技术领域
本发明涉及松叶蜂性信息素，特别涉及一种高对映体纯松叶蜂性信息素与立体异构体的合成方法。
背景技术
生物间的化学联系是一种普遍规律，昆虫之间的化学联系是目前研究最为详尽的。昆虫既可以通过释放微量的化学物质，招引异性、告警、标记路径和巢穴，并能影响其他同种个体的发育和行为，也可将化学物质作为进攻、防御和保护种群的武器。昆虫信息素(pheromone)是生物个体分泌到外界，被同种的另一个体接受后，能引起特定行为或发育的微量化学物质。昆虫的信息素从功能上可分为性信息素(sex pheromone)、聚集信息素(aggregation pheromone)、告警信息素(alarm pheromone)和示踪信息(trace pheromone)素等，其中性信息素是目前活性最强的一种。利用昆虫性信息素防治害虫具有经济有效、不污染环境、保护天敌、使用方便安全和无抗性等优点，是一种进行虫群预测预报、大量诱杀的昆虫综合防治的新技术和新方法。但是昆虫分泌信息化学物质的数量很低，要取得毫克级数量的昆虫性信息素，需要用上千头甚至百万头昆虫。因此要得到足够量的性信息素进行必要的生物学研究，成功进行害虫防治的前提就必须发展实用的化学合成方法。
松叶蜂(Hymenoptera：Diprionidae)是危害针叶树(松树、云杉、冷杉和枞树等)的主要害虫，广泛分布于北美、亚洲和欧洲。1976年Jewett等(D.M.Jewett，F.Matsumura，and H.C.Coppel，Science，1976，(192)，51)鉴定出松叶蜂科中Neodiprion lecontei和Neodiprion sertifer的性信息素为3，7-二甲基-2-十五醇乙酸酯，Dirprion similis的性信息素为3，7-二甲基-2-十五醇丙酸酯。在生物体系中，立体异构识别是极明显的，不同构型的光学立体异构体具有不同的生物活性。1985年，H.G.Magnusson和J.W.Loefqvist研究小组在欧洲专利EP 130951A2中公开了一种方法，该方法利用具有不同非对映异构体3，7-二甲基-2-十五醇乙酸酯和丙酸酯作为松叶蜂科性引诱剂和抑制剂，并进行松叶蜂科种群预测预报。(2S，3S，7S)-3，7-二甲基-2-十五醇乙酸酯和丙酸酯对松叶蜂具有很强的引诱作用。而3，7-二甲基-2-十五醇的乙酸酯和丙酸酯，有3个手性中心，共有8个可能的立体异构体，用一般方法只能得到8个可能立体异构体的混合物。因此发展合成高对映体纯松叶蜂性信息素(2S，3S，7S)-3，7-二甲基-2-十五醇乙酸酯和丙酸酯的不对称方法具有重要的现实意义。常见的松叶蜂性信息素列表如下：
1979年，K.Mori研究小组在日本专利JP 54/106405A2中公布了由以(R)-(+)-香茅醇和酒石酸作为起始原料，合成松叶蜂性信息素的方法。他们从(R)-(+)-香茅醇出发，先合成(S)-4-甲基-1-溴-十二烷，制成有机铜锂试剂，与(2S，3S)-环氧丁烷反应合成(2S，3S，7S)-3，7-二甲基-2-十五醇及其羧酸酯(Tetrahedron Lett.10，901-904，1978；Tetrahedron.35，1279-1284，1979)。此法得到产品为高光学纯度的产品，但是路线太长，总产率不高。
1984年，Akira等以2-甲基-3-氧代丁酸甲酯为原料，用(S，S)-酒石酸改性的镍催化剂对其进行不对称加氢，得到2-甲基-3-羟基丁酸甲酯，然后经分离、拆分，最后得到光学纯的(2S，3S)-2-甲基-3-四氢吡喃氧基-1-丁醇对甲苯磺酰酯。另一片断以(R)-(+)-香茅酸酯作为起始原料，经5步反应得到(S)-3-甲基-1-溴-十一烷，制成有机铜试剂，与光学纯的(2S，3S)-2-甲基-3-四氢吡喃氧基-1-丁醇对甲苯磺酰酯反应便得到(2S，3S，7S)-3，7-二甲基-2-十五醇及其羧酸酯(Bull.Chem.Soc.Jpn.，57，1954-1960，1984)。这条路线更长，还涉及操作繁琐的拆分。
1986年，Toshiyuki等以α-硫烷基取代的β-酮硫酯用Baker酵母立体选择性还原，得到光学活性的(3S)-羟基硫酯，用Nozaki的方法转化成(3S)-羟基丁酸酯，再经过7步得到(S)-1-苄氧基-3-对甲苯磺酰氧基丁烷，后经偶联反应使碳链增长，最后与手性试剂(2S，3S)-2-甲基-3-四氢吡喃基-硫代丁酸甲酯反应，得到光学纯的(2S，3S，7S)-3，7-二甲基-2-十五醇及其羧酸酯(Tetrahedron Lett.，27，5405-5408，1986)。这条路线反应步骤长，原料不易得到，且含硫化合物对环境污染很大。
1988年，Larcheveque等先以D-苏氨酸为原料，合成(2S，3S)-2-甲基-3-苄氧基丁醇，溴代后与另一片段偶联几步得到最终产品光学纯的(2S，3S，7S)-3，7-二甲基-2-十五醇及其羧酸酯(Tetrahedron，44，6407-6418，1988)。这条路线同样和上面报道的一样，步骤太长，操作繁琐，没有实用性。
1990年，Hogberg等以2-乙基-4-甲氧基悪唑啉手性试剂为原料，合成出光学纯的(S)-2-甲基癸酸，经还原、酯化、溴代得到溴代物制成有机锂试剂。另一片断从酒石酸出发合成(2S，3S)-环氧丁烷，再经4步合成(3S，4S)-3，4-二甲基-γ-丁内酯。有机锂试剂与(3S，4S)-3，4-二甲基-γ-丁内酯反应便得到光学纯的(2S，3S，7S)-3，7-二甲基-2-十五醇其羧酸酯(Tetrahedron，46，3007-3018，1990)。该路线合成通过手性辅助基团诱导烷基化的立体选择性不太理想，还原后衍生化测得只有60～75％ee。需经过进一步的拆分提高ee值。
2004年，本申请人(J.Org.Chem.2004，69，3964-3966)从(S)-苹果酸为原料，分别通过8步和5步立体选择性反应得到(2S，3S)-2-甲基-1，3-丁二醇和(2S)-1，3-丁二醇手性砌块，最后偶联和酯化完成了松叶蜂性信息素(2S，2S，7S)-3，7-二甲基-2-十五醇及其乙酸酯和丙酸酯的全合成。
2007年，田伟生课题组(有机化学2007，27，866-869)利用甾体皂甙元氧化降解废弃物中获取的手性合成试剂(4R)-甲基-5-溴戊酸甲酯，有效地解决了与正庚基溴化镁选择性的偶联反应，给出一个更简捷、高效地合成松叶蜂信息素。
另外，还有许多其他研究小组报道过3，7-二甲基-2-十五醇其羧酸酯的合成，但是很多都是外消旋体，或者其他活性不高的异构体。
发明内容
本发明的目的旨在提供一种以廉价、易得的化合物(R)-羟基丁酸乙酯为原料，具有光学活性的一种高对映体纯松叶蜂性信息素与立体异构体的合成方法。
所述高对映体纯松叶蜂性信息素为(2S，3S，7S)-3，7-二甲基-2-十五醇乙酸酯，(2S，3R，7R)-3，7-二甲基-2-十五醇乙酸酯，(2S，3R，7R)-3，7-二甲基-2-十五醇丙酸酯，(2S，3S，7S)-3，7-二甲基-2-十五醇丙酸酯，(2S，3S，7R)-3，7-二甲基-2-十五醇丙酸酯，(2S，3R，7R)-3，7-二甲基-2-十三醇乙酸酯，(2S，3R，7R)-3，7-二甲基-2-十三醇丙酸酯，(2S，3R，7S)-3，7-二甲基-2-十三醇丙酸酯，(2S，3R，7R)-3，7-二甲基-2-十一醇丙酸酯。
所述高对映体纯松叶蜂性信息素与立体异构体的合成路线如下：
其中，所得合成产物是根据结构式中的编号用阿拉伯数字表示，R为烷基，Me为甲基，Et为乙基，Ts为对甲苯磺酰基，TBS为叔丁基二甲基硅基，THP为四氢吡喃基，PHB为聚-β-羟丁酸。
所述高对映体纯松叶蜂性信息素与立体异构体的合成方法包括以下步骤：
1)在-10～10℃下，将含(3R)-羟基丁酸乙酯8a的氯代烷溶液的在有机碱存在下与酰氯反应，得到化合物11；
2)在60～90℃下，化合物11在无机碱水溶液中反应，即得到化合物8b；
3)在-78～-20℃下化合物8a或8b在有机碱存在条件下，在醚溶剂中与卤代烃反应，用氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩、干燥和硅胶柱层析后得到化合物9a或9b；
4)在20～25℃下，化合物9a或9b以二氯甲烷为溶剂与二氢吡喃反应，浓缩柱层析得到的化合物在醚中与还原剂反应，经柱层析后得到化合物10a或10b；
5)在-30～30℃下，以醚为溶剂，化合物10a或10b在碱中与酰卤反应，得到化合物6c或6d；
6)在-20～80℃下，手性羟基丁酸乙酯8a或8b在醚中与还原剂反应，经柱层析后得到化合物12a或12b；
7)在-20～30℃下，化合物12a或12b在DMF或二氯甲烷溶剂中，在碱存在条件下与氯硅烷反应，得到化合物13a或13b；-10～30℃下，以二氯甲烷为溶剂，化合物13a或13b在碱中与酰卤反应，得到化合物14a或14b；
8)-78～30℃下，以碘化亚铜作催化剂，化合物14a在醚中与格氏试剂反应，用二氯甲烷萃取、浓缩和硅胶柱层析后得到化合物15a或16a、17a；化合物14b在醚中与格氏试剂反应，用二氯甲烷萃取、浓缩和硅胶柱层析后得到化合物15b或16b、17b；
9)在-10～30℃，化合物15a或16a、17a、15b、16b、17b在二氯甲烷中与三苯基磷和液溴反应15～30h，得到化合物18a或19a、20a、18b、19b、20b；
10)由化合物18a或19a、20a、18b、19b、20b与镁在醚溶剂中反应制成格氏试剂，用碘化亚铜做催化剂，在-78～30℃下与化合物6a或6b、6c、6d反应10～30h，乙醚萃取、浓缩后在酸性条件下用醇作溶剂，在10～40℃下反应10～20h，浓缩分离得到化合物光学纯的3，7-二甲基-2-十五醇21或22～44；
11)化合物21～44在碱中以DMAP(4-二甲氨基吡啶)为催化剂与酸酐或酰氯反应，二氯甲烷萃取、浓缩、干燥和硅胶柱层析后得到由R或S定义的相应化合物45～92，其中(2S，3S，7S)-3，7-二甲基-2-十五醇乙酸酯84，(2S，3R，7R)-3，7-二甲基-2-十五醇乙酸酯85，(2S，3R，7R)-3，7-二甲基-2-十五醇丙酸酯86，(2S，3S，7S)-3，7-二甲基-2-十五醇丙酸酯87，(2S，3S，7R)-3，7-二甲基-2-十五醇丙酸酯88，(2S，3R，7R)-3，7-二甲基-2-十三醇乙酸酯89，(2S，3R，7R)-3，7-二甲基-2-十三醇丙酸酯90，(2S，3R，7S)-3，7-二甲基-2-十三醇丙酸酯91，(2S，3R，7R)-3，7-二甲基-2-十一醇丙酸酯92是高对映体纯松叶蜂性信息素，45～83为其异构体。
在步骤1)中，所述有机碱可为叔胺等，最好为吡啶、三乙胺等；所述酰卤可为对甲苯磺酰氯，甲磺酰氯或萘磺酰氯等；所述反应的时间可为15～60min。
在步骤2)中，所述无机碱可为碳酸钙、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾等；所述反应的时间可为1～5h。
在步骤3)中，所述有机碱可为二异丙基胺基锂或六甲基二硅基胺基锂等，所述醚可为乙醚或四氢呋喃等，所述卤代烃可为碘甲烷或溴甲烷等。
在步骤4)中，所述二氯甲烷为溶剂与二氢吡喃反应的时间可为2～10h；所述化合物在醚中与还原剂反应的时间可为4～24h；所述醚可为C2～C4的脂肪醚等，所述还原剂可为氢化锂铝、烷氧基氢化锂铝或红铝等。
在步骤5)中，所述碱可为叔胺等，最好为吡啶或三乙胺等；所述酰卤可为对甲苯磺酰氯、甲磺酰或萘磺酰氯等。
在步骤6)中，所述反应的时间可为4～24h，所述醚可为C2～C4的脂肪醚等，所述还原剂可为氢化锂铝、烷氧基氢化锂铝或二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠等。
在步骤7)中，所述碱可为咪唑、吡啶或三乙胺等，所述氯硅烷可为叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷或三甲基氯硅烷等；所述酰卤可为对甲苯磺酰氯或甲磺酰或萘磺酰氯等。
在步骤8)中，所述醚可为C2～C4的脂肪醚等，所述格氏试剂可为C4，C6，C8的碘代烃与金属镁、溴代烃与金属镁或氯代烃与金属镁制成的格氏试剂。
在步骤11)中，所述碱可为叔胺等，最好为吡啶或三乙胺等；所述酸酐可为脂肪酸酐等，最好为乙酸酐或丙酸酐等；所述酰氯可为乙酰氯或丙酰氯等。
本发明以廉价、易得的具有高对映体纯度的苹果酸或(3R)-羟基丁酸乙酯为原料，高立体选择性合成了高对映体纯松叶蜂信息素及其同系物和立体异构体，且合成了一系列重要中间体化合物(R)-1，3-丁二醇12a，(S)-1，3-丁二醇12b，(R)-3-甲基-1-溴代十三烷20a(S)-3-甲基-1-溴代十三烷20b和手性3，7-二甲基-2-十五醇21～28，手性3，7-二甲基-2-十三醇29～36，手性3，7-二甲基-2-十一醇37～44。上述手性醇21～44经酰化即得到松叶蜂性信息素及其同系物和立体异构体手性纯3，7-二甲基-2-十五(十三/十一)醇21～的乙酸酯和丙酸酯45～92。该合成路线合成的光学活性松叶蜂性信息素及其衍生物具有高对映体纯度，在已报道的手性合成路线中步骤最短且大多数步骤产率较高，所用试剂均为常用试剂，具有很好的应用前景。
具体实施方式
下面以实施例进一步对本发明作详细说明。
实施例1
步骤1合成(3R)-甲磺酸基丁酸乙酯11
向盛有(3R)-羟基丁酸乙酯(20.29g，153.5mmol)的单颈瓶加入二氯甲烷300mL。冰浴下，往单颈瓶中溶液依次滴加吡啶(24.3mL，184.2mmol)和甲磺酰氯(13.74g，176.5mmol)。同温度下，搅拌15min后，混合物抽滤以除去吡啶盐酸盐。滤液减压浓缩后经快速柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3)得到化合物11，27.7g无色油状物，产率86％。
步骤2合成(3S)-羟基丁酸乙酯8b
往水(108mL)中加入碳酸钙(4.3g，43.0mmol)，搅拌形成悬浮液。然后加热上述溶液到80℃，在此温度下滴加化合物11(30.13g，143.3mmol)，继续搅拌1.5h。反应液冷却到室温，然后抽滤。滤液分出有机相，水相用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并有机相并用10mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤后得到油状粗产物，经减压蒸馏得到13.26g无色液体化合物8b，产率70％。
步骤3(2S，3S)-2-甲基-3-羟基丁酸乙酯9b
在冰浴条件下，往含二异丙胺(3.2mL，23.4mmol)的四氢呋喃(11mL)溶液中滴加正丁基锂(2.5M，18.7mL)，所得混合物冷却到-50℃，滴加化合物8b(2.81g，21.27mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液，15min滴完。15min后，再向其中滴加碘甲烷(3.2mL，51.4mmol)和六甲基磷酰胺(2mL)混合溶液。混合物搅拌1h后，用冰冻的饱和氯化铵(1.0mL)和水(20mL)淬灭，再用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。合并的有机相依次用饱和食盐水(2mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩后经快速柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)得到2.27g无色油状化合物9b，产率73％。
步骤4(2R，3S)-2-甲基-3-四氢吡喃基-1-丁醇10b
室温下，向9b(4.20g，28.7mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液加入二氢吡喃(3.8mL，71.8mmol)和催化量的对甲苯磺酸(50mg，0.29mmol)。搅拌2h后，用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭，水相用二氯甲烷(3×20mL)萃取。合并的有机层用饱和食盐水(3mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到粗产物。粗产物溶于干燥的四氢呋喃(20mL)，再将混合物滴加到氢化铝锂(2.18g，143.6mmol)的四氢呋喃(62mL)悬浮液中。在40℃下加热3h，然后冷却到-20℃，并用水(5mL)淬灭。白色沉淀经砂芯漏斗过滤后，用乙醇(3×5mL)洗涤。合并的滤液减压浓缩后，经快速柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5)得到4.3g无色油状化合物10b，产率80％。
步骤5(2R，3S)-2-甲基-3-四氢吡喃基-1-对甲苯磺酰氧基丁烷6d
将化合物10b(4.07g，22mmol)加入吡啶(1.7mL，21.2mmol)，冰水冷却到0℃，搅拌下加入对甲苯磺酰氯(6.19g，32.5mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液。搅拌下自然升温过夜(约15h)，加水10mL停止反应。分离有机层，水层用二氯甲烷(3×5mL)萃取，合并的有机相依次用0.5mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩后快速柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶8)得到化合物6d，6.39g，无色粘稠状液体，产率86％。
步骤6(R)-1，3-丁二醇12a
往氢化铝锂(6.6g，175.0mmol)加入无水四氢呋喃(400mL)，冰水冷却到0℃。将(3R)-羟基丁酸乙酯(15.4g，116.7mmol)溶解在100mL四氢呋喃，0℃下搅拌下滴加入以上氢化铝锂的无水四氢呋喃溶液中。滴加完成后，升至室温继续搅拌10h，然后冷却到0℃，往反应混合物中加入水(5mL)，15％氢氧化钠水溶液(5mL)淬灭反应。反应液硅藻土过滤，滤液减压浓缩后快速柱层析(乙酸乙酯)得到10.2g化合物12a，无色粘稠状液体，产率97％。
步骤7合成(R)-1-叔丁基二甲基硅氧基-3-对甲苯磺酰氧基丁烷14a
往化合物12a(20.4g，226mmol)，咪唑(37g，543mmol)和催化量的DMAP的无水四氢呋喃(300mL)溶液中，在冰浴下滴加叔丁基二甲基氯硅烷(34.0g，226mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液反应24h后，减压浓缩后加20mL水，用二氯甲烷(3×20mL)萃取，合并的有机相用2mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩后快速柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶20)得到化合物13a，无色液体。
往以上化合物13a粗品中加入吡啶(17mL，210mmol)和催化量的DMAP溶液中，在冰浴下加入对甲苯磺酰氯(47.0g，246mmol)。室温搅拌过夜后，加入70mL 2N盐酸，用二氯甲烷(4×60mL)萃取，合并的有机相依次用5mL饱和碳酸氢钠溶液和5mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩后快速柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶20)得到化合物14a，56.6g，无色粘稠状液体，两步产率70％。
步骤8合成(R)-3-甲基-1-叔丁基二甲基硅氧基-十一烷17a
用镁屑(2.60g，107mmol)和正溴辛烷(1.87mL，108mmol)在无水四氢呋喃(100mL)中制成格氏试剂，在干冰乙醇浴-78℃下加入催化量的碘化亚铜(10mg)，再滴加化合物14a(11.4g，32mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液，让其自然升温到室温搅拌过夜。冰浴下加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭，用二氯甲烷(3×20mL)萃取，合并的有机相依次用5mL饱和碳酸氢钠溶液和5mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩后快速柱层析(洗脱液∶石油醚)得到化合物17a 8.3g，无色液体，产率86％。
步骤9合成(R)-3-甲基-1-溴代十一烷20a
往三苯基磷(21.27g，81.2mmol)加入二氯甲烷(200mL)，冰水冷却到0℃，再加入液溴(6.5g，40.0mmol)，然后室温搅拌1h。再往以上反应液中加入17a(11.67g，40.6mmol)的二氯甲烷(70mL)溶液，室温搅拌24h。饱和碳酸氢钠(20mL)和饱和过硫酸钠(20mL)加入停止反应。混合液以二氯甲烷(4×60mL)萃取，合并有机层以饱和碳酸氢钠(5mL)和饱和氯化钠(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。滤液减压浓缩后快速柱层析(洗脱液∶石油醚)得到化合物20a，9.4g，淡黄色液体，产率93％。
步骤10合成(2R，3S，7R)-3，7-二甲基-2-十五醇21
用镁屑(123mg，5.2mmol)和化合物20a(1230mg，5.2mmol)在四氢呋喃(23mL)中制成格氏试剂，在-78℃下加入催化量的碘化亚铜，再滴加化合物6d(610mg，1.8mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液，让其自然升温并保持室温搅拌24h。冰浴下加入饱和氯化铵溶液(2mL)，水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，饱和氯化钠(2mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩后加入催化量的对甲苯磺酸和甲醇(19mL)，在40℃下反应1h，减压浓缩后快速柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶15)得到化合物21，252mg，无色液体，产率55％。[α]D20-14.8(c 1.1，hexane).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.80-1.00(m，9H)，1.00-1.50(m，26H)，3.66(t，J＝5.7Hz，1H)ppm；MS(ESI)m/z 279(M+Na+)。
步骤11合成(2R，3S，7R)-3，7-二甲基-2-十五醇羧酸酯45
往化合物21(104mg，0.41mmol)，催化量的DMAP和吡啶(0.56mL)溶液中加入乙酸酐(0.15mL，1.63mmol)，室温搅拌过夜后用乙醚(5mL)稀释，以4mL 5％盐酸，用乙醚(3×4mL)萃取，合并的有机相依次用0.5mL饱和碳酸氢钠溶液和0.5mL饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩快速柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶30)得到化合物45，115mg，浅黄色油状液体，产率94％。[α]20D-9.5(c 1.0，hexane).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.8-1.0(m，9H)，1.0-1.5(m，25H)，2.03(s，3H)，4.80(m，1H)；MS(ESI)m/z 321(M+Na+)。
化合物69的制备方法和45一样，只是用丙酸酐代替乙酸酐，得到无色油状液体，产率96％。[α]20D-6.8(c 1.0，hexane).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.8-1.0(m，9H)，1.0～1.5(m，28H)，2.30(q，J＝7.6Hz，2H)，4.82(m，1H)；MS(ESI)m/z 335(M+Na+)。
实施例2
步骤1(2R，3R)-2-甲基-3-羟基丁酸乙酯9a
冰浴下，向二异丙胺(3.2mL，23.4mmol)的四氢呋喃(6mL)溶液滴加正丁基锂(2.5M，9.4mL)。混合物冷却到-60℃，滴加8a(1.40g，10.6mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液，15min滴完。15min后，向其中滴加碘甲烷(1.2mL，25.7mmol)和六甲基磷酰胺(1.5mL)混合溶液。混合物搅拌1h后，用冰冻的饱和氯化铵(1.0mL)和水(10mL)淬灭，再用乙酸乙酯萃取(3×8mL)。合并的有机相依次用饱和食盐水(2mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩后经快速柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)得到1.13g无色油状化合物9a，产率72％。
步骤2(2S，3R)-2-甲基-3-四氢吡喃基-1-丁醇10a
室温下，向9a(2.1g，14.3mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液加入二氢吡喃(1.9mL，36.0mmol)和催化量的对甲苯磺酸(2.5mg，0.015mmol)。搅拌2h后，用饱和碳酸氢钠溶液(5mL)淬灭，水相用二氯甲烷(3×10mL)萃取。合并的有机层用饱和食盐水(1.5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到粗产物。粗产物溶于干燥的四氢呋喃(10mL)，再将混合物滴加到红铝(72mmol)的甲苯(31mL)溶液中。在70℃下加热3h，然后冷却到-20℃，并用水(5mL)淬灭。白色沉淀经砂芯漏斗过滤后，用乙醇(3×5mL)洗涤。合并的滤液减压浓缩后，经快速柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5)得到1.9g无色油状化合物10a，产率76％。
步骤3(2S，3R)-2-甲基-3-四氢吡喃基-1-对甲苯磺酰氧基丁烷6c
将化合物10b(2.0g，11mmol)加入三乙胺(1.8mL，22.0mmol)，冰水冷却到0℃，搅拌下加入对甲苯磺酰氯(6.19g，32.5mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液。搅拌下自然升温过夜(约17h)，加水10mL停止反应。分离有机层，水层用二氯甲烷(3×3mL)萃取，合并的有机相依次用0.5mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩后快速柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶8)得到化合物6c，3.0g，无色粘稠状液体，产率83％。
步骤4(S)-1，3-丁二醇12b
往氢化铝锂(1.6g，43.0mmol)加入无水四氢呋喃(200mL)，冰水冷却到0℃。将(3S)-羟基丁酸乙酯(7.7g，58mmol)溶解在50mL四氢呋喃，0℃下搅拌下滴加入以上氢化铝锂的无水四氢呋喃溶液中。滴加完成后，升至室温继续搅拌10h，然后冷却到0℃，往反应混合物中加入水(5mL)，15％氢氧化钠水溶液(5mL)淬灭反应。反应液硅藻土过滤，滤液减压浓缩后快速柱层析(乙酸乙酯)得到5.0g化合物12b，无色粘稠状液体，产率95％。
步骤5合成(S)-1-叔丁基二甲基硅氧基-3-对甲苯磺酰氧基丁烷14a
往化合物12b(10.2g，113mmol)，咪唑(18.5g，272mmol)和催化量的DMAP的无水四氢呋喃(150mL)溶液中，在冰浴下滴加叔丁基二甲基氯硅烷(17.0g，113mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液反应24h后，减压浓缩后加10mL水，用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并的有机相用2mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩后快速柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶20)得到化合物13b，无色液体。
往以上化合物13b粗品中加入吡啶(17mL，205mmol)和催化量的DMAP溶液中，在冰浴下加入对甲苯磺酰氯(23.5g，123mmol)。室温搅拌过夜后，加入35mL 2N盐酸，用二氯甲烷(3×40mL)萃取，合并的有机相依次用5mL饱和碳酸氢钠溶液和5mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩后快速柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶20)得到化合物14b，27.8g，无色粘稠状液体，两步产率68％。
步骤6合成(S)-3-甲基-1-叔丁基二甲基硅氧基-十一烷17b
用镁屑(1.30g，54mmol)和正溴辛烷(0.94mL，54mmol)在无水乙醚(50mL)中制成格氏试剂，在干冰乙醇浴-70℃下加入催化量的碘化亚铜(12.5mg)，再滴加化合物14b(5.7g，16mmol)的乙醚(20mL)溶液，让其自然升温到室温搅拌过夜(18h)。冰浴下加入饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭，用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并的有机相依次用5mL饱和碳酸氢钠溶液和5mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩后快速柱层析(洗脱液∶石油醚)得到化合物17b 4.0g，无色液体，产率84％。
步骤7合成(S)-3-甲基-1-溴代十一烷20b
往三苯基磷(10.6g，40.2mmol)加入二氯甲烷(100mL)，冰水冷却到0℃，再加入液溴(3.3g，20.1mmol)，然后室温搅拌1h。再往以上反应液中加入17b(5.7g，20.0mmol)的二氯甲烷(35mL)溶液，室温搅拌22h。饱和碳酸氢钠(10mL)和饱和过硫酸钠(20mL)加入停止反应。混合液以二氯甲烷(4×30mL)萃取，合并有机层以饱和碳酸氢钠(5mL)和饱和氯化钠(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。滤液减压浓缩后快速柱层析(洗脱液∶石油醚)得到化合物20b，4.6g，淡黄色液体，产率91％。
步骤8合成(2S，3R，7S)-3，7-二甲基-2-十五醇22
用镁屑(62mg，2.6mmol)和化合物20b(610mg，2.6mmol)在四氢呋喃(12mL)中制成格氏试剂，在-78℃下加入催化量的碘化亚铜，再滴加化合物6d(300mg，0.9mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液，让其自然升温并保持室温搅拌22h。冰浴下加入饱和氯化铵溶液(2mL)，水(5mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，饱和氯化钠(2mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩后加入催化量的对甲苯磺酸和甲醇(10mL)，在45℃下反应1h，减压浓缩后快速柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶15)得到化合物22，130mg，无色液体，产率58％。[α]D20+14.8(c 1.1，hexane).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.80-1.00(m，9H)，1.00-1.50(m，26H)，3.66(t，J＝5.7Hz，1H)ppm；MS(ESI)m/z 279(M+Na+)。
步骤9合成(2S，3R，7S)-3，7-二甲基-2-十五醇羧酸酯46和70
往化合物22(50mg，0.20mmol)，催化量的DMAP和吡啶(0.28mL)溶液中加入乙酸酐(0.08mL，0.8mmol)，室温搅拌过夜后用乙醚(3mL)稀释，以2mL 5％盐酸，用乙醚(3×4mL)萃取，合并的有机相依次用0.5mL饱和碳酸氢钠溶液和0.5mL饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩快速柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶30)得到化合物46，58mg，浅黄色油状液体，产率93％。[α]20D+9.5(c 1.0，hexane).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.8-1.0(m，9H)，1.0-1.5(m，25H)，2.03(s，3H)，4.80(m，1H)；MS(ESI)m/z 321(M+Na+)。
化合物70的制备方法和46一样，只是用丙酸酐代替乙酸酐，得到无色油状液体，产率94％。[α]20D+6.8(c 1.0，hexane).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.8-1.0(m，9H)，1.0-1.5(m，28H)，2.30(q，J＝7.6Hz，2H)，4.82(m，1H)；MS(ESI)m/z 335(M+Na+)。
实施例3
步骤1合成(3R)-甲磺酸基丁酸乙酯11
(3R)-甲磺酸基丁酸乙酯11的合成方法同实施例1。
步骤2合成(3S)-羟基丁酸乙酯8b
(3S)-羟基丁酸乙酯8b的合成方法同实施例1。
步骤3(2S，3S)-2-甲基-3-羟基丁酸乙酯9b
(2S，3S)-2-甲基-3-羟基丁酸乙酯9b的合成方法同实施例1。
步骤4(2R，3S)-2-甲基-3-四氢吡喃基-1-丁醇10b
(2R，3S)-2-甲基-3-四氢吡喃基-1-丁醇10b的合成方法同实施例1。
步骤5(2R，3S)-2-甲基-3-四氢吡喃基-1-对甲苯磺酰氧基丁烷6d
(2R，3S)-2-甲基-3-四氢吡喃基-1-对甲苯磺酰氧基丁烷6d的合成方法同实施例1。
步骤6(R)-1，3-丁二醇12a
(R)-1，3-丁二醇12a的合成方法同实施例1。
步骤7合成(R)-1-叔丁基二甲基硅氧基-3-对甲苯磺酰氧基丁烷14a
(R)-1-叔丁基二甲基硅氧基-3-对甲苯磺酰氧基丁烷14a的合成方法同实施例1。
步骤8合成(R)-3-甲基-1-叔丁基二甲基硅氧基-庚烷15a
用镁屑(1.30g，54mmol)和正溴丁烷(0.90mL，54mmol)在无水四氢呋喃(50mL)中制成格氏试剂，在干冰乙醇浴-78℃下加入催化量的碘化亚铜(12.5mg)，再滴加化合物14a(5.4g，16mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液，让其自然升温到室温搅拌过夜。冰浴下加入饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭，用二氯甲烷(3×20mL)萃取，合并的有机相依次用3mL饱和碳酸氢钠溶液和3mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩后快速柱层析(洗脱液∶石油醚)得到化合物15a 3.1g，无色液体，产率80％。
步骤9合成(R)-3-甲基-1-溴代庚烷18a
往三苯基磷(10.6g，40.0mmol)加入二氯甲烷(100mL)，冰水冷却到3℃，再加入液溴(3.2g，20.0mmol)，然后室温搅拌1h。再往以上反应液中加入15a(4.90g，20.6mmol)的二氯甲烷(70mL)溶液，室温搅拌24h。饱和碳酸氢钠(20mL)和饱和过硫酸钠(20mL)加入停止反应。混合液以二氯甲烷(4×60mL)萃取，合并有机层以饱和碳酸氢钠(5mL)和饱和氯化钠(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。滤液减压浓缩后快速柱层析(洗脱液∶石油醚)得到化合物18a，3.59g，淡黄色液体，产率93％。
步骤10合成(2R，3S，7R)-3，7-二甲基-2-十一醇23
用镁屑(61mg，2.6mmol)和化合物20a(610mg，2.6mmol)在四氢呋喃(12mL)中制成格氏试剂，在-78℃下加入催化量的碘化亚铜，再滴加化合物6d(310mg，0.9mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液，让其自然升温并保持室温搅拌22h。冰浴下加入饱和氯化铵溶液(1mL)，水(5mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×8mL)萃取，饱和氯化钠(2mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩后加入催化量的对甲苯磺酸和甲醇(10mL)，在43℃下反应1h，减压浓缩后快速柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶15)得到化合物23，89mg，无色液体，产率50％。[α]D20-19.7(c 1.1，hexane).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.8-1.0(m，9H)，1.0-1.5(m，18H)，3.63-3.70(m，1H)；MS(ESI)m/z 223(M+Na+)。
步骤11合成(2R，3S，7R)-3，7-二甲基-2-十一醇羧酸酯47和71
往化合物23(39mg，0.20mmol)，催化量的DMAP和吡啶(0.28mL)溶液中加入乙酸酐(0.08mL，0.85mmol)，室温搅拌过夜后用乙醚(3mL)稀释，以3mL 5％盐酸，用乙醚(3×3mL)萃取，合并的有机相依次用0.5mL饱和碳酸氢钠溶液和0.5mL饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩快速柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶30)得到化合物47，43mg，浅黄色油状液体，产率90％。[α]20D-8.6(c 1.0，hexane).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.8-1.0(m，9H)，1.0～1.5(m，17H)，2.04(s，3H)，4.80(m，1H)；MS(ESI)m/z 265(M+Na+)。
化合物71的制备方法和47一样，只是用丙酸酐代替乙酸酐，得到浅黄色油状液体，产率91％。[α]20D-8.4(c 1.0，hexane).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.8-1.0(m，9H)，1.0-1.5(m，20H)，2.30(q，J＝7.6Hz，2H)，4.81(m，1H)；MS(ESI)m/z 279(M+Na+)。