧基-2-亚烷基香豆冉酮作为抗组胺剂和过敏性休克的抑制剂。但直至现在都没有记载其抗瘤或迁移的活性。
本发明涉及式(I)的新化合物和它们作为uPA受体拮抗剂的用途：其中：R和R1各自独立地选自氢，(C1-C6)烷基，苯乙烯基和(C3-C6)环烷基，或与其所连接的碳原子一起形成(C3-C6)环烷基；A选自以下的基团：-CH2C≡CCH2-，or-(CH2)q-NH-(CH2)q-，其中q是2至3的整数B选自T选自-CH2-C≡CH，-C≡CH，-(CH2)p-R3，-CH＝CH-R3，-CH2-NHCO-R3，-(CH2)p-O-R3，-CH(NH2)-CH2R3，其中P是0或1至4的整数，
R3选自苯基，萘基，联苯基，其可不被取代或可被一个或多个选自基团：氯，溴，碘，氟，(C1-C6)烷基，氰基，硝基，单-或多氟代烷基，-SO2(C1-C4)烷基，-SO2NH2，-SO2NH(C1-C4)烷基，-SO2N[(C1-C4)烷基]2，-CONH2，-CONH(C1-C4)烷基，羟基，氨基，羧基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)单-或二烷基氨基，(C1-C4)烷氧基羰基，巯基，(C1-C4)烷硫基所取代，或R3是一个5-或6-员的杂环，其含有1或2个选自氧，硫或氮的杂原子，其可被苯基并合或被一个或多个选自氯，溴，碘，氟，(C1-C6)烷基，氰基，硝基，单-或多氟代烷基，-SO2(C1-C4)烷基，-SO2NH2，-SO2NH(C1-C4)烷基，-SO2N[(C1-C4)烷基]2，-CONH2，-CONH(C1-C4)烷基，羟基，氨基，羧基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)单-或二烷基氨基，(C1-C4)烷氧基羰基，巯基，(C1-C4)烷硫基的基团取代。
本发明也包括式(I)化合物的对映异构体，非对映异构体，外消旋体和混合物以及式(I)化合物与可药用的酸或碱的盐。
以上可任选被苯基并合的5-或6-员杂环优选自噻吩，吡啶，咪唑，呋喃，喹啉，异喹啉，吲哚，苯并噻唑和苯并咪唑。
式(I)的优选的化合物是那些其中A是亚丁炔基或亚二甲苯基和其中B是哌嗪或哌啶-NH-基团，T是被取代或不被取代的苯基和R及R1是CH3。特别优迭的式(I)化合物是那些A是亚丁炔基或亚二甲苯基和其中B是哌啶-NH-基团，T是被一或二次氟，溴，氯或SO2NH2取代的苯环和R及R1是甲基，当香豆冉酮的4位被取代时就更加好。
最优选的化合物是：
4-{4-[4-(3-氨磺酰基-4-氯苯甲酰氨基)哌啶子基]丁-2-炔氧基}-2-亚异丙基-香豆冉-3-酮，
4-{3-[4-(4-氟苯甲酰氨基)哌啶子基甲基]苯基甲氧基}-2-亚异丙基-香豆冉-3-酮，
4-{3-[4-(4-溴苯甲酰氨基)哌啶子基甲基]苯基甲氧基}-2-亚异丙基-香豆冉-3-酮，
4-{3-[4-(3-氨磺酰基-4-氯苯甲酰氨基)哌啶子基甲基]苯基甲氧基}-2-亚异丙基-香豆冉-3-酮，
4-{3-[4-(3，4-二氯苯甲酰氨基)哌啶子基甲基]苯基甲氧基}-2-亚异丙基-香豆冉-3-酮，
4-{6-[4-(4-氟苯甲酰氨基)哌啶子基甲基]吡啶-2-甲氧基}-2-亚异丙基-香豆冉-3-酮，
4-{2-{2-[4-(4-氟苯甲酰氨基)哌啶子基]乙氨基}乙氧基}-2-亚异丙基-香豆冉-3-酮，
4-{2-{2-[4-(4-溴苯甲酰氨基)哌啶子基]乙氨基}乙氧基}-2-亚异丙基-香豆冉-3-酮，
4-{2-{2-[4-(3，4-二氯苯甲酰氨基)哌啶子基]乙氨基}乙氧基}-2-亚异丙基-香豆冉-3-酮，
4-{2-{2-[4-(3-氨磺酰基-4-氯苯甲酰氨基)哌啶子基]乙氨基}乙氧基}-2-亚异丙基-香豆冉-3-酮，
本发明的另一目的是含有药理有效量的一种或多种的式(I)的化合物与药用的赋形剂和/或稀释剂混合的药物组合物。
式(I)的化合物可根据EP088986中描述的二步方法来制备，在此引入该文献作为参考，该方法包括使式(II)化合物：其中R和R1具有上述的意义，与式(III)的化合物：
L-A-L′ (III)其中A有上述的意义，L及L′是离去基团，其可以相同或不同，优选自氯、溴、碘、甲磺酰基或甲苯磺酰基，和式(IV)的化合物反应：其中B和T有上述的意义，所说的化合物以二个方式反应：(i)使式(II)化合物和式(III)化合物反应，接着使所得产物和式(IV)化
合物进行反应，或者(ii)使式(IV)化合物和式(III)化合物反应，再使所得的产物和式(II)化
合物进行反应。
在以上的两种情况下，第一合成步骤的中间产物在进行第二反应之前应先分离。在这样的方法中，一般氧烷基化反应是在强碱的环境下进行，优选藉助于碱金属醇盐，例如，乙醇钠或异丙醇钠或碳酸钾在合适的溶剂中，优选(C1-C4)烷醇或二甲基甲酰胺，并使温度在20℃至溶剂沸点的范围内。
氮烷基化反应在比较温和的环境下，在室温至50℃的温度下，在一种碱如有机碱，优选三烷基胺，或无机碱，优选碱金属或碱土金属碳酸盐的存在下进行。
式(II)的化合物由式(II′)的化合物获得：在碱，优选碱金属氢氧化物的存在下，在溶剂中，在高达100℃的温度下与式R-CO-R1的醛或酮反应，其中R和R1如上述所定义。优选的反应是使用氢氧化钾在乙醇中进行回流。
式(II＇)化合物是已知的，并描述于J.Am，Chem，Soc.，61，2328(1939)中。
式(III)的化合物是商业产品或是易于从商业产品开始按照通常的反应，如醇的卤化作用或使它们转化成甲磺酰基和甲苯磺酰基衍生物来制备，这对于本技术领域的技术人员来说属于一般的知识。
式(IV)的化合物可由式P-B-H的合适的单保护的二元胺开始，其中P是例如苄基或叔丁氧基羰基，通与式(IV′)的化合物进行酰化作用来制备：其中L和T具有上述的意义，该反应优选在碱和一种惰性溶剂的存在下，在0℃至50℃的温度下进行。
式P-B-H的单保护的二元胺和式(IV′)的化合物是已知的，大部分是商业产品，或可以根据本领域的技术人员的一般知识的方法来制备。
根据Biol.Chem.Hoppe-Seyler，376，587-94(1995)，Rettenberger等人描述的步骤，本发明化合物作为人的尿激酶(uPA)抑制剂结合到它的特异性受体uPAR mAk(BIO-R4)进行了测试(ELISA测试)。测试是在微形滴定板(96孔)上进行。使用以下的溶液：
-清洗缓冲剂：PBS-缓冲剂(不含Mg2+和Ca2+)+0.05％吐温20；
-培育缓冲剂(IP)：1％脱脂奶粉在PBS-缓冲剂(不含Mg2+和Ca2+)中；
-BIO-R4溶液：50ng/孔(0.5μg/ml；100μl/孔)在培育缓冲剂中；
-uPAR溶液：3ng/孔(30ng/ml；100μl/孔)在PBS-缓冲剂中(不含mg2+和Ca2+)；
-封阻溶液：1％脱脂奶粉在清洗缓冲剂中(在37℃下溶解)；
-uPA溶液：0.25ng/孔(5ng/ml；50μl/孔)在培育缓冲剂(IP)中。
检测溶液(每微滴定板)：
(1)6ml(100mM Tris-Cl pH 7.2+0.15％吐温80)+1.5ml(10μg)血纤
维蛋白溶酶原在重蒸馏水中；
(2)6ml(100mM Tris-Cl pH 7.2+0.15％吐温80)+1.5ml(7.5mg)色
酶(Chromozyme)PL在重蒸馏水中；
测试的溶液必须连续搅拌。测试物：测试物溶解于二甲亚砜(DMSO)中它们以最高的浓度100μg/ml被应用于测试系统中。该溶液是用PBS制备的。
三个对照测试被进行：
a)正对照：使用2％二甲亚砜在PBS中；
b)负对照：不含受体的测定；
c)抑制对照：
1)使用硫酸葡聚糖(MW＝500,000)的抑制作用(IC95于0.25mg/ml)。
2)使钝化的uPA(175μg/ml)的抑制作用(IC90于1μg/ml)。
按以下完成培育：
在室温下经过1小时，使100μl的BIO-R4(c＝0.5μg/ml)在每个孔中震动培育。用清洗缓冲剂清洗三次后，每孔在37℃以200μl/孔的封阻溶液培育1小时。经三次清洗每孔后，在室温温度下，以100μl/孔uPAR(c＝30ng/ml)在每孔中震动培育一小时，然后每孔再用清洗缓冲剂清洗三次。测试物溶液和对照溶液分别加入(50μl/孔)中，在室温下震动地培育30分钟。再加入50μl的uPA溶液(c＝2.5ng/ml)。在室温一小时之后，进行清洗三次。
用以下步骤测试：
在室温下，以50μl测试溶液(1)和(2)各自进行孵育。20分钟后，可以看到黄色(在45-60分钟后正对比的消光读为1)。用DynatechMR7000 ELISA读出器于405nm(参考为490nm)进行测试。用以下公式得到抑制作用的百分比(E代表消光)：
％抑制作用＝100-100×[E测试-E负对照/E正对照-E负对照]
本发明的代表性的化合物的数据被报告在表I。
表I-BIO-R4测试-uPA结合到特异性uPAR受体(BIO-R4)的抑制作用，以IC50(μM)表示
本发明涉及含有一种或多种式(I)化合物的药剂。
为了生产药物试剂，以已知的方式使式(I)化合物和合适的药用载体物质，芳香剂，调味剂和染料混合，形成如片剂或涂复的片剂或使它们悬浮或溶解在水或油，例如，加入了适当的辅助性物质的橄榄油中。
通式(I)的物质可以液体或固体形式经口或胃肠外施用。优选含有稳定剂，增溶剂和/或通常用于注射溶液的缓冲剂的水作为介质。这些的添加剂例如酒石酸盐或硼酸盐缓冲剂，乙醇，二甲亚砜，配位剂(如乙二胺四乙酸)，用于调节粘度的高分子聚合物(如液体聚环氧乙烷)或山梨糖醇酐的聚乙烯衍生物。
固体载体物质例如，淀粉，乳糖，甘露糖醇，甲基纤维素，滑石粉，高分散的硅酸，较高分子量脂肪酸(如硬脂酸)，明胶，琼脂，磷酸钙，硬脂酸镁，动物和植物脂肪或固体高分子聚合物(例如聚乙二醇)。适合口部服用的制剂如需要可以含有调味剂和甜味剂。
施用的剂量根据病人的年龄、健康和体重，疾病程度，可以同时进行治疗的种类，治疗的频率和希望取得的治疗效果而定。活性化合物的每日剂量通常为0.1至50mg/kg体重。为达到希望效果，一般0.5至40和优选1至20mg/kg/天，每日一次或每日几次施用都有效。
本发明用以下实施例进一步说明：
制备1：4-(4-氯-丁-2-炔氧基)-2-亚异丙基香豆冉-3-酮
将5.0g 4-羟基-2-亚异丙基香豆冉-3-酮，4.6g碳酸钾，3.3ml 1，4-二氯-丁-2-炔和100ml二甲基甲酰胺的混合物温热至50℃3小时，然后使蒸发，再跟水混合及周二氯甲烷萃取。萃取液蒸发后，残余物(9.2g)用硅胶色谱法纯化(洗脱液：异己烷/乙酸乙酯9∶1)，得到所需的中间体2.2g。
实施例1：4-{4-[4-(4-氟苯甲酰氨基)哌啶子基]丁-2-炔氧基}-2-亚异丙基香豆冉-3-酮
690mg 4-(4-氯-丁-2-炔氧基)-2-亚异丙基香豆冉-3-酮(制备1)，350mg碳酸钾，560mg 4-(4-氟苯甲酰氨基)哌啶和15ml二甲基甲酰胺的混合物温热到60℃3小时，然后使蒸发，再与水混合和用二氯甲烷萃取。萃取液蒸发后残余物(1.2g)用硅胶色谱法纯化(洗脱液：异己烷/乙酸乙酯1∶3)，得到所需化合物840mg(73％)，m.p.160-161℃。
实施例2：4-{4-[4-(4-三氟甲基苯甲酰氨基)哌啶子基]丁-2-炔氧基}-2-亚异丙基香豆冉-3-酮
类似于实施例1，从4-(4-氯-丁-2-炔氧基)-2-亚异丙基香豆冉-3-酮(制备1)与4-(4-三氟甲基苯甲酰氨基)哌啶反应，以42％产率获得标题化合物，m.p.196-197℃。
实施例3：4-{4-[4-(4-溴苯甲酰氨基)哌啶子基]丁-2-炔氧基}-2-亚异丙基香豆冉-3-酮
类似于实施例1，从4-(4-氯-丁-2-炔氧基)-2-亚异丙基香豆冉-3-酮(制备1)与4-(4-溴苯甲酰氨基)哌啶反应，以57％产率获得标题化合物，m.p.217-219℃。
实施例4：4-{4-[4-(3-氨磺酰基-4-氯苯甲酰氨基)哌啶子基]丁-2-炔氧基}-2-亚异丙基香豆冉-3-酮
类似于实施例1，从4-(4-氯-丁-2-炔氧基)-2-亚异丙基香豆冉-3-酮(制备1)与4-(3-氨磺酰基-4-氯苯甲酰氨基)哌啶反应，以45％产率获得标题化合物，m.p.127-129℃。
实施例5：4-{4-[4-(3，4-二氯苯甲酰氨基)哌啶子基]丁-2-炔氧基}-2-亚异丙基香豆冉-3-酮
类似于实施例1，从4-(4-氯-丁-2-炔氧基)-2-亚异丙基香豆冉-3-酮(制备1)与4-(3，4-二氯苯甲酰氨基)哌啶反应，以81％产率获得标题化合物，m.p.208-210℃。
制备2：4-(4-氯甲基-苯甲氧基)-2-亚异丙基香豆冉-3-酮
在温度是70-75℃度下，用3小时把2.8g的碳酸钾慢慢加到3.8g 4-羟基-2-亚异丙基香豆冉-3-酮，3.5g 1，4-双-(氯甲基)苯和150ml丁酮的混合物中。加热回流混合物16小时，然后过滤，将滤液蒸发，再将剩余物用硅胶色谱纯化(洗脱液：异己烷/乙酸乙酯3∶1)，得到所需的中间物1.3g。
实施例6：4-{4-[4-(4-氟苯甲酰氨基)哌啶子基甲基]苯基甲氧基}-2-亚异丙基香豆冉-3-酮
570mg 4-(4-氯甲基-苯基甲氧基)-2-亚异丙基香豆冉-3-酮(制备2)，240mg碳酸钾，400mg 4-(4-氟苯甲酰氨基)哌啶和15ml二甲基甲酰胺的混合物加热到60℃3小时，然后使之蒸发，再与水混合，用乙酸乙酯进行萃取。萃取取液蒸发后，剩余物(0.6g)用硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯)，得到所需化合物180mg(19％)，m.p.205-208℃。
实施例7：4-{4-[4-(4-三氟甲基苯甲酰氨基)哌啶子基甲基]苯基甲氧基}-2-亚异丙基香豆冉-3-酮
类似于实施例6，从4-(4-氯甲基-苯基甲氧基)-2-亚异丙基香豆冉-3-酮(制备2)与4-(4-三氟甲基苯甲酰氨基)哌啶反应，以13％产率获得标题化合物，m.p.191-193℃。
制备3：4-(3-氯甲基-苯基甲氧基)-2-亚异丙基香豆冉-3-酮
类似于制备2，从4-羟基-2-亚异丙基香豆冉-3-酮与1，3-双-(氯甲基)苯反应，以18％产率获得标题化合物。
实施例8：4-{3-[4-(4-氟苯甲酰氨基)哌啶子基甲基]苯基甲氧基}-2-亚异丙基香豆冉-3-酮
类似于实施例6，从4-(3-氯甲基-苯基甲氧基)-2-亚异丙基香豆冉-3-酮(制备3)与4-(4-氟苯甲酰氨基)哌啶反应，以27％产率获得标题化合物，m.p.100-105℃(非晶形的)。
实施例9：4-{3-[4-(4-溴苯甲酰氨基)哌啶子基甲基]苯基甲氧基}-2-亚异丙基香豆冉-3-酮
类似于实施例6，从4-(3-氯甲基-苯基甲氧基)-2-亚异丙基香豆冉-3-酮(制备3)与4-(4-溴苯甲酰氨基)哌啶反应，以37％产率获得标题化合物，m.p.181-183℃。
实施例10：4-{3-[4-(3-氨磺酰基-4-氯苯甲酰氨基)哌啶子基甲基]苯基甲氧基}-2-亚异丙基香豆冉-3-酮
类似于实施例6，从4-(3-氯甲基-苯基甲氧基)-2-亚异丙基香豆冉-3-酮(制备3)与4-(3-氨磺酰基-4-氯苯甲酰氨基)哌啶反应，以41％产率获得标题化合物，m.p.78-80℃(非晶形的)。
实施例11：4-{3-[4-(3，4-二氯苯甲酰氨基)哌啶子基甲基]苯基甲氧基}-2-亚异丙基香豆冉-3-酮
类似于实施例6，从4-(3-氯甲基-苯基甲氧基)-2-亚异丙基香豆冉-3-酮(制备3)与4-(3，4-二氯苯甲酰氨基)哌啶反应，以71％产率获得标题化合物，m.p.173-175℃。
制备4：4-(2-氯甲基-苯基甲氧基)-2-亚异丙基香豆冉-3-酮
类似于制备2，从4-羟基-2-亚异丙基香豆冉-3-酮与1，2-双-(氯甲基)苯反应，以11％产率获得标题化合物。
实施例12：4-{2-[4-(4-氟苯甲酰氨基)哌啶子基甲基]苯基甲氧基}-2-亚异丙基香豆冉-3-酮
类似于实施例6，从4-(2-氯甲基-苯基甲氧基)-2-亚异丙基香豆冉-3-酮(制备4)与4-(4-氟苯甲酰氨基)哌啶反应，以84％产率获得标题化合物，m.p.98-99℃。
制备5：4-(6-氯甲基-吡啶基-2-甲氧基)-2-亚异丙基香豆冉-3-酮
类似于制备2，从4-羟基-2-亚异丙基香豆冉-3-酮与2，6-双-(氯甲基)吡啶反应，以34％产率获得标题化合物。
实施例13：4-{6-[4-(4-氟苯甲酰氨基)哌啶子基甲基]吡啶-2-甲氧基}-2-亚异丙基香豆冉-3-酮
类似于实施例6，从4-(6-氯甲基-吡啶基-2-甲氧基)-2-亚异丙基香豆冉-3-酮(制备5)与4-(4-氟苯甲酰氨基)哌啶反应，以29％产率获得标题化合物，m.p.193-195℃。
制备6：6-(3-氯甲基-苯基甲氧基)-2-亚肉桂基香豆冉-3-酮
类似于制备2，从6-羟基-2-亚肉桂基香豆冉-3-酮与1，3-双-(氯甲基)苯反应，以28％产率获得标题化合物。
实施例14：6-{3-[4-(4-氟苯甲酰氨基)哌啶子基甲基]苯基甲氧基}-2-亚肉桂基香豆冉-3-酮
将520mg 6-(3-氯甲基-苯基甲氧基)-2-亚肉桂基香豆冉-3-酮(制备6)，150mg碳酸氢钠，330mg 4-(4-氟苯甲酰氨基)-哌啶和15ml的二甲基甲酰胺的混合物加热至60℃3小时，然后使之蒸发，再跟水混合，用乙酸乙酯萃取。萃取液蒸发后，残余物用硅胶色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯)，得到所需化合物500mg(65％)，m.p.126-128℃。
实施例15：6-{3-[4-(4-溴苯甲酰氨基)哌啶子基甲基]苯基甲氧基}-2-亚肉桂基香豆冉-3-酮
类似于实施例14，从6-(3-氯甲基-苯基甲氧基)-2-亚肉桂基香豆冉-3-酮(制备6)与4-(4-溴苯甲酰氨基)哌啶反应，以66％产率获得标题化合物，m.p.199-201℃。
实施例16：6-{3-[4-(3，4-二氯苯甲酰氨基)哌啶子基甲基]苯基甲氧基}-2-亚肉桂基香豆冉-3-酮
类似于实施例14，从6-(3-氯甲基-苯基甲氧基)-2-亚肉桂基香豆冉-3-酮(制备6)与4-(3，4-二氯苯甲酰氨基)哌啶反应，以60％产率获得标题化合物，m.p.184-186℃。