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1、(10)授权公告号 CN 102101838 B (45)授权公告日 2012.09.12 CN 102101838 B *CN102101838B* (21)申请号 201010573666.8 (22)申请日 2010.12.06 C07D 209/44(2006.01) (73)专利权人 周玉莲 地址 215636 江苏省苏州市张家港市大新镇 沿江公路北侧泰华化工技术室 (72)发明人 刘林密 (74)专利代理机构 张家港市高松专利事务所 ( 普通合伙 ) 32209 代理人 孙高 CN 101270074 A,2008.09.24, 实施例 1-4. CN 1844096 A,2006。
2、.10.11, 实施例 1， 权利 要求 1-5. 林伟 等 . 抗糖尿病新药米格列奈钙的合 成 .化工时刊 .2007, 第 21 卷 ( 第 6 期 ), 第 25-26、 29 页 . (54) 发明名称 一种米格列奈钙的制备方法 (57) 摘要 本发明公开的米格列奈钙的制备方法， 包括 如下步骤 ： 以丁二酸二乙酯和苯甲醛为原料， 用 乙醇钠在乙醇中发生 Stobble 缩合， 再水解得亚 苄基丁二酸， 亚苄基丁二酸经催化氢化得到混旋 2- 苄基丁二酸， 混旋 2- 苄基丁二酸经 (R)- 手 性胺拆分， 得 (S)-2- 苄基丁二酸， (S)-2- 苄基 丁二酸在乙酸酐作用下生成其酸。
3、酐， 所得酸酐和 顺 - 六氢异吲哚反应制得米格列奈酸， 最后米格 列奈酸与氯化钙和氨水反应生成米格列奈钙二水 合物。 本发明的米格列奈钙的制备方法， 是一种节 省原料顺 - 六氢异吲哚， 并且手性分离度高的制 备方法。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 李冠琼 权利要求书 2 页 说明书 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 2 页 说明书 4 页 1/2 页 2 1. 一种米格列奈钙的制备方法， 包括如下步骤 ： 步骤 1、 亚苄基丁二酸的合成 搅拌下， 将金属钠加入无水乙醇中， 惰性气体保护下， 加热搅拌至溶液回流， 回流状态 保持 。
4、45 60 分钟， 在回流状态下先滴加苯甲醛， 然后再滴加丁二酸二乙酯， 继续搅拌反应 2 3 小时， LC-Ms 检测， 原料苯甲醛比例减少缓慢， 冷却到室温， 后用 50 55wt.的 NaOH 水溶液调节 pH 13.0， 再加热回流 3 4 小时， 冷却到室温， 保持反应液温度 25， 用浓 盐酸调节 pH 2.0， 抽滤， 四氢呋喃低温重结晶， 其中金属钠与丁二酸二乙酯和苯甲醛的摩 尔比为 ： 0.3 0.5 ： 1.2 1.5 ： 1 ； 所述惰性气体为氮气、 氩气和氦气中的一种或任意两种以上的组合 ； 步骤 2、 苄基丁二酸的合成 将亚苄基丁二酸投入反应器中， 10 Pd/C 和。
5、无水乙醇， 先抽真空， 然后用氢气置换 3 次， 通入氢气， 常压氢化反应 12 15 小时， 反应液抽滤后， 滤液减压蒸干， 所得固体用乙酸 乙酯重结晶， 其中亚苄基丁二酸与 10 Pd/C 的质量比为 1 ： 0.15 0.20 ； 步骤 3、 (S)-2- 苄基丁二酸的合成 将苄基丁二酸溶于甲醇中， 搅拌下滴加 (R)- 手性胺， 室温搅拌 1 2 小时， 将析出固体 过滤， 固体分散到水中， 搅拌下用6mol/L的盐酸调节pH=1.02.0， 再搅拌30分钟后， 抽滤固 体， 干燥， 其中苄基丁二酸与 (R)- 手性胺的摩尔比为 1 ： 2.0 2.5 ； 所述 (R)- 手性胺为 （。
6、R） -1- 苯乙胺，（R） -1- 萘乙胺或 (R)-1- 苯基 -2- 对甲苯基乙胺 步骤 4、 (S)-2- 苄基丁二酸酐的合成 权 利 要 求 书 CN 102101838 B 2 2/2 页 3 反应器中， 先后加入 (S)-2- 苄基丁二酸和乙酸酐， 于 75 80反应 1-2 小时， 冷却 后加入异丙醚低温析晶， 后用乙酸乙酯重结晶， 其中 （S） -2- 苄基丁二酸与乙酸酐的摩尔比 为 ： 1 ： 7.0 7.5 ； 步骤 5、（2S） -2- 苄基 -3-（顺 - 六氢异吲哚 -2- 羰基） 丙酸的合成 搅拌下， 将S-苄基丁二酸酐溶于二氯甲烷， 控制内温0， 滴加顺-六氢异。
7、吲哚， 滴加 完毕， 保持内温在 0继续搅拌 2 3 小时， 后在 20 25反应 10 15 小时， 浓缩得浅 黄色粘稠物， 其中 S- 苄基丁二酸酐与顺 - 六氢异吲哚的摩尔比为 1 ： 2.0 2.5 ； 步骤 6、 米格列奈钙的合成 向反应器中， 加入 （2S） -2- 苄基 -3-（顺 - 六氢异吲哚 -2- 羰基） 丙酸、 水和浓氨水， 搅 拌至完全溶解， 滴加无水氯化钙水溶液， 渐有白色固体析出， 滴加完后再于室温搅拌 12 15 小时， 抽滤， 水洗滤饼， 烘干得白色固体， 即米格列奈钙粗品， 所得粗品用体积比为 0.4 0.5 ： 1 甲醇和水的混合液重结晶， 得白色固体米格。
8、列奈钙。 权 利 要 求 书 CN 102101838 B 3 1/4 页 4 一种米格列奈钙的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种治疗型糖尿病的药物米格列奈钙的制备方法。 背景技术 0002 米格列奈钙( mitiglinide calcium)， 化学名为 （2S） -2-苄基-3- （顺-六氢-2-异 二氢吲哚基羰基） 丙酸钙二水合物， 是由日本 Kissei 制药公司研制的 ATP 依赖型钾离子通 道阻滞剂， 2004 年首次在日本上市临床用于治疗型糖尿病。 0003 米格列奈钙是继瑞格列奈、 那格列奈后第 3 个美格列脲类药物， 是苯丙氨酸的衍 生物， 其作用机制类似磺酰脲，。
9、 但起效速度更快， 且半衰期短， 既有利于降低糖尿病患者的 餐后血糖， 又可避免持续降糖引发的血糖过低， 具有 “体外胰腺” 的美称。 0004 近年来的合成方法如专利申请号为 ： 200510200127.9 的专利， 合成过程中先合成 得到消旋的 （） 2- 苄基 -3-（顺 - 六氢异吲哚 -2- 羰基） 丙酸， 然后再拆分得到 （2S） -2- 苄 基 -3-（顺 - 六氢异吲哚 -2- 羰基） 丙酸， 不仅大量浪费原料顺 - 六氢异吲哚， 而且手性分 离度不高。 发明内容 0005 本发明所要解决的技术问题是提供一种节省原料顺 - 六氢异吲哚， 并且手性分离 度高的制备方法。 000。
10、6 为解决上述技术问题， 本发明采用的技术方案为一种米格列奈钙的制备方法， 包 括如下步骤 ： 0007 步骤 1、 亚苄基丁二酸的合成 0008 0009 搅拌下， 将金属钠加入无水乙醇中， 惰性气体保护下， 加热搅拌至溶液回流， 回流 状态保持 4560 分钟， 在回流状态下先滴加苯甲醛， 然后再滴加丁二酸二乙酯， 继续搅拌 反应 23 小时， LC-Ms 检测， 原料苯甲醛比例减少缓慢， 冷却到室温， 后用 5 055wt.的 NaOH 水溶液调节 pH 13.0， 再加热回流 34 小时， 冷却至室温， 保持反应液温度 25 ， 用浓盐酸调节 pH 2.0， 抽滤， 四氢呋喃低温重结晶。
11、， 其中金属钠与丁二酸二乙酯和苯甲醛 的摩尔比为 ： 0.30.5 ： 1.21.5 ： 1 ； 0010 步骤 2、 苄基丁二酸的合成 0011 说 明 书 CN 102101838 B 4 2/4 页 5 0012 将亚苄基丁二酸投入反应器中， 10 Pd/C 和无水乙醇， 先抽真空， 然后用氢气置 换 3 次， 通入氢气， 常压氢化反应 1215 小时， 反应液抽滤后， 滤液减压蒸干， 所得固体用乙 酸乙酯重结晶， 其中亚苄基丁二酸与 10 Pd/C 的质量比为 1 ： 0.150.20。 0013 步骤 3、 (S)-2- 苄基丁二酸的合成 0014 0015 将苄基丁二酸溶于甲醇中，。
12、 搅拌下滴加 ( R)- 手性胺， 室温搅拌 12 小时， 将析出 固体过滤， 固体分散到水中， 搅拌下用6 mol/mL的盐酸调节pH=1.02.0， 再搅拌30分钟后， 抽滤固体， 干燥， 其中苄基丁二酸与 ( R)- 手性胺的摩尔比为 1 ： 2.0 2.5 ； 0016 所述的 ( R)- 手性胺为 （R） -1- 苯乙胺，（R） -1- 萘乙胺或 (R)-1- 苯基 -2- 对甲 苯基乙胺 ； 0017 步骤 4、 (S)-2- 苄基丁二酸酐的合成 0018 0019 反应器中， 先后加入 (S)-2- 苄基丁二酸和乙酸酐， 于 7 58 0反应 1 2 小时， 冷却后加入异丙醚低温。
13、析晶， 后用乙酸乙酯重结晶， 其中 （S） -2- 苄基丁二酸与乙酸酐的摩 尔比为 ： 1:7.07.5 ； 0020 步骤 5、（2S） -2- 苄基 -3-（顺 - 六氢异吲哚 -2- 羰基） 丙酸的合成 0021 说 明 书 CN 102101838 B 5 3/4 页 6 0022 搅拌下， 将 S- 苄基丁二酸酐溶于二氯甲烷， 控制内温 0 ， 滴加顺 - 六氢异吲 哚， 滴加完毕， 保持内温在 0 继续搅拌 23 小时， 后在 2025反应 10 15 小时， 浓缩 得浅黄色粘稠物， 其中 (S)-2- 苄基丁二酸酐与顺 - 六氢异吲哚的摩尔比为 1 ： 2.02.5 ； 0023。
14、 步骤 6、 米格列奈钙的合成 0024 0025 向反应器中， 加入 （2S） -2- 苄基 -3-（顺 - 六氢异吲哚 -2- 羰基） 丙酸、 水和浓氨 水， 搅拌至完全溶解， 滴加无水氯化钙水溶液， 渐有白色固体析出， 滴加完后再于室温搅拌 12 15 小时， 抽滤， 水洗滤饼， 烘干得白色固体， 即米格列奈钙粗品， 所得粗品用甲醇和水 ( 体积比 0.4 0.5 ： 1) 重结晶， 得白色固体米格列奈钙 ； 0026 有益效果 ： 本发明一种米格列奈钙的制备方法， 不仅节省原料顺 - 六氢异吲哚， 而 且手性分离度高。 具体实施方式 0027 通过以下实施例进一步说明本发明， 但不作为。
15、对本发明的限制。 0028 实施例一 0029 步骤 1、 亚苄基丁二酸的合成 0030 搅拌下， 将金属钠 （1.7 g， 0.072 mol） 加入无水乙醇 （50 mL） 中， 氩气保护下， 加热 搅拌至溶液回流， 回流状态保持 50 分钟， 在回流状态下先滴加苯甲醛 （23 mL， 0.183 mol） ， 然后再滴加丁二酸二乙酯 （50 mL， 0.275 mol） ， 继续搅拌反应 2.5 小时， LC-Ms 检测， 原料苯 甲醛比例减少缓慢， 冷却到室温， 后用55wt.的NaOH水溶液调节pH13.0， 再加热回流3 说 明 书 CN 102101838 B 6 4/4 页 7。
16、 小时， 冷却到室温， 保持反应液温度 25 ， 用浓盐酸调节 pH 2.0， 抽滤， 四氢呋喃低温 重结晶， 收率 ： 81.3% ； 0031 步骤 2、 苄基丁二酸的合成 0032 将亚苄基丁二酸 （23.7 g， 0.114 mol） 投入反应器中， 再加入 10 Pd/C（4.7g） 和 无水乙醇 （300 mL） ， 先抽真空， 然后用氢气置换3次， 通入氢气， 常压氢化反应14小时， 反应 液抽滤后， 减压蒸干， 所得固体用乙酸乙酯重结晶， 收率 ： 98.9% ； 0033 步骤 3、 (S)-2- 苄基丁二酸的合成 0034 将苄基丁二酸 （31.2 g， 0.156 mol。
17、） 溶于甲醇 (500 mL) 中， 搅拌下滴加 （R） -1- 苯 乙胺 (41.2 g， 0.343 mol)， 室温搅拌 1.5 小时， 将析出固体过滤， 固体分散到水 （100 mL） 中， 搅拌下用 6 mol/mL 的盐酸调节 pH=1.02.0， 再搅拌 30 分钟后， 抽滤固体， 干燥， 收率 87.3% ； 0035 步骤 4、 (S)-2- 苄基丁二酸酐的合成 0036 反应器中， 先后加入 (S)-2- 苄基丁二酸 （27.8 g， 0.132 mol） 和乙酸酐 （88 mL， 0.964 mol） ， 于 7 58 0反应 1 小时， 冷却后加入异丙醚 （150 mL。
18、） 低温析晶， 后用乙酸乙 酯重结晶， 收率 ： 73.9% ； 0037 步骤 5、（2S） -2- 苄基 -3-（顺 - 六氢异吲哚 -2- 羰基） 丙酸的合成 0038 搅拌下， 将 S- 苄基丁二酸酐 （12.7 g， 0.067 mol） 溶于二氯甲烷 （250 mL） ， 控制内 温0 ， 滴加顺-六氢异吲哚 （18.5 g， 0.154 mol） ， 滴加完毕， 保持内温在0 继续搅 拌 2.5 小时， 后在 2025反应 12 小时， 浓缩得浅黄色粘稠物， 收率 ： 83.1% ； 0039 步骤 6、 米格列奈钙的合成 0040 向反应器中， 加入 （2S） -2- 苄基 -。
19、3-（顺 - 六氢异吲哚 -2- 羰基） 丙酸 （28.7 g， 0.091 mol） 、 水 （150 mL） 和浓氨水 （12 mL） ， 搅拌至完全溶解， 滴加无水氯化钙 （12.1 g， 0.109 mol） 水 （100 mL） 溶液， 逐渐有白色固体析出， 滴加完后再于室温搅拌 13 小时， 抽滤， 水洗滤饼， 烘干得白色固体， 即米格列奈钙粗品， 所得粗品用甲醇和水( 体积比0.40.5 ： 1) 重结晶， 得白色固体米格列奈钙， 收率 ： 87.3%。 0041 实施例二 0042 类似实施例一步骤 1 至步骤 6 的实验方法， 只是在步骤 3 中， 用 （R） -1- 萘乙胺 （61.4 g， 0.359 mol） 取代 （R） -1- 苯乙胺， 其它反应操作均相类似， 此步的合成收率为 ： 87.3%。 0043 实施例三 0044 类似实施例一步骤1至步骤6的实验方法， 只是在步骤3中， 用 (R)-1-苯基-2-对 甲苯基乙胺 （90.2 g， 0.374 mol） 取代 （R） -1- 苯乙胺， 其它反应操作均相类似， 此步的合成 收率为 ： 83.4%。 说 明 书 CN 102101838 B 7 。