技术领域
本发明涉及医药中间体，更特别涉及一种2-（甲基氨基）乙基氨基甲酸叔丁酯的合成方法。
背景技术
甲基乙二胺是重要的精细化工及医药中间体，可用于制备抗生素利福平（rifampicin）、抗均药培氟沙星（pefloxacin）、二氟沙星（difloxacin）等，由于裸露的氨基容易发生氧化和取代反应导致生成伯氨基和仲氨基的混合物，为了使分子能够进行单氨基化反应，需要对氨基进行选择性保护，2-（甲基氨基）乙基氨基甲酸叔丁酯就是Boc保护基选择性保护伯胺基的产物，用2-（甲基氨基）乙基氨基甲酸叔丁酯取代N-甲基乙二胺进行反应，能有效提高反甲基N烷基烷基化的指向性，避免N-甲基乙二胺裸露N原子参与N烷基化引入单烷基与二烷基副产物，进而提高反应收率与产物纯度。
目前，2-（甲基氨基）乙基氨基甲酸叔丁酯的合成路线主要有以下几条：
（1）乙醇胺为原料与二碳酸二叔丁酯反应得到N-BOC-乙醇胺，N-BOC-乙醇胺与甲基磺酰氯反应得到的产物与甲胺反应得到2-(甲基氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯（Patent：Purkayastha Subhasish；Dey，Subhakar，Sewell Street，North Billerica，WO2008/105896 A2）。但是，该方法中第二步反应选择性差，反应同时生产大量的二烷基化副产物，通过重结晶提纯很难得到纯品，具体路线如下：
（2）以N-甲基乙二胺为原料和2-（叔丁氧羰基氧亚氨基）-2-苯乙腈反应得到2-（甲基氨基）乙基氨基甲酸叔丁酯（Federico Corellia，Maurizio Bottaa，Andrea Lossanib，Serena Pasquinia，Silvio Spadarib，Federico Focherb，F. Corelli et al. / IL FARMACO 59 (2004) 987–992），该方法中的两个原料价格都比较高，尤其是N-甲基乙二胺价格更高，经济成本较高，不适合放大生产，具体路线如下：
（3）以2-溴乙胺氢溴酸盐，二碳酸二叔丁酯为原料反应得到N-Boc-溴乙胺，N-Boc-溴乙胺与甲胺反应得到2-（甲基氨基）乙基氨基甲酸叔丁酯。（Meng An Hao，Li Ping Wang，Wu Liang，Kai Chen. Preparation of mono-Boc-protected unsymmetrical diamines [J]. Organic Preparations and Procedures International，2009，41(4)，301-307）。该方法的缺点与方法（1）类似，第二步反应选择性差，反应同时生产大量二烷基化副产物，通过重结晶很难提纯得到纯品，具体路线如下：
（4）以N-Boc-乙二胺为原料通过与苯甲醛，碘甲烷反应，Pd(OH) 2 /C脱苄基得到2-（甲基氨基）乙基氨基甲酸叔丁酯（Patent；Jenkins，Thomas E.； Husfeld，Craig O.； Seroogy，Julie D.； Wray，Jonathan W；US2011/26235 5）。该方法路线较长，总体收率较低，而且贵金属催化剂成本较高，不利于工业化生产，具体路线如下：
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发明内容
为了克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种2-（甲基氨基）乙基氨基甲酸叔丁酯的合成方法，该方法收率高、成本低、适合工业化生产。
本发明采用的技术方案是：一种2-（甲基氨基）乙基氨基甲酸叔丁酯的合成方法，包括以下步骤：
（a）式（1）化合物N-叔丁氧羰基-1, 2-乙二胺与多聚甲醛在有机溶剂中，在酸存在的条件下在回流温度下发生还原反应，得到式（II）化合物2-（N-异丁氧基甲酰胺基）乙烷基异氰，该有机溶剂为甲苯或苯；
（b）步骤（a）中得到的式（II）化合物2-（N-异丁氧基甲酰胺基）乙烷基异氰与硼氢化钠在非质子溶剂中，在20℃~30℃下发生还原反应，得到式（III）化合物2-(甲基氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
该方法的反应式如下：
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进一步地，在步骤（a）中，酸为乙酸或对甲苯磺酸。在该步骤中，多聚甲醛在酸性条件下解聚得到甲醛，甲醛参与反应。
优选地，乙酸或对甲苯磺酸的用量为催化量的，具体地为多聚甲醛的质量的0.5%~2%。更优选地，为多聚甲醛的质量的1%。
进一步地，在步骤（b）中，非质子溶剂选自四氢呋喃、二甲基甲酰胺中的一种或两种。
进一步地，在步骤（a）中，还原氨化反应的时间为4~6小时。
更进一步地，在步骤（b）中，还原反应的时间为3~5小时。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：在本发明的2-（甲基氨基）乙基氨基甲酸叔丁酯的合成方法中，使用的原料为N-Boc-乙二胺、多聚甲醛、硼氢化钠，其中多聚甲醛代替甲醛既可减少脱水的能耗，又可大大减少废水处理量，且以甲苯或苯为溶剂可与水共沸并分层，容易将反应过程中的水分离出去，而硼氢化钠还原 2-（N-异丁氧基甲酰胺基）乙烷基异氰，工艺简单，收率较高。本发明的该方法的两步反应收率相对都较高，且成本较低，产生的废液较少，便于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明，以便本领域技术人员可更好地理解本发明，从而对本发明的保护范围作出更为清楚明确的界定。
实施例1
制备2-（N-异丁氧基甲酰胺基）乙烷基异氰，具体步骤如下：
在1000ml 的三口瓶（带分水器）中，N-Boc-乙二胺（160g，1mol）和多聚甲醛（ 31.5 g，0.35mol）溶于甲苯（500ml）中，滴加乙酸（0.3 g），加热回流5小时至分水器中不再有水被分出来。然后，浓缩反应液以除去溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯（500ml）中，依次用水（300ml）洗、饱和碳酸钠水溶液（300ml）洗和饱和食盐水（300ml）洗，干燥有机相、浓缩得到产品108 g油状液体，收率62%。
实施例2
制备2-（N-异丁氧基甲酰胺基）乙烷基异氰，具体步骤如下：
在1000ml 的三口瓶（带分水器）中，N-Boc-乙二胺（160g，1mol）和多聚甲醛（31.5 g，0.35mol）溶于苯（500ml）中，滴加对甲苯磺酸（0.45g），加热回流5.5小时至分水器中不再有水被分出来。然后，浓缩反应液以除去溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯（500ml）中，依次用水（300ml）洗、饱和碳酸钠水溶液（300ml）洗和饱和食盐水（300ml）洗，干燥有机相、浓缩得到产品113 g油状液体，收率65%。
实施例1、2可根据实际需要重复，获得更多2-（N-异丁氧基甲酰胺基）乙烷基异氰，以供后续实施例使用。
实施例3
制备2-（甲基氨基）乙基氨基甲酸叔丁酯，具体步骤如下：
在1000ml的三口烧瓶中，2-（N-异丁氧基甲酰胺基）乙烷基异氰（172 g， 1mol）溶于四氢呋喃（600ml）中，在室温（大约20℃~30℃下）分批加入硼氢化钠（74 g，2mol），加料完毕，在室温下搅拌4小时，加入乙酸淬灭未反应的硼氢化钠，浓缩去除四氢呋喃，加水（500ml），乙酸乙酯（500ml×2）萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗（500ml），有机相干燥，浓缩，得到油状粗品，用油泵减压蒸馏粗品得无色油状物148 g，收率85% 。
实施例4
制备2-（甲基氨基）乙基氨基甲酸叔丁酯，具体步骤如下：
在1000ml的三口烧瓶中，2-（N-异丁氧基甲酰胺基）乙烷基异氰（172 g，1mol）溶于二甲基甲酰胺（DMF，600ml）中，在室温（大约20℃~30℃下）分批加入硼氢化钠（74 g，2mol），加料完毕，在室温下搅拌5小时，加入乙酸淬灭未反应的硼氢化钠，浓缩去除THF，加水（500ml），乙酸乙酯（500ml×2）萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗（500ml），有机相干燥，浓缩，得到油状粗品，用油泵减压蒸馏粗品得无色油状物146 g，收率84% 。
综上所述，本发明合成 2-(甲基氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯的方法具有合成路线简短、操作简便、产率高、成本低易于工业化生产的优点。
以上对本发明的特定实施例进行了说明，但本发明的保护内容不仅仅限定于以上实施例，在本发明的所属技术领域中，只要掌握通常知识，就可以在其技术要旨范围内进行多种多样的变更。