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治疗用喹唑啉衍生物
    本发明涉及一些用于治疗某些疾病，特别是增生性疾病如肿瘤的喹唑啉衍生物，以及制备用于治疗增生性疾病的药物的喹唑啉衍生物，还涉及一些新的喹唑啉化合物及其制备方法，以及含有这些化合物为有效成分的药物组合物。

    肿瘤以及其它高度增生性疾病的特点是失控的细胞增生性。正常的细胞增生调节机制的缺失常常是通过细胞周期控制增生过程的细胞路径遗传损害的结果。

    在真核生物中，细胞周期大部分是由一连串有序的蛋白质磷酸化作用控制的。目前已经鉴定出了在这一系列磷酸化过程中起关键性作用的许多种类的蛋白激酶。在人类的肿瘤组织中，这些激酶的活性要比在正常组织中的活性增加。作为基因扩增的结果使蛋白质的表达水平提高，或者辅激活素或抑制蛋白的表达发生改变，都可能使这些激酶的活性增加。

    首先被鉴定的，也是研究得最广泛的细胞周期调节因子是周期依赖性激酶类(或CDKs)。在特定的时间，一些特定地CDKs对于启动和调节细胞周期过程是必不可少的。例如，CDK4蛋白似乎通过使成视网膜细胞瘤的基因产物pRb磷酸化来控制进入细胞周期(G0-G1-S转化)。这个作用刺激pRb释放出转录因子E2F，然后E2F使对进入S期所必需的基因转录增加。CDK4的催化活性是因结合在一种伴蛋白Cyclin D上而被激活的。肿瘤与细胞周期直接联系的一个最初的证据，是观察到在许多人类的肿瘤中，当Cyclin D1基因扩增时cyclinD蛋白水平增加了(此后CDK4的活性增加了)(Sherr，1996，Science274：1672～1677；Pines，1995，Seminars in Cancer Biology 6：63～72)。另外一些研究表明，人类肿瘤的CDK功能的负调节因子常做负向调节或被取消，另一方面会使这些激酶表现出不相宜的活性(Lodaet al.，1997，Nature Medicine 3(2)：231～234；Gemma et al.，1996，International Journal of Cancer 68(5)：605～11；Elledgeet al.，1996，Trends in Cell Biology 6：388～392)。

    最近已鉴定了与CDK族蛋白在结构上不同的蛋白激酶，它们在调节细胞周期方面起着关键的作用，在肿瘤发生中似乎也很重要。这些蛋白激酶包括新近鉴定的与果蝇的aurora和S.cerevisiae的Ipl 1蛋白类似的人类同系蛋白。果蝇的aurora和S.cerevisiae的Ipl 1编码丝/苏蛋白激酶，它们在氨基酸序列水平上是高度一致的。已知aurora和Ipl 1参与调控细胞周期中由G2期经过有丝分裂、中心体功能、纺垂体形成和适当的染色体分裂/分离而向子细胞的转换。这些基因的两个人类的同系物(分别记为aurora 1和aurora 2)编码由蛋白激酶调控的细胞周期。在G2/M界面(aurora 2)和有丝分裂本身(aurora 1)有一个表达高峰和酶活性高峰。许多观察都表明，人类的aurora蛋白，特别是aurora 2在肿瘤中都起着一定的作用。Aurora 2基因定位在染色体20q13区，此区在人类肿瘤中(包括乳腺癌和结肠癌)常被扩增。Aurora 2很可能是这种扩增的主要靶基因，因为在人的结肠直肠癌早期aurora 2 DNA出现扩增，而且aurora 2的mRNA多表达了50％以上。在这些肿瘤细胞中，aurora 2蛋白水平较之临近的正常细胞提高了许多。另外，鼠类的成纤维细胞与人的aurora 2的transfection导致了转变，具有了在软琼脂上生长的能力，并在裸鼠上形成肿瘤(Bischoff et al.，1998，EMBO，Journal.17(11)：3052～3065)。另一个研究表明，aurora 2的人工过表达会导致中心体数目的增加和一种非整倍性的增加(Zhou et al.，1998，NatureGenetics.20(2)：189～93)。

    重要的是，也已证明，人的肿瘤细胞系(WO 97/22702和WO99/37788)经镇痛寡核苷酸处理后aurora 2基因表达和功能的丧失导致了细胞周期停止在G2期，并对这些细胞系产生一种抑制增生的作用。这表明，aurora 2功能的抑制有一种抗增生的作用，这在治疗人的肿瘤和其它高增生性疾病中是有用的。

    迄今已有许多喹唑啉衍生物被建议用于抑制各种激酶。WO92/20642和EP-B-584222中就有这些建议的例子，其中涉及的二环化合物类能抑制表皮生长因子(EGF)和血小板生长因子(PDGF)受体酪氨酸激酶，WO 95/15758描述了二环化合物类有选择地抑制CSF-1R酪氨酸激酶的活性，WO 99/09016，WO 97/03069和US 570158描述了一些喹唑啉类化合物作为酪氨酸激酶抑制剂的一些其它用途。

    申请人发现了一系列化合物有抑制aurora 2激酶的作用，因而可用于治疗癌症一类增生性疾病，特别是已知涉及到aurora 2激酶活性的结肠直肠癌和乳房癌。

    本发明提供了式(1)所示的化合物，或它的盐，酯，酰胺或它们的前药；其中，X代表O、或S、S(O)、S(O)2或NR6，这里的R6为氢或C1-6烷基；R5是一个可被任意取代的且至少含有一个氮原子的6元芳环；R1、R2、R3和R4各自独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-3烷磺酰基；-N(OH)R7-，这里R7为卤素或C1-3烷基；或R9X1-，这里X1代表一个化学键、-O-、-CH2-、-OC(O)-、-C(O)、-S-、-SO-、-SO2-、-NR10C(O)-、C(O)NR11-、-SO2NR12-、-NR13SO2-或-NR14-，其中R10、R11、R12、R13和R14各自代表氢、C1-3烷基、羟基C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，和R9为氢、可任意取代的烃基、任意取代的杂环基或任意取代的烷氧基；前提是R2或者R3至少有一个不是氢。

    本说明书中，“烷基”一词不论单独使用还是作为词尾，都包括直链的和带支链的结构。除非另有说明，这些基团可含有多达10个(优选的是多达6个，更优选的是多达4个)碳原子。同样，“链烯基”和“链炔基”则指未饱和的、含有2～10个(优选的是含有2～6个)碳原子的直链或带支链的结构。环状结构如环烷基，环烯基，环炔基，性质上是一样的，但至少有3个碳原子。“烷氧基”一词包括业内人士皆知的烷基。

    “卤素”包括氟，氯，溴和碘。芳基包括芳族的碳环基，如苯基和萘基。“杂环基”一词包括芳族的和非芳族的环，例如含有4～20个(最好是5～8个)原子的环，而且其中至少有一个杂原子，如氧，硫或氮原子。这些基团包括呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡咯烷基，咪唑基，三唑基，噻唑基，四唑基，恶唑基，异恶唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三嗪基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，苯并噻唑基，苯并恶唑基，苯并噻吩基或苯并呋喃基。非芳族杂环基团包括吗啉代，哌啶子基，氮杂环丁烷，四氢呋喃，四氢吡啶。二环类化合物包括一个芳族的和非芳族的部分。

    “杂芳基”指上述那些具有芳族化合物特点的基团。“芳烷基”指被芳基取代的烷基，例如苄基。

    本说明书用到的其它术语包括“烃基”，指的是由碳和氢原子构成的任何结构。它们可以是饱和的或不饱和的。例如，它们可以是烷基，链烯基，链炔基，芳基，芳烷基，环烷基，环烯基，环炔基，或它们的混合体。

    这些混合体包括用芳基、芳烷基、环烷基、环烯基或环炔基取代的烷基，链烯基或链炔基，或者是被烷基、链烯基、链炔基或烷氧基取代的芳基，杂环基，烷氧基，芳烷基，环烷基，环烯基或环炔基，但还可以设想其它一些化合物。

    特别地，烃基包括烷基，链烯基，链炔基，芳基，芳烷基，环烷基，环烯基或环炔基。

    “功能基团”指的是活性取代基，如硝基，氰基，卤素，氧代基，＝CR78R79，C(O)xR77，OR77，S(O)yR77，NR78R79，C(O)NR78R79，OC(O)NR78R79，＝NOR77，-NR77C(O)xR78，-NR77CONR78R79，-N＝CR78R79，S(O)yNR78R79或-NR77S(O)yR78，其中，R77，R78和R79各自分别为氢，任意取代的烃基，任意取代的杂环基或任意取代的烷氧基，或者R78与R79一起构成一个可任意取代的环，它进一步可任意地含有杂原子，如氧，氮，硫，S(O)或S(O)2，这里x为整数1或2，y为0或为整数1～3。

    对烃基、杂环基或烷氧基R77、R78和R79以及由R78和R79组成的环而言，适宜的可任意选择的取代基包括卤素，全卤化烷基如三氟甲基，巯基，硫代烷基，羟基，羧基，烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，环烷基，环烯基，环炔基，烯氧基，炔氧基，烷氧烷氧基，芳氧基(其中的芳基可被卤素、硝基或羟基取代)，氰基，硝基，氨基，一烃或二烃氨基，肟基或S(O)yR90，其中y的定义如上所述，R90为一个烃基，如烷基。

    对烃基、杂环基或烷氧基R77、R78和R79而言，特别可任意选择的取代基包括卤素，全卤化烷基如三氟甲基，巯基，烷硫基，羟基，羧基，烷氧基，杂芳基，杂芳氧基，烯氧基，炔氧基，烷氧烷氧基，芳氧基(其中的芳基可被卤素、硝基或羟基取代)，氰基，硝基，氨基，一烃或二烃氨基，肟基或S(O)yR90，其中y的定义如上所述，R90为一个烃基，如烷基。

    一些式(1)所示的化合物可有一个手性中心，本发明包括它们所有的对映异构体形式以及它们的混合物，包括外消旋的混合物。

    优选地，R9为氢或一个烷基，可任意被一个或多个以上所定义的功能基团取代，或被烷烯基、烷炔基、芳基、杂环基、环烷基、环烯基或环炔基取代，其中任何一个都可以被以上所定义的功能基团取代，而其中的任何芳基、杂环基、环烷基、环烯基或环炔基也可任意被烃基(如烷基，烷烯基或烷炔基)取代。

    例如，R9可选自下列22个基团中的一个：1)氢或C1-5烷基，后者可以是无取代的，或是被一个或多个功能基团取代的；2)-RaX2C(O)R15(其中X2代表-O-或-NR16-(这里的R16代表氢或可被一个功能基团任意取代的烷基)，R15代表C1-3烷基，-NR17R18或-OR19(其中的R17，R18和R19可以是相同的，或是不同的，而各自代表一个氢，或是可被一个功能基团任意取代的烷基)；3)-RbX3R20(其中X3代表-O-，-C(O)-，-S-，-SO-，SO2-，-OC(O)-，-NR21C(O)s-，-C(O)NR22-，-SO2NR23-，-NR24SO2-或-NR25-(其中R21，R22，R23，R24和R25各自分别代表氢或可被一个功能基团任意取代的烷基，s为1或2)，R20代表氢，烃基(如此处所定义的)或一个取代的杂环基，这里的烃基或杂环基可被一个或多个功能基团任意取代，杂环基可以另外被一个烃基取代；4)-RcX4Rc’X5R26(其中X4和X5可以是相同的，也可以是不同的，而分别为-O-，-C(O)-，-S-，-SO-，SO2-，-OC(O)-，-NR27C(O)s-，-C(O)xNR28-，-SO2NR29-，-NR30SO2-或-NR31-(其中R27，R28，R29，R30和R31各自分别代表氢或可被一个功能基团任意取代的烷基，s为1或2)，R26代表氢，或可被一个功能基团任意取代的烷基；5)R32，这里R32是一个C3-6环烷基或饱和的杂环(通过碳或氮连接)，这个环烷基或杂环基可被一个或多个功能基团取代，或者被一个烃基或杂环基取代，而这个杂环或杂环基又可被一个或多个功能基团取代；6)-RdR32(此处R32的定义如前)；7)-ReR32(此处R32的定义如前)；8)-RfR32(此处R32的定义如前)；9)R33(此处R33代表一个吡啶酮基，一个芳基，或者一个用碳或氮原子连接的、有1～3个杂原子(O，N或S原子)的芳族杂环基，这里的吡啶酮、芳基或芳族杂环基可被一个或多个功能基团取代；或被一个烃基取代，而这个烃基又可被一个或多个功能基团或杂环基任意取代；或被一个杂环基取代，而这个杂环基又可被一个或多个功能基团或烃基任意取代)；10)-RgR33((此处R33的定义如前)；11)-RhR33((此处R33的定义如前)；12)-RiR33((此处R33的定义如前)；13)-RjX6R33(此处X6代表-O-，-S-，-SO-，SO2-，-OC(O)-，-NR38C(O)-，-C(O)NR39-，-SO2NR40-，-NR41SO2-或-NR42-(其中R38，R39，R40，R41和R42各自分别代表氢或可被一个功能基团任意取代的烷基)，R33的定义如前)；14)-RkX7R33(此处X7代表-O-，-C(O)-，-S-，-SO-，SO2-，-OC(O)-，-NR43C(O)-，-C(O)NR44，-SO2NR45-，-NR46SO2-或-NR47-(其中R43，R44，R45，R46和R47各自分别代表氢或可被一个功能基团任意取代的烷基)，R33的定义如前)；15)-RmX8R33(此处X8代表-O-，-C(O)-，-S-，-SO-，SO2-，-OC(O)-，-NR48C(O)-，-C(O)NR49-，-SO2NR50-，-NR51SO2-或-NR52-(其中R48，R49，R50，R51和R52各自分别代表氢或可被一个功能基团任意取代的烷基)，R33的定义如前)；16)-RnX9Rn’R33(此处X9代表-O-，-C(O)-，-S-，-SO-，SO2-，-OC(O)-，-NR53C(O)-，-C(O)NR54-，-SO2NR55-，-NR56SO2-或-NR57-(其中R53，R54，R55，R56和R57各自分别代表氢或可被一个功能基团任意取代的烷基)，R33的定义如前)；17)-RpX9-Rp’R32(此处X9和R32的定义如前)；18)C2-5链烯基，可以是无取代的，也可以是被一个或多个功能基团取代的；19)C2-5链炔基，可以是无取代的，也可以是被一个或多个功能基团取代的；20)-RtX9Rt’R32(此处X9和R32的定义如前)；21)-RuX9-Ru’R32(此处X9和R32的定义如前)；和22)-RvR58(Rv’)q(X9)rR59(此处X9的定义如前，q为0或1，r为0或1，R58为一个C1-3亚烷基，或是一个二价的环烷基或杂环基的环基。这里的C1-3亚烷基可被一个或多个功能基团取代，环基也可被一个或多个功能基团取代，或者被一个烃基取代(这个烃基又可被一个或多个功能基团或杂环基任意取代)，或被一个杂环基取代(这个杂环基又可被一个或多个功能基团或烃基任意取代)；R59为氢，C1-3烷基，或是一个环烷基或杂环基的环基。这里的C1-3亚烷基可被一个或多个功能基团取代，环基也可被一个或多个功能基团取代，或者被一个烃基取代(这个烃基又可被一个或多个功能基团或杂环基任意取代)，或被一个杂环基取代(这个杂环基又可被一个或多个功能基团或烃基任意取代)；其中Ra，Rb，Rb’，Rc，Rc’，Rd，Rg，Rj，Rn，Rn’，Rp，Rp’，Rt’，Ru’，Rv和Rv’各自分别为可被一个或多个取代基功能基团任意取代的C1-8亚烷基，Re，Rh，Rk和Rt各自分别为可被一个或多个功能基团任意取代的C2-8亚烯基，Rf，Ri，Rm和Ru各自分别为可被一个或多个功能基团任意取代的C2-8亚炔基。

    例如，R9可选自下列22个基团的一个：1)氢或C1-5烷基，后者可以不被取代，或者可被一个或多个选自下列的基团取代：羟基、环氧乙烷基、氟、氯、溴和氨基(包括C1-3烷基和三氟甲基)；2)-RaX2C(O)R15，其中X2代表-O-或-NR16-，这里的R16代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基；R15代表C1-3烷基、-NR17R18或-OR19，其中R17、R18和R19可以相同或不同，而是各自代表氢、C1-5烷基、羟基C1-5烷基或C1-3烷氧基C2-5烷基；3)-RbX3R20，其中X3代表-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、SO2-、-OC(O)-、-NR21C(O)s-、-C(O)NR22-、-SO2NR23-、-NR24SO2-或-NR25-，其中R21、R22、R23、R24和R25各自分别代表氢、C1-3烷基、羟基C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，s为1或2；R20代表氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基或具有1～2个选自O、S或N杂原子的5元或6元饱和杂环基；其中C1-6烷基可以带有1个、2个或3个取代基，选自：氧代、羟基、卤素、环丙基、氨基、C1-4烷氨基、C1-4烷酰基二C1-4烷氨基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基；其中环基可以带有1个或2个取代基，选自：氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(Rb’)gD，其中f为0或1，g为0或1，且D是C3-6环烷基或是具有1～2个选自O、或S或N杂原子的五元或六元饱和杂环基，该杂环基可以带有一个或多个一选自C1-4烷基的取代基；4)-RcX4Rc’X5R26，其中X4和X5可以相同或不同，并分别为-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、SO2-、-NR27C(O)s-、-C(O)xNR28-、-SO2NR29-、-NR30SO2-或-NR31-，其中R27、R28、R29、R30和R31各自分别代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，s为1或2；R26代表氢、C1-3烷基、羟基C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基；5)R32，这里R32是4-6元环烷基或个有1～2个选自O、S和N杂原子饱和杂环(通过碳或氮连接)，所在环烷基或杂环基可以带有1～2个下到的取代基：氧代基、羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、环丙基、C1-4烷磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、酰氨基、C1-4氨基烷基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷氨基C1-4烷基、C1-4链烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基、硝基、氨基、C1-4烷氧基，C1-4羟基烷氧基、羧基、三氟甲基、-C(O)NR38R39-、-NR40C(O)R41(其中R38、R39、R40和R41可以相同，也可以不同，分别代表氢、C1-4烷基、羟基C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)、和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(这里的f为0或1，g为0或1，D是一个选自C3-6环烷基、芳基或具有1-2个选自O、S和N杂原子的五元或六元饱和或不饱和杂环基，该杂环基可以带有一个或多个选自卤素和C1-4烷基的取代基；6)-RdR32(其中R32的定义同前)；7)-ReR32(其中R32的定义同前)；8)-RfR32(其中R32的定义同前)；9)R33，此处R33代表一个吡啶酮基、苯基、或具有1～3个选自O、S和N一选自下列杂原子并通过碳或氮连接的五元或六元芳族杂环基，这里的吡啶酮基、苯基和芳族杂环基可以带有多达5个一选自下列的取代基：羟基、硝基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、氧代、氰基C1-4烷基、环丙基、C1-4烷磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷氨基C1-4烷基、C1-4烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基、羧基、酰氨基、三氟甲基、氰基、-C(O)NR38R39、-NR40C(O)R41，(其中R38、R39、R40和R41可以是相同的或不同的，各自分别代表氢、C1-4烷基、羟基C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)、和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(这里的f和g都可以是0或1，D是一个选自C3-6环烷基、芳基或具有1-2个选自O、S和N杂原子的五元或六元饱和或不饱和杂环基，该杂环基可以带有一个或多个选自卤素和C1-4烷基的取代基；10)-RgR33((其中R33的定义同前)；11)-RhR33((其中R33的定义同前)；12)-RiR33((其中R33的定义同前)；13)-RjX6R33(其中X6代表-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、SO2-、-OC(O)-、-NR38C(O)-、-C(O)NR39-、-SO2NR40-、-NR41SO2-或-NR42-，其中R38、R39、R40、R41和R42各自分别代表氢、C1-3烷基、羟基C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，R33的定义同前；14)-RkX7R33其中X7代表-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、SO2-、-NR43C(O)-、-C(O)NR44-、-SO2NR45-、-NR46SO2-或-NR47-，其中R43、R44、R45、R46和R47各自分别代表氢、C1-3烷基、羟基C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，R33的定义同前；15)-RmX8R33其中X8代表-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、SO2-、-NR48C(O)-、-C(O)NR49-、-SO2NR50-、-NR51SO2-或-NR52-，其中R48、R49、R50、R51和R52各自分别代表氢、C1-3烷基、羟基C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，R33的定义同前；16)-RnX9Rn’R33其中X9代表-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、SO2-、-NR53C(O)-、-C(O)NR54-、-SO2NR55-、-NR56SO2-或-NR57-，其中R53、R54、R55、R56和R57各自分别代表氢、C1-3烷基、羟基C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，R33的定义同前；17)-RpX9-Rp’R32，其中X9和R32的定义同前；18)C2-5链烯基，它可以是未取代的，也可以被一个或多个下列基团取代：羟基、氟、氨基、C1-4烷氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基；19)C2-5链炔基，它可以是未取代的，也可以被一个或多个下列基团取代：羟基、氟、氨基、C1-4烷氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基；20)-RtX9Rt’R32，其中X9和R32的定义同前)；21)-RuX9Ru’R32，其中X9和R32的定义同前)；和22)-RvR58(Rv’)q(X9)rR59，其中X9的定义同前；q为0或1；r为0或1；R58为C1-3亚烷基，或者为选自环丙基、环丁基、环戊烯基、环己烯基的环状基团或者为一个具有1-2个选处O、S和N杂原子的五元或六元饱和杂环基，所述C1-3亚烷基可以带有1～2个选自下述的取代基：氧代、羟基、卤素和C1-4烷氧基；所述环状基团可以带有1～2个选自下述的取代基：氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(其中f为0或1，g是0或1，环D是一个选自C3-6环烷基、芳基或具有1～2个选自O、S和N杂原子的、饱和或不饱和的五元或六元杂环基，这个环基可以带有一个或多个选自卤素和C1-4烷基的取代基)；R59为氢，C1-3烷基，或是一个选自下述的环状基团：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和具有1～2个选自O、S和N杂原子的五元或六元饱和杂环基；所述C1-3烷基可以带有1～2个下述的取代基：氧代、羟基、卤素和C1-4烷氧基；所述环状基团可以带有1～2个下述的取代基：氧代、羟基、卤素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基团-(-O-)f(C1-4烷基)g环D(这里的f是0或1，g是0或1，D是一个环基，选自C3-6环烷基、芳基或是有1～2个选自O、S和N杂原子的五元或六元饱和或不饱和杂环基，该环基可以带有一个或多个选自卤素和C1-4烷基的取代基)；并且其中Ra、Rb、Rb’、Rc，Rc’、Rd、Rg、Rj、Rn、Rn’、Rp、Rp’、Rt’、Ru’、Rv和Rv’各自分别选自可被一个或多个选自羟基、卤素或氨基的取代基任意取代的C1-8亚烷基；Re、Rh、Rk和Rt各自分别为可被一个或多个羟基、卤素或氨基任意取代的C2-8亚烯基；另外Rt还可以是一个键；并且Rf、Ri、Rm和Ru各自分别为可被一个或多个羟基、卤素或氨基任意取代的C2-8亚炔基。

    例如，R1，R2，R3，R4各自分别为卤素，氰基，硝基，三氟甲基，C1-3烷基，-NR7R8(此处，R7与R8可以相同或不同，各自代表氢或C1-3烷基)，或-X1R9(X1代表一个直接键，-O-，-CH2-，-OCO-，羰基，-S-，-SO-，-SO2-，-NR10CO-，-CONR11-，-SO2NR12-，-NR13SO2-或-NR14-(其中R10，R11，R12，R13和R14各自分别代表氢，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R9选自下列基团之一：1’)氢或C1-5烷基，后者可以不被取代，或是被一个或多个选自羟基、氟或氨基的基团取代；2’)C1-5烷基X2C(O)R15，其中X2代表-O-或-NR16-(这里R16代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R15代表C1-3烷基、-NR17R18或-OR19(这里R17，R18和R19可以是相同或不同的，各自代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；3’)C1-5烷基X3R20，其中X3代表-O-、-S-、-SO-、SO2-、-OCO-、-NR21CO-、-CONR22-、-SO2NR23-、-NR24SO2-或-NR25-(其中R21、R22、R23、R24和R25各自分别代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R20代表氢、C1-3烷基、环戊基、环己基、或具有1～2个选自O、S和N杂原子的五元或六元饱和杂环基，所述C1-3烷基可以带有1～2个如下的取代基：氧代、羟基、卤素和C1-4烷氧基，所述杂环基可以带有1～2个如下的取代基：氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟基烷基和C1-4烷氧基；4’)C1-5烷基X4C1-5烷基X5R26，其中X4和X5可以相同，也可以不同，分别为-O-、-S-、-SO-、SO2-、-NR27CO-、-CONR28-、-SO2NR29-、-NR30SO2-或-NR31-，其中R27、R28、R29、R30和R31各自分别代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，而R26代表氢或C1-3烷基；5’)R32，这里R32是一个具有1～2个选自O、S和N杂原子的五元或六元饱和杂环基(通过碳或氮连接)，这个杂环基可以带有1～2个选自如下的取代基：氧代、羟基、卤素、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺酰C1-4烷基；6’)C1-5烷基R32其中R32的定义同上面的(5’)所述；7’)C2-5链烯基R32其中R32的定义同上面的(5’)所述；8’)C2-5链炔基R32其中R32的定义同上面的(5’)所述；9’)R33，此处R33代表吡啶酮基、苯基或具有1～3个选自O、S和N杂原子、通过碳或氮连接的五元或六元芳族杂环基，所述的吡啶酮基、苯基和芳族杂环基根据可被取代的碳原子数可以带有多达5个选自如下的取代基：羟基、卤素、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、-CONR34R35和-NR36COR37，其中R34、R35、R36和R37可以是相同的或不同的，各自分别代表氢、C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基；10’)C1-5烷基R33，其中R33的定义同上面的(9’)所述；11’)C2-5链烯基R33，其中R33的定义同上面的(9’)所述；12’)C2-5链炔基R33，其中R33的定义同上面的(9’)所述；13’)C1-5烷基X6R33，其中X6代表-O-、-S-、-SO-、SO2-、-NR38CO-、-CONR39-、-SO2NR40-、-NR41SO2-或-NR42-，其中R38、R39、R40、R41和R42各自分别代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，R33的定义同前；14’)C2-5链烯基X7R33，其中X7代表-O-、-S-、-SO-、SO2-、-NR43CO-、-CONR44-、-SO2NR45-、-NR46SO2-或-NR47-，其中R43、R44、R45、R46和R47各自分别代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，R33的定义同前；15’)C2-5链炔基X8R33其中X8代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR48CO-、-CONR49-、-SO2NR50-、-NR51SO2-或-NR52-，其中R48、R49、R50、R51和R52各自分别代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，R33的定义同前；16’)C1-3烷基X9C1-3烷基R33，其中X9代表-O-、-S-、-SO-、SO2-、-NR53CO-、-C(O)NR54-、-SO2NR55-、-NR56SO2-或-NR57-，其中R53、R54、R55、R56和R57各自分别代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，R33的定义同前；17’)C1-3烷基X9C1-3烷基R32，其中X9和R32的定义同上面(5’)中所述；前提是R2或R3至少有一个不是氢。

    优选的R1是氢。合适的R4为氢，或是一个小取代基，如卤素，C1-4烷基或C1-4烷氧基如甲氧基。

    优选的R1和R4都是氢。

    在优选的实施例中，至少R2或R3之一，最好是R3，包括一个链，它至少含有3个，优选至少含有4个可任意取代的碳原子或杂原子，如氧，氮或硫。最优选的这种链是由一个助溶性的极性基团所取代。

    适宜的R3是X1R9。

    此时，优选的情况是，X1为氧，R9包括一个与X1直接相邻的亚甲基。优选地，在有桥连的亚烷基、亚烯基或亚炔基团Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rg、Rj、Rn、Rn’Rp、Rp’、Rt’ Ru’、Rv、Rv’、ReRh、RkRt、Rf、Ri、Rm和Ru存在时，至少有一个这样的基团带有一个取代基，特别是带有一个羟基。

    特别地，R9选自上述式(1)、(3)、(6)或(10)的基团，优选的是上述式(1)或(10)的基团。特别的R9基团为上列(1)中的基团，尤其是烷基，例如甲基或卤素取代的甲基，或上列(10)中的基团。适当的体现是，R2或R3至少有一个是OC1-5烷基R33，而且R33是一个杂环，例如一个氮连接的吗啉环，如3-吗啉代丙氧基。

    其它优选的R3基团为以上式(3)所示的基团，特别是那些X3为NR25的基团。

    适宜的R2为卤素，氰基，硝基，三氟甲基，C1-3烷基，-NR7R8(这里的R7和R8可以是相同的或不同的，各自分别代表氢或C1-3烷基)，或一个-X1R9基。R2中优选的-X1R9基为上面列出的与R3有关的那些基团。

    R2和R3的其它例子包括甲氧基或三氟乙氧基。

    优选的X是NH或O，更优选的是NH。

    适宜的R5为被任意取代的吡啶或被任意取代的嘧啶，优选的是被任意取代的嘧啶。

    最优选的R5是一个取代的吡啶或取代的嘧啶基团。最好至少有一个取代基位于R5环的对位。这些适宜的R5基团包括以下式的化合物：

    其中R80是一个取代基团，特别是一个至少有4个原子的链状大取代基，尤其是式(II)、(f)或下面所定义的式(VI)的基团，R81为氢或一个取代基，特别是一个小的取代基，如卤素，C1-4烷氧基(如甲氧基或乙氧基)，氰基或三氟甲基，或苯基。

    特别地，R5为上面式(i)、(ii)或(iii)所定义的一个基团，最优选的是式(iii)所代表的基团。或者，R5也可以是上面式(i)或(ii)所代表的基团，优选的是式(i)所代表的基团。

    对吡啶或嘧啶基团R5的适宜的取代基包括上面定义的功能基团；被一个或多个上面定义的功能基团任意取代的烃基；被一个或多个功能基团任意取代的杂环基，或者可被上面定义的一个功能基团或一个杂环基取代的烃基；被一个功能基团任意取代的烷氧基；或者被一个功能基团任意取代的杂环基。

    特别地，R5为被一个或多个下列基团所取代：卤素，C1-4烷基，任意取代的C1-6烷氧基，C1-4烷氧基甲基，二(C1-4烷氧基)甲基，C1-4烷醇基，三氟甲基，氰基，氨基，C2-5烯基，C2-5炔基，苯基，苄基，或由5～6个原子(其中1～3个为O，S或N这类杂原子)组成杂环基，这个杂环基可以是芳族的或非芳族的，可以是饱和的(通过一个碳环或氮环连接)或不饱和的(被一个碳环连接)，这个苯基，苄基或杂环基可使一个或多个碳环带有多达5个如下的取代基：羟基，卤素，C1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷酰基氧基，三氟甲基，氰基，氨基，硝基，C2-4烷酰基，C1-4烷酰基氨基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基硫基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰基，氨基甲酰基，N-C1-4烷基氨基甲酰基，N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基，氨基磺酰基，N-C1-4烷基氨基磺酰基，N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基，C1-4烷基磺酰氨基，和一个饱和的下列之一的杂环基：吗啉代，硫代吗啉代，吡咯烷基，哌嗪基，哌啶基，咪唑烷基和吡唑烷基，饱和的杂环基可以带有1个或2个如下的取代基：氧代，羟基，卤素，C1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷醇基氧基，三氟甲基，氰基，氨基，硝基和C1-4烷氧基羰基。

    R5的其它取代基包括羰酰氨基，羧基和苯甲酰基。

    合适的R5至少被一个基团取代，这个基团至少有4个原子，它们可以是碳或杂原子组成的链。这种取代基的一个特别的例子是被任意取代的烷氧基。这个烷氧基的合适的取代基包括列在前面的与R77，R78和R79相关的那些取代基。

    R5的更优选的取代基是式(II)所代表的基团：

    其中q’为0，1，2，3或4；

    X12为C(O)或S(O2)，优选的是C(O)；

    R70为氢，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氨基，N-C1-6烷基氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基，羟基C2-6烷氧基，C1-6烷氧基C2-6烷氧基，氨基C2-6烷氧基，N-C1-6烷基氨基C2-6烷氧基，N，N-(C1-6烷基)2氨基C2-6烷氧基或C3-7环烷基，或者R70为式(III)：

              -K-J                          (III)其中J是芳基，杂芳基或杂环基，K为一个键，氧代基，亚氨基，N-(C1-6烷基)亚氨基，氧代C1-6亚烷基，亚氨基C1-6亚烷基，N-(C1-6烷基)亚氨基C1-6亚烷基，-NHC(O)-，-SO2NH-，-NHSO2-或-NHC(O)-C1-6亚烷基，而且R70中的任何一个芳基，杂芳基或杂环基均可被一个或多个下列基团任意取代：羟基，卤素，三氟甲基，氰基，巯基，硝基，氨基，羧基，氨基甲酰基，甲酰基，氨磺酰基，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，-O-(C1-3烷基)-O-，

    C1-6烷基S(O)n-(n为0～2)，N-C1-6烷基氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基，C1-6烷氧基羧基，N-C1-6烷基氨基甲酰基，N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基，C2-6烷酰基，C1-6烷酰氧基，C1-6烷酰氨基，N-C1-6烷基氨磺酰基，N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基，C1-6烷基磺酰氨基和C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基，氧代也可以，此外R70中的任何一个芳基、杂芳基或杂环基也可被一个或多个式(IV)所示的基团任意取代：

    -B1-(CH2)p-A1                   (IV)其中A1为卤素，羟基，C1-6烷氧基，氰基，氨基，N-C1-6烷基氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基，羧基，C1-6烷氧基羰基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基或N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基，p为1-6，B1为一个键，氧代，亚氨基，N-(C1-6烷基)氨基或-NHC(O)-，前提是：除非B1为键或-NHC(O)-，否则p≥2；或R70中的任何芳基，杂芳基或杂环基可被一个或多个式(V)所示的基团任意取代：

    -E1-D1                           (V)其中D1为芳基，杂芳基或杂环基，E1为一个键，C1-6亚烷基，氧基C1-6亚烷基，氧基，亚氨基，N-(C1-6烷基)亚氨基，亚氨基C1-6亚烷基，N-(C1-6烷基)-亚氨基C1-6亚烷基，C1-6亚烷基-氧基C1-6亚烷基，C1-6亚烷基-亚氨基C1-6亚烷基，C1-6亚烷基-N-(C1-6烷基)-亚氨基C1-6亚烷基，-NHC(O)-，-NHSO2-，-SO2NH-或-NHC(O)-C1-6亚烷基-，R4的取代基上的任何芳基，杂芳基或杂环基可被一个或多个下列基团任意取代：羟基，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，羧基，C1-6烷氧基羰基，氨基甲酰基，N-C1-6烷基氨基甲酰基，N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基，C1-6烷醇基，氨基，N-C1-6烷基氨基和N，N-(C1-6烷基)2氨基；R70的任何C3-7环烷基或杂环基均可被一个或多个氧代或硫氧代取代基任意取代；此前所定义的任何R70，凡包括与2个碳原子连接的CH2基或与1个碳原子连接的CH3基团，在所述的每个CH2基或CH3基上都可任意带有一个羟基、氨基、C1-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基和杂环基；R99为氢或一个C(O)R70基团，此处的R70如上面所定义，优选的是氢。

    或者，R70也可以是环烯基或环炔基，如环己烯，被芳基如苯乙烯基任意取代的链烯基，或被环烯基如环己烯基乙基取代的烷基

    适宜地，当q’为0时，R70不能是羟基。

    优选的s’为0。

    优选式(II)的基团为下式(IIA)所示的基团：其中的s’，q’和R70的定义如上。

    优选的式(II)或(IIA)所示的取代基中实例是其中，q’为0的基团。

    R70的杂环基实例包括吡啶基，亚甲基二氧苯基，呋喃基，吡咯基，噻吩，喹啉基，异喹啉基，噻唑基，噻二唑基，吡唑基，1，1-二氧四氢噻吩，二噁烷，四氢呋喃基，吡嗪基，咪唑基，四氢吡喃，吲哚基，2，3-二氢化茚基，吡咯烷基或异恶唑基。

    式(II)中R70的一个特别的例子是苯基。优选的R70是卤代苯基，特别优选的实例是2-氯-4-氟苯基。

    更合适的R5是被基团-X10(CH2)p’-X11R100或-X13R100取代，这里p’为1～3，X10和X11各自代表一个键，-O-，-S-或NR101-，其中R101就是氢或C1-3烷基前提是：X10或X11之一是一个化学键；X13为-O-，-S-或NR102-，这里的R102为氢或是一个C1-4烷基；R100是氢，或是被任意取代的烃基，或是被任意取代的杂环基。对于烃基类和杂环基类R100而言，合适的取代基包括上面所定义的功能基团。优选的基团R100为烃基或杂环基，它们已经包括在此前所定义的R70之中。优选X10和X11中有一个不是化学键。

    在此情况下R70的一个具体例子包括被任意取代的苯基，特别是一卤代或二卤代苯基，或是被任意取代的吡啶基，如硝基吡啶基。

    R5的另一优选的取代基为式(VI)的基团：其中R71和R72各自分别代表氢或C1-4烷基，或者R71和R72一起形成一个键，R73是基团OR74，NR75R76，这里的R74，R75和R76各自代表被任意取代的烃基或任意取代的杂环基，R75和R76还可与它们所连接的氮原子一起构成一个芳族的或非芳族的杂环，这个杂环中还可以进一步含有更多的杂原子。

    烃基类或杂环基类R74，R75和R76的合适的任意取代基包括以上所定义的功能基团。杂环类R74，R75和R76可进一步被烃基类取代。

    特别地，式(VI)中的R71和R72为氢。

    R73的特别例子是OR74，其中的R74为C1-4烷基。

    R73的进一步的例子是NR75R76，这里的R75或R76之一是氢，另一个是任意取代的C1-4烷基、任意取代的芳基或任意取代的杂环基。

    特别地，R75或R76之一是氢，另一个是被三氟甲基任意取代的C1-4烷基、C1-3烷氧基(如甲氧基)、氰基、硫基C1-4烷基(如甲硫基)，或是被烃基任意取代的杂环基，如1，2-二氢化茚，被C1-4烷基如甲基任意取代的呋喃。

    另一个例子是，R75或R76有一个是氢，另一个是任意取代的杂环类，如吡啶，或是被一个或多个下列基团任意取代的苯基：卤素，硝基，烷基(如甲基)，或烷氧基(如甲氧基)。

    R5的其它合适的取代基为式(f)的基团：其中p”为1或0，R83和R84各自为氢，任意取代的烃基或任意取代的杂环基，或者R83和R84还可另外与它们所连接的氮原子一起构成一个任意取代的杂环。对烃基类或杂环类R83和R84的合适的取代基包括上面所定义的功能基团，杂环类的R83或R84还可进一步被一个烃基取代。

    基团R83和R84的实施包括被环烷基如2-环丙乙基取代的C1-4烷基，C1-6烷硫基如甲硫基，C1-6烷氧基；或是-(CH2)qR70，此处R70为上面式(II)所定义的基团。

    最好R83和R84中的一个是氢，或是被羟基取代的甲基、乙基或丙基；优选的是R83或R84中有一个是氢，另一个则最好是一个大的取代基，例如至少有4个碳原子或杂原子，并且是被任意取代的烃基或被任意取代的杂环基。对R83或R84而言，具体的被任意取代的烃基包括烷基、环烷基、链烯基或芳基，它们中的任何一个都可被以上所定义的功能基团取代，或者，在芳基情况下用烷基取代，和在烷基情况下用芳基或杂环基取代，所述芳基和杂环基任一种本身可任选地用烷基取代。任意取代的芳基R83或R84包括被一个或多个下列基团任意取代的苯基：C1-6烷基如甲基或乙基(它们都可被一个功能基团如羟基任意取代)、或如上面所定义的功能基团(例如卤素，像氟、氯或溴，羟基，烷氧基如甲氧基，三氟甲基，硝基，氰基，三氟甲氧基，CONH2，C(O)CH3，氨基，或二甲氨基)。

    当R83或R84是一个任意取代的烷基时，它是一个被一个或多个功能基团(如氰基，羟基，烷氧基特别是甲氧基或乙氧基，烷硫基特别是甲硫基，COO烷基如COOCH3)任意取代的适当的C1-6烷基，或是被上面所定义的一个功能基团(特别是与R83或R84本身相关的，或一个任意取代的杂环基，N-甲基吡咯)任意取代的芳基。

    当R83和R84为任意取代的环烷基时，它是被一个功能基团如羟基任意取代的环己基。

    当R83和R84为任意取代的链烯基时，优选丙-2-烯基。

    当R83或R84为任意取代的杂环基时，或者R83和R84一起形成一个杂环基时，可以是芳族的或非芳族的，包括哌啶，哌嗪，吗啉代，吡咯烷或吡啶，它们中的任何一个都可以被一个功能基团(如羟基，烷氧基如甲氧基，或烷基如甲基，而它本身又可以被一个，比方说，羟基取代)任意取代。

    只要可能，基团R5可以有第二个取代基，特别是卤素，C1-4烷氧基如甲氧基、或乙氧基，氰基，三氟甲基，或苯基。优选的是，任何第二个取代基都是一个小基团。

    式(I)所代表的作为前药的合适的化合物是那些能增强溶解性的基团，包括磷酸酯和硫酸酯，特别是磷酸酯以及其烷基、芳基或芳烷基衍生物，如二苄基磷酸酯。该前药部分可以在分子的任何合适的位置(例如作为一个羟基的衍生物)得以连接，但特别有利的是存在于一个或多个基团R1，R2，R3或R4上，优选的是存在于R2或R3上。

    从药学角度可采用的式(I)所代表的化合物的盐包括酸加成盐，如甲磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐以及磷酸和硫酸的盐。根据所赋予的功能数和阳离子或阴离子的化合价，可以有一个以上的阳离子或阴离子。此处式(I)代表的化合物包括一个酸的官能团，盐可以是碱性盐，如碱金属盐，例如钠，碱土金属盐如钙或镁，有机胺盐例如三乙胺，吗啉，N-甲基哌啶，N-乙基哌啶，普鲁卡因，二苄胺，N，N-二苄乙胺或氨基酸，如赖氨酸。优选的药学上可采用的盐是一个钠盐。

    在体内可水解的含有羧基或羟基的式(I)化合物的酯是药学上可接受的酯，它可在人或动物体内水解产生其母体的酸或醇。

    就羧基而言药学上可采用的合适的酯包括C1-6烷基酯，如甲基或乙基酯，C1-6烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲基酯，C1-6烷醇基氧基甲基酯，例如新戊酰氧基甲基酯，2-苯并呋喃酮基酯，C3-8环烷氧基-羰基氧基C1-6烷基酯，例如1-环己基羰基氧乙基；1，3-间二氧杂环戊烯壬-2-基甲基酯，如5-甲基-1，3-间二氧杂环戊烯壬-2-基甲基酯；以及C1-6烷氧基羰基氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰基氧基乙基酯，而且本发明的任何羰基类化合物都可以形成。

    在体内可水解的含有羟基的式(I)化合物的酯包括无机酸的酯类，如磷酸酯和α-酰氧基烷基酯以及相关的化合物，这些是作为体内的酯类水解的结果而产生的母体羟基基团。α-酰氧基烷基醚的例子包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。在体内形成羟基类的可水解的酯包括链烷醇基，苯甲酰基，苯乙酰基，以及取代的苯甲酰基和苯乙酰基，烷氧基羰基(产生碳酸烷基酯)，二烷基氨基甲酰基，以及N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(产生氨基甲酸酯)，二烷基氨基乙酰基和羰基乙酰基。

    式(I)所示之化合物衍生的合适的酰胺有一个羰基，它衍生成一个酰胺，例如N-C1-6烷基和N，N-二(C1-6烷基)酰胺，例如N-甲基，N-乙基，N-丙基，N，N-二甲基，N-乙基-N-甲基，或N，N-二乙基酰胺。

    体内不能水解的酯在生产式(I)化合物时可用作中间体。

    式(I)所示之化合物的具体例子列于表1-14。

                               表1    N0    R3    R105    R106    1    OCH3    H    CO-Ph    2    OCH2CH2CH2-(4-吗啉)    H    CO-Ph    3    OCH2CH2CH2-(4-吗啉)    ＝R106    CO-(4-二甲基氨基苯基)    4    OCH2CH2CH2-(4-吗啉)    H    CO-(4-硝基苯基)    5    OCH2CH2CH2-(4-吗啉)    H    SO2-(4-硝基苯基)表2    N0    R2    R3    R4    32    OCH3    OCH2CH2CH2NH-(4-羟基正丁基)    H    33    OCH3    OCH2CH2CH2NHC(CH3)2CH2OH    H    34    OCH3    OCH2CH2CH2NHCH2-(环丙基)    H    35    OCH3    OCH2CH2CH2NHCH2-(2-四氢呋喃)    H    36    OCH3    OCH2CH2CH2-(1-吡咯烷)    H    37    OCH3    OCH2CH2CH2-(4-羟基-1-哌啶)    H    38    OCH3    OCH2-(2-(4-苄基吗啉))    H    39    OCH3    (S)-OCH2CH(OH)CH2-(4-酰氨基-1-哌啶)    H    40    OCH3    (S)-OCH2CH(OH)CH2NHC(CH2CH3)(CH2OH)2    H    41    OCH3    (S)-OCH2CH(OH)CH2NHC(CH3)2CH2CH2OH    H    42    OCH3    (S)-OCH2CH(OH)CH2NHC(CH3)2CH2OH    H    43    OCH3    (S)-OCH2CH(OH)CH2NH-(环己基)    H    44    OCH3    (S)-OCH2CH(OH)CH2NH-(1-甲基-2-羟基乙基)    H    45    OCH3    (S)-OCH2CH(OH)CH2NHCH2C(CH3)2CH2OH    H    46    OCH3    (S)-OCH2CH(OH)CH2NHCH2-(1-乙基-2-吡咯烷)    H    47    OCH3    (S)-OCH2CH(OH)CH2NHCH2-(环己基)    H    48    OCH3    OCH2CH2-(1-(2-甲基-4，5-二氢咪唑))    H    49    OCH3    OCH2CH2-(1-(2-乙基-4，5-二氢咪唑))    H    50    OCH3    OCH2CH2-(1-(1，4，5，6-四氢嘧啶))    H    51    OCH3    OCH2CH2-(1-(4，5-二氢咪唑))    H    52    OCH3    OCH2CH2 NHCO-(叔丁氧基)    H    53    OCH3    3-氯代丙氧基    H    54    OCH3    (S)-OCH2C(CH3)(OH)CH2O-(4-硝基苯甲酰基)    H    55    OCH3    OCH2-(3-(4-苄基吗啉))    H    56    OCH3    (S)-OCH2CH(OH)CH2-(4-吗啉)    H    57    OCH3    OCH2CH2CH2-(1-(4，5-二氢咪唑))    H    58    OCH3    (S)-OCH2C(CH3)(OH)CH2-(1-哌啶)    H    59    OCH3    (S)-OCH2C(CH3)(OH)CH2NH-(环戊基)    H    60    OCH3    (S)-OCH2C(CH3)(OH)CH2NH-(环己基)    H    61    OCH3    (S)-OCH2C(CH3)(OH)CH2-(4-吗啉)    H表3表4     N0    R108    N0    R108    87    H    106    CO-(4-乙基苯基)    88    CO-(4-吡啶基)    107    CO-(4-氟苯基)    89    CO-(2，4-二氟苯基)    108    CO-(4-硝基苯基)    90    CO-(3-溴-4-氟苯基)    109    CO-(4-甲氧苯基)    91    CO-(3-溴-4-甲苯基)    110    CO-(4-(甲硫基)苯基)    92    CO-(3-(三氟甲基)苯基)    111    CO-(2-呋喃)    93    CO-(3-氯苯基)    112    CO-(1-甲基-2-吡咯基)    94    CO-(3，4-二氯苯基)    113    CO-(2-噻吩)    95    CO-(3-氯-4-氟苯基)    114    CO-CH2CH2-苯基    96    CO-(3，5-二氯苯基)    115    CO-(4-甲苯基)    97    CO-(3-氰基苯基)    116    CO-CH2CH2CH2-环己基    98    CO-(3-氟苯基)    117    CO-正丁基    99    CO-(3，5-二氯-4-硝基苯基)    118    CO-环戊基    100    CO-(3，5-二甲苯基)    119    CO-环己基    101    CO-(3-硝基-4-氯苯基)    120    CO-(2-氯苯基)    102    CO-(3，4-亚甲基二氧苯基)    121    CO-(4-(N，N-二正丙基氨磺    酰)苯基)    103    CO-(3-甲氧苯基)    122    CO-(2-(三氟甲基)-4-氟苯    基)    104    CO-(3-苯氧苯基)    123    CO-(2-氯-4，5-二氟苯基)    105    CO-(4-溴苯基)表5    N0    R109    N0    R109    124    OH    172    NHCH2-(3-氯-4-氟苯基)    125    NH-苯基    173    NHCH2-(2，2-二甲基-四氢吡喃)    126    NH-环己基    174    NH-(3-(甲硫基)丙基)    127    NH-(4-氯苯基)    175    NH-(3-(3-甲基-4-吡唑基)丙基)    128    NH-(4-甲苯基)    176    NH-(5-甲基-2-噻唑基)    129    NH-(2-喹啉基)    177    NH-(4-氟苯基)    130    NH-(2，3-二氯苯基)    178    NH-(4-(甲硫基)苯基)    131    NH-(1-甲基-5-吡唑    基)    179    NHCH2-苯基    132    NH-(3-甲基-4-硝基-    5-异噁唑基)    180    NHCH2-(2-甲苯基)    133    NH-(2-氯苯基)    181    NHCH2-(3，4-二氯苯基)    134    NH-(2-氯-5-硝基苯    基)    182    NH-(3-乙氧基丙基)    135    NH-(2-硝基苯基)    183    NH-(3-(1-咪唑基)丙基)    136    NH-(2-(甲硫基)苯    基)    184    NHCH2-(2，4-二氟苯基)    137    NH-(3-氰基苯基)    185    NH-(3-(1-吡咯烷基)丙基)    138    NH-(3-氟苯基)    186    NHCH2-(3-噻吩)    139    NH-(3，4-二氯苯基)    187    NH-(3-四氢噻吩-1，1-二氧化物)    140    NH-(3-甲氧基苯基)    188    NHCH2-(2-(1，4-二噁烷))    N0    R109    N0    R109    141    NH-(3-(三氟甲基)苯    基)    189    NHCH2-(4-(二甲氨基)苯基)    142    NH-(4-硝基苯基)    190    NH-(3-苯基丙基)    143    NH-(3-甲基丁基)    191    NHCH2CH2-(4-吡啶基)    144    NH-(5-甲酯基-2-呋    喃基)    192    NHCH2-(3-氯苯基)    145    NHCH2-3-(三氟甲基)    苯基)    193    NH-(3-溴-4-甲基苯基)    146    NH-正庚基    194    NH-(5-乙基-2-噻二唑基)    147    NHCH2-(4-氟苯基)    195    NH-(2-吡嗪基)    148    NH-(2-甲酯基-4-甲    基-3-噻吩)    196    NH-(3-氯苯基)    149    NHCH2CH2-(1-环己烯    基)    197    NH-(3，5-二氯苯基)    150    NH-(3，5-二甲基-2-    吡嗪基)    198    NHCH2-(2-氯苯基)    151    NHCH2CH2-(2-噻吩)    199    NHCH2-(3-甲苯基)    152    NH-(2-氟-5-硝基苯    基)    200    NHCH2CH2-苯基    153    NH-环丙基    201    NHCH2-(2，5-二氟苯基)    154    NHCH2-环丙基    202    NHCH2-(3，4-二氟苯基)    155    NH-环丁基    203    NHCH2-(3-甲氧苯基)    156    NH-环戊基    204    NH-(2-噻二唑基)    157    NH-2-二氢化茚基    205    NHCH2-(2-呋喃基)    158    NHCH2-环己基    206    NH-(3-氯-4-氟苯基)    159    NH-(6-氯-3-吡啶基)    207    NHCH2-(3，5-二甲基苯基)    160    NHCH2-(4-硝基苯基)    208    NH-(4-甲氧基苯基)    161    NHCH2-(2-四氢呋喃    基)    209    NHCH2-(2-氟苯基)    N0    R109    N0    R109    162    NH CH2CH2-(5-甲基-    3-吲哚基)    210    NHCH2-(2-甲氧基苯基)    163    NH-2-吡啶基    211    NHCH2-(3-氟苯基)    164    NH-3-吡啶基    212    NHCH2-(4-氯苯基)    165    NH-4-吡啶基    213    NHCH2-(4-甲苯基)    166    NH-(1-异喹啉基)    214    NH-(4-溴苯基)    167    NH-(2，4-二硝基苯    基)    215    NH-(异丙基)    168    NH-(3-(三氟甲基)-    4-硝基苯基)    216    NH-((R)-仲丁基)    169    NH-(2-氰基苯基)    217    NH-((S)-仲丁基)    170    NH-(2-氟苯基)    218    NH-(4-(二甲氨基)苯基)    171    NH-(2，4-二氟苯基)    219    NH-CH2CH2-环丙基表6    N0    R3    R110    220    苄氧基    3-氯-4-氟苯基    221    苄氧基    2，4-二氟苯基    222    OH    2，4-二氟苯基    223    OH    3-氯-4-氟苯基    224    3-氯丙氧基    3-氯-4-氟苯基*表示与喹唑啉环的连接点表7    N0    R111    N0    R111    231    CN    242    CH2NH-CO-CH2-(4-氯苯基)    232    4-吡啶基    243    CH2NH-CO-CH2CH2-(4-氯苯基)    233    4-苄酰氨基苯基    244    CH2NH(甲基丁基)    234    CH2NH-CO-(苄氧基)    245    CH2NH-CH2CH2(环己烯基)    235    CH2NH2    246    CH2NH(5-硝基-2-吡啶基)    236    CH2NH(4-氯苯基)    247    CH2NH(3-硝基-2-吡啶基)    237    CH2NH(2-(甲硫基)苯基)    248    CH2NH(3，4-二氟苯基)    238    CH2NH(2，3-二氟苯基)    249    CH2NH(2，4-二氟苯基)    239    CH2NH(3-氯-4-氟苯基)    250    CH2NH(4-氟苯基)    240    CH2NHCO-(异丁基)    251    CH2NH(2-氯-4-氟苯基)    241    CH2NH-CO-(4-氯苯基)

    表8  N0    R3  R112  252    苯氧基  CH2NH-(3-氯-4-氟苯基)  253    OH  CH2NH-(3-氯-4-氟苯基)  254    (R)-OCH2CH(OH)CH2-(1-哌啶)  CH2NH-(3-氯-4-氟苯基)  255    OCH2CH2CH2-(4-吗啉)  OCH2-(3-氯-4-氟苯基)

    表9    N0    R2    R3    256    OCH2CH2CH2-(4-吗啉)    OCH3    257    NO2    氟    258    NO2    苄氧基    259    NO2    OCH2-(4-(1-甲基)哌啶)    260    NH2    氟    261    2-甲氧基乙氧基    2-甲氧基乙氧基    262    NH-(OH)    OCH2-(4-(1-甲基)哌啶)

    表10    N0    R113    N0    R113    263    苯基    269    2，4-二硝基苯基    264    5-甲基-2-吡嗪基    270    2-甲硫基苯基    265    2-吡啶基    271    环戊基    266    2-喹啉基    272    E-苯乙烯基    267    2-氯-5-硝基苯基    273    4-甲氧基苄基    268    2-硝基-3-甲氧基苯基    274    3-噻吩

    表11    N0    R114    N0    R114    275    NH-CO-(2-噻吩)    279    NH-CO-苯基    276    NH-CO-CH2-(2-噻吩)    280    NH-CO-(4-氯苯基)    277    氯    281    NH-CO-(3，4-二氯苯基)    278    NH-CO-(3，5-二氯苯基)    282    NH-CO-(3-氯-4-氟苯基)

    表12    N0    R115    N0    R115    283    CO-苯基    290    NH-环丙基    284    正丁氧基    291    NH-环己基    285    溴    292    NH-正丙基    286    1-吡咯烷基    293    NHCH2-苯基    287    NH-正己基    294    NHSO2-(4-甲苯基)    288    1-(4-(4-氰基苯基)哌嗪基)    295    4-氯苯氧基    289    1-哌啶基    296    苄氧基

    表13    N0    R116    R117    297    三氟甲基    H    298    3-吡啶基氧基    H    299    4-氯苯氧基    H    300    3-吡啶基甲氧基    H    301    3，4-二氯苄氧基    H    N0    R116    R117    302    3，5-二氯苄氧基    H    303    3-氟苄氧基    H    304    4-(三氟乙基)苄氧基    H    305    4-氯苄氧基    H    306    苄氧基    H    307    3-氯苄氧基    H    308    2，3-二氟苄氧基    H    309    4-氟苄氧基    H    310    2-氯苄氧基    H    311    2-氯-4-氟苄氧基    H    312    3-氯-4-氟苄氧基    H    313    4-氯苄氧基    CH3    314    苄氧基    CH3    315    4-氟苄氧基    CH3    316    4-甲基苄氧基    CH3    317    3-氯苄氧基    CH3    318    2，3-二氟苄氧基    CH3    319    2-氯-4-氟苄氧基    CH3    320    SCH2-苯基    H    321    SCH2-(3，4-二氯苯基)    H    322    SCH2-(4-氟苯基)    H    323    NHCH2-(4-氟苯基)    H    324    NHCH2-(3，4-二氯苯基)    H    325    NHCH2-(3，5-二氯苯基)    H    326    NHCH2-苯基    CH3表14  N0    R3    R118  327    苄氧基  4-氯苯基  328    苄氧基  3-吡啶基  329    OCH2CH2CH2-NHCH2CH2CH2-(4-吗啉)  3-氯苄基  330    OCH2CH2CH2-NHCH2CH2CH2N(CH3)2  3-氯苄基  331    OCH2CH2CH2-N(CH3)CH2CH2OH  3-氯苄基  332    OCH2CH2CH2-(4-吗啉)  3-氯苄基  333    OCH2CH2CH2-(1-哌嗪)  3-氯苄基  334    OCH2CH2CH2-(1-吡咯烷)  3-氯苄基  335    OCH2CH2CH2-NHC(CH3)2CH2OH  3-氯苄基

    式(I)所示之化合物可用各种方法制备，这些方法在本说明书中明显不同于文献方法。例如，将式(VII)所示之化合物其中，R1’，R2”，R3”和R4’相当于所式(I)定义的R1，R2，R3和R4或是它们的前体，R85是一个离去基团，与一个式(VIII)所示的化合物反应，

                  H-X-R5               (VIII)其中X和R5如式(I)所定义；其后如果希望或者需要，可将R1’，R2”，R3”或R4’转换成R1，R2，R3和R4，或转换成此类不同的基团。

    R85的合适的离去基团包括卤素，如氯，甲磺酸酯和甲苯磺酸酯。反应适于在升高的温度下，在一种有机溶剂如异丙醇中进行方便的是在溶剂的回流温度下进行反应。

    将R1’，R2”，R3”或R4’转换成R1，R2，R3和R4，或转换成此类不同的基团，在制备式(I)的化合物时特别有用，这些基团在性质上是复杂的，制备方法其后将会叙述。

    在具体实例中，R1’，R2”，R3”或R4’分别是R1，R2，R3和R4。

    式(VII)和式(VIII)的化合物或是已知的，或是用常规方法可以得到的。例如，式(VIII)的化合物中，R5带有一个取代基R80，用已知的化学方法可将此取代基导入一个环中。例如，通过将式(IX)的化合物在一种催化剂如钯催化剂存在的条件下与氢进行还原反应，或者与一种还原剂(如亚硫酸氢钠)反应，可制得其中X为NH的式(IX)化合物：

                   O2N-R5                     (IX)

    式(IX)的化合物(此处R5为上述式(i)，(ii)，(iii)，(iv)或(v)的基团，R80为上面式(II)的基团)可通过将式(X)的化合物(此处R81的定义如上，Y1，Y2和Y3从N，CH或R81)与式(XI)的化合物(此处R70和q如式(II)中所定义，R88是一个离去基团，如卤素)反应来制备。反应适于在一个碱(如吡啶)存在的条件下，在升高的温度下进行(在溶剂的回流温度下进行反应较方便)。

    式(I)的化合物是aurora 2激酶的抑制剂。作为一个结果，这些化合物可用于治疗由这些因素引起的疾病，特别是增生性疾病。

    本发明进一步提供了一种上面所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其在体内可水解的酯，它们可用于人或动物的治疗。特别是，这些化合物能够用在治疗增生性疾病如癌症，尤其是aurora 2处于高度调节状态的结肠直肠癌或乳腺癌。

    本发明进一步提供了一种在需要治疗时抑制温血动物(如人)体内aurora 2激酶的方法。该方法是给治疗对象投以有效剂量的式(I)的化合物或药学上可接受的盐、或其在体内可水解的酯。

    本发明也提供了一种药物组合物，它包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其在体内可水解的酯，及药学上可接受的载体。用在本发明组合物中的优选的式(I)化合物如上所述。

    本发明中的药物组合物可以是适于口服的剂型(如片剂、锭剂、硬胶囊或软胶囊、水悬剂或油悬剂、乳剂、分散性粉剂或颗粒剂、糖浆或甘香酒剂)，局部用药的剂型(如膏剂、软膏、凝胶、水溶液、油溶液或悬液)，吸入给药的剂型(如精细粉剂或液体气雾剂)，吹入给药的剂型(例如精细粉剂)或非肠道给药的剂型(如用于静脉、皮下或肌肉剂量给药的无菌水溶液或油溶液，或用于直肠剂量给药的栓剂)。

    本发明的药物组合物可用业内人士尽知的、常规的药学上的赋形剂，以常规的方法制取。因此，用做口服的药物组合物可含有一种或多种着色剂，甜味剂，香味剂和/或防腐剂。

    适于做片剂的药学上可接受的赋形剂包括惰性稀释剂，如乳糖，碳酸钠，磷酸钙或碳酸钙；粒化剂和崩解剂如玉米淀粉或藻酸；粘合剂如淀粉；润滑剂如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石；防腐剂如乙基或丙基苯甲酸盐，以及抗氧化剂，如抗坏血酸。片剂剂型可以是不带糖衣的，以改善其崩解性和其后胃肠道对其有效成分的吸收，或者在另外的情况下也可以业内人士尽知的常规方法和糖衣材料给它包上糖衣，以改善其稳定性和/或外观。

    用于口服的药物组合物可以制成硬胶囊，其中的有效成分与一种惰性固体稀释剂(如碳酸钙，磷酸钙或陶土)混合在一起；或制成软胶囊，其中的有效成分与水或一种油(如花生油，液体石蜡或橄榄油)混合在一起。

    水悬剂一般为精细的粉末状，其有效成分与一种或多种悬浮剂、分散剂或湿润剂一起包含在这种粉末中。悬浮剂包括：羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羧丙基甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄芪树胶和阿拉伯树胶；分散剂或湿润剂包括：卵磷脂或一种环氧乙烷与脂肪酸的冷凝产物(如聚氧乙烯硬脂酸盐)，或者环氧乙烷与长链的脂族醇的冷凝产物(如十七碳乙烯氧基十六烷醇)，或者环氧乙烷与脂肪酸衍生的偏酯以及一个己糖醇的冷凝产物(如聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯)，或者环氧乙烷与脂肪酸衍生的偏酯以及己糖醇酐的冷凝产物(如聚乙烯脱水山梨糖醇一油酸酯)。水悬剂中也可以含有一种或多种防腐剂(例如乙基或丙基对羟基苯甲酸盐)，抗氧化剂(如抗坏血酸)，着色剂，调味剂和/或甜味剂(如蔗糖，糖精或天门冬酸)。

    油悬浮剂可以如下述方法进行制剂，将有效成分悬浮在菜油中(如花生油，橄榄油，芝麻油或椰子油)，或悬浮在矿物油中(如液体石蜡)。油悬浮剂也可以含有增稠剂，如蜂蜡，硬石蜡或鲸蜡。甜味剂则如上所列，还可加入调味剂以提高口味。这些药物成分可以加入抗氧化剂(如抗坏血酸)来加以保护。

    适于通过加水制备水悬剂的可分散的粉剂和颗粒剂通常都同时含有活性成分和一种分散剂或湿润剂，悬浮剂和一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂以及悬浮剂益举例如上。另外还可以添加赋形剂，如甜味剂，调味剂和着色剂。

    本发明的药物组合物也可以制成水包油的乳剂。油相可以是菜油，如橄榄油或花生油，也可以是矿物油，如液体石蜡或是这些油的任何一种混合物。适宜的乳化剂可以是天然的树脂(如阿拉伯胶或黄蓍胶)，天然的磷脂(如大豆，卵磷脂)，由脂肪酸和己糖醇酐(如脱水山梨糖醇一油酸酯)衍生的酯或偏酯，以及这些偏酯与环氧乙烷的冷凝产物(如聚氧乙烯脱水山梨糖醇一油酸酯)。乳剂中也可以含有甜味剂，调味剂和防腐剂。

    糖浆和甘香酒剂可用甜味剂(如甘油，丙二醇，山梨醇，天冬醇或蔗糖)来调配，也可以含有一种润药，防腐剂，调味剂和/或着色剂。

    利用一种或多种上面提到的适宜的分散剂、湿润剂和悬浮剂，用已知的方法进行制剂，也可将本发明的药物成分制成灭菌的注射用水悬液或油悬剂。灭菌的注射用制剂也可以是灭菌的注射用溶液或用无毒的、非肠道用的稀释剂或溶剂(如1，3-丁二醇溶液)制配的悬浮剂。

    将有效成分与一种合适的非刺激性赋形剂混合可制成栓剂，赋形剂在常温下为固态，但在肠温下为液态，因而能在直肠中融化以释放出药物成分。合适的赋形剂有可可酱和聚乙二醇类。

    将有效成分与一种常规的、可做局部涂药用的载体或稀释剂一起，用业内人士皆知的常规方法可制成局部用涂抹剂，如膏，软膏，胶类以及水的或油的溶液或悬液。

    用做吹入给药的本发明组合物可以是极细的粉，其颗粒的直径平均为30μ或更小，细粉本身或由有效成分单独构成，或是用一种或多种生理上可采用的载体(如乳糖)稀释而成。然后将用做吹入给药的细粉按常规装在一种胶囊中，每粒胶囊含1～50mg有效成分，用一种电动吸入装置给药，例如吹入已知的色氨酸钠粉。

    用做吸入给药的本发明组合物可以是常规的压缩气雾剂，喷出的气溶胶含有极细的固体颗粒或液滴，其中包含着有效成分。使用常规的气雾剂用抛射剂，如氟化烃或烃，用常规气雾罐喷头喷出一定量的有效成分。

    有关更多的信息，读者可参阅Corwin Hansch著<ComprehensiveMedicinal Chemistry>一书第5卷第25.2章(Pergamon Press，1990)。

    生产单一剂量形式所用的与一种或多种赋形剂相结合的有效成分的量是各不同的，它决定于需要治疗的对象和特定的给药途径。例如，用于人的口服剂型的配方一般需要0.5mg～2g有效成分的化合物和适量的赋形剂，后者约占总量的5％～98％(W/W)。剂量单位一般含有大约1mg～500mg有效成分。有关更多的信息，读者可参阅Corwin Hansch著<Comprehensive Medicinal Chemistry>一书第5卷第25.3章(Pergamon Press，1990)。

    治疗用药或预防性投药所用的式(I)化合物的剂量大小应按照众所周知的临床原则、病情的性质和严重程度、人或动物的年龄和性别以及给药途径而定。如上所述，式(I)化合物在治疗疾病或处置因aurora 2激酶的作用单独引起或部分因其所致的病状时是有用的。

    当使用式(I)化合物做治疗或预防性投药时，一般用药剂量为0.5mg～75mg/kg/d，若需要也可分数次投药。一般肠道外途径给药的剂量较低。因此，像静脉给药的剂量一般是0.5mg～30mg/kg。同样，通过吸入途径给药，剂量一般为0.5mg～25mg/kg。然而优选的还是口服途径给药。

    本发明进一步还包括用上述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或在体内可水解的酯来制备一种治疗增生性疾病的药物。做此用途的优选的式(I)化合物如上所述。

    以上所定义的治疗方法可作为单独的疗法使用，或者，除了本发明的化合物之外，还可与一种或多种其它的物质和/或疗法结合起来应用。通过同时地、相继地或分别地施以治疗的各项内容可以达到这种联合治疗的效果。在医学肿瘤学领域，联合使用不同形式的方法治疗癌症患者是正常的。这种联合治疗的另外一些内容包括外科手术，放疗或化疗。而化疗可能包括下列的一种或多种治疗剂：

    (i)抗侵袭剂(例如，金属蛋白酶抑制剂如marimastat和尿激酶纤维蛋白溶酶原激活物受体功能抑制剂)；

    (ii)医学肿瘤学中使用的抗增生性/抗肿瘤药物，例如铂的衍生物(如顺铂，铂碳)；烷基化剂(如环磷酰胺，氮芥，苯丙氨酸氮芥，苯丁酸氮芥，白消安和亚硝基脲)；抗代谢物(例如抗叶酸盐，像5-氟尿嘧啶和tegafur之类的氟嘧啶，raltitrexed，氨甲蝶呤，阿糖胞嘧啶和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如anthracycline类的亚德里亚霉素，博莱霉素，阿霉素，道诺霉素，epirubicin，idarubicin，丝裂霉素-C，放线菌素和光神霉素)；抗核分裂剂(例如长春花生物碱类的长春新碱，长春花碱，vindesine和vinorelbine，以及taxoid类的紫杉醇和taxotere)；以及topoisomerase抑制剂(例如epipodophyllotoxin类的etoposide和teniposide，amsacrine，topotecan和camptothecin)；

    (iii)细胞抑制剂类，如抗雌激素类(例如三苯氧胺，托瑞米芬，raloxifene，droloxifene和iodoxyfene)；抗雄激素类(例如bicalutamide，氟硝丁酰胺，nilutamide和乙酸环丙孕酮)；LHRH拮抗剂类或LHRH兴奋剂类(例如goserelin，leuprorelin和buserelin)；孕激素类(例如甲地羟孕酮乙酸酯)；芳香酶抑制剂类(例如anastrozole，letrazole，vorazole和exemestane)以及5-还原酶抑制剂类，如finasteride。

    (iv)生长因子功能抑制剂类，这些抑制剂包括生长因子抗体类，生长因子受体抗体类，酪氨酸激酶抑制剂类和丝/苏氨酸激酶抑制剂类，例如表皮生长因子族系抑制剂类(例如EGFR酪氨酸激酶抑制剂类)，血小板生长因子族系抑制剂类和肝细胞生长因子族系抑制剂类；以及

    (v)抗血管生成剂，如在国际专利申请WO 97/22596，WO97/30035，WO 97/32856和WO 98/13354中已公开和被其它机构公开的那些抑制血管内皮生长因子的化合物(例如喹啉-3-羧酰胺，整合蛋白αvβ3功能抑制剂和血管抑制素)。

    这些联合的结果在此前所述的剂量范围内使用本发明的化合物以及以其所允许的剂量范围使用其它的药物成分。

    现以下列非限制性的实施例来说明本发明。在这些实施例中将适当地使用那些专业化学家师和技术人员熟知的、与这些实施例所述相似的标准方法，除非另有说明：

    (i)蒸发是在真空条件下旋转蒸发，是通过过滤除去固体残渣(如干的介质)后开始的工作程序；

    (ii)操作在室温下进行，典型的温度范围为18-25℃，除非另有说明，或除非实验人员另在一种惰性气体(如氩气)环境下操作，一般都在普通气体条件下操作；

    (iii)柱式色谱分析(快速法)和中压液相色谱分析(MPLC)用德国E.Merck公司的Merck Kieselgel硅柱(Art.9385)或MerckLichroprep RP-18(Art.9303)反相硅柱来做；粘附洗脱色谱分析使用美国加州Varian Sample制备产品公司的Varian Mega Bond Elut萃取柱(10g，定单号1225-6034)；

    (iv)给出产率仅为说明目的，并非可达到的最大产率；

    (v)式(I)的终产物结构一般用核(通常为质子)磁共振(NMR)和质谱法确定；用Marian Gemini 2000分光光度计在氘化的DMSOd6(除非另有说明)中(场强300MHz)以δ标尺(四甲基硅的ppm低磁场)测定核磁共振的化学漂移值，或用Bruker DPX300分光光度计在场强300MHz下测定；峰值多样性如下所示：s，单峰；d，双峰；dd，双二重峰；t，三重峰；q，四重峰；qu，五重峰；m，多重峰；bs，宽单峰；用电喷雾法在一架VG平台上进行质谱分析(MS)；

    (vi)使用一台Zymate XP机，通过一个Zymate Master实验站的溶液加成化合物进行自动合成，用Stem RS5000反应站在25℃下搅拌；

    (vii)合成的反应混合物的提纯程序如下：使用Savant AES 2000在真空下蒸发；用Anachem Sympur MPLC或Jones Flashmaster MPLC系统，Varian Mega Bond Elut萃取硅柱进行柱式色谱分析；用Micromass OpenLynx系统按下列条件做液-质联用分析以确定终产物的结构，并被引用作为以分为单位的保留时间(RT)：

    柱：            4.6mm×3cm Hichrom RPB

    溶剂A：         5％甲醇水溶液+0.1％甲酸

    溶剂B：         5％甲醇乙腈溶液+0.1％甲酸

    流速：          1.4ml/min

    跑时：          5min，溶剂B梯度0-100％用时4.5min

    波长：          254nm，带宽10nm

    质量检测器：    Micromass Platform液相色谱仪

    注入量：        0.002ml

    (viii)对自动合成没有制备的化合物用Waters Alliance HT系统按下列条件做液-质联用分析，并被引用作为以分为单位的保留时间(RT)：

    柱：            2.0mm×5cm Phenomenex Max-RP 80A

    溶剂A：         水

    溶剂B：         乙腈

    溶剂C：         甲醇+0.1％甲酸

    流速：          1.1ml/min

    跑时：          5min，溶剂B梯度0-95％用时4.5min+保

                    持在5％溶剂C中

    波长：          254nm，带宽10nm

    注入量：        0.005ml

    质量检测器：    Micromass ZMD

    (ix)用Gilson仪器按下列条件做高效液相色谱分析，并被引用作为以分为单位的保留时间(RT)：

    柱：            21mm×10cm Hichrom RPB

    溶剂A：         水+0.1％三氟乙酸

    溶剂B：         乙腈+0.1％三氟乙酸

    流速：          18ml/min

    跑时：          15min，溶剂B梯度5-100％用时10min

    波长：          254nm，带宽10nm

    注入量：        2.4-4.0ml

    (x)对中间体没有全部定性，对中间体的提纯用的是薄层色谱(TLC)、高效液相色谱(HPLC)、红外法(IR)，质谱(MS)或核磁共振(NMR)分析；

    式(I)化合物的具体实例列于表1，下面的实施例解释本发明。实施例1-表1中1号化合物的制备

    将0.175ml，1.5mmol的苯甲酰氯加到4-(2-氨基-5-嘧啶氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉(300ml，1.0mmol)的吡啶溶液(10ml)中。将反应物在0℃搅拌1小时，然后真空下除去溶剂。用快速色谱法硅胶柱提纯，用含1％三乙基亚胺的二氯甲烷5％甲醇洗提，产生260mg(产率64％)表1中的1号化合物，为橘黄色固体：

    1H-NMR(DMSO-d6)：10.63(s，1H)，9.12(s，2H)，8.61(s，1H)，8.01(d，2H)，7.96(s，

    1H)，7.50-7.66(m，3H)，7.27(s，1H)，3.96(s，3H)，3.94(s，3H)：

    MS(-ve ESI)：401(M-H)-，

    MS(+ve ESI)：403(M+H)+.

    用做起始物的4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉是按下述方法得到的：

    a)  将4，5-二甲氧基邻氨基苯甲酸(19.7g，100mmol)和甲酰胺(10ml)的混合物在190℃加热5小时。冷却到约80℃时加50ml水。然后将混合物置于室温下3小时。抽吸过滤收集固体成分，用水洗涤(2×50ml)，真空干燥，产生6，7-二甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮的白色固体(3.65g，收率18％)：

    1H-NMR(DMSO-d6)：12.10(s，1H)，7.95(s，1H)，7.42(s，1H)，7.11(s，1H)，3.88(s，

    3H)，3.84(s，3H)：

    MS(-ve ESI)：205(M-H)-.

    b)  将0.2ml二甲基甲酰胺滴加到6，7-二甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(10.0g，48.5mmol)的亚硫酰氯(200ml)溶液中，反应物回流加热6小时。将反应物冷却，真空除去多余的亚硫酰氯，余物与甲苯共沸以除去最后的亚硫酰氯。将余物收在550ml二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗两次(2×250ml)，用过量硫酸镁使有机相干燥，真空蒸发溶剂产生10.7g白色4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉固体(收率98％)：  1H-NMR(DMSO-d6)：8.86(s，1H)，7.42(s，1H)，7.37(s，1H)，4.00(s，3H)，3.98  (s，3H)：  MS(+ve ESI)：225(M-H)+.

    c)  在100℃，惰性气体环境下，用30分钟将60％氢化钠油溶液(0.4g，10mmol)缓慢加到4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.12g，5mmol)和2-氨基-5-硝基嘧啶(1.05g，7.5mmol)的二甲基乙酰胺溶液中(50ml)。待混合物冷却后加10ml水，并将溶剂在真空下蒸发。以快速色谱法硅胶柱提纯，用1-3％甲醇的二氯甲烷液洗脱，产生1.38g橘黄色的4-(2-氨基-5-硝基嘧啶基)-6，7-二甲氧基喹唑啉固体(收率84％)：  1H-NMR(DMSO-d6)：9.34(s，2H)，8.78(s，1H)，7.65(s，1H)，7.35(s，1H)，3.98(s，3H)，  3.90(s，3H)：  MS(+ve ESI)：329(M-H)+.

    d)  在室温下将10％钯碳(100mg，0.094mmol)加到搅拌的4-(2-氨基-5-硝基嘧啶基)-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.37g，4.19mmol)的乙醇(100ml)悬液中，反应物加氢搅拌6小时，用塞里塑料滤垫过滤，真空蒸发溶剂。以快速色谱法硅胶柱提纯，用5-15％甲醇的二氯甲烷液洗脱，产生721mg橘黄色的4-(2-氨基-5-嘧啶基氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉固体(收率58％)：

    1H-NMR(DMSO-d6)：8.37(s，1H)，8.10(s，2H)，7.80(s，1H)，7.15(s，1H)，5.40(s，2H)，

    3.92(s，3H)，3.90(s，3H)：

    MS(+ve ESI)：299(M-H)+.实施例2-表1中2号化合物的制备

    反应与实施例1所述相同，但起始物为4-(2-氨基-5-嘧啶基氨基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙基)喹唑啉(206mg，0.5mmol)和苯甲酰氯(0.088mg，0.75mmol)，产生75mg(产率30％)表1中的2号化合物，为白色的固体：  1H-NMR(DMSO-d6)：10.73(s，1H)，9.21(s，1H)，8.75(s，1H)，8.18(s，1H)，8.01(d，  2H)，7.70-7.54(m，3H)，7.40(s，1H)，4.32(t，2H)：  MS(-ve ESI)：514(M-H)-，  MS(+ve ESI)：516(M+H)+.

    用做起始物的4-(2-氨基-5-嘧啶基氨基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙基)喹唑啉是按下述程序得到的：

    a)  将吗啉(261ml，3.00mol)和1-溴-3-氯丙烷(148ml，1.50mol)甲苯液900ml在室温下搅拌18小时，另加1-溴-3-氯丙烷(25ml，0.25mol)，将反应物再搅拌1小是时，过滤除去沉淀的固体，将油状的粗产物蒸馏，这部分在70-80℃/2.6 mmHg生成119.3g N-(3-氯丙基)-吗啉(收率49％)：1H-NMR(DMSO-d6)：3.65(t，2H)，3.55(m，4H)，2.40(t，2H)，2.39(m，4H)，1.85(m，2H)：MS(+ve ESI)：164(M+H)+.

    b)  在30分钟以上的时间内和80℃温度条件下将N-(3-氯丙基)吗啉(90g，0.55mol)滴加到乙基香兰酸盐(98g，0.50mol)和粉状碳酸钾(104g，0.75mol)的二甲基甲酰胺溶液(300ml)中。反应在80℃下持续90分钟，然后冷却到室温，过滤并将过滤物在真空下浓缩。用1000ml乙醚溶解粗产品，过滤，水洗两次(2×200ml)，盐水洗一次(200ml)。将溶剂蒸发产生161.5g淡黄色油状的乙基3-甲氧基-4-(3-吗啉代丙氧基)苯甲酸盐(收率100％)，储藏后生成一种淡黄色固体：  1H-NMR(DMSO-d6)：7.55(dd，1H)，7.40(d，1H)，7.05(d，1H)，4.30(q，2H)，4.05(t，  2H)，3.80(s，3H)，3.55(m，4H)，2.40(t，2H)，2.35(m，4H)，1.90(m，2H)，1.30(t，3H)：  MS(-ve ESI)：324(M-H)-.

    c)  在50分钟以上的时间内和5℃温度条件下小心地将110ml浓硫酸和19.0ml浓硝酸(0.289mol)加到一个含有乙基3-甲氧基-4-(3-吗啉代丙氧基)苯甲酸盐(76.5g，0.237mol)的二氯甲烷(600ml)溶液、乙酸(300ml)和水(70ml)经搅拌而成的两相系统中。反应物在室温下自然加热18小时，将水相分离，用40％N2OH水溶液(775ml)将水相的pH值调至9。用二氯甲烷(3×600ml)提取水相，而后使溶剂在真空下蒸发，得到141.3g黄色树胶状乙基3-甲氧基-4-(3-吗啉代丙氧基)-6-硝基苯甲酸盐(收率86％)：1H-NMR(CDCl3)：7.50(s，1H)，7.10(s，1H)，4.40(q，2H)，4.20(t，2H)，4.00(s，3H)，3.70(m，4H)，2.50(t，2H)，2.45(m，4H)，2.05(m，2H)，1.40(t，3H)：MS(+ve ESI)：369(M+H)+.

    d)  将乙基3-甲氧基-4-(3-吗啉代丙氧基)-6-硝基苯甲酸盐(132.2g，359mol)和10％钯碳(3.0g)在乙醇(2000ml)和乙酸乙酯(2000ml)的混合物中的悬液加氢搅拌18小时。过滤除去催化剂，使溶剂在真空下蒸发，产生122g棕黄色乙基3-甲氧基-4-(3-吗啉代丙氧基)-6-氨基苯甲酸盐(收率100％)：  1H-NMR(DMSO-d6)：7.15(s，1H)，6.40(s，2H)，6.35(s，1H)，4.20(q，2H)，3.95(t，2H)，  3.65(s，3H)，3.55(m，4H)，2.40(t，2H)，2.35(m，4H)，1.85(m，2H)，1.25(t，3H)：  MS(-ve ESI)：337(M-H)-，  MS(+ve ESI)：339(M+H)+.

    e)  将乙基3-甲氧基-4-(3-吗啉代丙氧基)-6-氨基苯甲酸盐(130g，384mmol)的甲酰胺溶液(280ml)在180℃加热3小时，加热期间会有少量的液体(25ml)蒸馏掉。将反应物冷却到125℃，并真空除去多余的甲酰胺。用100ml异丙醇研制固体残余物，真空干燥，产生83.0g灰棕色的固体6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(收率68％)：

    1H-NMR(DMSO-d6)：12.01(s，1H)，7.95(s，1H)，7.45(s，1H)，7.10(s，1H)，4.15(t，

    2H)，3.85(s，3H)，3.60(m，4H)，2.45(t，2H)，2.35(m，4H)，1.90(m，2H)：

    MS(-ve ESI)：318(M-H)-，

    MS(+ve ESI)：320(M+H)+.

    f)将2.0ml二甲基甲酰胺滴加到6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(83.0g，261mmol)的亚硫酰氯(700ml)溶液中，将反应物回流加热3.5小时。冷却后真空除去多余的亚硫酰氯，将残渣溶与水(500ml)中，加饱和碳酸氢钠溶液(300ml)将其pH值调至9。用二氯甲烷提取水相两次(2×400ml)，将有机溶液用盐水(400ml)洗涤一次，真空除去溶剂。用乙酸乙酯(150ml)研制固体残渣，真空干燥，产生53g灰棕色的固体4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(收率60％)：  1H-NMR(CDCl3)：8.85(s，1H)，7.39(s，1H)，7.38(s，1H)，4.30(t，2H)，4.05(s，3H)，  3.70(m，4H)，2.60(t，2H)，2.50(m，4H)，2.10(m，2H)：  MS(+ve ESI)：338(M+H)+.

    g)在100℃，惰性气体环境下，用30分钟将60％氢化钠油溶液(3.2g，80mmol)缓慢加到4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(13.5g，40mmol)和2-氨基-5-硝基嘧啶(8.4g，60mmol)的二甲基乙酰胺溶液中(200ml)。待混合物冷却后加100ml水，并将溶剂在真空下蒸发。将残渣溶于水(250ml)中，用二氯甲烷(150ml)洗涤一次。用5.0N盐酸中和水溶液，抽滤法收集所产生的固体，用水然后用丙酮洗涤。真空干燥产生15.1g淡棕色的固体4-(2-氨基-5-硝基嘧啶基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(收率86％)：  1H-NMR(DMSO-d6)：9.33(s，2H)，8.75(s，1H)，7.65(s，1H)，7.30(s，1H)，4.22(t，2H)，  3.95(s，3H)，3.58(m，4H)，2.42(m，2H)，2.39(m，4H)，1.98(m，2H)：  MS(+ve ESI)：442(M-H)+.

    h)在室温下将10％钯碳(500mg，0.475mmol)加到搅拌的4-(2-氨基-5-硝基嘧啶基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(5.4g，12.2mmol)的乙醇(250ml)悬液中，反应物加氢搅拌6小时，用塞里塑料滤垫过滤，真空蒸发溶剂，产生4.9g棕色固体4-(2-氨基-5-嘧啶基氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉粗品(收率97％)：1H-NMR(DMSO-d6)：8.20(s，1H)，8.1(s，2H)7.70(s，1H)，7.15(s，1H)，5.30(s，2H)，4.20(t，2H)，3.95(s，3H)，3.58(m，4H)，2.42(m，2H)，2.39(m，4H)，1.98(m，2H)：MS(+ve ESI)：412(M-H)+.实施例3-表1中3号化合物的制备

    反应与实施例2所述相同，但起始物为4-(二甲基氨基)苯甲酰氯(138mg，0.75mmol)，产生62mg(产率22％)表1中的3号化合物，为白色的固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.35(s，1H)，9.20(s，2H)，8.78(s，1H)，8.21(s，1H)，7.92(d，2H)，7.72(d，2H)，7.40(s，1H)，6.80(d，2H)，6.70(d，2H)，4.30(t，2H)，4.05(m，2H)，3.99(s，3H)，3.68(m，2H)，3.50(m，2H)，3.30(m，2H)，3.15(m，2H)，3.05(s，6H)，2.98(s，6H)，2.25(m，2H)：MS(+ve ESI)：559(M+H)+.实施例4-表1中4号化合物的制备

    反应与实施例2所述相同，但起始物为4-硝基苯甲酰氯(140mg，0.75mmol)，产生120mg(产率43％)表1中的4号化合物，为白色的固体：1H-NMR(DMSO-d6)：11.00(s，1H)，9.06(s，2H)，8.70(s，1H)，8.41(d，2H)，8.23(d，2H)，8.04(s，1H)，7.36(s，1H)，4.30(t，2H)，4.00(s，3H)，3.00-4.01(m，10H)，2.17-2.32(m，2H)：MS(-ve ESI)：559(M-H)-，MS(+ve ESI)：561(M+H)+.实施例5-表1中5号化合物的制备

    反应与实施例2所述相同，但起始物为4-硝基苯磺酰氯(166mg，0.75mmol)，产生105mg(产率35％)表1中的5号化合物，为白色的固体：1H-NMR(DMSO-d6)：8.63(s，1H)，8.42(s，2H)，8.40(d，2H)，8.03(d，2H)，7.92(s，1H)，7.31(s，1H)，4.28(t，2H)，3.92(s，3H)，3.00-4.01(m，10H)，2.15-2.30(m，2H)：MS(+ve ESI)：597(M+H)+.实施例6-表2中6号化合物的制备

    将2-(N-苯甲酰基)-氨基-5-氨基嘧啶(91mg，0.43mmol)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(97mg，0.43mmol)的异丙醇(200ml)溶液回流加热3小时，然后冷却到室温。抽滤收集沉淀的固体，用乙醚洗两次(2×50ml)。干燥后产生109mg(产率58％)表2中的6号化合物，为白色的固体：  1H-NMR(DMSO-d6)：11.79(s，1H)，11.11(s，1H)，9.11(s，1H)，8.88(s，1H)，8.41(s，  1H)，7.98(d，2H，J＝8Hz)，7.48-7.64(m，3H)，7.36(s，1H)，4.04(s，3H)，3.99(s，3H)：  MS(-ve ESI)：403(M-H)-，  MS(+ve ESI)：401(M+H)+.

    用做起始物的2-(N-苯甲酰基)-氨基-5-氨基嘧啶的制备过程如下：

    a)  将苯甲酰氯(0.92ml，7.93mmol)滴加到搅拌的2-氨基-5-硝基嘧啶(1.00g，7.14mmol)的吡啶(20ml)溶液中，在惰性气体中回流加热4小时。将反应物冷却到室温，倒入200ml水中，放置16小时。抽滤收集固体，水洗3次(3×20ml)，真空干燥。将水相表面的油样残渣溶解在50ml二氯甲烷中，用快速色谱法硅胶柱提纯，用1-3％甲醇的甲烷液洗脱。两种物质是完全相同的，产生826mg(产率47％)白色固体的2-(N-苯甲酰基)氨基-5-硝基嘧啶：1H-NMR(DMSO-d6)：11.73(s，1H)，9.43(s，1H)，7.96(d，2H，J＝8Hz)，7.47-7.65(m，3H)：MS(-ve ESI)：243(M-H)-，MS(+ve ESI)：245(M+H)+.

    b)  在室温下将10％铂碳(71mg，0.036mmol)加到2-(N-苯甲酰基)氨基-5-硝基嘧啶(733mg，3.00mmol)的乙醇溶液中(100ml)，将反应物加氢搅拌1小时。用塞里塑料滤垫过滤，真空蒸发溶剂。用快速色谱法硅胶柱提纯，用5％甲醇的二氯甲烷液洗脱，产生91mg(产率14％)白色固体的2-(N-苯甲酰基)氨基-5-氨基嘧啶：1H-NMR(DMSO-d6)：8.63(s，1H)，8.14(s，2H)，7.90(d，2H，J＝8Hz)，7.42-7.56(m，3H)，3.76(s，1H)：MS(-ve ESI)：213(M-H)-，MS(+ve ESI)：215(M+H)+.实施例7-表2中7号化合物的制备

    反应与实施例6所述相同，但起始物为4-氯-6-甲氧基-7-(2，2，2-三氟乙氧基)喹唑啉(44mg，0.176mmol)，产物为表2中的7号化合物(54mg，收率70％)，为白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：12.29(s，1H)，11.14(s，1H)，9.15(s，2H)，8.90(s，1H)，8.65(s，1H)，8.00(d，2H)，7.60(m，2H)，7.50(m，3H)，7.45(s，1H)，5.05(dd，2H)，4.05(s，3H)：MS(+ve ESI)：471(M+H)+.

    用做起始物的4-氯-6-甲氧基-7-(2，2，2-三氟乙氧基)喹唑啉的制备过程如下：

    a)  将62.2g碳酸钾(450mmol)加到乙基香兰酸盐(58.9g，300mmol)的二甲基甲酰胺(400ml)溶液中，将反应物加热到120℃。在15分钟以上的时间内加入63.4g 2，2，2-三氟乙基甲磺酸盐(360mmol)，反应物在120℃加热15小时，然后冷却到室温。加400ml乙醚后将反应物过滤。将过滤物真空蒸发，残渣溶于乙醚(375ml)和异己烷(375ml)溶液中。将有机层真空浓缩至250ml，抽滤法收集结晶出的固体并将其真空干燥，产生43.0g乙基4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸盐(收率52％)的白色结晶：  1H-NMR(DMSO-d6)：7.57(dd，1H，J＝2，8Hz)，7.49(d，1H，J＝2Hz)，7.18(d，1H，J  ＝8Hz)，5.81(q，2H，J＝7Hz)，5.29(q，2H，J＝7Hz)，3.82(s，3H)，1.30(t，3H，J＝7  Hz)：  MS(+ve ESI)：279(M+H)+.

    b)  在1小时以上的时间内和5℃温度条件下小心地将64ml浓硫酸和10.0ml浓硝酸(0.152mol)加到一个含有乙基4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸盐(35.3g，0.127mol)的二氯甲烷(340ml)溶液、乙酸(173ml)和水(40ml)经搅拌而成的两相系统中。反应物在室温下自然加热60小时(辅以剧烈的机械搅拌)，将水相分离，用水将有机相洗涤6次(6×250ml)。将有机相浓缩至约200ml，加入150ml异己烷，抽滤法收集沉淀的固体并使其真空干燥，产生21.7g黄色固体乙基-3-甲氧基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-6-硝基苯甲酸盐(收率52％)。母液中含有28％的产物和72％的起始物，后者在其后的反应中进行循环：  1H-NMR(DMSO-d6)：7.80(s，1H)，7.42(s，1H)，4.90(q，2H，J＝7Hz)，4.20-4.35(m，  2H)，4.00(s，3H)，1.32(t，3H，J＝7Hz)：  MS(+ve ESI)：324(M+H)+.

    c)  将乙基-3-甲氧基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-6-硝基苯甲酸盐(24.0g，74.3mmol)和10％钯碳(3.0g)在乙醇(100ml)和乙酸乙酯(750ml)混合物中的悬液加氢搅拌18小时。过滤除去催化剂，真空蒸发溶剂，产生20.2g棕色固体乙基-3-甲氧基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-6-氨基苯甲酸盐(收率93％)：1H-NMR(DMSO-d6)：7.20(s，1H)，6.45(s，1H)，6.40(s，2H)，5.70(q，2H，J＝7Hz)，4.20(q，2H，J＝7Hz)，3.65(s，3H)，1.32(t，3H，J＝7Hz)：MS(-ve ESI)：292(M-H)-，MS(+ve ESI)：294(M+H)+.

    d)  将乙基-2-氨基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-甲氧基苯甲酸盐(20.2g，69.1mmol)与50ml甲酰胺的混合物175℃加热6小时。混合物冷却到室温后加入150ml乙醇，将反应物放置18小时。抽滤收集沉淀的固体，用乙醇洗两次(2×50ml)，真空干燥，产生15.8g灰棕色的6-甲氧基-7-(2，2，2-三氟乙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮结晶固体(收率84％)：1H-NMR(DMSO-d6)：12.10(s，1H)，8.00(s，1H)，7.51(s，1H)，7.30(s，1H)，4.90(q，2H，J＝7Hz)，3.90(s，3H)：MS(-ve ESI)：273(M-H)-，MS(+ve ESI)：275(M+H)+.

    e)  将0.1ml二甲基甲酰胺滴加到6-甲氧基-7-(2，2，2-三氟乙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(15.8g，57.7mmol)的亚硫酰氯(200ml)溶液中，将反应物回流加热6小时。然后使反应物冷却，真空除去多余的亚硫酰氯，将残渣用甲苯共沸两次(2×50ml)以除去最后的亚硫酰氯。将残渣溶于550ml二氯甲烷中，用饱和的碳酸氢钠溶液洗两次(2×250ml)，有机相在硫酸镁上干燥。真空除去溶剂，产生16.3g膏状的4-氯-6-甲氧基-7-(2，2，2-三氟乙氧基)喹唑啉固体(收率97％)：

    1H-NMR(DMSO-d6)：8.95(s，1H)，7.65(s，1H)，7.25(s，1H)，5.05(q，2H，J＝7Hz)，

    4.00(s，3H)：

    MS(+ve ESI)：293，295(M+H)+.实施例8-表2中8号化合物的制备

    反应与实施例6所述相同，但起始物为4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(50mg，0.15mmol)，产生26mg表2中的8号化合物(产率30％)，为白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：11.08(s，1H)，9.08(s，1H)，8.79(s，1H)，7.96-8.01(m，3H)，7.61(t，1H，J＝7Hz)，7.52(t，2H，J＝7Hz)，7.36(s，1H)，4.29(t，2H，J＝7Hz)，4.00(s，3H)，3.60-3.71(m，2H)，3.49-3.58(m，2H)，3.33(t，2H，J＝7Hz)，3.07-3.19(m，2H)，2.40-2.47(m，2H)，2.21-2.30(m，2H)：MS(+ve ESI)：516(M+H)+.实施例9-表2中9号化合物的制备

    反应与实施例6所述相同，但起始物为2-(N-苯甲酰基)氨基-5-氨基嘧啶(66.6mg，0.31mmol)和4-氯-6-甲氧基-7-((1-甲基-4-哌嗪基)甲氧基)喹唑啉(100mg，0.31mmol)，产生66mg表2中的9号化合物(产率43％)，为灰棕色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.96(s，1H)，9.73(s，1H)，9.10(s，2H)，8.48(s，1H)，7.97(d，2H，J＝7Hz)，7.81(s，1H)，7.46-7.64(m，3H)，7.20(s，1H)，4.01(d，2H)，3.98(s，3H)，2.72-2.85(m，2H)，2.15(s，3H)，1.70-1.94(m，5H)，1.25-1.45(m，2Hz)：MS(+ve ESI)：500(M+H)+.

    用做起始物的4-氯-6-甲氧基-7-((1-甲基-4-哌嗪基)甲氧基)喹唑啉的制备程序如下：

    a)  在温度保持在低于5℃的条件下将二-叔-丁基碳酸氢钠(41.7g，0.19mol)的乙酸乙酯(75ml)溶液滴加到乙基4-哌啶羧酸盐(30g，0.19mol)的乙酸乙酯(150ml)溶液中。将反应物在室温下搅拌48小时，倒入300ml水中，分离有机层，先后用i)200ml水，ii)200ml 0.1N盐酸，iii)200ml饱和的碳酸氢钠，和iv)200ml盐水洗涤。蒸发并真空干燥，产生48g白色固体乙基4-(1-叔-丁氧基羰基-哌啶)羧酸盐(产率98％)：1H NMR(CDCl3)：4.15(q，2H)，3.91-4.10(s，2H)，2.70-2.95(t，2H)，2.35-2.50(m，1H)，1.80-2.00(d，2H)，1.55-1.70(m，2H)，1.45(s，9H)，1.25(t，3H)：

    b)  在0℃下将1.0N的氢化铝锂的四氢呋喃(133ml，0.133mol)溶液滴加到乙基4-(1-叔-丁氧基羰基-哌啶)羧酸盐(48g，0.19mol)的干四氢呋喃(180ml)溶液中。将反应物在0℃下搅拌2小时，加入水(30ml)和2.0N氢氧化钠(10ml)，用硅藻土过滤沉淀，用乙酸乙酯洗涤。将过滤物用水和盐水洗涤，蒸发，产生36.3g白色固体4-羟甲基-1-叔-丁氧基羰基哌啶(产率89％)：1H NMR(CDCl3)：4.10(s，2H)，3.40-3.60(t，2H)，2.60-2.80(t，2H)，1.60-1.80(m，2H)，1.35-1.55(m，10H)，1.05-1.20(m，2H)：MS(+ve EI)：215(M+H)+.

    c)  将1，4-二氮双杂环[2.2.2]辛烷(42.4g，0.378mol)加到4-羟甲基-1-叔-丁氧基羰基哌啶(52.5g，0.244mol)的叔-丁基甲醚(525ml)溶液中，将反应物在室温下搅拌15分钟。使反应物冷却到5℃，然后在温度保持在0℃的条件下以2小时以上的时间滴加4-甲苯磺酰氯(62.8g，0.33mmol)的叔-丁基甲醚(525ml)溶液。再将反应物在室温下搅拌1小时，加入异己烷，抽滤法收集形成的沉淀。真空蒸发溶剂，将产生的固体溶解在250ml乙醚中，相继用0.5N盐酸(2×500ml)、水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。蒸发溶剂并真空干燥，产生76.7g白色固体4-(4-甲基苯基磺酰氧基-甲基)-1-叔-丁氧基羰基哌啶(产率85％)：1H NMR(CDCl3)：7.80(d，2H)，7.35(d，2H)，4.00-4.20(s，2H)，3.85(d，1H)，2.55-2.75(m，2H)，2.45(s，3H)，1.75-1.90(m，2H)，1.65(d，2H)，1.45(s，9H)，1.00-1.20(m，2H)：MS(+ve ESI)：392(M+Na)+.

    d)  将4-(4-甲基苯基磺酰氧基-甲基)-1-叔-丁氧基羰基哌啶(40g，0.11mol)加到乙基3-甲氧基-4-羟基苯甲酸盐(19.6g，0.1mol)和碳酸钾(28g，0.2mol)的干二甲基甲酰胺(200ml)悬液中，将反应物95℃加热2.5小时。然后冷却到室温，分配到水和乙酸乙酯/乙醚中，而后用水和盐水洗涤有机层。真空蒸发掉溶剂产生一种清澈的油，放置后生成结晶。用异己烷洗涤结晶，再真空干燥，产生35g乙基3-甲氧基-4-(1-叔-丁氧基羰基哌啶-4-基甲氧基)苯甲酸盐的白色固体(产率89％)：1H NMR(CDCl3)：7.65(d，1H)，7.55(s，1H)，6.85(d，1H)，4.35(q，2H)，4.05-4.25(s，2H)，3.95(s，3H)，3.9(d，2H)，2.75(t，2H)，2.00-2.15(m，2H)，1.80-1.90(d，2H)，1.48(s，9H)，1.40(t，3H)，1.20-1.35(m，2H)：MS(+ve ESI)：416(M+Na)+：

    e)将35ml 37％的甲醛水溶液(420mmol)加到乙基3-甲氧基-4-(1-叔-丁氧基羰基哌啶-4-基甲氧基)苯甲酸盐(35g，89mmol)的甲酸(35ml)溶液中，将反应物95℃加热3小时后使之冷却，真空除去挥发性物质，将残渣溶于二氯甲烷中。加入3.0N盐酸的乙醚液(40ml，120mmol)和一点乙醚，产生固体沉淀。抽滤收集固体沉淀，真空干燥，产生30.6g乙基3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)苯甲酸盐的白色固体(产率100％)：1H-NMR(DMSO-d6)：7.60(d，1H)，7.48(s，1H)，7.10(d，1H)，4.30(q，2H)，3.90-4.05(s，2H)，3.85(s，3H)，3.35-3.50(s，2H)，2.90-3.10(m，2H)，2.72(s，3H)，2.00-2.15(s，1H)，1.95(d，2H)，1.50-1.70(m，2H)，1.29(t，3H)：MS(+ve ESI)：308(M+H)+.

    f)在0-5℃的温度条件下将37.5ml三氟乙酸加到乙基3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)苯甲酸盐(30.6g，89mmol)的二氯甲烷(75ml)溶液中，再用15分钟以上的时间滴加发烟硝酸(7.42ml，178mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液。将反应物在室温下搅拌2小时，真空除去挥发性物质，将残渣溶于二氯甲烷(50ml)中。使溶液冷却到0-5℃，加入50ml乙醚，抽滤收集生成的沉淀，真空干燥。将固体溶于二氯甲烷(500ml)中，加入3.0N盐酸的乙醚液(30mll)，再加500ml乙醚，产生一种固体沉淀。抽滤收集固体沉淀，真空干燥，产生28.4g乙基3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)-6-硝基苯甲酸盐的白色固体(产率82％)：1H-NMR(DMSO-d6)：7.66(s，1H)，7.32(s，1H)，4.30(q，2H)，4.05(d，2H)，3.95(s，3H)，3.40-3.50(d，2H)，2.90-3.05(m，2H)，2.75(s，3H)，1.75-2.10(m，3H)，1.45-1.65(m，2H)，1.30(t，3H)：MS(+ve ESI)：353(M+H)+.

    g)将含有10％铂-活性炭(50％湿)(389mg)的乙基3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)-6-硝基苯甲酸盐(3.89g，10mmol)的甲醇(80ml)悬液在1.8个大气压下氢化，直到氢的吸收停止。反应物用塞里塑料过滤，将过滤物蒸发，残渣溶于30ml水中，用饱和碳酸氢钠溶液将pH值调到10。用乙酸乙酯/乙醚(1∶1)稀释混合物，将有机层分离出来。用乙酸乙酯/乙醚进一步提取水层，提取出来的内容与有机层合并，用水和盐水进行洗涤。真空蒸发溶剂，再用乙醚/异己烷的混合物研制，产生2.58g乙基6-氨基-3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)苯甲酸盐(产率80％)，真空干燥后为白色固体：m.p.111-112℃：1H NMR(CDCl3)：7.33(s，1H)，6.13(s，1H)，5.55(s，2H)，4.30(q，2H)，3.85(d，2H)，3.80(s，3H)，2.90(d，2H)；2.29(s，3H)，1.95(t，2H)，1.85(m，3H)，1.40-1.50(m，2H)，1.35(t，3H)：MS(+ve ESI)：323(M+H)+：

    h)将含有甲脒乙酯(5.2g，50mmol)的乙基6-氨基-3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)苯甲酸盐(16.1g，50mmol)的2-甲氧基乙醇(160ml)溶液115℃加热2小时。在4小时期间每30分钟加一次甲脒乙酯(10.4g，100mmol)，最后一次加过甲脒乙酯后，将反应物加热30分钟。使反应物冷却，真空除去挥发性物质，将残渣溶于乙醇(100ml)和二氯甲烷(50ml)。将反应物过滤，使滤物浓缩为100ml。在5℃抽滤收集固体沉淀，真空干燥，产生12.7g 6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(产率70％)的白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：7.97(s，1H)，7.44(s，1H)，7.11(s，1H)，4.00(d，2H)，3.90(s，3H)，2.80(d，2H)，2.16(s，2H)，1.90(s，3H)，1.90(t，1H)，1.75(d，2H)，1.25-1.40(m，2H)：MS(+ve ESI)：304(M+H)+.

    i)将含有二甲基甲酰胺(28ml)的6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(2.8g，9.24mmol)的亚硫酰氯(0.28ml)溶液回流加热1小时。使反应物冷却，真空除去挥发性物质，用乙醚研制生成的固体物质，过滤，乙醚洗涤，真空干燥。将固体物质溶于二氯甲烷中，用饱和的碳酸氢钠、水和盐水洗涤。蒸发溶剂，真空干燥，产生2.9g 4-氯-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(产率98％)：

    1H-NMR(DMSO-d6)：8.90(s，1H)，7.46(s，1H)，7.41(s，1H)，4.12(d，2H)，4.02(s，3H)，

    2.85(d，2H)，2.25(s，3H)，2.00(t，1H)，1.75-1.90(m，3H)，1.30-1.50(m，2H)：

    MS(+ve ESI)：322(M+H)+.

    实施例10-表2中10号化合物的制备

    反应与实施例6所述相同，但起始物为2-(N-苯甲酰基)氨基-5-氨基嘧啶(32mg，0.15mmol)和4-氯-6，7，8-三甲氧基喹唑啉(38.2mg，0.15mmol-有关此化合物的合成，见：J.Med.Chem.(1993)，36(24)，3765-70)，产生53.4mg表2中的10号化合物(产率76％)，为灰棕色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：11.12(s，1H)，9.11(s，2H)，8.77(s，1H)，8.3(s，1H)，7.97(d，2H)，7.6(t，1H)，7.5(t，2H)，4.06(s，3H)，4.01(s，6H)：MS(+ve ESI)：433(M+H)+.实施例11-表2中11号化合物的制备

    反应与实施例10所述相同，但起始物为4-氯-6-氟喹唑啉(27.4mg，0.15mmol-有关此化合物的合成，见：WO专利9609294AI)，产生34.4mg表2中的11号化合物(产率58％)，为淡棕色固体：

    1H-NMR(DMSO-d6)：11.11(s，1H)，9.13(s，2H)，8.91(s，1H)，8.78(d，1H)，8.0(m，

    4H)，7.58(t，1H)，7.50(t，3H)：

    MS(+ve ESI)：361(M+H)+.实施例12-表2中12号化合物的制备

    反应与实施例6所述相同，但起始物为2-(N-苯甲酰基)氨基-5-氨基嘧啶(14.0g，65.4mmol)和4-氯-6-甲氧基-7-苯氧基喹唑啉(19.6g，65.4mmol)，产生33.1g表2中的12号化合物(产率98％)，为灰黄色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：12.14(s，1H)，11.12(s，1H)，9.10(s，2H)，8.90(s，1H)，8.60(s，1H)，8.00(d，2H，J＝7Hz)，7.55-7.65(m，1H)，7.45-7.50(m，4H)，7.30-7.43(m，4H)，5.35(s，2H)，4.02(s，3H)：MS(+ve ESI)：479(M+H)+.

    用做起始物的4-氯-6-甲氧基-7-苯氧基喹唑啉以下述方法制备：

    a)  将2-氨基-4-苯氧基-5-甲氧基苯甲酰胺(10g，0.04mol)(按J.Med.Chem.1997，20，146-149的方法制备)与金试剂(7.4g，0.05mol)的二恶烷(100ml)混合物搅拌并回流加热24小时。在反应混合物中加入乙酸钠(3.02g，0.037mol)和乙酸(1.65ml，0.029mol)，再加热3小时。蒸发掉挥发性物质，残渣中加水，过滤收集固体物质，水洗后干燥。从乙酸中再结晶，产生8.7g白色固体7-苯氧基-6-甲氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(产率84％)。

    b)将二甲基甲酰胺(0.2ml)滴加到6-甲氧基-7-苯氧基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(5.00g，17.9mmol)的亚硫酰氯(100ml)溶液中，将反应物回流加热1小时。使反应物冷却，真空除去多余的亚硫酰氯，用甲苯(3×50ml)与残渣共沸除去最后的亚硫酰氯。将残渣溶解在550ml二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)和水(100ml)洗涤，在硫酸镁上是2有机相干燥。真空蒸发掉溶剂，产生4.80g灰棕色固体4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(产率90％)：1H-NMR(DMSO-d6)：8.85(s，1H)，7.58(s，1H)，7.50(d，2H)，7.40(m，4H)，5.35(s，2H)，4.00(s，3H)：MS(+ve ESI)：301(M+H)+.实施例13-表2中13号化合物的制备

    将盐酸4-(((2-(N-苯甲酰基)氨基)-5-嘧啶)氨基)-6-甲氧基-7-苯氧基喹唑啉(12.36g，25.2mmol)的三氟乙酸(150ml)溶液75℃加热4小时。使反应物冷却，真空蒸发，加碳酸氢钠溶液中和生成的产物。收集沉淀出来的灰色固体物质，用快速色谱法硅胶柱提纯，以含有1％三乙胺的1-15％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，真空浓缩，加乙酸乙酯和异己烷使产物结晶，抽滤收集生成的固体物质。干燥后产生3.72g表2中的13号化合物，为灰黄色的固体(产率38％)：1H-NMR(DMSO-d6)：10.95(s，1H)，10.42(s，1H)，9.65(s，1H)，9.10(s，2H)，8.40(s，1H)，8.00(d，2H，J＝7Hz)，7.80(s，1H)，7.55-7.65(m，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.05(s，1H)，3.99(s，3H)：MS(-ve ESI)：387(M-H)-，MS(+ve ESI)：389(M+H)+.实施例14-表2中14号化合物的制备

    将三氟乙酸4-(((2-(N-苯甲酰基)氨基)-5-嘧啶)氨基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉(200mg，0.515mmol)，(2R)-(-)-缩水甘油基甲苯磺酸盐(129mg，0.567mmol)和碳酸钾(213mg，1.55mmol)的二甲基甲酰胺混合物加热到60℃5小时。使反应物冷却后倒入10ml碳酸氢钠溶液中，抽滤收集生成的固体物质。用快速色谱法硅胶柱提纯，以2-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，产生56mg表2中的14号化合物，为灰黄色的固体(产率24％)：1H-NMR(DMSO-d6)：10.95(s，1H)，9.68(s，1H)，9.10(s，2H)，8.50(s，1H)，8.00(d，2H)，7.80(s，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.22(s，1H)，4.50-4.60(m，1H)，4.00(s，3H)，3.98-4.01(m，1H)，3.35-3.45(m，1H)，2.82-2.87(m，1H)，2.75-2.78(m，1H)：MS(-ve ESI)：443(M-H)-，MS(+ve ESI)：445(M+H)+.实施例15-表2中15号化合物的制备

    反应与实施例14所述相同，但起始物为(2S)-(+)-缩水甘油基甲苯磺酸盐(5.23g，22.9mmol)，产生3g表2中的15号化合物(产率32％)，为灰黄色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.95(s，1H)，9.68(s，1H)，9.10(s，2H)，8.50(s，1H)，8.00(d，2H)，7.80(s，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.22(s，1H)，4.50-4.60(m，1H)，4.0(s，3H)，3.98-4.01(m，1H)，3.35-3.45(m，1H)，2.82-2.87(m，1H)，2.75-2.78(m，1H)：MS(-ve ESI)：443(M-H)-，MS(+ve ESI)：445(M+H)+.实施例16-表2中16号化合物的制备

    将N-(5-((6-甲氧基-7-((2S)环氧乙烷基甲氧基)-4-喹唑啉基)氨基)-2-嘧啶基)苯甲酰胺(150mg，0.338mmol)和(±)吡咯烷醇(44mg，0.51mmol)的二甲基乙酰胺混合物60℃加热2小时。使反应混合物冷却，加入10ml盐水，抽滤收集生成的固体物质。用预备性反相高效液相色谱法提纯，用含有0.1％三氟乙酸的乙腈水溶液洗脱。用氨中和，浓缩后以抽滤法收集生成的固体物质，产生50mg表2中的16号化合物(产率28％)，为白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.95(s，1H)，9.70(s，1H)，9.10(s，2H)，8.50(s，1H)，8.00(d，2H)，7.80(s，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.22(s，1H)，4.90(s，1H)，4.60(t，1H)，4.05-4.20(m，2H)，3.99-4.02(m，2H)，3.98(s，3H)，2.70-2.80(m，1H)，2.55-2.65(m，2H)，2.35-2.45(m，2H)，1.90-2.00(m，1H)，1.45-1.65(m，1H)：MS(+ve ESI)：532(M+H)+MS(-ve ESI)：530(M-H)-.实施例17-表2中17号化合物的制备

    反应与实施例16所述相同，但起始物为氮杂环丁烷(29mg，0.51mmol)，产生11mg表2中的17号化合物(产率6.5％)，为白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.95(s，1H)，9.70(s，1H)，9.10(s，2H)，8.50(s，1H)，8.00(d，2H)，7.80(s，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.22(s，1H)，4.90(s，1H)，4.05-4.15(m，1H)，4.01(m，1H)，3.99(s，3H)，3.75-3.80(m，1H)，3.10-3.20(m，4H)，2.40-2.50(m，2H)，1.90-2.00(m，2H)：MS(-ve ESI)：500(M-H)-，MS(+ve ESI)：502(M+H)+.实施例18-表2中18号化合物的制备

    反应与实施例16所述相同，但起始物为吡咯烷(36mg，0.51mmol)，产生71mg表2中的18号化合物(产率41％)，为白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.95(s，1H)，9.70(s，1H)，9.10(s，2H)，8.45(s，1H)，8.00(d，2H)，7.80(s，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.22(s，1H)，4.90(d，1H)，4.10-4.20(m，1H)，3.99-4.05(m，2H)，3.98(s，3H)，2.60-2.70(m，1H)，2.40-2.50(m，5H)，1.60-1.70(m，4H)：MS(+ve ESI)：516(M+H)+.实施例19-表2中19号化合物的制备

    反应与实施例16所述相同，但起始物为哌啶(21mg，0.25mmol)，产生60mg表2中的19号化合物(产率50％)，为黄色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.95(s，1H)，9.75(s，1H)，9.10(s，2H)，8.42(s，1H)，7.98(d，2H)，7.80(s，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.22(s，1H)，4.10-4.22(m，1H)，3.99-4.05(m，2H)，3.98(s，3H)，2.30-2.50(m，6H)，1.50-1.60(m，4H)，1.30-1.40(m，2H)：MS(-ve ESI)：528(M-H)-，MS(+ve ESI)：530(M+H)+.实施例20-表2中20号化合物的制备

    反应与实施例16所述相同，但起始物为环丁胺(36mg，0.51mmol)，产生14mg表2中的20号化合物(产率8％)，为白色固体：  1H-NMR(DMSO-d6)：11.01(s，1H)，9.75(s，1H)，9.10(s，2H)，8.50(s，1H)，8.00(d，  2H)，7.80(s，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.20(s，1H)，5.00(d，1H)，  4.10-4.15(m，1H)，4.00-4.05(m，1H)，3.99(s，3H)，3.85-3.95(m，1H)，3.15-3.25(m，  1H)，2.50-2.80(m，2H)，2.10-2.15(m，2H)，1.55-1.70(m，4H)：  MS(-ve ESI)：514(M-H)-.实施例21-表2中21号化合物的制备

    反应与实施例16所述相同，但起始物为环戊胺(43mg，0.51mmol)，产生24mg表2中的21号化合物(产率13％)，为白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.15(s，2H)，8.50(s，1H)，8.00(d，2H)，7.90(s，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.20(s，1H)，4.00-4.20(m，3H)，3.98(s，3H)，2.85-2.95(m，1H)，2.70-2.82(m，1H)，1.75-1.90(m，2H)，1.55-1.70(m，2H)，1.35-1.50(m，4H)：MS(-ve ESI)：528(M-H)-，MS(+ve ESI)：530(M+H)+.实施例22-表2中22号化合物的制备

    反应与实施例16所述相同，但起始物为5-甲基糠胺(56mg，0.51mmol)，产生65mg表2中的22号化合物(产率35％)，为白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.95(s，1H)，9.80(s，1H)，9.10(s，2H)，8.50(s，1H)，7.99(d，2H)，7.80(s，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.12(s，1H)，6.25(d，1H)，6.01(d，1H)，4.05-4.20(m，3H)，4.00(s，3H)，3.90(s，2H)，2.70-2.90(m，2H)，2.20(s，3H)：MS(-ve ESI)：554(M-H)-，MS(+ve ESI)：556(M+H)+.实施例23-表2中23号化合物的制备

    反应与实施例16所述相同，但起始物为2-噻吩甲胺(57mg，0.51mmol)，产生18mg表2中的23号化合物(产率10％)，为白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.95(s，1H)，9.72(s，1H)，9.10(s，2H)，8.50(s，1H)，7.99(d，2H)，7.80(s，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.35(d，1H)，7.20(s，1H)，6.90-6.95(m，2H)，5.03(d，1H)，4.10-4.20(m，1H)，3.99-4.05(m，2H)，3.98(s，3H)，3.90(s，2H)，2.60-2.80(m，2H)：MS(-ve ESI)：556(M-H)-，MS(+ve ESI)：558(M+H)+.实施例24-表2中24号化合物的制备

    反应与实施例16所述相同，但起始物为乙醇胺(31mg，0.51mmol)，产生26mg表2中的24号化合物(产率15％)，为白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.80(s，1H)，9.10(s，2H)，8.45(s，1H)，8.01(d，2H)，7.85(s，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.20(s，1H)，4.45(s，1H)，4.05-4.20(m，2H)，3.98(s，3H)，3.40-3.50(m，2H)，2.70-2.80(m，1H)，2.60-2.65(m，3H)：MS(-ve ESI)：504(M-H)-，MS(+ve ESI)：506(M+H)+.实施例25-表2中25号化合物的制备

    反应与实施例16所述相同，但起始物为乙硫基乙胺(53mg，0.51mmol)，产生36mg表2中的25号化合物(产率19％)，为白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.95(s，1H)，9.80(s，1H)，9.10(s，2H)，8.50(s，1H)，8.00(d，2H)，7.80(s，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.20(s，1H)，4.00-4.20(m，3H)，3.98(s，3H)，2.75-2.80(m，3H)，2.67-2.73(m，1H)，2.60-2.65(m 2H)，2.50-2.55(m，2H)，1.15(3H，t)：MS(-ve ESI)：548(M-H)-，MS(+ve ESI)：550(M+H)+.实施例26-表2中26号化合物的制备

    将4-(((2-(N-苯甲酰基)氨基)-5-嘧啶)氨基)-6-甲氧基-7-(2-溴乙氧基)喹唑啉(223mg，0.45mmol)和N，N-二甲基乙二胺(0.247ml，2.25mmol)溶液在四氢呋喃(10ml)和二甲基乙酰胺(1ml)的混合物中70℃加热20小时。使反应物冷却，倒入35ml乙醚中，抽滤收集生成的固体物质，以快速色谱法硅胶柱提纯，用5-10％甲醇的二氯甲烷液洗脱，产生23mg表2中的26号化合物(产率10％)，为白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.95(s，1H)，9.75(s，1H)，9.10(s，2H)，8.47(s，1H)，7.98(d，2H，J＝7Hz)，7.80(s，1H)，7.55-7.65(m，1H)，7.45-7.52(m，2H)，7.22(s，1H)，4.20(t，2H，J＝7Hz)，3.99(s，3H)，2.95(t，2H，J＝7Hz)，2.65(t，2H，J＝7Hz)，2.30(t，2H，J＝7Hz)，2.10(s，6H)：MS(-ve ESI)：501(M-H)-，MS(+ve ESI)：503(M+H)+.

    作为起始物的4-(((2-(N-苯甲酰基)氨基)-5-嘧啶)氨基)-6-甲氧基-7-(2-溴乙氧基)喹唑啉的制备方法如下：

    将碳酸钾(2.33g，16.9mmol)加到4-(((2-(N-苯甲酰基)氨基)-5-嘧啶)氨基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉(1.40g，3.60mmol)和1，2-二溴乙烷(6.75g，36.0mmol)的二乙基甲酰胺(120ml)溶液中，将反应物85℃加热20小时。加热过后再加入碳酸钾(1.24g，9.0mmol)和1，2-二溴乙烷(3.82g，18.0mmol)，再将反应物85℃加热4小时，然后放置室温下16小时。将反应物倒入饱和盐水(200ml)中，抽滤收集生成的沉淀。以快速色谱法硅胶柱提纯，用5-10％甲醇的二氯甲烷液洗脱，产生4-(((2-(N-苯甲酰基)氨基)-5-嘧啶)氨基)-6-甲氧基-7-(2-溴乙氧基)喹唑啉的白色固体(537mg，产率10％)：1H-NMR(DMSO-d6)：10.96(s，1H)，9.75(s，1H)，9.11(s，2H)，8.49(s，1H)，7.98(d，2H，J＝7Hz)，7.84(s，1H)，7.57-7.62(m，1H)，7.48-7.53(m，2H)，7.25(s，1H)，4.51(t，2H，J＝7Hz)，3.99(s，3H)，3.88(t，2H，J＝7Hz)：MS(-ve ESI)：493，495(M-H)-，MS(+ve ESI)：495，497(M+H)+.实施例27-表2中27号化合物的制备

    反应与实施例26所述相同，但起始物为4-氨基-1-丁醇(121mg，1.36mmol)，产生6mg表2中的27号化合物(产率4％)，为白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.80(s，1H)，9.70(s，1H)，9.10(s，2H)，8.50(s，1H)，8.00(d，2H)，7.80(s，1H)，7.60-7.65(m，1H)，7.50-7.55(m，2H)，7.20(s，1H)，4.20(t，2H)，3.90(s，3H)，3.40(t，2H)，2.80(t，2H)，2.50(t，2H)，1.20-1.30(4H，m)：MS(-ve ESI)：502(M-H)-，MS(+ve ESI)：504(M+H)+.实施例28-表2中28号化合物的制备

    反应与实施例26所述相同，但起始物为2-氨基-2-甲基-1-丙醇(121mg，1.36mmol)，产生65mg表2中的28号化合物(产率47％)，为白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.02(s，2H)，8.31(s，1H)，7.90(d，2H)，7.80(s，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.10(s，1H)，4.10(t，2H)，3.92(s，3H)，3.20(s，2H)，2.85-2.95(m，2H)，1.60-1.70(m，1H)，0.98(s，6H)：MS(-ve ESI)：502(M-H)-，MS(+ve ESI)：504(M+H)+.实施例29-表2中29号化合物的制备

    反应与实施例26所述相同，但起始物为环丙基甲胺(96mg，1.36mmol)，产生50mg表2中的29号化合物(产率38％)，为淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.01(s，2H)，8.30(s，1H)，7.90(d，2H)，7.75(s，1H)，7.45-7.52(1H，m)，7.38-7.42(m，2H)，7.15(s，1H)，4.10(t，2H)，3.82(s，3H)，2.90(t，2H)，0.75-0.90(m，1H)，0.25-0.35(m，2H)，0.01-0.10(m，2H)：MS(-ve ESI)：484(M-H)-，MS(+ve ESI)：486(M+H)+.实施例30-表2中30号化合物的制备

    反应与实施例26所述相同，但起始物为四氢糠胺(138mg，1.36mmol)，产生27mg表2中的30号化合物(产率19％)，为淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.95(s，1H)，9.70(s，1H)，9.10(s，2H)，8.45(s，1H)，7.98(d，2H)，7.80(s，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.20(s，1H)，4.20(t，2H)，4.00(s，3H)，3.80-3.90(m，1H)，3.70-3.78(m，1H)，3.55-3.62(m，1H)，3.00(t，2H)，2.62(d，2H)，1.70-2.00(m，4H)，1.42-1.60(m，1H)：MS(-ve ESI)：514(M-H)-，MS(+ve ESI)：516(M+H)+.实施例31-表2中31号化合物的制备

    反应与实施例26所述相同，但起始物为哌啶(116mg，1.36mmol)，产生80mg表2中的31号化合物(产率59％)，为淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.10(s，2H)，8.45(s，1H)，7.98(d，2H)，7.80(s，1H)，7.59-7.62(m，1H)，7.45-7.57(m，2H)，7.20(s，1H)，4.20(t，2H)，3.98(s，3H)，2.70(t，2H)，2.40-2.50(m，4H)，1.42-1.57(m，4H)，1.30-1.40(m，2H)：MS(-ve ESI)：498(M-H)-，MS(+ve ESI)：500(M+H)+.实施例32-表2中32号化合物的制备

    将4-(((2-(N-苯甲酰基)氨基)-5-嘧啶)氨基)-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-喹唑啉(200mg，0.43mmol)，4-氨基丁-1-醇(192mg，2.15mmol)和碘化钠(65mg，0.43mmol)的二甲基乙酰胺(5ml)混合物80℃加热5小时。真空除去溶剂，将残渣溶于2ml甲醇中。加水10ml，抽滤法收集生成的固体物质，用水、碳酸氢钠、而后再用水洗涤。使固体物质干燥后产生78mg表2中的32号化合物(产率35％)，为淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.10(s，2H)，8.41(s，1H)，7.96-8.00(m，2H)，7.81(s，1H)，7.43-7.60(m，3H)，7.15(s，1H)，4.21(t，3H)，3.99(s，3H)，3.40(m，2H)，2.40-2.65(m，4H)，1.90-1.98(m，2H)，1.40(m，4H)：MS(+ve ESI)：518(M+H)+.

    作为起始物的4-(((2-(N-苯甲酰基)氨基)-5-嘧啶)氨基)-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-喹唑啉的制备方法在实施例53中叙述。实施例33-表2中33号化合物的制备

    反应与实施例32所述相同，但起始物为2-氨基-2-甲基-丙-1-醇(192mg，2.15mmol)，产生88mg表2中的33号化合物(产率40％)，为淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.10(s，2H)，8.41(s，1H)，7.96-8.00(d，2H，J＝6.9Hz)，7.81(s，1H)，7.43-7.60(m，3H)，7.15(s，1H)，4.40(bs，1H)，4.21(t，3H，J＝6Hz)，3.99(s，3H)，3.15(s，2H)，2.60(m，2H)，1.98(m，2H)，0.95(s，6H)：MS(+ve ESI)：518(M+H)+.实施例34-表2中34号化合物的制备

    反应与实施例32所述相同，但起始物为环丙基甲胺(153mg，2.15mmol)，产生117mg表2中的34号化合物(产率54％)，为淡白色固体：  1H-NMR(CDCl3)：8.60(m，2H)，8.05(m，1H)，7.55-7.80(m，3H)，7.20-7.25(m，1H)，  7.10-7.15(m，1H)，7.15(s，1H)，4.21(t，3H)，4.05(s，3H)，3.75(m，4H)，2.45-2.61(m，  6H)，2.20(m，2H)：  MS(+ve ESI)：521(M+H)+.实施例35-表2中35号化合物的制备

    反应与实施例32所述相同，但起始物为四氢糠胺(218mg，2.15mmol)，产生51mg表2中的35号化合物(产率22％)，为淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.10(s，2H)，8.41(s，1H)，7.96-8.00(m，2H)，7.81(s，1H)，7.43-7.60(m，3H)，7.15(s，1H)，4.21(t，3H)，3.99(s，3H)，3.55-3.95(m，3H)，2.80-2.85(m，2H)，2.55-2.60(m，2H)，1.41-1.98(m，6H)：MS(+ve ESI)：530(M+H)+.实施例36-表2中36号化合物的制备

    反应与实施例32所述相同，但起始物为哌啶(153mg，2.15mmol)，产生34mg表2中的36号化合物(产率16％)，为淡白色固体：  1H-NMR(DMSO-d6)：9.10(s，2H)，8.41(s，1H)，7.96-8.00(d，2H，J＝7Hz)，7.81(s，  1H)，7.43-7.60(m，3H)，7.15(s，1H)，4.21(t，3H)，3.99(s，3H)，2.40-2.61(m，6H)，  1.90-1.98(m，2H)，1.80(m，4H)：  MS(+ve ESI)：500(M+H)+.实施例37-表2中37号化合物的制备

    反应与实施例32所述相同，但起始物为4-羟基哌啶(218mg，2.15mmol)，产生15mg表2中的37号化合物(产率7％)，为淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.10(s，2H)，8.41(s，1H)，7.96-8.00(m，2H)，7.81(s，1H)，7.43-7.60(m，3H)，7.15(s，1H)，4.45(s，1H)，4.21(t，3H)，3.99(s，3H)，3.90(m，1H)，2.35-2.44(b，6H)，1.90-2.05(m，4H)，1.35-1.45(m，2H)：MS(+ve ESI)：530(M+H)+.实施例38-表2中38号化合物的制备

    将4-(((2-(N-苯甲酰基)氨基)-5-嘧啶)氨基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉(223mg，0.515mmol)，2-(4-甲基苯基磺酰氧基甲基)-4-苯基吗啉(279mg，0.773mmol)和碳酸钙(502mg，1.55mmol)的二甲基乙酰胺(1ml)混合物60℃加热20小时。使反应物冷却，加10ml碳酸氢钠溶液，抽滤法收集生成的固体物质。以快速色谱法硅胶柱提纯，用5-10％甲醇的二氯甲烷液洗脱，产生81mg表2中的38号化合物(产率27％)，为灰黄色固体：  1H-NMR(DMSO-d6)：10.95(s，1H)，9.70(s，1H)，9.10(s，2H)，8.45(s，1H)，8.00(d，  2H)，7.80(s，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.30-7.40(m，4H)，7.22-7.25  (m，1H)，7.20(s，1H)，4.15(d，2H)，3.98(s，3H)，3.80-3.95(m，2H)，3.45-3.60(m，1H)，  3.42(s，2H)，2.85(d，1H)，2.60(d，1H)，2.00-2.20(m，2H)：  MS(-ve ESI)：576(M-H)-，  MS(+ve ESI)：578(M+H)+.实施例39-表2中39号化合物的制备

    反应与实施例16所述相同，但起始物为异哌啶甲胺(isopectoamine？)(64mg，0.51mmol)，产生25mg表2中的39号化合物(产率19％)，为白色固体：  1H-NMR(DMSO-d6)：11.0(s，1H)，9.90(s，1H)，9.15(s，2H)，8.50(s，1H)，8.01(d，2H)，  7.90(s，lH)，7.60-7.70(m，1H)，7.50-7.60(m，2H)，7.30(s，2H)，6.80(s，1H)，4.00-4.20  (m，3H)，3.98(s，3H)，2.90-3.20(m，2H)，1.90-2.20(m，3H)，1.50-1.80(m，4H)：  MS(-ve ESI)：571(M-H)-，  MS(+ve ESI)：573(M+H)+.实施例40-表2中40号化合物的制备

    反应与实施例16所述相同，但起始物为2-氨基-2-乙基丙烷-1，3-二醇(59mg，0.51mmol)，产生35mg表2中的40号化合物(产率28％)，为白色固体：  1H-NMR(DMSO-d6)：10.95(s，1H)，9.85(s，1H)，9.12(s，2H)，8.48(s，1H)，7.97(d，  2H)，7.90(s，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.20(s，1H)，5.00(d，1H)，  4.20-4.25(m，1H)，4.00-4.18(m，2H)，3.98(s，3H)，3.80-3.90(m，1H)，3.10-3.20(m，  3H)，2.60-2.80(m，1H)，2.40-2.50(m，2H)，1.20-1.30(m，2H)，0.70-0.95(m，3H)：  MS(-ve ESI)：562(M-H)-，  MS(+ve ESI)：564(M+H)+.实施例41-表2中41号化合物的制备

    反应与实施例16所述相同，但起始物为3-氨基-3-甲基-1-丁醇(52mg，0.51mmol)，产生28mg表2中的41号化合物(产率23％)，为白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.95(s，1H)，9.83(s，1H)，9.13(s，2H)，8.48(s，1H)，7.97(d，2H)，7.88(s，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.22(s，1H)，4.00-4.20(m，2H)，3.98(s，3H)，3.80-3.95(m，1H)，3.50(t，2H)，2.55-2.75(m，2H)，1.50(t，2H)，1.02(s，6H)：MS(-ve ESI)：546(M-H)-，MS(+ve ESI)：548(M+H)+.实施例42-表2中42号化合物的制备

    反应与实施例16所述相同，但起始物为2-氨基-2-甲基丙醇(44mg，0.51mmol)，产生52mg表2中的42号化合物(产率43％)，为白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.95(s，1H)，9.76(s，1H)，9.12(s，2H)，8.48(s，1H)，7.97(d，2H)，7.84(s，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.20(s，1H)，4.5(s，1H)，4.00-4.20(m，2H)，3.97(s，3H)，3.90-3.80(m，1H)，3.15-3.20(m，2H)，2.50-2.70(m，2H)，0.93(s，6H)：MS(-ve ESI)：532(M-H)-，MS(+ve ESI)：534(M+H)+.实施例43-表2中43号化合物的制备

    反应与实施例16所述相同，但起始物为环己胺(51mg，0.51mmol)，产生66mg表2中的43号化合物(产率54％)，为白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.70(s，1H)，9.10(s，2H)，8.50(s，1H)，7.97(d，2H)，7.81(s，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.22(s，1H)，5.01(s，1H)，4.00-4.20(m，2H)，3.97(s，3H)，3.85-3.96(m，1H)，2.60-2.80(m，2H)，2.30-2.40(m，1H)，1.75-1.85(m，2H)，1.60-1.70(m，2H)，1.50-1.58(m，1H)，0.98-1.25(m，5H)：MS(-ve ESI)：542(M-H)-，MS(+ve ESI)：544(M+H)+.实施例44-表2中44号化合物的制备

    反应与实施例16所述相同，但起始物为2-氨基丙醇(38mg，0.51mmol)，产生29mg表2中的44号化合物(产率25％)，为白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.95(s，1H)，9.80(s，1H)，9.20(s，2H)，8.50(s，1H)，7.97(d，2H)，7.88(s，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.23(s，1H)，5.00(d，1H)，4.20-4.35(m，1H)，4.02-4.20(m，2H)，3.98(s，3H)，3.96(m，1H)，3.20-3.30(m，2H)，2.70-2.73(m，1H)，2.55-2.65(m，2H)，0.95-0.98(m，3H)，0.80-0.85(m，1H)：MS(-ve ESI)：518(M-H)-，MS(+ve ESI)：520(M+H)+.实施例45-表2中45号化合物的制备

    反应与实施例16所述相同，但起始物为新戊胺(52mg，0.51mmol)，产生25mg表2中的45号化合物(产率20％)，为白色固体：  1H-NMR(DMSO-d6)：10.95(s，1H)，9.73(s，1H)，9.11(s，2H)，8.48(s，1H)，8.00(d，  2H)，7.82(s，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.22(s，1H)，5.00(s，1H)，  4.00-4.20(m，2H)，3.97(s，3H)，3.94(m，1H)，3.17(s，2H)，2.60-2.70(m，2H)，2.35-2.40  (m，2H)，0.80(s，6H)：  MS(-ve ESI)：546(M-H)-，  MS(+ve ESI)：548(M+H)+.实施例46-表2中46号化合物的制备

    反应与实施例16所述相同，但起始物为(2-氨基甲基)-1-乙基吡咯烷酮(64mg，0.51mmol)，产生49mg表2中的46号化合物(产率38％)，为白色固体：  1H-NMR(DMSO-d6)：9.84(s，1H)，9.10(s，2H)，8.48(s，1H)，7.97(d，2H)，7.88(s，1H)，  7.55-7.60(m，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.20(s，1H)，4.00-4.20(m，2H)，3.98(s，3H)，  3.90-3.95(m，1H)，3.00-3.05(m，1H)，2.50-2.80(m，5H)，2.30-2.40(m，2H)，2.00-2.20  (m，2H)，1.70-1.82(m，1H)，1.55-1.65(m，3H)，1.00(t，3H)：  MS(-ve ESI)：571(M-H)-，  MS(+ve ESI)：573(M+H)+.实施例47-表2中47号化合物的制备

    反应与实施例16所述相同，但起始物为环己基甲胺(58mg，0.51mmol)，产生54mg表2中的47号化合物(产率43％)，为白色固体：  1H-NMR(DMSO-d6)：10.95(s，1H)，9.73(s，1H)，9.10(s，2H)，8.50(s，1H)，8.00(d，  2H)，7.80(s，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.20(s，1H)，5.00(s，1H)，  4.00-4.20(m，2H)，4.00(s，3H)，3.90-3.98(m，2H)，2.55-2.70(m，3H)，2.40(d，2H)，  1.55-1.80(m，6H)，1.05-1.20(m，3H)，0.80-0.90(m，2H)：  MS(-ve ESI)：556(M-H)-，  MS(+ve ESI)：558(M+H)+.实施例48-表2中48号化合物的制备

    将4-(((2-(N-苯甲酰基)氨基)-5-嘧啶)氨基)-6-甲氧基-7-(2-溴乙氧基)喹唑啉(350mg，0.707mmol)，六氟磷酸1-甲基-2-咪唑(350mg，0.707mmol)和碳酸钾(293mg，2.12mmol)的二甲基甲酰胺(8ml)混合物80℃加热4小时。真空除去溶剂，残渣中加10ml水，抽滤法收集生成的固体物质。以快速色谱法硅胶柱提纯，用5-10％甲醇的(含有氨的)二氯甲烷液洗脱，产生153mg表2中的48号化合物(产率43％)，为白色固体：1H NMR(DMSO-d6)：9.14(s，2H)，8.52(s，1H)，8.01(d，2H)，7.86(s，1H)，7.63(t，1H)，7.54(t，2H)，7.28(s，1H)，4.28(t，2H)，3.99(s，3H)，3.60(t，2H)，3.51(t，2H)，3.40(t，2H)，1.96(s，3H)：MS(+ve ESI)：499(M+H)+.实施例49-表2中49号化合物的制备

    反应与实施例48所述相同，但起始物为六氟磷酸2-乙基-2-咪唑(446mg，1.82mmol)，产生131mg表2中的49号化合物(产率42％)，为白色固体：1H NMR(DMSO-d6)：9.12(s，2H)，8.52(s，1H)，8.00(d，2H)，7.88(s，1H)，7.60(t，1H)，7.50(t，2H)，7.30(s，1H)，4.40(t，2H)，4.05(t，2H)，3.98(s，3H)，3.95(t，2H)，3.81(t，2H)，2.78(q，2H)，1.22(t，3H)：MS(+ve ESI)：513(M+H)+.实施例50-表2中50号化合物的制备

    反应与实施例48所述相同，但起始物为六氟磷酸1，4，5，6-四氢嘧啶(488mg，2.12mmol)，产生15mg表2中的50号化合物(产率4％)，为白色固体：1H NMR(DMSO-d6，CF3COOD)：9.07(s，2H)，8.99(s，1H)，8.26(s，1H)，8.14(s，1H)，8.01(d，2H)，7.64(t，1H)，7.55(t，2H)，7.40(s，1H)，4.49(t，2H)，4.05(s，3H)，3.98(t，2H)，3.58(t，2H)，3.31(t，2H)，1.96(m，2H)：MS(+ve ESI)：499(M+H)+.实施例51-表2中51号化合物的制备

    反应与实施例48所述相同，但起始物为六氟磷酸2-咪唑(393mg，1.82mmol)，产生75mg表2中的51号化合物(产率38％)，为白色固体：1H NMR(DMSO-d6，CF3COOD)：9.07(s，2H)，8.99(s，1H)，8.14(s，1H)，8.0(d，2H)，7.58(t，1H)，7.54(m，2H)，7.43(s，1H)，4.98(t，2H)，4.03(m，9H)；MS(+ve ESI)：485(M+H)+.实施例52-表2中52号化合物的制备

    将4-(((2-(N-苯甲酰基)氨基)-5-嘧啶)氨基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉(200mg，0.51mmol)，1-叔-丁氧基羰基-2-溴乙胺(578mg，2.98mmol)和碳酸钾(536mg，2.58mmol)的二乙基甲酰胺(10ml)混合物80℃加热2小时，真空除去溶剂，残渣中加水10ml，抽滤法收集生成的固体物质，以快速色谱法硅胶柱提纯，用5-10％含氨甲醇的二氯甲烷液洗脱，产生181mg表2中的52号化合物(产率66％)，为灰黄色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.07(s，2H)，8.41(s，1H)，7.98(d，2H)，7.81(s，1H)，7.60(t，1H)，7.51(t，2H)，7.17(s，1H)，7.02(t，1H)，4.15(t，2H)，3.95(s，3H)，3.37(t，2H)，1.39(s，9H)：MS(+ve ESI)：532(M+H)+.

    用做起始物的1-叔-丁氧基羰基-2-溴乙胺的制备程序如下：

    将2-溴乙胺氢溴酸盐(5.00g，24.4mmol)，二(叔-丁基)-碳酸氢盐(6.12g，28.1mmol)，三乙胺(7.14ml，51.2mmol)和二甲基氨基吡啶(0.3g，2.44mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液的混合物室温下搅拌5小时。将反应物倒入水中，用乙醚提取，饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，过滤，浓缩后生成一种油。以快速色谱法硅胶柱提纯，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，产生2.3g 1-叔-丁氧基羰基-2-溴乙胺(产率42％)：1H-NMR(CDCl3)：4.95(s，1H)，3.52(m，2H)，3.46(m，2H)，1.45(s，9H).实施例53-表2中53号化合物的制备

    将4-(((2-(N-苯甲酰基)氨基)-5-嘧啶)氨基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉(2.00mg，5.15mmol)，1-溴-3-氯丙烷(5.1ml，51.5mmol)和碳酸钾(2.14g，15.5mmol)的二甲基乙酰胺(50ml)的混合物室温下搅拌2天。将混合物过滤除去盐，然后真空除去溶剂。用乙酸乙酯研制残渣，抽滤法收集生成的固体物质，真空干燥后产生1.56g黄色的4-(((2-(N-苯甲酰基)氨基)-5-嘧啶)氨基)-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-喹唑啉固体(产率65％)：1H-NMR(DMSO-d6)：10.96(s，1H)，9.79(s，1H)，9.60(s，2H)，8.49(s，1H)，7.96(dd，2H)，7.86(s，1H)，7.55(m，3H)，7.25(s，1H)，4.27(t，2H)，3.98(s，3H)，3.81(t，2H)，2.28(m，2H)：MS(+ve ESI)：465(M+H)+.实施例54-表2中54号化合物的制备

    将三氟乙酸4-(((2-(N-苯甲酰基)氨基)-5-嘧啶)氨基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉(200mg，0.515mmol)，(2S)-(±)-2-甲基缩水甘油基-4-硝基苯甲酸盐(134mg，0.567mmol)和碳酸钾(101g，0.773mmol)的二甲基甲酰胺(50ml)的混合物70℃加热20小时。使反应物冷却后倒入10ml碳酸氢钠溶液中，抽滤法收集生成的固体物质。以快速色谱法硅胶柱提纯，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，产生44g表2中的54号化合物(产率14％)，为灰黄色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.95(s，1H)，9.70(s，2H)，8.45(s，1H)，8.30(d，2H)，8.20(d，2H)，8.00(dd，2H)，7.8(s，1H)，7.55-7.60(m，1H)；7.45-7.50(m，2H)，7.15(s，1H)，4.30-4.40(m，2H)，4.10-4.20(m，2H)，3.99(s，3H)，1.40(s，3H)：MS(+ve ESI)：626(M+H)+MS(-ve ESI)：624(M-H)-.实施例55-表2中55号化合物的制备

    在0℃条件下将甲基磺酰氯(60μl，0.773mmol)加入4-苯基-3-吗啉代甲醇(160mg，0.78mol-按J.chem..Soc.，Perkin Trans.1 1985，12，2577-80所述方法制备)和三乙胺(0.143ml，1.02mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液中。在此温度下将反应混合物搅拌2小时，过滤除去三乙胺盐。将过滤物浓缩，加入碳酸钾(142mg，1.03mmol)和三氟乙酸4-(((2-(N-苯甲酰基)氨基)-5-嘧啶)氨基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉(200mg，0.515mmol)的二甲基乙酰胺(3ml)溶液。将反应混合物70℃加热16小时。使反应物冷却，倒入10ml碳酸氢钠溶液中，抽滤法收集生成的固体物质。以快速色谱法硅胶柱提纯，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，产生60g表2中的55号化合物(产率20％)，为白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.95(s，1H)，9.70(s，1H)，9.10(s，2H)，8.50(s，1H)，8.00(d，2H)，7.80(s，1H)，7.55-7.60(m，1H)；7.45-7.50(m，2H)，7.15-7.40(m，6H)，4.40-4.50(m，1H)，4.20-4.25(m，1H)，4.00-4.05(m，1H)，3.99(s，3H)，3.80-3.90(m，1H)，3.45-3.650(m，4H)，2.85-3.00(m，1H)，2.65-2.70(m，1H)，2.20-2.30(m，1H)：MS(+ve ESI)：578(M+H)+MS(-ve ESI)：576(M-H)-.实施例56-表2中56号化合物的制备

    反应与实施例16所述相同，但起始物为吗啉(0.50mg，5.7mmol)，产生57mg表2中的56号化合物(产率32％)，为黄色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.95(s，1H)，9.80(s，1H)，9.15(s，2H)，8.50(s，1H)，8.00(d，2H)，7.90(s，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.25(s，1H)，4.90-4.95(m，1H)，4.15-4.20(m，1H)，4.05-4.10(m，1H)，4.00(s，3H)，3.60(t，4H)，2.40-2.50(m，4H)：MS(+ve ESI)：532(M+H)+MS(-ve ESI)：530(M-H)-.实施例57-表2中57号化合物的制备

    将三氟乙酸4-(((2-(N-苯甲酰基)氨基)-5-嘧啶)氨基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉(480mg，1.23mmol)，1-(3-溴丙基)-1H-咪唑(500mg，1.48mmol)和碳酸钾(513mg，3.71mmol)的二甲基甲酰胺(15ml)的混合物80℃加热4小时。将反应物浓缩，加15ml水，抽滤法收集生成的固体物质。以快速色谱法硅胶柱提纯，用10-15％甲醇，1％氨的二氯甲烷溶液洗脱，产生180mg表2中的57号化合物(产率30％)，为灰黄色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.12(s，2H)，8.50(s，1H)，8.00(m，3H)，7.84(m，1H)，7.60(t，1H)，7.52(t，2H)，7.22(m，1H)，4.23(t，1H)，4.18(m，1H)，4.00(m，3H)，3.42(m，2H)，3.28(m，1H)，2.72(m，2H)，2.62(t，1H)，2.03(m，1H)，1.92(t，1H)：MS(+ve ESI)：499(M+H)+.用做起始物的1-(3-溴丙基)-1H-咪唑的制备程序如下：

    将1H-咪唑-1-丙醇(1.00g，3.65mmol-按专利WO 9722596 A1制备)，四溴甲烷(1.80g，5.47mmol)和三苯基膦(1.43g，5.47mmol)的混合物在室温下搅拌18小时，蒸发掉溶剂，以快速色谱法硅胶柱提纯固体残渣。用10％甲烷的二氯甲烷液洗脱，产生425mg 1-(3-溴丙基)-1H-咪唑(产率35％)，为灰黄色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：8.45(s，1H)，3.83(m，4H)，3.58(m，4H)，2.14(q，2H).实施例58-表2中58号化合物的制备

    将哌啶(1.0ml，0.86mmol)加到N-(5-((6-甲氧基-7-((2S)-2-甲基环氧乙烷基甲氧基)-4-喹唑啉基)氨基)-2-嘧啶基)苯胺溶液中，70℃加热2小时。使混合物冷却后加10ml碳酸氢钠溶液。抽滤法收集生成的固体物质。用反相高效液相色谱法提纯，用25％乙腈的水溶液(含1％三氟乙酸)洗脱，用碳酸氢钠中和，抽滤法收集生成的固体物质，产生65mg表2中的第58号化合物(产率9％)，为黄色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.50(s，1H)，9.50(s，1H)，9.10(s，2H)，8.50(s，1H)，8.00(d，2H)，7.85(s，1H)，7.70(m，1H)，7.55(m，2H)，7.40(s，1H)，4.10(m，2H)，3.98(s，3H)，3.96(m，1H)，2.70(m，6H)，1.65(m，4H)，1.45(m，2H)，1.30(s，3H)：MS(+ve ESI)：544(M+H)+MS(-ve ESI)：542(M-H)-.

    作为起始物的N-(5-((6-甲氧基-7-((2 S)-2-甲基环氧乙烷基甲氧基)-4-喹唑啉基)氨基)-2-嘧啶基)苯胺的制备程序如下：

    a)  将甲基磺酰氯(233mg，2.05mmol)加到冰冷的(R)-2-甲基缩水甘油醇(170mg，1.93mmol)和三乙胺(391mg，3.87mmol)的乙醚(3ml)溶液中。0℃下将混合物搅拌30分钟，然后室温下放置1小时。将反应物过滤除去盐酸三乙胺。在滤渣中加入碳酸钾(534mg，3.87mmol)和4-(((2-(N-苯甲酰基)氨基)-5-嘧啶)氨基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉(500mg，1.29mmol)的二甲基乙酰胺(3ml)，将混合物70℃加热20小时，冷却后生成N-(5-((6-甲氧基-7-((2S)-2-甲氧基环氧乙烷基甲氧基)-4-喹唑啉基)氨基)-2-

    b)  嘧啶基)苯胺，此物可不用离析而直接使用。

    MS(+ve ESI)：459(M+H)+实施例59-表2中59号化合物的制备

    反应与实施例58所述相同，但起始物为环戊胺(175mg，2.06mmol)，产生63mg表2中的59号化合物(产率11％)，为黄色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.95(s，1H)，10.12(s，1H)，9.20(s，2H)，8.48(s，1H)，8.05(s，1H)，7.97(d，2H)，7.57(m，1H)，7.50(m，2H)，7.20(s，1H)，4.04(m，1H)，3.98(s，3H)，3.90(m，1H)，2.70(m，3H)，1.75(m，2H)，1.60(m，2H)，1.40(m，4H)，1.24(s，3H)：MS(+ve ESI)：544(M+H)+MS(-ve ESI)：542(M-H)-.实施例60-表2中60号化合物的制备

    反应与实施例58所述相同，但起始物为环己胺(204mg，2.06mmol)，产生40mg表2中的60号化合物(产率7％)，为黄色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.95(s，1H)，9.72(s，1H)，9.10(s，2H)，8.48(s，1H)，7.97(d，2H)，7.81(s，1H)，7.57(m，1H)，7.48(m，2H)，7.20(s，1H)，4.65(s，1H)，4.02(m，1H)，3.97(s，3H)，3.90(m，1H)，2.65(m，2H)，2.30(m，2H)，1.80(m，2H)，1.65(m，2H)，1.50(m，1H)，1.21(s，3H)，1.15(m，2H)，1.00(m，2H)：MS(+ve ESI)：558(M+H)+MS(-ve ESI)：556(M-H)-.实施例61-表2中61号化合物的制备

    反应与实施例58所述相同，但起始物为吗啉(179mg，2.06mmol)，产生34mg表2中的61号化合物(产率6％)，为黄色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.10(s，2H)，8.45(s，1H)，7.97(d，2H)，7.85(s，1H)，7.57(m，1H)，7.47(m，2H)，7.20(s，1H)，4.50(s，1H)，4.05(d，1H)，3.97(s，3H)，3.90(d，1H)，3.47(m，4H)，2.45(m，4H)，1.22(s，3H)：MS(+ve ESI)：546(M+H)+MS(-ve ESI)：544(M-H)-.实施例62-表2中62号化合物的制备

    反应与实施例58所述相同，但起始物为吡咯烷(146mg，2.06mmol)，产生20mg表2中的62号化合物(产率4％)，为黄色固体：  1H-NMR(DMSO-d6)：10.95(s，1H)，9.78(s，1H)，9.13(s，2H)，8.48(s，1H)，7.97(d，  2H)，7.85(s，1H)，7.58(m，1H)，7.47(m，2H)，7.21(s，1H)，4.03(m，1H)，3.98(s，3H)，  3.92(m，1H)，2.65(m，4H)，1.70(m，4H)，1.24(s，3H)：  MS(+ve ESI)：530(M+H)+  MS(-ve ESI)：528(M-H)-.实施例63-表2中63号化合物的制备

    反应与实施例58所述相同，但起始物为2-(乙硫基)乙胺(216mg，2.06mmol)，产生40mg表2中的63号化合物(产率7％)，为黄色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.80(s，1H)，9.12(s，2H)，8.48(s，1H)，7.97(d，2H)，7.83(s，1H)，7.58(m，1H)，7.48(m，2H)，7.20(s，1H)，4.65(s，1H)，4.02(d，1H)，3.98(s，3H)，3.92(d，1H)，2.55-2.80(m，6H)，2.45(m，2H)，1.22(s，3H)，1.10(t，3H)：MS(+ve ESI)：564(M+H)+MS(-ve ESI)：562(M-H)-.实施例64-表2中64号化合物的制备

    反应与实施例32所述相同，但起始物为5-氨基-2-哌啶(230mg，2.70mmol)，产生10mg表2中的64号化合物(产率4％)：1H-NMR(DMSO-d6)：9.80(s，1H)，9.10(s，2H)，8.41(s，1H)，7.96-8.00(m，2H)，7.81(s，1H)，7.43-7.0(m，3H)，7.15(s，1H)，4.21(t，3H)，3.99(s，3H)，2.10-2.58(m，6H)，1.90-1.98(m，2H)，1.35-1.60(m，6H)：MS(+ve ESI)：514(M+H)+.实施例65-表2中65号化合物的制备

    将二苯基-N，N-二乙基磷脒(233mg，0.736mmol)缓慢地加到N-(5-((7-(((2S)-2-羟基-3-哌啶子基丙基)氧)-6-甲氧基-4-喹唑啉基)氨基)-2-嘧啶基)苯胺(300mg，0.566mmol)和四唑(119mg，1.698mmol)的二甲基甲酰胺(12ml)溶液中。在室温下惰性气体中将反应物搅拌4小时，其间加入两份二苯基-N，N-二乙基磷脒(115mg，0.36mmol)。将反应物冷却至40℃，加入介氯醛过苯甲酸(279mg，1.13mmol)，搅拌1小时。用偏亚硫酸氢钠使反应物骤冷，并提取到二氯甲烷中。以快速色谱法硅胶柱提纯，用5％甲醇的含氨的二氯甲烷溶液洗脱，产生85mg表2中的65号化合物(产率19％)，为黄色玻璃状固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.95(s，1H)，9.72(s，1H)，9.12(s，2H)，8.50(s，1H)，7.98(dd，2H)，7.82(s，1H)，7.59(d，1H)，7.51(t，2H)，7.37(m，5H)，7.28(m，6H)，5.12(m，4H)，4.83(s，1H)，4.38(m，2H)，3.85(s，3H)，2.20-2.70(m，6H)，1.22-1.51(m，6H)：MS(+ve ESI)：790(M+H)+.

    用做起始物的N-(5-((7-(((2S)-2-羟基-3-哌啶子基丙基)氧)-6-甲氧基-4-喹唑啉基)氨基)-2-嘧啶基)苯胺的制备程序如实施例19所述。实施例66-表2中66号化合物的制备

    在60℃下将溴代三甲基甲硅烷(140mg，0.91mmol)缓慢地加到(1S)-2-[(4-{[2-(苯甲酰氨基)-5-嘧啶基]氨基)-6-甲氧基-7-喹唑啉基)氧]-1-(哌啶子基甲基)乙基二苯基磷酸盐(72mg，0.09mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中。将反应物搅拌10分钟，然后加热到室温，再搅拌1小时。加入甲醇，将反应物真空浓缩。用乙醚研制，抽滤法收集固体物质，产生53mg表2中的66号化合物(产率75％)，为双氢溴酸盐：1H-NMR(DMSO-d6+CD3COOD)：9.10(s，2H)，8.78(s，1H)，8.20(s，1H)，8.00(d，2H)，7.61(m，1H)，7.51(m，2H)，7.40(s，1H)，5.03(m，1H)，4.49(d，2H)，4.07(s，3H)，3.52(m，2H)，3.35(m，4H)，1.81(m，4H)，1.60(m，2H)：MS(+ve ESI)：610(M+H)+.

    式(I)化合物的特例列于表3。实施例67-表3中67号化合物的制备

    在150℃将4-氯苯甲酸酐(89mg，0.3mmol)和4-(2-氨基-5-嘧啶氨基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(62mg，0.15mmol)的苯醚(1ml)混合物搅拌20小时。使混合物冷却后加10ml乙醚稀释，抽滤法收集固体物质。用反相预备性高效液相色谱法提纯，以含有0.1％三氟乙酸的25％乙腈的水溶液洗脱，产生48mg表3中的67号化合物(产率58％)，为一种白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：11.20(s，1H)，11.05(s，1H)，9.05(s，2H)，8.80(s，1H)，8.03(s，1H)，7.98(d，2H)，7.58(d，2H)，7.38(s，1H)，4.30(m，2H)，4.01(m，2H)，4.00(s，3H)，3.70(m，2H)，3.50(m，2H)，3.30(m，2H)，3.10(m，2H)，2.30(m，2H)：MS(-ve ESI)：548(M-H)-，MS(+ve ESI)：550(M+H)+.

    用做起始物的4-(2-氨基-5-嘧啶氨基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉的制备程序如实施例8所述。实施例68-表3中68号化合物的制备

    反应与实施例67所述相同，但起始物为4-(2-氨基-5-嘧啶氨基)-6-甲氧基-7-苯氧基喹唑啉(2.36mg，6.31mmol)和4-氯苯甲酸酐(3.72g，12.62mmol)，产生2.9g，表3中的68号化合物(产率89％)，为白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：11.01(s，1H)，10.0(s，1H)，9.11(s，2H)，8.42(s，1H)，7.95(m，3H)，7.53(d，2H)，7.45(m，2H)，7.38(m，3H)，7.30(s，1H)，5.22(s，2H)，3.95(s，3H)：MS(-ve ESI)：513(M-H)-，MS(+ve ESI)：513(M+H)+.

    用做起始物的4-(2-氨基-5-嘧啶氨基)-6-甲氧基-7-苯氧基喹唑啉的制备程序如下：

    a)  在室温下将10％铂碳(500mg，0.23mmol)加到搅拌的2-氨基-5-硝基嘧啶(7.41g，52.89mmol)的乙醇(250ml)和水(100ml)的悬液中，将反应物加氢搅拌36小时。用一个塞里塑料垫将反应物过滤，真空蒸发掉溶剂，产生5.77g(产率99％)2，5-二氨基嘧啶的粗品，为一种棕色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：7.73(s，2H)，5.57(s，2H)，4.36(s，2H)：MS(+ve ESI)：110(M+H)+.

    b)  将2，5-二氨基嘧啶(1.34g，12.2mmol)，4-氯-6-甲氧基-7-苯氧基喹唑啉(3.66g，12.2mmol)和异丙醇(100ml)中的0.1N盐酸的乙醚(25ml，24.4mmol)液加热，蒸发掉乙醚，再回流加热1.5小时，使反应物冷却到室温。抽滤法收集沉淀的固体物质，用乙醚(2×20ml)洗两次。将固体成分溶于甲醇/二氯甲烷/氨中，然后真空除去溶剂。固体成分加水研制，抽滤收集固体物质。干燥后产生4-(2-氨基-5-嘧啶氨基)-6-甲氧基-7-苯氧基喹唑啉(2.32g，产率51％)，为棕色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：8.51(s，1H)，8.43(s，2H)，8.00(s，1H)，7.5 1(m，2H)，7.41(m，3H)，7.32(s，1H)，6.63(s，2H)，5.32(s，2H)，3.95(s，3H)：MS(-ve ESI)：373(M-H)-，MS(+ve ESI)：375(M+H)+.实施例69-表3中69号化合物的制备

    反应与实施例13所述相同，但起始物为4-(((2-(N-4-氯苯甲酰基)氨基)-5-嘧啶)氨基)-6-甲氧基-7-苯氧基喹唑啉(2.85g，5.57mmol)，产生0.88mg表3中的69号化合物(产率37％)，为白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：11.14(s，1H)，10.90(bs，1H)，g.98(s，2H)，8.72(s，1H)，7.92(d，2H)，7.53(d，2H)，7.15(s，1H)，3.95(s，3H)：MS(+ve ESI)：423(M+H)+.实施例70-表3中70号化合物的制备

    反应与实施例14所述相同，但起始物为4-(((2-(N-4-氯苯甲酰基)氨基)-5-嘧啶)氨基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉(417g，0.99mmol)和(2R)-(-)-缩水甘油基甲苯磺酸盐(250g，1.09mmol)，产生426g表3中的70号化合物(产率90％)，为米色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：8.98(s，2H)，8.32(s，1H)，8.00(d，2H)，7.8 1(s，1H)，7.55(d，2H)，7.10(s，1H)，4.50(m，1H)，3.95(m，4H)，3.40(m，1H)，2.85(m，1H)，2.75(m，1H)：MS(-ve ESI)：477(M-H)-，MS(+ve ESI)：479(M+H)+.实施例71-表3中71号化合物的制备

    反应与实施例16所述相同，但起始物为4-(((2-(N-4-氯苯甲酰基)氨基)-5-嘧啶)氨基)-6-甲氧基-7-((2R)-环氧乙烷基-甲氧基)喹唑啉(96g，0.2mmol)和吡咯烷(71.6g，1.0mmol)，产生23g表3中的71号化合物(产率21％)，为白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：11.11(s，1H)，9.75(s，1H)，9.12(s，2H)，8.50(s，1H)，8.00(d，2H)，7.82(s，1H)，7.58(d，2H)，7.23(s，1H)，4.98(s，1H)，4.18(m，1H)，4.05(m，2H)，4.00(s，3H)，2.60(m，6H)，1.71(m，4H)：MS(-ve ESI)：548(M-H)-，MS(+ve ESI)：550(M+H)+.实施例72-表3中72号化合物的制备

    反应与实施例16所述相同，但起始物为哌啶(85.2g，1.0mmol)，产生32g表3中的72号化合物(产率28.4％)，为白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：11.10(s，1H)，9.75(s，1H)，9.12(s，2H)，8.42(s，1H)，7.95(d，2H)，7.75(s，1H)，7.61(d，2H)，7.18(s，1H)，4.10(m，1H)，3.98(m，2H)，3.95(s，3H)，2.41(m，6H)，1.45(m，4H)，1.30(m，2H)：MS(-ve ESI)：562(M-H)-，MS(+ve ESI)：564(M+H)+.实施例73-表3中73号化合物的制备

    反应与实施例16所述相同，但起始物为环戊胺(85.4g，1.0mmol)，产生29g表3中的73号化合物(产率25.7％)，为白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.10(s，1H)，9.75(s，1H)，9.11(s，2H)，8.45(s，1H)，7.95(d，2H)，7.75(s，1H)，7.52(d，2H)，7.18(s，1H)，4.10(m，1H)，4.00(m，1H)，3.95(s，4H)，3.0(m，1H)，2.65(m，1H)，2.55(m，1H)，1.65(m，2H)，1.55(m，2H)，1.41(m，2H)，1.25(m，2H)：MS(+ve ESI)：564(M+H)+.实施例74-表3中74号化合物的制备

    反应与实施例16所述相同，但起始物为环己胺(99.6g，1.0mmol)，产生27g表3中的74号化合物(产率23.4％)，为白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：11.05(s，1H)，9.78(s，1H)，9.08(s，2H)，8.45(s，1H)，7.95(d，2H)，7.80(s，1H)，7.52(d，2H)，7.20(s，1H)，4.10(m，3H)，3.90(s，3H)，2.50-3.20(m，5H)，1.90(m，2H)，1.65(m，2H)，1.50(m，1H)，1.15(m，5H)：MS(-ve ESI)：576(M-H)-，MS(+ve ESI)：578(M+H)+.实施例75-表3中75号化合物的制备

    将碳酸钙(1.30g，4.0mmol)加到4-(((2-(N-4-氯苯甲酰基)氨基)-5-嘧啶)氨基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉(422mg，1.0mmol)和1，2-二溴乙烷(1.88g，10.0mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)和四氢呋喃(5ml)溶液中，将反应物60℃加热3小时。将混合物真空浓缩，然后倒入50ml冰水中，抽滤收集生成的固体物质，干燥后产生400mg表3中的75号化合物(产率76％)，为淡棕色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.96(s，1H)，9.75(s，1H)，9.11(s，2H)，8.49(s，1H)，7.98(d，2H，J＝7Hz)，7.84(s，1H)，7.57-7.62(m，1H)，7.48-7.53(m，2H)，7.25(s，1H)，4.51(t，2H，J＝7Hz)，3.99(s，3H)，3.88(t，2H，J＝7Hz)：MS(-ve ESI)：493，495(M-H)-，MS(+ve ESI)：495，497(M+H)+.实施例76-表3中76号化合物的制备

    将4-(((2-(N-4-氯苯甲酰基)氨基)-5-嘧啶)氨基)-6-甲氧基-7-(2-溴代乙氧基)喹唑啉(124mg，0.24mmol)和吡咯烷(84.4mg，1.18mmol)溶液在二甲基甲酰胺(3ml)中60℃加热5小时。使反应物冷却后倒入15ml含浓氨溶液(0.5ml)的冰水中。抽滤收集生成的固体物质，真空干燥后产生76mg表3中的76号化合物(产率62％)，为白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：11.0(s，1H)，9.65(s，1H)，9.05(s，2H)，8.42(s，1H)，7.95(d，2H)，7.75(s，1H)，7.51(d，2H)，7.18(s，1H)，4.20(t，2H)，3.92(s，3H)，2.80(t，2H)，2.50(m，4H)，1.61(m，4H)：MS(-ve ESI)：518(M-H)-，MS(+ve ESI)：520(M+H)+.实施例77-表3中77号化合物的制备

    反应与实施例76所述相同，但起始物为哌啶(72.3mg，0.85mmol)。反相制备提纯，用25％乙腈的水(含0.1％三氟乙酸)溶液洗脱，再用氨中和，产生33mg表3中的77号化合物(产率36.4％)，为白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：11.05(s，1H)，9.71(s，1H)，9.05(s，2H)，8.45(s，1H)，7.95(d，2H)，7.75(s，1H)，7.50(d，2H)，7.21(s，1H)，4.15(t，2H)，3.95(s，3H)，2.68(m，2H)，2.42(m，4H)，1.41(m，4H)，1.30(m，2H)：MS(-ve ESI)：532(M-H)-，MS(+ve ESI)：534(M+H)+.实施例78-表3中78号化合物的制备

    反应与实施例76所述相同，但起始物为环戊胺(101mg，1.18mmol)。产生71mg表3中的78号化合物(产率56.4％)，为白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.71(s，1H)，9.08(s，2H)，8.42(s，1H)，7.95(d，2H)，7.75(s，1H)，7.50(d，2H)，7.17(s，1H)，4.15(t，2H)，3.92(s，3H)，3.02(m，1H)，2.91(t，2H)，1.72(m，2H)，1.55(m，2H)，1.41(m，2H)，1.25(m，2H)：MS(-ve ESI)：532(M-H)-，MS(+ve ESI)：534(M+H)+.实施例79-表3中79号化合物的制备

    反应与实施例76所述相同，但起始物为环己胺(66mg，1.18mmol)。产生95mg表3中的79号化合物(产率74％)，为白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.65(s，1H)，9.05(s，2H)，8.42(s，1H)，7.95(d，2H)，7.77(s，1H)，7.51(d，2H)，7.18(s，1H)，4.10(t，2H)，3.95(s，3H)，2.91(t，2H)，2.38(m，1H)，1.80(m，2H)，1.62(m，2H)，1.51(m，1H)，0.90-1.21(m，5H)：MS(-ve ESI)：546(M-H)-，MS(+ve ESI)：548(M+H)+.实施例80-表3中80号化合物的制备

    反应与实施例76所述相同，但起始物为环丙烷甲胺(61mg，0.85mmol)。产生36mg表3中的80号化合物(产率41％)，为白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.95(s，1H)，9.62(s，1H)，8.95(s，2H)，8.35(s，1H)，7.85(d，2H)，7.68(s，1H)，7.43(d，2H)，7.12(s，1H)，4.10(t，2H)，3.81(s，3H)，2.92(t，2H)，2.38(m，2H)，0.75(m，1H)，0.30(m，2H)，0.01(m，2H)：MS(-ve ESI)：518(M-H)-，MS(+ve ESI)：520(M+H)+.实施例81-表3中81号化合物的制备

    反应与实施例76所述相同，但起始物为四氢糠胺(86.24mg，0.85mmol)。产生15mg表3中的81号化合物(产率16.1％)，为白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：11.05(s，1H)，9.70(s，1H)，9.05(s，2H)，8.45(s，1H)，7.92(d，2H)，7.75(s，1H)，7.50(d，2H)，7.18(s，1H)，4.15(t，2H)，3.95(s，3H)，3.82(m，1H)，3.65(m，1H)，3.55(m，1H)，2.91(m，2H)，2.60(d，2H)，1.80(m，4H)，1.45(m，1H)：MS(+ve ESI)：550(M+H)+.实施例82-表3中82号化合物的制备

    反应与实施例14所述相同，但起始物为4-(((2-(N-4-氯苯甲酰基)氨基)-5-嘧啶)氨基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉(100mg，0.237mmol)和(2S)-(+)-缩水甘油基甲苯磺酸盐(59mg，0.261mmol)。产生28mg表3中的82号化合物(产率25％)，为黄色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：11.10(s，1H)，9.81(s，1H)，9.11(s，2H)，8.52(s，1H)，8.00(s，1H)，7.90(d，1H)，7.80(s，1H)，7.65(d，1H)，7.55(m，1H)，7.21(s，1H)，4.55(m，1H)，4.02(m，1H)，3.99(s，3H)，3.43(m，1H)，2.91(m，1H)，2.75(m，1H)：MS(+ve ESI)：479(M+H)+MS(-ve ESI)：477(M-H)-.

    用做起始物的4-(((2-(N-4-氯苯甲酰基)氨基)-5-嘧啶)氨基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉的制备程序如下：

    a)  在冰冷的3-氯代苯甲酸(17.76g，114mmol)和三乙胺(16ml，114mmol)的乙醚溶液中加入5.63g三光气(19mmol)。在室温下将反应物搅拌15分钟，然后再搅拌1小时。将混合物过滤除去盐酸三乙胺，真空浓缩，加入16g二苯醚和2-氨基-5-硝基嘧啶(4g，28.6mmol)，混合后150℃加热20小时。使混合物冷却后用100ml乙醚稀释。抽滤收集固体物质，产生2-(N-3-氯代苯甲酰基)氨基-5-硝基嘧啶(7.94g，产率100％)，为一种米色固体：  1H-NMR(DMSO-d6)：11.82(s，1H)，9.40(s，2H)，8.00(s，1H)，7.91(d，1H)，7.72(d，  1H)，7.55(m，1H)：  MS(+ve ESI)：279(M+H)+  MS(-ve ESI)：277(M-H)-.

    b)  反应与实施例122(b)所述相同，但起始物为2-(N-3-氯代苯甲酰基)氨基-5-硝基嘧啶(7.94g，28.6mmol)，产生2-(N-3-氯代苯甲酰基)氨基-5-氨基嘧啶(5.5g，产率77％)：1H-NMR(DMSO-d6)：8.25(s，1H)，8.05(s，2H)，7.95(s，1H)，7.85(d，1H)，7.65(d，1H)，7.55(m，1H)：MS(+ve ESI)：249(M+H)+.

    c)  反应与实施例12所述相同，但起始物为2-(N-3-氯代苯甲酰基)氨基-5-氨基嘧啶(3.3g，13.3mmol)，产生4-(((2-(N-3-氯苯甲酰基)氨基)-5-嘧啶)氨基)-6-甲氧基-7-苄氧基喹唑啉(6.02g，产率88％)：1H-NMR(DMSO-d6)：11.75(s，1H)，11.23(s，1H)，9.11(s，2H)，8.80(s，1H)，8.42(s，1H)，8.00(d，1H)，7.91(dd，1H)，7.65(dd，1H)，7.55(m，3H)，7.41(m，4H)，5.40(s，2H)，4.00(s，3H)：MS(+ve ESI)：513(M+H)+MS(-ve ESI)：511(M-H)-.

    d)反应与实施例13所述相同，但起始物为4-(((2-(N-3-氯苯甲酰基)氨基)-5-嘧啶)氨基)-6-甲氧基-7-苄氧基喹唑啉(6.02g，11.8mmol)，产生4-(((2-(N-3-氯苯甲酰基)氨基)-5-嘧啶)氨基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉(3.7g，产率74％)：

    1H-NMR(DMSO-d6)：11.10(s，1H)，10.42(s，1H)，9.81(s，1H)，9.10(s，2H)，8.42(s，

    1H)，8.00(s，1H)，7.91(d，1H)，7.80(s，1H)，7.61(d，1H)，7.50(m，1H)，7.20(s，1H)，

    4.00(s，3H)：

    MS(+ve ESI)：423(M+H)+

    MS(-ve ESI)：421(M-H)-.实施例83-表3中83号化合物的制备

    反应与实施例14所述相同，但起始物为4-(((2-(N-3-氯苯甲酰基)氨基)-5-嘧啶)氨基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉(5.24g，12.9mmol)和(2S)-(+)-缩水甘油基甲苯磺酸盐(3.23g，14.2mmol)。产生346mg表3中的83号化合物(产率6％)，为黄色固体：

    1H-NMR(DMSO-d6)：11.00(s，1H)，9.81(s，1H)，9.10(s，2H)，8.50(s，1H)，8.05(m，

    2H)，7.18(s，1H)，7.35(m，2H)，7.21(s，1H)，4.55(m，1H)，4.00(m，1H)，3.97(s，3H)，

    3.42(m，1H)，2.85(m，1H)：

    MS(+ve ESI)：463(M+H)+，

    MS(-ve ESI)：461(M-H)-.

    用做起始物的4-(((2-(N-4-氟苯甲酰基)氨基)-5-嘧啶)氨基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉的制备程序如下：

    a)  反应与实施例82(a)所述相同，但起始物为3-氟苯甲酸(12.12g，86.6mmol)，产生2-(N-4-氟苯甲酰基)氨基)-5-硝基嘧啶(3.75g，产率66％)，从乙醇中结晶出来以后：1H-NMR(DMSO-d6)：9.41(s，1H)，9.00(s，1H)，8.20(s，1H)，8.05(m，2H)，7.35(m，2H)：MS(+ve ESI)：263(M+H)+，MS(-ve ESI)：261(M-H)-.

    b)  反应与实施例122(b)所述相同，但起始物为2-(N-4-氟代苯甲酰基)氨基-5-硝基嘧啶(3.75g，14.3mmol)，产生2-(N-4-氟代苯甲酰基)氨基-5-氨基嘧啶(3.31g，产率90％)：1H-NMR(DMSO-d6)：8.05(s，2H)，7.95(m，2H)，7.25(m，2H)，5.40(s，2H)：MS(+ve ESI)：233(M+H)+.

    c)反应与实施例12所述相同，但起始物为2-(N-4-氟代苯甲酰基)氨基-5-氨基嘧啶(3.3g，14.3mmol)，产生4-(((2-(N-4-氟苯甲酰基)氨基)-5-嘧啶)氨基)-6-甲氧基-7-苄氧基喹唑啉(5.28g，产率77％)：1H-NMR(DMSO-d6)：11.90(s，1H)，11.15(s，1H)，9.11(s，2H)，8.85(s，1H)，8.45(s，1H)，8.05(m，2H)，7.25-7.55(m，8H)，5.31(s，2H)，4.02(s，3H)：MS(+ve ESI)：497(M+H)+，MS(-ve ESI)：495(M-H)-.

    d)  反应与实施例13所述相同，但起始物为4-(((2-(N-4-氟苯甲酰基)氨基)-5-嘧啶)氨基)-6-甲氧基-7-苄氧基喹唑啉(5.28g，9.9mmol)，产生4-(((2-(N-4-氟苯甲酰基)氨基)-5-嘧啶)氨基)-6-甲氧基-7-羟基喹唑啉(3.02g，产率75％)：  1H-NMR(DMSO-d6)：11.25(s，1H)，9.10(s，2H)，8.51(s，1H)，8.05(m，2H)，7.92(s，  1H)，7.35(m，2H)，7.20(s，1H)，4.0(s，3H)：  MS (+ve ESI)408(M+H)+.实施例84-表3中84号化合物的制备

    反应与实施例16所述相同，但起始物为哌啶(18mg，0.22mmol)和N-(5-((6-甲氧基-7-((2S)-环氧乙烷基甲氧基)-4-喹唑啉基)氨基)-2-嘧啶基)-3-氯苯胺(70mg，0.146mmol)，产生40mg表3中的84号化合物(产率49％)，为黄色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：11.10(s，1H)，9.81(s，1H)，9.11(s，2H)，8.51(s，1H)，8.00(s，1H)，7.95(d，1H)，7.82(s，1H)，7.65(d，1H)，7.57(m，1H)，7.21(s，1H)，4.14(m，1H)，4.0(m，2H)，3.98(s，3H)，2.45(m，4H)，1.55(m，3H)，1.49(m，2H)：MS(+ve ESI)：564(M+H)+，MS(-ve ESI)：562(M-H)-.实施例85-表3中85号化合物的制备

    反应与实施例6所述相同，但起始物为2-(N-3-氯-4-氟苯甲酰基)-氨基-5-氨基嘧啶(100mg，0.375mmol)和4-氯-6-甲氧基-7-((1-甲基-4-哌嗪基)甲氧基)喹唑啉(121mg，0.375mmol)。用碳酸氢钠中和，抽滤收集固体物质，反相预备性高效液相色谱提纯，25％乙腈的水溶液(含0.1％三氟乙酸)洗脱，再用碳酸氢钠中和，产生表3中的85号化合物(35mg，产率17％)：1H-NMR(DMSO-d6)：9.10(s，2H)，8.45(s，1H)，8.21(m，1H)，8.00(m，1H)，7.81(s，1H)，7.55(t，1H)，7.20(s，1H)，4.00(m，2H)，3.97(s，3H)，2.75(m，2H)，2.15(s，3H)，1.71-1.92(m，5H)，1.20(m，2H)：MS(+ve ESI)：552(M+H)+MS(-ve ESI)：550(M-H)-.实施例86-表3中86号化合物的制备

    反应与实施例6所述相同，但起始物为2-(N-3-氯-4-氟苯甲酰基)-氨基-5-氨基嘧啶(100mg，0.375mmo1)和4-氯-6-甲氧基-7-喹唑啉(100mg，0.33mmol)，产生表3中的86号化合物(148mg，产率74％)：1H-NMR(DMSO-d6)：11.59(s，1H)，11.27(s，1H)，9.11(s，2H)，8.85(s，1H)，8.37(s，1H)，8.20(m，1H)，8.0(m，1H)，7.30-7.64(m，7H)，5.35(s，2H)，4.02(s，3H)：MS(+ve ESI)：531(M+H)+MS(-ve ESI)：529(M-H)-.

    式(I)化合物的特例列于表4。实施例87-表4中87号化合物的制备

    将2，5-二氨基嘧啶(5.7g，51.8mmol)，4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代冰氧基)喹唑啉(15g，44.4mmol)和1.0N盐酸的乙醚溶液(100ml，100mmol)在异丙醇(300ml)中加热使乙醚蒸发，然后回流加热3小时，再使反应物冷却到室温。抽滤收集沉淀的固体物质，用乙醚洗两次(2×50ml)。将固体物质溶于200ml水中，以0.88的氨水中和。抽滤收集生成的固体物质，用水和丙酮各洗一次。干燥后产生表4中的87号化合物(8.33g，产率46％)，为棕色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.31(s，1H)，8.45(s，2H)，8.35(s，1H)，7.15(s，1H)，6.50(s，2H)，4.18(t，2H)，3.95(s，3H)，3.58(m，4H)，2.45(t，2H)，2.41(m，4H)，1.95(m，2H)：MS(-ve ESI)：410(M-H)-，MS(+ve ESI)：412(M+H)+.实施例88-表4中88号化合物的制备

    反应与实施例67所述相同，但起始物为吡啶羧酸酐(126mg，0.55mmol)，产生105mg表4中的88号化合物(产率66％)，为白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：11.41(s，1H)，10.81(s，1H)，9.10(s，2H)，8.79(m，3H)，8.03(s，1H)，7.88(m，2H)，7.38(s，1H)，4.31(m，2H)，3.99(m，2H)，3.98(s，3H)，3.65(m，2H)，3.53(m，2H)，3.31(m，2H)，3.15(m，2H)，2.27(m，2H)：MS(-ve ESI)：515(M-H)-，MS(+ve ESI)：517(M+H)+.实施例89-表4中89号化合物的制备

    反应与实施例67所述相同，但起始物为2，4-二氟苯甲酸酐(164mg，0.55mmol)，产生37mg表4中的89号化合物(产率22％)，为一种灰棕色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.33(s，1H)，9.55(s，1H)，8.30(s，2H)，8.25(s，1H)，7.95(m，1H)，7.65(m，1H)，7.58(m，1H)，7.45(s，1H)，7.25(s，1H)，4.25(t，2H)，3.98(m，2H)，3.88(s，3H)，3.65(m，2H)，3.51(m，2H)，3.31(m，2H)，3.15(m，2H)，2.25(m，2H)：MS(-ve ESI)：548(M-H)-，MS(+ve ESI)：550(M+H)+.实施例90-表4中90号化合物的制备

    在冰冷的3-溴-4-氟苯甲酸(169mg，0.77mmol)和三乙胺(0.112ml，0.81mmol)的乙酸乙酯(10ml)溶液中加入三光气。将反应物在5℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌1小时，用50ml水洗涤，真空除去溶剂。加入1g二苯醚和4-(2-氨基-5-嘧啶氨基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(72mg，0.17mmol)，将反应物150℃加热20小时。使混合物冷却，用10ml乙醚稀释，抽滤收集固体物质。反相预备性高效液相色谱提纯，25％乙腈的水溶液(含0.1％三氟乙酸)洗脱，用氨中和，产生45mg表4中的90号化合物(产率22％)，为米色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：11.11(s，1H)，10.70(s，1H)，9.05(s，2H)，8.45(s，1H)，8.25(m，1H)，7.98(m，1H)，7.75(s，1H)，7.47(t，1H)，7.17(s，1H)，4.22(t，2H)，3.95(s，3H)，3.51(m，4H)，2.40(t，2H)，2.33(m，4H)，1.90(m，2H)：MS(-ve ESI)：612(M-H)-，MS(+ve ESI)：614(M+H)+.实施例91-表4中91号化合物的制备

    反应与实施例90所述相同，但起始物为3-溴-4-甲基苯甲酸(166mg，0.77mmol)，产生38mg表4中的91号化合物(产率22％)，为一种白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：11.03(s，1H)，9.71(s，1H)，9.05(s，2H)，8.45(s，1H)，8.13(s，1H)，7.85(d，1H)，7.75(s，1H)，7.45(d，1H)，7.17(s，1H)，4.12(t，2H)，3.9(s，3H)，3.52(m，4H)，2.40(m，2H)，2.37(s，3H)，2.31(m，4H)，1.92(m，2H)：MS(-ve ESI)：608(M-H)-，MS(+ve ESI)：610(M+H)+.实施例92-表4中92号化合物的制备

    反应与实施例90所述相同，但起始物为3-三氟甲基苯甲酸(293mg，1.54mmol)，产生40mg表4中的92号化合物(产率20％)，为一种白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：11.35(s，1H)，9.85(s，1H)，9.07(s，2H)，8.65(s，1H)，8.28(s，1H)，8.20(d，1H)，8.93(d，1H)，8.91(s，1H)，7.71(t，1H)，7.30(s，1H)，4.23(t，2H)，3.95(m，5H)，3.61(m，2H)，3.48(m，2H)，3.25(m，2H)，3.07(m，2H)，2.22(m，2H)：MS(-ve ESI)：582(M-H)-，MS(+ve ESI)：584(M+H)+.实施例93-表4中93号化合物的制备

    反应与实施例90所述相同，但起始物为3-氯苯甲酸(121mg，0.38mmol)，产生48mg表4中的93号化合物(产率50％)，为一种白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：11.10(s，1H)，9.70(s，1H)，9.07(s，2H)，8.43(s，1H)，7.95(s，1H)，7.88(d，1H)，7.75(s，1H)，7.61(d，1H)，7.52(t，1H)，7.18(s，1H)，4.13(t，2H)，3.95(s，3H)，3.51(m，4H)，2.42(m，2H)，2.31(m，4H)，1.90(m，2H)：MS(-ve ESI)：548(M-H)-，MS(+ve ESI)：550(M+H)+.实施例94-表4中94号化合物的制备

    反应与实施例67所述相同，但起始物为3，4-二氯苯甲酸酐(144mg，0.55mmol)，产生52mg表4中的94号化合物(产率31％)，为一种灰黄色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：11.30(s，1H)，10.60(s，1H)，9.10(s，2H)，8.73(s，1H)，8.22(d，1H)，7.99(s，1H)，7.95(m，1H)，7.80(d，1H)，7.32(s，1H)，4.30(t，2H)，4.05(m，2H)，3.99(s，3H)，3.65(m，2H)，3.55(m，2H)，3.30(m，2H)，3.15(m，2H)，2.25(m，2H)：MS(-ve ESI)：582(M-H)-，MS(+ve ESI)：584(M+H)+.实施例95-表4中95号化合物的制备

    反应与实施例90所述相同，但起始物为3-氯-4-氟苯甲酸(384mg，1.1mmol)，产生174mg表4中的95号化合物(产率61％)，为一种白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：11.08(s，1H)，9.68(s，1H)，9.07(s，2H)，8.43(s，1H)，8.15(d，1H)，7.03(m，1H)，7.73(s，1H)，7.52(t，1H)，7.15(s，1H)，4.13(t，2H)，3.95(s，3H)，3.51(m，4H)，2.38(m，2H)，2.30(m，4H)，1.88(m，2H)：MS(-ve ESI)：566(M-H)-，MS(+ve ESI)：568(M+H)+.实施例96-表4中96号化合物的制备

    反应与实施例90所述相同，但起始物为3，5-二氯苯甲酸(294mg，1.54mmol)，产生61mg表4中的96号化合物(产率30％)，为一种米色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：11.25(s，1H)，10.15(s，1H)，9.08(s，2H)，8.55(s，1H)，8.93(m，2H)，8.83(m，2H)，7.25(s，1H)，4.20(m，2H)，3.95(m，5H)，3.61(m，2H)，3.45(m，2H)，3.25(m，2H)，3.08(m，2H)，2.18(m，2H)：MS(-ve ESI)：582(M-H)-，MS(+ve ESI)：584(M+H)+.实施例97-表4中97号化合物的制备

    反应与实施例67所述相同，但起始物为3-氰苯甲酸酐(190mg，0.7mmol)，产生10mg表4中的97号化合物(产率7.4％)，为一种白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：11.31(s，1H)，10.60(s，1H)，9.10(s，2H)，8.75(s，1H)，8.40(s，1H)，8.25(d，1H)，8.08(d，1H)，7.99(s，1H)，7.75(t，1H)，7.35(s，1H)，4.31(m，2H)，4.00(m，5H)，3.65(m，2H)，3.50(m，2H)，3.32(m，2H)，3.13(m，2H)，2.25(m，2H)：MS(-ve ESI)：539(M-H)-，MS(+ve ESI)：541(M+H)+.实施例98-表4中98号化合物的制备

    反应与实施例67所述相同，但起始物为3-氟苯甲酸酐(144mg，0.55mmol)，产生131mg表4中的98号化合物(产率82％)，为一种灰黄色固体：  1H-NMR(DMSO-d6)：11.20(s，1H)，10.71(s，1H)，9.11(s，2H)，8.75(s，1H)，8.00(s，  1H)，7.82(m，2H)，7.58(m，1H)，7.47(m，1H)，7.35(s，1H)，4.30(t，2H)，4.05(m，2H)，  4.00(s，3H)，3.65(m，2H)，3.52(m，2H)，3.35(m，2H)，3.15(m，2H)，2.28(m，2H)：  MS(-ve ESI)：532(M-H)-，  MS(+ve ESI)：534(M+H)+.实施例99-表4中99号化合物的制备

    反应与实施例90所述相同，但起始物为3，5-二甲基-4-硝基苯甲酸(150mg，0.385mmol)，产生33mg表4中的99号化合物(产率32％)，为一种灰黄色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：11.10(s，1H)，10.71(s，1H)，9.07(s，2H)，8.45(s，1H)，7.83(m，2H)，7.75(s，1H)，7.17(s，1H)，4.13(t，2H)，3.94(s，3H)，3.51(m，4H)，2.41(t，2H)，2.32(m，4H)，2.27(s，6H)，1.93(m，2H)：MS(-ve ESI)：587(M-H)-，MS(+ve ESI)：589(M+H)+.实施例100-表4中100号化合物的制备

    反应与实施例90所述相同，但起始物为3，5-二甲基苯甲酸(231mg，1.54mmol)，产生96mg表4中的100号化合物(产率50％)，为一种白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.83(s，1H)，10.35(s，1H)，9.02(s，2H)，8.62(s，1H)，7.91(s，1H)，7.55(s，1H)，7.25(s，1H)，7.18(s，1H)，4.22(t，2H)，3.95(m，5H)，3.63(m，2H)，3.52(m，2H)，3.31(m，2H)，3.10(m，2H)，2.30(s，6H)，2.21(m，2H)：MS(-ve ESI)：542(M-H)-，MS(+ve ESI)：544(M+H)+.实施例101-表4中101号化合物的制备

    反应与实施例90所述相同，但起始物为4-氯-3-硝基苯甲酸(155mg，0.385mmol)，产生19mg表4中的101号化合物(产率18％)，为一种灰黄色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：11.35(s，1H)，9.71(s，1H)，9.06(s，2H)，8.58(d，1H)，8.43(s，1H)，8.20(dd，1H)，7.90(d，1H)，7.76(s，1H)，7.17(s，1H)，4.13(t，2H)，3.92(s，3H)，3.51(m，4H)，2.42(t，2H)，2.31(m，4H)，1.88(m，2H)：MS(-ve ESI)：593(M-H)-，MS(+ve ESI)：595(M+H)+.实施例102-表4中102号化合物的制备

    反应与实施例90所述相同，但起始物为胡椒基酸(256mg，1.54mmol)，产生70mg表4中的102号化合物(产率36％)，为一种米色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.80(s，1H)，9.71(s，1H)，9.05(s，2H)，8.45(s，1H)，7.78(s，1H)，7.57(d，1H)，7.48(s，1H)，7.17(s，1H)，6.97(d，1H)，6.08(s，2H)，4.15(t，2H)，3.94(s，3H)，3.61(m，4H)，3.27(m，6H)，2.00(m，2H)：MS(-ve ESI)：558(M-H)-，MS(+ve ESI)：560(M+H)+.实施例103-表4中103号化合物的制备

    反应与实施例67所述相同，但起始物为3-甲氧基苯甲酸酐(157mg，0.55mmol)，产生104mg表4中的103号化合物(产率76％)，为一种白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：11.07(s，1H)，10.78(s，1H)，9.07(s，2H)，8.77(s，1H)，8.00(s，1H)，7.55(m，2H)，7.42(t，1H)，7.35(s，1H)，7.15(dd，1H)，4.30(t，2H)，4.00(m，5H)，3.83(s，3H)，3.71(m，2H)，3.50(m，2H)，3.35(t，2H)，3.12(m，2H)，2.15(m，2H)：MS(-ve ESI)：544(M-H)-，MS(+ve ESI)：546(M+H)+.实施例104-表4中104号化合物的制备

    反应与实施例90所述相同，但起始物为苯氧基苯甲酸(165mg，0.77mmol)，产生28mg表4中的104号化合物(产率26％)，为一种白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：11.00(s，1H)，9.68(s，1H)，9.05(s，2H)，8.43(s，1H)，7.75(s，1H)，7.71(d，1H)，7.52(m，2H)，7.37(m，2H)，7.15(m，3H)，7.02(d，1H)，4.12(t，2H)，3.91(s，3H)，3.52(m，4H)，2.40(t，2H)，2.30(m，4H)，1.91(m，2H)：MS(-ve ESI)：606(M-H)-，MS(+ve ESI)：608(M+H)+.实施例105-表4中105号化合物的制备

    反应与实施例90所述相同，但起始物为4-溴代苯甲酸(155mg，0.77mmol)，产生23mg表4中的105号化合物(产率22％)，为一种米色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：11.05(s，1H)，9.71(s，1H)，9.05(s，2H)，8.45(s，1H)，7.85(d，2H)，7.75(s，1H)，7.65(d，2H)，7.15(s，1H)，4.13(t，2H)，3.94(s，3H)，3.52(m，4H)，2.40(t，2H)，2.30(m，4H)，1.91(m，2H)：MS(-ve ESI)：594(M-H)-，MS(+ve ESI)：596(M+H)+.实施例106-表4中106号化合物的制备

    反应与实施例90所述相同，但起始物为4-乙基苯甲酸(116mg，0.77mmol)，产生26mg表4中的106号化合物(产率27％)，为一种白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.88(s，1H)，9.68(s，1H)，9.05(s，2H)，8.42(s，1H)，7.85(d，2H)，7.75(s，1H)，7.28(d，2H)，7.15(s，1H)，4.12(t，2H)，3.94(s，3H)，3.51(m，4H)，2.60(q，2H)，2.42(m，2H)，2.31(m，4H)，1.93(m，2H)，1.15(t，3H)：MS(-ve ESI)：542(M-H)-，MS(+ve ESI)：544(M+H)+.实施例107-表4中107号化合物的制备

    反应与实施例90所述相同，但起始物为4-氟代苯甲酸(108mg，0.77mmol)，产生35mg表4中的107号化合物(产率38％)，为一种白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：11.0(s，1H)，9.68(s，1H)，9.04(s，2H)，8.45 9s，1H)，8.00(m，2H)，7.78(s，1H)，7.30(t，2H)，7.17(s，1H)，4.13(t，2H)，3.90(s，3H)，3.50(m，4H)，2.40(m，2H)，2.30(m，4H)，1.90(m，2H)；MS(-ve ESI)：532(M-H)-，MS(+ve ESI)：534(M+H)+.实施例108-表4中108号化合物的制备

    反应与实施例67所述相同，但起始物为4-硝基苯甲酸酐(108mg，0.30mmol)，产生23mg表4中的108号化合物(产率41％)，为一种灰黄色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：11.45(s，1H)，10.81(s，1H)，9.10(s，2H)，8.78(s，1H)，8.35(d，2H)，8.17(d，2H)，8.00(s，1H)，7.38(s，1H)，4.31(t，2H)，4.00(m，2H)，4.00(s，3H)，3.72(m，2H)，3.51(m，2H)，3.32(t，2H)，3.15(m，2H)，2.28(m，2H)：MS(-ve ESI)：559(M-H)-，MS(+ve ESI)：561(M+H)+.实施例109-表4中109号化合物的制备

    反应与实施例90所述相同，但起始物为4-甲氧基苯甲酸(117mg，0.77mmol)，产生17mg表4中的109号化合物(产率18％)，为一种白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.81(s，1H)，9.68(s，1H)，9.03(s，2H)，8.44(s，1H)，7.93(d，2H)，7.75(s，1H)，7.15(s，1H)，6.97(s，1H)，4.11(m，2H)，3.94(s，3H)，3.78(s，3H)，3.52(m，4H)，2.40(m，2H)，2.30(m，4H)，1.91(m，2H)：MS(-ve ESI)：544(M-H)-，MS(+ve ESI)：546(M+H)+.实施例110-表4中110号化合物的制备

    反应与实施例90所述相同，但起始物为4-甲硫基苯甲酸(129mg，0.77mmol)，产生32mg表4中的110号化合物(产率33％)，为一种灰黄色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.92(s，1H)，9.68(s，1H)，9.05(s，2H)，8.45(s，1H)，7.88(d，2H)，7.75(s，1H)，7.31(d，2H)，7.17(s，1H)，4.15(t，2H)，3.94(s，3H)，3.52(m，4H)，2.52(s，3H)，2.41(m，2H)，2.30(m，4H)，1.91(m，2H)：MS(-ve ESI)：560(M-H)-，MS(+ve ESI)：562(M+H)+.实施例111-表4中111号化合物的制备

    反应与实施例90所述相同，但起始物为呋喃-2-羧酸(86mg，0.77mmol)，产生5mg表4中的111号化合物(产率5.5％)，为一种白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.80(s，1H)，9.75(s，1H)，9.10(s，2H)，8.48(s，1H)，7.95(s，1H)，7.82(s，1H)，7.51(d，1H)，7.22(s，1H)，6.71(d，1H)，4.20(t，2H)，3.98(s，3H)，3.60(m，4H)，2.61(m，2H)，2.42(m，4H)，1.95(m，2H)：MS(-ve ESI)：504(M-H)-，MS(+ve ESI)：506(M+H)+.实施例112-表4中112号化合物的制备

    反应与实施例90所述相同，但起始物为1-甲基-2-吡咯羧酸(96mg，0.385mmol)，产生8mg表4中的112号化合物(产率9％)，为一种白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.42(s，1H)，9.71(s，1H)，9.05(s，2H)，8.48(s，1H)，7.82(s，1H)，7.20(s，1H)，7.15(m，1H)，7.03(s，1H)，6.07(m，1H)，4.23(t，2H)，3.97(s，2H)，3.87(s，3H)，3.59(m，4H)，2.45(t，2H)，2.37(m，4H)，1.95(m，2H)：MS(-ve ESI)：517(M-H)-，MS(+ve ESI)：519(M+H)+.实施例113-表4中113号化合物的制备

    反应与实施例90所述相同，但起始物为噻吩-2-羧酸(99mg，0.77mmol)，产生27mg表4中的113号化合物(产率30％)，为一种白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：11.05(s，1H)，9.71(s，1H)，9.10(s，2H)，8.53(s，1H)，8.12(d，1H)，7.87(d，1H)，7.84(s，1H)，7.22(m，2H)，4.21(t，2H)，4.00(s，3H)，3.54(m，4H)，2.48(m，2H)，2.38(m，4H)，1.92(m，2H)：MS(-ve ESI)：520(M-H)-，MS(+ve ESI)：522(M+H)+.实施例114-表4中114号化合物的制备

    反应与实施例90所述相同，但起始物为3-苯基丙酰基酸(116mg，0.77mmol)，产生38mg表4中的114号化合物(产率40％)，为一种白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.54(s，1H)，10.08(s，1H)，9.10(s，2H)，8.43(s，1H)，8.03(s，1H)，7.25(m，4H)，7.18(m，2H)，4.21(t，2H)，3.98(s，3H)，3.63(m，4H)，2.92(m，2H)，2.81(m，2H)，2.50(m，6H)，2.02(m，2H)：MS(-ve ESI)：542(M-H)-，MS(+ve ESI)：544(M+H)+.实施例115-表4中115号化合物的制备

    反应与实施例67所述相同，但起始物为4-甲基苯甲酸酐(76.2mg，0.3mmol)，产生23mg表4中的115号化合物(产率29％)，为一种白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.95(s，1H)，10.90(s，1H)，9.00(s，2H)，8.75(s，1H)，7.98(s，1H)，7.85(d，2H)，7.33(s，1H)，7.25(d，2H)，4.25(t，2H)，3.97(m，5H)，3.61(m，2H)，3.45(m，2H)，3.25(t，2H)，3.10(m，2H)，2.35(s，3H)，2.21(m，2H)：MS(-ve ESI)：528(M-H)-，MS(+ve ESI)：530(M+H)+.实施例116-表4中116号化合物的制备

    反应与实施例90所述相同，但起始物为环己烷丁酸(131mg，0.77mmol)，产生11mg表4中的116号化合物(产率11％)，为一种白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.00(s，1H)，9.05(s，2H)，8.40(s，1H)，7.95(s，1H)，7.20(s，1H)，4.20(t，2H)，3.95(s，3H)，3.60(m，4H)，2.30-2.45(m，8H)，1.98(m，2H)，1.45-1.63(m，8H)，1.25(m，6H)，0.80(m，2H)：MS(-ve ESI)：562(M-H)-，MS(+ve ESI)：564(M+H)+.实施例117-表4中117号化合物的制备

    反应与实施例6所述相同，但起始物为2-(N-戊醇基)-氨基-5-氨基嘧啶(231mg，1.1mmol)和4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(337.5mg，1.0mmol)，产生94mg表4中的117号化合物(产率19％)，为一种白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.44(s，1H)，9.80(s，1H)，9.00(s，2H)，8.43(s，1H)，7.82(s，1H)，7.17(s，1H)，4.17(t，2H)，3.96(s，3H)，3.57(t，4H)，2.44(m，4H)，2.36(t，4H)，1.94(m，2H)，1.56(m，2H)，1.32(m，2H)，0.89(t，3H)：MS(+ve ESI)：496(M+H)+.

    作为起始物的2-(N-戊醇基)氨基-5-氨基嘧啶的制备程序如下：

    a)  将戊酰氯(861mg，7.14mmol)滴加到搅拌的2-氨基-5-硝基嘧啶(500mg，3.57mmol)的吡啶(10ml)悬液中，反应物在惰性气体中回流加热4小时。真空除去溶剂，将残渣在100ml 2N盐酸中搅拌，用乙酸乙酯提取，真空蒸发溶剂，产生2-(N-戊醇基)氨基-5-硝基嘧啶(658mg，产率82％)，为一种棕色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：11.26(s，1H)，9.37(s，2H)，2.55(t，2H)，1.55(m，2H)，1.30(m，2H)，0.88(t，3H)：MS(+ve ESI)：225(M+H)+.

    b)  室温下在2-(N-戊醇基)氨基-5-硝基嘧啶(650mg，2.9mmol)的乙醇(100ml)溶液中加入50mg氧化铂(0.22mmol)。将反应物加氢搅拌1小时。用塞里塑料垫过滤，真空蒸发掉溶剂，用乙醚研制，干燥后产生2-(N-戊醇基)氨基-5-氨基嘧啶(307mg，产率55％)，为一种棕色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.91(s，1H)，7.98(s，2H)，5.23(s，2H)，2.32(t，2H)，1.70(m，2H)，1.50(m，2H)，1.12(m，3H)：MS(+ve ESI)：195(M+H)+.实施例118-表4中118号化合物的制备

    反应与实施例117所述相同，但起始物为2-(N-环戊醇基)氨基-5-氨基嘧啶(134mg，0.65mmol)，产生表4中的118号化合物(193mg，产率64％)，为一种白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：11.79(s，1H)，10.63(s，1H)，9.02(s，2H)，8.84(s，1H)，8.46(s，1H)，7.40(s，1H)，4.31(t，2H，J＝7 Hz)，4.04(s，3H)，3.98(m，2H)，3.81(m，2H)，3.49(m，2H)，3.29(m，2H)，3.09(m，3H)，2.32(m，2H)，1.49-1.92(m，8H)：MS(-ve ESI)：506(M-H)-.

    作为起始物的2-(N-环戊醇基)氨基-5-氨基嘧啶的制备程序如下：

    a)  将环戊醇氯(946mg，7.14mmol)滴加到搅拌的2-氨基-5-硝基嘧啶(1.0g，7.14mmol)的吡啶(10ml)悬液中，反应物在惰性气体中回流加热4小时。使反应混合物冷却，加100ml 2N盐酸搅拌，抽滤收集生成的固体物质。快速色谱法硅胶柱提纯，用2％甲醇的二氯甲烷液洗脱，产生2-(N-环戊醇基)氨基-5-硝基嘧啶(812mg，产率48％)，为一种米色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：11.27(s，1H)，9.37(s，2H)，3.05(m，1H)，2.88(m，2H)，1.61(m，6H)：MS(+ve ESI)：237(M+H)+.

    b)  室温下在2-(N-环戊醇基)氨基-5-硝基嘧啶(808mg，3.42mmol)的乙醇(100ml)溶液中加入50mg氧化铂(0.22mmol)，将反应物加氢搅拌1小时。用塞里塑料垫过滤，真空蒸发掉溶剂，用乙醚研制，干燥后产生2-(N-环戊醇基)氨基-5-氨基嘧啶(516mg，产率73％)，为一种棕色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.95(s，1H)，7.99(s，2H)，5.23(s，2H)，2.85(m，1H)，1.40-1.82(m，8H)：MS(+ve ESI)：207(M+H)+.实施例119-表4中119号化合物的制备

    反应与实施例117所述相同，但起始物为2-(N-环己醇基)氨基-5-氨基嘧啶(143mg，0.65mmol)，产生表4中的119号化合物(143mg，产率46％)，为一种白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：11.92(s，1H)，10.57(s，1H)，9.03(s，2H)，8.83(s，1H)，8.52(s，1H)，7.41(s，1H)，4.31(t，2H，J＝7Hz)，4.04(s，3H)，3.98(m，2H)，3.84(t，2H，J＝7Hz)，3.50(m，2H)，3.29(m，2H)，3.09(m，2H)，2.58(m，1H)，2.33(m，2H)，1.78(m，4H)，1.63(m，1H)，1.11-1.47(m，5H)：MS(-ve ESI)：520(M-H)-.

    作为起始物的2-(N-环己醇基)氨基-5-氨基嘧啶的制备程序如下：

    a)  将环己醇氯(1.05g，7.14mmol)滴加到搅拌的2-氨基-5-硝基嘧啶(1.0g，7.14mmol)的吡啶(10ml)悬液中，反应物在惰性气体中回流加热4小时。使反应混合物冷却，加100ml 2N盐酸搅拌，用乙酸乙酯提取。从乙酸乙酯/己烷中结晶，产生2-(N-环己醇基)氨基-5-硝基嘧啶(1.15g，产率64％)，为一种米色固体：

    1H-NMR(DMSO-d6)：11.22(s，1H)，9.38(s，2H)，2.63(m，1H)，1.12-1.91(m，10H).

    b)  室温下在2-(N-环己醇基)氨基-5-硝基嘧啶(1.15g，4.6mmol)的乙醇(100ml)溶液中加入50mg氧化铂(0.22mmol)，将反应物加氢搅拌1小时。用塞里塑料垫过滤，真空蒸发掉溶剂，生成2-(N-环己醇基)氨基-5-氨基嘧啶(105g，产率100％)，为一种棕色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.80(s，1H)，7.98(s，2H)，5.21(s，2H)，2.40(m，1H)，1.71(m，6H)，1.32(m，4H)：MS(+ve ESI)：221(M+H)+.实施例120-表4中120号化合物的制备

    反应与实施例117所述相同，但起始物为2-(N-2-氯苯甲酰基)氨基-5-氨基嘧啶(110mg，0.44mmol)，产生表4中的120号化合物(110mg，产率45％)，为一种白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：11.14(s，1H)，9.67(s，1H)，9.02(s，2H)，8.47(s，1H)，7.78(s，1H)，7.35-7.55(m，4H)，7.20(s，1H)，4.18(t，2H)，3.95(s，3H)，3.57(t，4H)，2.45(t，2H)，2.35(t，4H)，1.95(m，2H)：MS(+ve ESI)：550(M+H)+.

    用做起始物的2-(N-环己醇基)氨基-5-氨基嘧啶的制备程序如下：

    a)  将2-氯苯甲酰氯(577mg，3.3mmol)滴加到搅拌的2-氨基-5-硝基嘧啶(420mg，3mmol)的吡啶(5ml)悬液中，在惰性气体中将反应物回流加热4小时，真空蒸发掉溶剂。以快速色谱法硅胶柱提纯，用10-60％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，产生366g 2-(N-2-氯苯甲酰基)氨基-5-硝基嘧啶(产率44％)，为一种米色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：11.87(s，1H)，9.37(s，2H)，7.39-7.61(m，4H)：

    b)  室温下在2-(N-2-氯苯甲酰基)氨基-5-硝基嘧啶(278mg，1.0mmol)的乙醇(1ml)溶液中加入60mg氧化铂(0.22mmol)，将反应物加氢搅拌3小时。用塞里塑料垫过滤，真空蒸发掉溶剂。以快速色谱法硅胶柱提纯，用5％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱，产生2-(N-2-氯苯甲酰基)氨基-5-氨基嘧啶(121mg，产率50％)，为一种棕色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.51(s，1H)，7.97(s，2H)，7.32-7.52(m，4H)，5.33(s，2H).实施例121-表4中121号化合物的制备

    反应与实施例90所述相同，但起始物为4-((二丙氨基)-亚磺酰)苯甲酸(220mg，0.77mmol)，产生68mg表4中的121号化合物(产率57％)，为一种白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：11.20(s，1H)，9.71(s，1H)，9.05(s，2H)，9.43(s，1H)，8.07(d，2H)，7.87(d，2H)，7.75(s，1H)，7.18(s，1H)，4.13(t，2H)，3.92(s，3H)，3.51(m，4H)，3.01(t，4H)，2.40(m，2H)，2.32(m，4H)，1.90(m，2H)，1.43(m，4H)，0.75(t，6H)：MS(-ve ESI)：677(M-H)-，MS(+ve ESI)：679(M+H)+.实施例122-表4中122号化合物的制备

    反应与实施例117所述相同，但起始物为2-(N-4-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)氨基-5-氨基嘧啶(147mg，0.49mmol)，产生表4中的122号化合物(188mg，产率57％)，为一种白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：12.01(s，1H)，11.41(s，1H)，9.04(s，2H)，8.84(s，1H)，8.54(s，1H)，7.74(m，2H)，7.62(m，1H)，7.42(s，1H)，4.31(t，2H)，4.04(s，3H)，3.98(m，2H)，3.82(t，2H)，3.47(d，2H)，3.28(t，2H)，3.09(m，2H)，2.33(m，2H)：MS(-ve ESI)：602(M-H)-.

    用做起始物的2-(N-4-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)氨基-5-氨基嘧啶的制备程序如下：

    a)  在冰冷的4-氟-2-三氟甲基苯甲酸(2.75g，13.2mmol)和三乙胺(1.93ml，13.5mmol)的乙酸乙酯(15ml)溶液中加入三光气，将反应物在室温下搅拌1小时。过滤混合物除去盐酸三乙胺，滤物经真空浓缩。将残渣溶于10ml吡啶中，加入5-硝基-2-氨基嘧啶(420mg，3mmol)，将反应混合物110℃加热20小时。真空除去溶剂，将残渣溶于稀盐酸中，用乙酸乙酯提取三次(3×100ml)。用水和盐水洗涤有机溶液，经硫酸镁干燥，真空浓缩。以快速色谱法硅胶柱提纯，用25-50％乙酸乙酯的己烷液洗脱，产生2-(N-4-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)氨基-5-硝基嘧啶(474mg，产率48％)，为一种米色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：12.04(s，1H)，9.36(s，2H)，7.77(m，2H)，7.63(m，1H)：

    b)  室温下在2-(N-4-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)氨基-5-硝基嘧啶(330mg，1.0mmol)的乙醇(1ml)和乙酸乙酯(10ml)溶液中加入60mg 10％铂碳(0.22mmol)，将反应物加氢搅拌20小时。用塞里塑料垫过滤，真空浓缩，用乙醚研制，产生2-(N-4-氟-2-三氟甲基苯甲酰基)氨基-5-氨基嘧啶(158mg，产率53％)，为一种棕色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.70(s，1H)，7.97(s，2H)，7.69(d，1H)，7.55(m，2H)，5.33(s，2H).实施例123-表4中123号化合物的制备

    反应与实施例117所述相同，但起始物为2-(N-2-氯-4，5-二氟苯甲酰基)氨基-5-氨基嘧啶(97mg，0.341mmol)，产生表4中的123号化合物(110mg，产率49％)，为一种白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：11.97(s，1H)，11.41(s，1H)，9.07(s，2H)，8.83(s，1H)，8.53(s，1H)，7.81(m，2H)，7.42(s，1H)，4.31(t，2H)，4.03(s，3H)，3.96(m，2H)，3.82(t，2H)，3.48(d，2H)，3.28(t，2H)，3.10(m，2H)，2.34(m，2H)：MS(-ve ESI)：586(M-H)-.

    用做起始物的2-(N-2-氯-4，5-二氟苯甲酰基)氨基-5-氨基嘧啶的制备程序如下：

    a)  反应与实施例117(a)所述相同，但起始物为2-氯-4，5-二氟苯甲酸(2.54g，13.2mmol)，产生2-(N-2-氯-4，5-二氟苯甲酰基)氨基-5-硝基嘧啶(514mg，产率54.5％)，为一种米色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：12.02(s，1H)，9.38(s，2H)，7.72-7.95(m，2H).

    b)  反应与实施例117(b)所述相同，但起始物为2-(N-2-氯-4，5-二氟苯甲酰基)氨基-5-硝基嘧啶(314mg，1.0mmol)，产生2-(N-2-氯-4，5-二氟苯甲酰基)氨基-5-氨基嘧啶(107mg，产率38％)，为一种棕色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.70(s，1H)，7.96(s，2H)，7.63-7.76(m，2H)，5.35(s，2H).

    式(I)化合物的特例列于表5。实施例124-表5中124号化合物的制备

    反应与实施例87所述相同，但起始物为4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(371mg，1.1mmol)和5-氨基-2-嘧啶羧酸(145mg，1.04mmol)，产生表5中的124号化合物，为一种淡棕色的二盐酸盐：1H-NMR(DMSO-d6)：9.46(s，2H)，8.88(s，1H)，8.40(s，1H)，8.12(s，1H)，7.40(s，1H)，4.30(t，2H)，4.04(s，3H)，3.00-4.05(m，10H)，2.20-2.40(m，2H)：MS(-ve ESI)：439(M-H)-，MS(+ve ESI)：441(M+H)+.

    用做起始物的5-氨基-2-嘧啶羧酸的制备方法见：Arnold et al.，Coll.Czech.Chem.Comm.1973，38，1371，Arnold et al.，Coll.Czech.Chem.Comm.1975，40，1384和Arnold et al.，Coll.Czech.Chem.Comm.1975，40，1396(NB)-出于安全的考虑，关键的环辛季胺中间体不是按上述文章所报道的过二盐酸盐加成化合物，而是以HPF6盐的形式分离的。实施例125-表5中125号化合物的制备

    将4-(2-羰基-5-嘧啶氨基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(64mg，0.125mmol)和苯胺(12mg，0.131mmol)加到盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(26mg，0.138mmol)和4-二甲基氨基吡啶(47mg，0.388mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(1ml)溶液中，将反应混合物在室温下搅拌20小时，然后50℃加热1小时。将反应物冷却，加5ml水，抽滤收集生成的固体物质，用水和乙醚洗涤。真空干燥，产生表5中的125号化合物(39mg，产率61％)，为一种灰黄色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.60(s，1H)，9.98(s，1H)，9.45(s，2H)，8.55(s，1H)，7.83(d，2H)，7.80(s，1H)，7.32(t，2H)，7.21(s，1H)，7.07(t，1H)，4.16(t，2H)，3.95(s，3H)，3.47-3.56(m，4H)，2.25-2.50(m，6H)，1.82-1.98(m，2H)：MS(-ve ESI)：514(M-H)-，MS(+ve ESI)：516(M+H)+.实施例126-表5中126号化合物的制备

    反应与实施例125所述相同，但起始物为环己胺(13mg，0.131mmol)，产生表5中的126号化合物(40mg，产率61％)，为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.96(s，1H)，9.40(s，2H)，8.57(s，1H)，8.45(d，1H)，7.83(s，1H)，7.25(s，1H)，4.20(t，2H)，3.99(s，3H)，3.68-3.84(m，1H)，3.52-3.60(m，4H)，2.30-2.40(m，6H)，1.90-2.02(m，2H)，1.00-1.89(m，10H)：MS(-ve ESI)：520(M-H)-.MS(+ve ESI)：522(M+H)+.实施例127-表5中127号化合物的制备

    将六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三吡咯-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基糖醛(HATU)(380mg，0.28mmol)加入4-氯苯胺(36mg，0.28mmol)，四乙胺(88mg，0.87mmol)和4-(2-羧酸盐-5-嘧啶氨基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(128mg，0.25mmol)的二甲基乙酰胺(1.25ml)和二氯甲烷(0.5ml)混合物中，将混合物50℃加热20小时。使反应物冷却，真空除去挥发性的溶剂。加10ml水，抽滤收集生成的固体物质，用水然后用乙酸乙酯洗涤。干燥后产生表5中的127号化合物(140mg，产率64％)，为淡白色固体(二-六氟化磷酸盐)：1H-NMR(DMSO-d6)：10.87(s，1H)，10.1(s，1H)，9.52(m，3H)，8.65(s，1H)，7.95(d，2H)，7.89(s，1H)，7.42(d，2H)，7.33(s，1H)，4.27(t，2H)，4.00(m，5H)，3.65(m，2H)，3.5(m，2H)，3.32(m，2H)，3.14(m，2H)，2.22(m，2H)：MS(+ve ESI)：550(M+H)+.实施例128-表5中128号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为4-甲基苯胺(30mg，0.28mmol)，产生表5中的128号化合物(132mg，产率62％)，为一种淡白色固体(二-六氟化磷酸盐)：1H-NMR(DMSO-d6)：10.62(5，1H)，10.08(s，1H)，9.50(m，3H)，8.63(s，1H)，7.88(s，1H)，7.78(d，2H)，7.32(s，1H)，7.18(d，2H)，4.25(t，2H)，3.99(m，5H)，3.67(m，1H)，3.46(m，2H)，3.31(m，2H)，3.14(m，2H)，2.27(s，3H)，2.23(m，2H)：MS(+ve ESI)：530(M+H)+.实施例129-表5中129号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为2-氨基喹啉(40.4mg，0.28mmol)，产生表5中的129号化合物(136.9mg，产率63％)，为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.55(s，1H)，9.85(s，1H)，9.55(s，2H)，8.60(s，1H)，8.45(m，2H)，7.95(d，1H)，7.90(m，2H)，7.75(m，1H)，7.50(m，1H)，7.30(s，1H)，4.25(t，2H)，4.03(s，3H)，3.60(m，4H)，2.60(m，2H)，2.40(m，4H)，2.90(m，2H)：MS(+ve ESI)：567(M+H)+.实施例130-表5中130号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为2，3-二氟苯胺(36.2mg，0.28mmol)，产生表5中的130号化合物(120.8mg，产率57％)，为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.55(s，2H)，8.65(s，1H)，7.88(s，1H)，7.80(m，1H)，7.30(m，3H)，4.25(t，2H)，4.00(s，3H)，3.65(m，4H)，2.65(m，6H)，2.05(m，2H)：MS(+ve ESI)：552(M+H)+.实施例131-表5中131号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为5-氨基-1-甲基吡唑(27.2mg，0.28mmol)，产生表5中的131号化合物(127.7mg，产率63％)，为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.52(s，2H)，8.63(s，1H)，7.88(s，1H)，7.40(s，1H)，7.30(s，1H)，6.30(s，1H)，4.25(t，2H)，4.01(s，3H)，3.75(s，3H)，3.65(m，4H)，2.60(m，6H)，2.05(m，2H)：MS(+ve ESI)：520(M+H)+.实施例132-表5中132号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为5-氨基-3-甲基-4-硝基异恶唑(40.1mg，0.28mmol)，产生表5中的132号化合物(128mg，产率59％)，为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.00(s，1H)，9.57(s，2H)，8.60(s，1H)，7.88(s，1H)，7.30(s，1H)，4.25(t，2H)，4.02(s，3H)，3.65(m，4H)，2.70(t，2H)，2.60(m，4H)，2.50(s，3H)，2.05(m，2H)：MS(+ve ESI)：566(M+H)+.实施例133-表5中133号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为2-氯苯胺(35.7mg，0.28mmol)，产生表5中的133号化合物(121.7mg，产率58％)，为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.58(s，2H)，8.65(s，1H)，8.35(d，1H)，7.92(s，1H)，7.60(d，1H)，7.50(t，1H)，7.30(s，1H)，7.23(t，1H)，4.27(t，2H)，4.02(s，3H)，3.70(m，4H)，2.70(m，4H)，2.52(m，2H)，2.10(m，2H)：MS(+ve ESI)：550(M+H)+.实施例134-表5中134号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为2-氯-5-硝基苯胺(48.3mg，0.28mmol)，产生表5中的134号化合物(87.8mg，产率39％)，为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.60(s，1H)，9.90(s，1H)，9.55(s，2H)，9.20(s，1H)，8.60(s，1H)，8.00(dd，1H)，7.88(m，2H)，7.28(s，1H)，4.22(t，2H)，4.01(s，3H)，3.60(m，4H)，2.45(m，2H)，2.38(m，4H)，1.95(m，2H)：MS(+ve ESI)：595(M+H)+.实施例135-表5中135号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为2-硝基苯胺(38.7mg，0.28mmol)，产生表5中的135号化合物(8.8mg，产率4％)，为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：12.20(s，1H)，10.13(s，1H)，9.60(s，2H)，8.66(m，2H)，8.25(d，1H)，7.87(m，2H)，7.40(t，1H)，7.30(s，1H)，4.25(m，2H)，4.00(s，3H)，3.70(m，4H)，2.60(m，6H)，2.10(m，2H)：MS(+ve ESI)：561(M+H)+.实施例136-表5中136号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为2-(甲硫基)苯胺(39mg，0.28mmol)，产生表5中的136号化合物(114.2mg，产率53％)，为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.55(s，2H)，8.65(s，1H)，8.28(d，1H)，7.90(s，1H)，7.58(d，1H)，7.38(t，1H)，7.32(s，1H)，7.20(t，1H)，4.27(m，2H)，4.00(s，3H)，3.70(m，4H)，2.50(m，6H)，2.13(m，2H)：MS(+ve ESI)：562(M+H)+.实施例137-表5中137号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为3-氨基苄腈(33.1mg，0.28mmol)，产生表5中的137号化合物(124.1mg，产率59％)，为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.55(s，2H)，8.65(s，1H)，8.39(s，1H)，8.23(m，1H)，7.89(s，1H)，7.60(m，2H)，7.30(s，1H)，4.25(t，2H)，4.00(s，3H)，3.70(m，4H)，2.80(s，6H)，2.1(m，2H)：MS(+ve ESI)：541(M+H)+.实施例138-表5中138号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为3-氟苯胺(31.1mg，0.28mmol)，产生表5中的138号化合物(132.6mg，产率64％)，为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.50(s，2H)，8.63(s，1H)，8.87(m，2H)，7.75(d，1H)，7.40(dd，1H)，7.3(s，1H)，6.97(m，1H)，4.25(t，2H)，4.02(s，3H)，3.65(m，4H)，2.70(m，6H)，2.05(m，2H)：MS(+ve ESI)：534(M+H)+.实施例139-表5中139号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为3，4-二氯苯胺(45.4mg，0.28mmol)，产生表5中的139号化合物(106.4mg，产率48％)，为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.52(s，2H)，8.62(s，1H)，8.30(d，1H)，7.93(d，1H)，7.88(s，1H)，7.62(d，1H)，7.28(s，1H)，4.22(t，2H)，4.00(s，3H)，3.60(m，4H)，2.45(m，6H)，2.00(m，2H)：MS(+ve ESI)：584(M+H)+.实施例140-表5中140号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为偏-甲氧基苯胺(34.5mg，0.28mmol)，产生表5中的140号化合物(197.8mg，产率46％)，为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.50(s，2H)，8.62(s，1H)，7.88(s，1H)，7.60(m，1H)，7.52(d，1H)，7.30(m，2H)，6.75(d，1H)，4.25(t，2H)，4.01(s，3H)，3.78(s，3H)，3.65(m，4H)，2.65(m，6H)，2.05(m，2H)：MS(+ve ESI)：546(M+H)+.实施例141-表5中141号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为3-氨基苯并三氟化物(45.1mg，0.28mmol)，产生表5中的141号化合物(137.9mg，产率63％)，为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.53(s，2H)，8.65(s，1H)，8.42(s，1H)，8.20(d，1H)，7.89(s，1H)，7.63(t，1H)，7.50(d，1H)，7.30(s，1H)，4.25(t，2H)，4.00(s，3H)，3.65(m，4H)，2.67(m，6H)，2.07(m，2H)：MS(+ve ESI)：584(M+H)+.实施例142-表5中142号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为4-硝基苯胺(38.7mg，0.28mmol)，产生表5中的142号化合物(63.2mg，产率29％)，为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.90(s，1H)，9.87(s，1H)，9.50(s，2H)，8.60(s，1H)，8.21(d，2H)，8.15(d，2H)，7.90(s，1H)，7.30(s，1H)，4.27(t，2H)，4.03(s，3H)，3.65(m，4H)，2.70(m，2H)，2.60(m，4H)，2.05(m，2H)：MS(+ve ESI)：561(M+H)+.实施例143-表5中143号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为异戊基胺(24.4mg，0.28mmol)，产生表5中的143号化合物(53.1mg，产率26％)，为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.95(s，1H)，9.40(s，2H)，8.76(t，1H)，8.60(s，1H)，7.85(s，1H)，7.29(s，1H)，4.23(t，2H)，4.00(s，3H)，3.63(m，4H)，3.32(m，2H)，2.62(m，2H)，2.57(m，4H)，2.05(m，2H)，1.64(m，1H)，1.46(m，2H)，0.92(d，6H)：MS(+ve ESI)：510(M+H)+.实施例144-表5中144号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为甲基-5-氨基-2-糠酸盐(39.5mg，0.28mmol)，产生表5中的144号化合物(24.7mg，产率11％)，为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：11.89(s，1H)，10.05(s，1H)，9.50(s，2H)，8.63(s，1H)，7.90(s，1H)，7.40(d，1H)，7.30(s，1H)，6.62(d，1H)，4.25(t，2H)，4.00(s，3H)，3.80(s，3H)，3.70(m，4H)，2.65(m，6H)，2.10(m，2H)：MS(+ve ESI)：564(M+H)+.实施例145-表5中145号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为3-(三氟甲基)苄胺(49mg，0.28mmol)，产生表5中的145号化合物(31.1mg，产率14％)，为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.00(s，1H)，9.52(t，1H)，9.50(s，2H)，8.62(s，1H)，7.88(s，1H)，7.72(s，1H)，7.68(d，1H)，7.6(m，2H)，7.30(s，1H)，4.60(d，2H)，4.25(t，2H)，4.00(s，3H)，3.65(m，4H)，2.50(m，6H)，2.10(m，2H)：MS(+ve ESI)：598(M+H)+.实施例146-表5中146号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为N-庚胺(32.3mg，0.28mmol)，产生表5中的146号化合物(78.3mg，产率38％)，为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.95(s，1H)，9.42(s，2H)，8.79(t，1H)，8.60(s，1H)，7.88(s，1H)，7.28(s，1H)，4.25(t，2H)，4.00(s，3H)，3.62(m，4H)，3.30(m，2H)，2.50(m，6H)，2.00(m，2H)，1.55(m，2H)，1.30(m，8H)，0.87(t，3H)：MS(+ve ESI)：538(M+H)+.实施例147-表5中147号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为4-氟苄胺(35mg，0.28mmol)，产生表5中的147号化合物(116.5mg，产率55％)，为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.95(s，1H)，9.43(s，1H)，9.38(t，1H)，8.61(s，1H)，7.87(s，1H)，7.42(m，2H)，7.31(s，1H)，7.17(m，1H)，4.50(d，2H)，4.25(t，2H)，4.00(s，3H)，3.60(m，4H)，2.62(m，2H)，2.52(m，4H)，2.00(m，2H)：MS(+ve ESI)：548(M+H)+.实施例148-表5中148号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为甲基3-氨基-4-甲基噻吩-2-羧酸盐(47.9mg，0.28mmol)，产生表5中的148号化合物(14.3mg，产率6％)，为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.75(s，1H)，10.08(s，1H)，9.55(s，2H)，8.65(s，1H)，7.90(s，1H)，7.62(s，1H)，7.31(s，1H)，4.25(t，2H)，4.02(s，3H)，3.80(s，3H)，3.60(m，4H)，2.51(m，6H)，2.22(s，3H)，2.00(m，2H)：MS(+ve ESI)：594(M+H)+.实施例149-表5中149号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为2-(1-环己烯基)乙胺(35.1mg，0.28mmol)，产生表5中的149号化合物(119.4mg，产率57％)，为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.71(s，1H)，9.38(s，2H)，8.57(s，1H)，8.32(t，1H)，7.85(s，1H)，7.27(s，1H)，5.45(s，1H)，4.25(t，2H)，4.01(s，3H)，3.65(m，4H)，3.41(dd，2H)，2.62(m，2H)，2.55(m，4H)，2.23(t，2H)，1.95(m，6H)，1.61(m，2H)，1.52(m，2H)：MS(+ve ESI)：548(M+H)+.实施例150-表5中150号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为2-氨基-3，5-二甲基吡嗪(34.5mg，0.28mmol)，产生表5中的150号化合物(65.6mg，产率31％)，为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.50(s，2H)，8.65(s，1H)，8.33(s，1H)，7.88(s，1H)，7.32(s，1H)，4.27(t，2H)，4.00(s，3H)，3.71(m，4H)，2.81(m，6H)，2.52(s，3H)，2.45(s，3H)，2.10(m，2H)：MS(+ve ESI)：546(M+H)+.实施例151-表5中151号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为噻吩-2-乙胺(35.6mg，0.28mmol)，产生表5中的151号化合物(118.4mg，产率56％)，为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.95(s，1H)，9.42(s，2H)，8.96(t，1H)，8.61(s，1H)，7.85(s，1H)，7.35(m，1H)，7.29(s，1H)，6.95(m，2H)，4.22(t，2H)，4.00(s，3H)，3.65(m，4H)，3.62(m，2H)，3.11(m，2H)，2.55(m，6H)，2.03(m，2H)：MS(+ve ESI)：550(M+H)+.实施例152-表5中152号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为2-氟-5-硝基苯胺(43.7mg，0.28mmol)，产生表5中的152号化合物(89.4mg，产率41％)，为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.55(s，2H)，9.02(m，1H)，8.65(s，1H)，8.15(m，1H)，7.88(s，1H)，7.66(t，1H)，7.27(s，1H)，4.23(t，2H)，4.02(s，3H)，3.61(m，4H)，2.55(m，6H)，2.00(m，2H)：MS(+ve ESI)：579(M+H)+.实施例153-表5中153号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为环丙胺(16mg，0.28mmol)，产生表5中的153号化合物(42mg，产率35％)，为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.97(s，1H)，9.41(s，2H)，8.77(d，1H)，8.61(s，1H)，7.88(s，1H)，7.29(s，1H)，4.25(t，2H)，4.00(s，3H)，3.72(m，4H)，2.92(m，1H)，2.51(m，6H)，2.13(m，2H)，0.72(m，4H)：MS(+ve ESI)：480(M+H)+.实施例154-表5中154号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为环丙烷甲胺(19.9mg，0.28mmol)，产生表5中的154号化合物(38mg，产率31％)，为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.95(s，1H)，9.42(s，2H)，8.85(t，1H)，8.61(s，1H)，7.85(s，1H)，7.27(s，1H)，4.25(t，2H)，4.01(s，3H)，3.61(m，4H)，3.20(t，2H)，2.47(m，2H)，2.41(m，4H)，2.00(m，2H)，1.11(m，1H)，0.45(m，2H)，0.28(m，2H)：MS(+ve ESI)：494(M+H)+.实施例155-表5中155号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为环丁胺(19.9mg，0.28mmol)，产生表5中的155号化合物(81.9mg，产率41％)，为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.95(s，1H)，9.42(s，2H)，8.95(d，1H)，8.62(s，1H)，7.85(s，1H)，7.31(s，1H)，4.45(m，1H)，4.22(t，2H)，4.00(s，3H)，3.61(m，4H)，2.52(m，2H)，2.42(m，4H)，2.21(m，4H)，2.00(m，2H)，1.71(m，2H)：MS(+ve ESI)：493(M+H)+.实施例156-表5中156号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为环戊胺(23.8mg，0.28mmol)，产生表5中的156号化合物(85.4mg，产率43％)，为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.95(s，1H)，9.41(s，2H)，8.62(s，1H)，8.58(d，1H)，7.85(s，1H)，7.28(s，1H)，4.25(m，3H)，4.00(m，3H)，3.61(m，4H)，2.52(m，2H)，2.41(m，4H)，1.98(m，2H)，1.91(m，2H)，1.72(m，2H)，1.62(m，4H)：MS(+ve ESI)：508(M+H)+.实施例157-表5中157号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为1-氨基二氢化茚(37.3mg，0.28mmol)，产生表5中的157号化合物(88.2mg，产率41％)，为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.96(s，1H)，9.42(s，2H)，8.92(d，1H)，8.60(s，1H)，7.85(s，1H)，7.25(m，5H)，5.57(dd，1H)，4.22(t，2H)，4.00(s，3H)，3.61(m，4H)，3.01(m，1H)，2.88(m，1H)，2.55(m，2H)，2.45(m，4H)，2.12(m，1H)，2.00(m，2H)：MS(+ve ESI)：556(M+H)+.实施例158-表5中158号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为环己烷甲胺(31.7mg，0.28mmol)，产生表5中的158号化合物(82.6mg，产率40％)，为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.95(s，1H)，9.40(s，2H)，8.75(t，1H)，8.59(s，1H)，7.85(s，1H)，7.27(s，1H)，4.20(t，2H)，4.00(s，3H)，3.60(m，4H)，3.17(t，2H)，2.48(m，2H)，2.40(m，4H)，1.98(m，2H)，1.70(m，4H)，1.60(m，2H)，1.20(m，3H)，0.95(m，2H)；MS(+ve ESI)：536(M+H)+.实施例159-表5中159号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为5-氨基-2-氯吡啶(36mg，0.28mmol)，产生表5中的159号化合物(122.1mg，产率58％)，为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.72(s，1H)，9.81(s，1H)，9.52(s，2H)，8.88(d，1H)，8.61(s，1H)，8.33(dd，1H)，7.88(s，1H)，7.48(d，1H)，7.3 1(s，1H)，4.22(t，2H)，4.00(s，3H)，3.62(m，4H)，2.61(m，2H)，2.51(m，4H)，2.00(m，2H)：MS(+ve ESI)：551(M+H)+.实施例160-表5中160号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为盐酸4-硝基苄胺(52.8mg，0.28mmol)，产生表5中的160号化合物(112.6mg，产率52％)，为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.11(s，1H)，9.62(t，1H)，9.48(s，2H)，8.62(s，1H)，8.21(d，2H)，7.88(s，1H)，7.62(d，2H)，7.31(s，1H)，4.65(d，2H)，4.25(t，2H)，4.00(s，3H)，3.72(m，4H)，2.81(m，6H)，2.11(m，2H)：MS(+ve ESI)：575(M+H)+.实施例161-表5中161号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为四氢糠胺(28.3mg，0.28mmol)，产生表5中的161号化合物(40mg，产率31％)，为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.43(s，2H)，8.68(t，1H)，8.62(s，1H)，7.91(s，1H)，7.31(s，1H)，4.31(t，2H)，4.05(m，2H)，4.01(s，3H)，3.81(dd，1H)，3.68(m，3H)，3.55(m，2H)，3.40(m，2H)，3.15(m，2H)，2.26(m，2H)，1.91(m，3H)，1.62(m，1H)：MS(+ve ESI)：524(M+H)+.实施例162-表5中162号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为盐酸5-甲基色胺(59mg，0.28mmol)，产生表5中的162号化合物(109mg，产率73％)，为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.00(s，1H)，9.42(s，2H)，8.92(t，1H)，8.61(s，1H)，7.88(s，1H)，7.41(s，1H)，7.32(s，1H)，7.22(d，1H)，7.15(s，1H)，6.91(d，1H)，4.26(t，2H)，4.00(s，3H)，3.73(m，4H)，3.62(dd，2H)，2.95(t，2H)，2.91(m，6H)，2.38(s，3H)，2.12(m，2H)：MS(+ve ESI)：597(M+H)+.实施例163-表5中163号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为2-氨基吡啶(26.4mg，0.28mmol)，产生表5中的163号化合物(103.1mg，产率51％)，为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.25(s，1H)，9.82(s，1H)，9.51(s，2H)，8.62(s，1H)，8.38(m，1H)，8.25(m，1H)，7.88(m，3H)，7.31(s，1H)，7.18(m，1H)，4.25(t，2H)，4.02(s，3H)，3.65(m，4H)，2.62(m，2H)，2.52(m，4H)，2.02(m，2H)：MS(+ve ESI)：517(M+H)+.实施例164-表5中164号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为3-氨基吡啶(26.4mg，0.28mmol)，产生表5中的164号化合物(112.3mg，产率55％)，为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.52(s，1H)，9.80(s，1H)，9.50(s，2H)，9.00(s，1H)，8.61(s，1H)，8.32(m，1H)，8.27(m，1H)，7.87(s，1H)，7.42(m，1H)，7.30(s，1H)，4.28(t，2H)，4.01(s，3H)，3.65(m，4H)，2.70(m，2H)，2.62(m，4H)，2.08(m，2H)：MS(+ve ESI)：517(M+H)+.实施例165-表5中165号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为4-氨基吡啶(26.4mg，0.28mmol)，产生表5中的165号化合物(120.8mg，产率59％)，为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.55(s，2H)，8.65(s，1H)，8.50(m，2H)，7.95(m，2H)，7.31(s，1H)，4.25(t，2H)，4.01(s，3H)，3.65(m，4H)，2.62(m，4H)，2.05(m，2H)：MS(+ve ESI)：517(M+H)+.实施例166-表5中166号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为1-氨基异喹啉(40.4mg，0.28mmol)，产生表5中的166号化合物(104.6mg，产率48％)，为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.55(s，2H)，8.65(s，1H)，8.38(d，1H)，8.12(d，1H)，8.05(d，1H)，7.92(s，1H)，7.82(m，2H)，7.70(t，1H)，7.31(s，1H)，4.25(t，2H)，4.05(s，3H)，3.62(m，4H)，2.48(m，2H)，2.41(m，4H)，2.00(m，2H)：MS(+ve ESI)：567(M+H)+.实施例167-表5中167号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为2，4-二硝基苯胺(51.3mg，0.28mmol)，产生表5中的167号化合物(131.4mg，产率58％)，为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：12.42(s，1H)，9.91(s，1H)，9.58(s，2H)，9.02(d，1H)，8.95(s，1H)，8.62(m，4H)，7.91(s，1H)，7.32(s，1H)，4.25(t，2H)，4.00(s，3H)，3.61(m，4H)，2.42(m，6H)，2.03(m，2H)：MS(+ve ESI)：606(M+H)+.实施例168-表5中168号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为5-氨基-2-硝基三氟甲苯(57.7mg，0.28mmol)，产生表5中的168号化合物(77.1mg，产率33％)，为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：11.55(s，1H)，10.10(s，1H)，9.55(s，2H)，8.65(m，2H)，8.52(d，1H)，8.25(d，1H)，7.91(s，1H)，7.32(s，1H)，4.21(t，2H)，4.02(s，3H)，3.55(m，4H)，2.50(m，2H)，2.40(m，4H)，1.96(m，2H)：MS(+ve ESI)：629(M+H)+.实施例169-表5中169号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为氨基苯甲腈(33.1mg，0.28mmol)，产生表5中的169号化合物(47.1mg，产率22％)，为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.55(s，2H)，8.65(s，1H)，8.05(d，1H)，7.91(m，2H)，7.78(t，1H)，7.40(t，1H)，7.32(s，1H)，4.25(t，2H)，4.00(s，3H)，3.67(m，4H)，2.65(m，6H)，2.05(m，2H)：MS(+ve ESI)：541(M+H)+.实施例170-表5中170号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为2-氟苯胺(31.1mg，0.28mmol)，产生表5中的170号化合物(123.1mg，产率59％)，为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.53(s，2H)，8.62(s，1H)，8.10(t，1H)，7.85(s，1H)，7.35(m，1H)，7.27(m，3H)，4.25(t，2H)，4.03(s，3H)，3.62(m，4H)，2.55(m，6H)，2.04(m，2H)：MS(+ve ESI)：534(M+H)+.实施例171-表5中171号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为2，4-二氟苯胺(36.2mg，0.28mmol)，产生表5中的171号化合物(130.9mg，产率62％)，为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.52(s，2H)，8.65(s，1H)，7.96(m，1H)，7.89(s，1H)，7.42(m，1H)，7.30(s，1H)，7.15(m，1H)，4.25(t，2H)，4.02(s，3H)，3.65(m，4H)，2.60(m，6H)，2.05(m，2H)：MS(+ve ESI)：552(M+H)+.实施例172-表5中172号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为3-氯-4-氟苄胺(44.7mg，0.28mmol)，产生表5中的172号化合物(104mg，产率72％)，为一种如二六氟磷酸盐的淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.01(s，1H)，9.43-9.52(m，3H)，8.62(s，1H)，7.80(s，1H)，7.63(d，1H)，7.40(d，2H)，7.31(s，1H)，4.45(d，2H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.62(m，4H)，2.40-2.50(m，6H)，1.98-2.01(m，2H)：MS(+ve ESI)：582(M+H)+.实施例173-表5中173号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为4-氨基-2，2-二甲基四氢吡喃(36mg，0.28mmol)，产生表5中的173号化合物(65mg，产率47％)，为一种如二六氟磷酸盐的淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.01(s，1H)，9.43(s，2H)，8.62(m，2H)，7.80(s，1H)，7.20(s，1H)，4.23(m，2H)，4.05(s，3H)，3.60-3.70(m，6H)，2.25-2.50(m，7H)，1.9g-2.01(m，2H)，1.71-1.80(m，2H)，1.45-1.63(m，2H)，1.20(s，3H)，1.15(s，3H)：MS(+ve ESI)：552(M+H)+.实施例174-表5中174号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为3-(甲硫基)丙胺(29mg，0.28mmol)，产生表5中的174号化合物(74mg，产率56％)，为一种如二六氟磷酸盐的淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.01(s，1H)，9.43(m，2H)，8.90(t，1H)，8.62(s，1H)，7.80(s，1H)，7.23(s，1H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.62(m，4H)，3.33-3.40(m，2H)，2.20-2.50(m，8H)，2.10(s，3H)，1.98-2.01(m，2H)，1.85-1.98(m，2H)：MS(+ve ESI)：528(M+H)+.实施例175-表5中175号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为3-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)丙胺(39mg，0.28mmol)，产生表5中的175号化合物(60mg，产率43％)，为一种如二六氟磷酸盐的淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：12.10(s，1H)，9.01(s，2H)，8.62(m，1H)，8.01(s，1H)，7.82(s，1H)，7.34(s，1H)，6.80(s，1H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.62(m，4H)，2.31-2.61(m，10H)，2.10(s，3H)，1.98-2.01(m，2H)，1.70-1.80(m，2H)：MS(+ve ESI)：562(M+H)+.实施例176-表5中176号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为2-氨基-5-甲基-1，3，4-噻二唑(32mg，0.28mmol)，产生表5中的176号化合物(102mg，产率76％)，为一种如二六氟磷酸盐的淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：12.50(s，1H)，10.01(s，1H)，9.51(s，2H)，8.62(s，1H)，7.90(s，1H)，7.34(s，1H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.62(s，4H)，2.81(s，3H)，2.50-2.90(s，6H)，2.01-2.20(s，2H)：MS(+ve ESI)：538(M+H)+.实施例177-表5中177号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为4-氟苯胺(31mg，0.28mmol)，产生表5中的177号化合物(110mg，产率83％)，为一种如二六氟磷酸盐的淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.45(s，1H)，9.80(s，1H)，9.45(s，2H)，8.62(s，1H)，7.90(m，3H)，7.23(s，1H)，7.21(m，2H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.62(s，4H)，2.91-3.10(s，6H)，2.50(s，6H)，1.98-2.01(m，2H)：MS(+ve ESI)：534(M+H)+.实施例178-表5中178号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为4-(甲基巯基)苯胺(39mg，0.28mmol)，产生表5中的178号化合物(89mg，产率64％)，为一种如二六氟磷酸盐的淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.45(s，1H)，9.80(s，1H)，9.45(s，2H)，8.62(s，1H)，7.90(m，3H)，7.23(m，3H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.62(s，4H)，2.91-3.10(s，6H)，2.41-2.80(m，9H)，1.98-2.01(m，2H)：MS(+ve ESI)：561(M+H)+.实施例179-表5中179号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为苄胺(30mg，0.28mmol)，产生表5中的179号化合物(85mg，产率64％)，为一种如二六氟磷酸盐的淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.01(s，1H)，9.43(m，2H)，9.40(t，1H)，8.62(s，1H)，7.80(s，1H)，7.15-7.20(m，6H)，4.55(d，2H)，4.23(m，2H)，4.05(s，3H)，3.62(m，4H)，2.40-2.50(m，6H)，1.98-2.01(m，2H)：MS(+ve ESI)：530(M+H)+.实施例180-表5中180号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为2-甲基苄胺(33mg，0.28mmol)，产生表5中的180号化合物(111mg，产率82％)，为一种如二六氟磷酸盐的淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.01(s，1H)，9.43(s，2H)，9.20(t，1H)，8.62(s，1H)，7.80(s，1H)，7.00-7.40(m，5H)，4.45(d，2H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.62(s，4H)，2.40-2.50(m，6H)，2.35(s，3H)，1.98-2.01(m，2H)：MS(+ve ESI)：544(M+H)+.实施例181-表5中181号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为3，4-二氯苄胺(49mg，0.28mmol)，产生表5中的181号化合物(69mg，产率46％)，为一种如二六氟磷酸盐的淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.01(s，1H)，9.43-9.51(m，3H)，8.62(s，1H)，7.82(s，1H)，7.62(m，2H)，7.43(m，2H)，7.40(s，1H)，4.62(d，2H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.62(m，4H)，2.40-2.50(m，6H)，1.98-2.01(m，2H)：MS(+ve ESI)：598(M+H)+.实施例182-表5中182号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为3-苯基-1-丙胺(38mg，0.28mmol)，产生表5中的182号化合物(80mg，产率57％)，为一种如二六氟磷酸盐的淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.01(s，1H)，9.43(s，2H)，9.21(t，1H)，8.85(t，1H)，8.62(s，1H)，7.80(s，1H)，7.20(s，1H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.62(m，8H)，2.40-2.50(m，8H)，1.98-2.01(m，2H)，1.75-1.85(m，2H)：MS(+ve ESI)：526(M+H)+.实施例183-表5中183号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为1-(3-氨丙基)咪唑(35mg，0.28mmol)，产生表5中的183号化合物(28mg，产率21％)，为一种如二六氟磷酸盐的淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.01(s，1H)，9.43(s，2H)，9.01(t，1H)，8.62(s，1H)，7.89(s，1H)，7.80(s，1H)，7.40(s，1H)，7.20(s，1H)，6.85(s，1H)，4.23(t，2H)，3.95-4.10(m，5H)，3.62(m，4H)，2.41-2.62(m，8H)，1.98-2.01(m，4H)：MS(+ve ESI)：548(M+H)+.实施例184-表5中184号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为2，4-二氟苄胺(40mg，0.28mmol)，产生表5中的184号化合物(89mg，产率63％)，为一种如二六氟磷酸盐的淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.01(s，1H)，9.43(s，2H)，9.40(t，1H)，8.62(s，1H)，7.80(s，1H)，7.41-7.50(m，1H)，7.15-7.30(m，2H)，7.00(m，1H)，4.50(d，2H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.62(m，4H)，2.20-2.50(m，6H)，1.98-2.01(m，2H)：MS(+ve ESI)：566(M+H)+实施例185-表5中185号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为吡咯烷酮丙胺(36mg，0.28mmol)，产生表5中的185号化合物(30mg，产率22％)，为一种如二六氟磷酸盐的淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.01(s，1H)，9.43(s，2H)，9.10(t，1H)，8.62(s，1H)，7.87(s，1H)，7.32(m，1H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.62(m，4H)，3.30-3.40(m，2H)，2.20-2.50(m，12H)，1.98-2.01(m，2H)，1.65-1.80(m，6H)：MS(+ve ESI)：551(M+H)+.实施例186-表5中186号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为二氯氢化3-氨甲基噻吩(48mg，0.28mmol)，产生表5中的186号化合物(124mg，产率93％)，为一种如二六氟磷酸盐的淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.01(s，1H)，9.43(s，2H)，9.20(t，1H)，8.62(s，1H)，7.87(s，1H)，7.51(m，1H)，7.25(m，2H)，7.03(d，1H)，4.45(d，2H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.62(m，4H)，2.20-2.50(m，6H)，2.20-2.30(m，2H)：MS(+ve ESI)：536(M+H)+.实施例187-表5中187号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为二氯氢化S，S-二氧化3-氨基四氢噻吩(58mg，0.28mmol)，产生表5中的187号化合物(35mg，产率25％)，为一种如二六氟磷酸盐的淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.01(s，1H)，9.43(s，2H)，9.20(d，1H)，8.62(s，1H)，7.87(s，1H)，7.25(s，1H)，4.80(m，1H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.10-3.80(m，8H)，2.20-2.45(m，4H)：MS(+ve ESI)：558(M+H)+.实施例188-表5中188号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为C-[1，4]二恶烷-2-基-甲胺(32mg，0.28mmol)，产生表5中的188号化合物(8mg，产率6％)，为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.01(bs，1H)，9.43(s，2H)，8.80(t，1H)，8.62(s，1H)，7.80(s，1H)，7.20(s，1H)，4.23(m，2H)，4.05(s，3H)，3.21-3.81(m，13H)，2.25-2.50(m，8H)，1.98-2.01(m，2H)：MS(+ve ESI)：540(M+H)+.实施例189-表5中189号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为二氯氢化4-(二甲基氨基)苄胺(63mg，0.28mmol)，产生表5中的189号化合物(92mg，产率64％)，为一种如二六氟磷酸盐的淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.01(s，1H)，9.43(s，2H)，9.20(t，1H)，8.62(s，1H)，7.87(s，1H)，7.25(s，1H)，7.20(d，2H)，6.70(d，2H)，4.45(d，2H)，4.23(t，2H)，4.10(m，5H)，3.10-3.80(m，8H)，2.98(s，6H)，2.20-2.45(m，2H)：MS(+ve ESI)：573(M+H)+实施例190-表5中190号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为3-苯基-1-丙胺(38mg，0.28mmol)，产生表5中的190号化合物(80mg，产率57％)，为一种如二六氟磷酸盐的淡白色固体：  1H-NMR(DMSO-d6)：10.01(s，1H)，9.43(s，2H)，8.84(t，1H)，8.62(s，1H)，7.80(s，  1H)，7.21-7.30(m，6H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.62(m，4H)，2.60-2.71(m，2H)，  2.20-2.50(m，8H)，1.98-2.01(m，2H)，1.95(m，2H)：  MS(+ve ESI)：558(M+H)+.实施例191-表5中191号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为4-(2-氨基乙基)吡啶(34mg，0.28mmol)，产生表5中的191号化合物(5mg，产率4％)，为一种如二六氟磷酸盐的淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.01(s，1H)，9.43(s，2H)，8.94(t，1H)，8.62(s，1H)，8.50(d，3H)，7.80(s，1H)，7.21-7.30(m，3H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.62(m，6H)，2.80(m，2H)，2.20-2.50(m，6H)，1.98-2.01(m，2H)：MS(+ve ESI)：545(M+H)+.实施例192-表5中192号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为3-氯苄胺(40mg，0.28mmol)，产生表5中的192号化合物(88mg，产率62％)，为一种如二六氟磷酸盐的淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.01(s，1H)，9.43(m，3H)，8.62(s，1H)，7.80(s，1H)，7.10-7.20(m，5H)，4.45(d，2H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.60-3.70(m，4H)，2.25-2.50(m，6H)，1.98-2.01(m，2H)：MS(+ve ESI)：564(M+H)+.实施例193-表5中193号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为3-溴-4-甲基苯胺(51mg，0.28mmol)，产生表5中的193号化合物(96mg，产率63％)，为一种如二六氟磷酸盐的淡白色固体：  1H-NMR(DMSO-d6)：10.80(s，1H)，10.01(s，1H)，9.43(s，2H)，8.62(s，1H)，8.20(s，  1H)，7.87(s，1H)，7.80(d，1H)，7.45(d，1H)，7.30(s，1H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.62  (m，4H)，2.20-2.50(m，6H)，2.40(s，3H)，1.98-2.01(s，2H)：  MS(+ve ESI)：609(M+H)+.实施例194-表5中194号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为2-氨基-5-乙基-1，3，4-噻二唑(36mg，0.28mmol)，产生表5中的194号化合物(75mg，产率54％)，为一种如二六氟磷酸盐的淡白色固体：  1H-NMR(DMSO-d6)：12.50(s，1H)，10.01(s，1H)，9.51(s，2H)，8.62(s，1H)，7.90(s，  1H)，7.34(s，1H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.62(m，4H)，3.01(q，2H)，2.50-2.90(m，  6H)，2.01-2.20(m，2H)，1.22(t，3H)：  MS(+ve ESI)：552(M+H)+实施例195-表5中195号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为2-氨基吡嗪(27mg，0.28mmol)，产生表5中的195号化合物(6.5mg，产率5％)，为一种如二六氟磷酸盐的淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：11.81(s，1H)，10.01(s，1H)，9.51(s，2H)，9.50(s，1H)，8.62(s，1H)，8.45-8.50(d，2H)，7.90(s，1H)，7.34(s，1H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.62(s，4H)，2.50-2.90(m，6H)，2.01-2.20(bs，2H)：MS(+ve ESI)：518(M+H)+.实施例196-表5中196号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为3-氯苯胺(36mg，0.28mmol)，产生表5中的196号化合物(111mg，产率81％)，为一种如二六氟磷酸盐的淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.81(s，1H)，10.01(s，1H)，9.50(s，2H)，8.62(s，1H)，8.20(s，1H)，7.83(m，2H)，7.30-7.40(t，1H)，7.25(s，1H)，7.15-7.20(m，1H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.62(s，4H)，2.50-2.90(m，6H)，2.01-2.20(m，2H)：MS(+ve ESI)：550(M+H)+.实施例197-表5中197号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为3，5-二氯苯胺(45mg，0.28mol)，产生表5中的197号化合物(118mg，产率81％)，为一种如二六氟磷酸盐的淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：11.01(s，1H)，10.01(s，1H)，9.50(s，2H)，8.62(s，1H)，8.01(s，2H)，7.85(s，1H)，7.40(s，1H)，7.30(s，1H)，7.15-7.20(m，1H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.62(s，4H)，2.50-2.90(m，6H)，1.98-2.01(m，2H)：MS(+ve ESI)：584(M+H)+.实施例198-表5中198号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为2-氯苄胺(40mg，0.28mmol)，产生表5中的198号化合物(98mg，产率70％)，为一种如二六氟磷酸盐的淡白色固体：  1H-NMR(DMSO-d6)：10.01(s，1H)，9.43(s，2H)，9.20(t，1H)，8.62(s，1H)，7.80(s，  1H)，7.00-7.40(m，5H)，4.45(d，2H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.62(bs，4H)，2.40-2.50  (m，6H)，1.98-2.01(m，2H)：  MS(+ve ESI)：564(M+H)+.实施例199-表5中199号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为3-甲基苄胺(34mg，0.28mmol)，产生表5中的199号化合物(91mg，产率67％)，为一种如二六氟磷酸盐的淡白色固体：

    1H-NMR(DMSO-d6)：10.01(s，1H)，9.43(s，2H)，9.20(t，1H)，8.62(s，1H)，7.80(s，

    1H)，7.05-7.40(m，5H)，4.45(d，2H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.62(s，4H)，2.30-2.50

    (m，6H)，2.29(s，3H)，1.98-2.01(m，2H)：

    MS(+ve ESI)：544(M+H)+.实施例200-表5中200号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为苯乙胺(33mg，0.28mmol)，产生表5中的200号化合物(75mg，产率55％)，为一种如二六氟磷酸盐的淡白色固体：  1H-NMR(DMSO-d6)：10.01(s，1H)，9.43(s，2H)，8.90(t，1H)，8.62(s，1H)，7.80(s，  1H)，7.10-7.20(m，5H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.55-3.70(m，6H)，2.85(t，2H)，  2.40-2.50(m，6H)，1.98-2.01(m，2H)：  MS(+ve ESI)：544(M+H)+.实施例201-表5中201号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为2，5-二氟苄胺(40mg，0.28mmol)，产生表5中的201号化合物(112mg，产率79％)，为一种如二六氟磷酸盐的淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.01(s，1H)，9.43(s，2H)，9.40(t，1H)，8.62(s，1H)，7.80(s，1H)，7.01-7.25(m，4H)，4.50(d，2H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.62(m，4H)，2.20-2.50(m，6H)，1.98-2.01(m，2H)：MS(+ve ESI)：566(M+H)+.实施例202-表5中202号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为3，4-二氟苄胺(40mg，0.28mmol)，产生表5中的202号化合物(80mg，产率57％)，为一种如二六氟磷酸盐的淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.98(s，1H)，9.43(m，3H)，8.62(s，1H)，7.80(s，1H)，7.10-7.41(m，2H)，4.50(d，2H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.62(m，4H)，2.20-2.50(m，6H)，1.98-2.01(m，2H)：MS(+ve ESI)：566(M+H)+.实施例203-表5中203号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为3-甲氧基苄胺(38mg，0.28mmol)，产生表5中的203号化合物(80mg，产率57％)，为一种如二六氟磷酸盐的淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.98(s，1H)，9.43(s，2H)，9.30(t，1H)，8.62(s，1H)，7.80(s，1H)，7.10-7.20(m，2H)，6.90(m，2H)，6.80(d，1H)，4.45(d，2H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.85(s，3H)，3.62(s，4H)，2.40-2.50(m，6H)，2.01-1.98(m，2H)：MS(+ve ESI)：560(M+H)+.实施例204-表5中204号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为5-氨基苯并三唑(37mg，0.28mmol)，产生表5中的204号化合物(71mg，产率51％)，为一种如二六氟磷酸盐的淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：15.53(s，1H)，10.98(bs，1H)，9.98(s，1H)，9.43(s，2H)，8.80(m，1H)，8.62(s，1H)，8.53(d，1H)，7.80(s，1H)，7.45(m，1H)，7.32(s，1H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.62(m，4H)，2.20-2.50(m，6H)，1.98-2.01(m，2H)：MS(+ve ESI)：557(M+H)+.实施例205-表5中205号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为糠胺(27mg，0.28mmol)，产生表5中的205号化合物(90mg，产率69％)，为一种如二六氟磷酸盐的淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.01(s，1H)，9.51(s，2H)，9.02(t，1H)，8.62(s，1H)，7.90(s，1H)，7.62(s，1H)，7.34(s，1H)，6.41(d，1H)，6.30(d，1H)，4.52(d，2H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.62(m，4H)，2.30-2.50(m，6H)，1.98-2.01(m，2H)：MS(+ve ESI)：520(M+H)+.实施例206-表5中206号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为3-氯-4-氟苯胺(41mg，0.28mmol)，产生表5中的206号化合物(116mg，产率82％)，为一种如二六氟磷酸盐的淡白色固体：  1H-NMR(DMSO-d6)：10.81(s，1H)，10.01(s，1H)，9.50(s，2H)，8.62(s，1H)，8.23(d，  1H)，7.80-7.92(m，2H)，7.35-7.43(t，1H)，7.30(s，1H)，7.15-7.20(m，1H)，4.23(t，2H)，  4.05(s，3H)，3.62(s，4H)，2.50-2.90(m，6H)，2.01-2.20(m，2H)：MS(+ve ESI)：568(M+H)+.实施例207-表5中207号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为3，5-二甲基苯胺(34mg，0.28mmol)，产生表5中的207号化合物(83mg，产率61％)，为一种如二六氟磷酸盐的淡白色固体：  1H-NMR(DMSO-d6)：10.45(s，1H)，10.01(s，1H)，9.50(s，2H)，8.62(s，1H)，7.92(s，  1H)，7.53(s，2H)，7.21(s，1H)，6.80(s，1H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.62(s，4H)，  2.50-2.90(m，6H)，2.20(s，6H)，1.98-2.01(m，2H)：  MS(+ve ESI)：544(M+H)+.实施例208-表5中208号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为对-甲氧基苯胺(34mg，0.28mmol)，产生表5中的208号化合物(62mg，产率46％)，为一种如二六氟磷酸盐的淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.45(s，1H)，9.80(s，1H)，9.45(s，2H)，8.62(s，1H)，7.90(m，3H)，7.23(s，1H)，6.80-6.89(m，2H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.85(s，3H)，3.62(s，4H)，2.91-3.10(m，6H)，2.50(s，6H)，1.98-2.01(m，2H)：MS(+ve ESI)：546(M+H)+.实施例209-表5中209号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为2-氟苄胺(35mg，0.28mmol)，产生表5中的209号化合物(99mg，产率72％)，为一种如二六氟磷酸盐的淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.01(s，1H)，9.43(s，2H)，9.20(t，1H)，8.62(s，1H)，7.80(s，1H)，7.00-7.40(m，5H)，4.45(d，2H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.62(bs，4H)，2.40-2.50(m，6H)，1.98-2.01(m，2H)：MS(+ve ESI)：548(M+H)+.实施例210-表5中210号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为2-甲氧基苄胺(38mg，0.28mmol)，产生表5中的210号化合物(75mg，产率53％)，为一种如二六氟磷酸盐的淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.01(s，1H)，9.43(s，2H)，9.02(t，1H)，8.62(s，1H)，7.80(s，1H)，7.10-7.20(m，3H)，7.00(d，1H)，6.90(t，1H)，4.45(d，2H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.80(s，3H)，3.62(m，4H)，2.40-2.50(m，6H)，1.98-2.01(m，2H)：MS(+ve ESI)：560(M+H)+.实施例211-表5中211号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为3-氟苄胺(35mg，0.28mmol)，产生表5中的211号化合物(90mg，产率66％)，为一种如二六氟磷酸盐的淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.01(s，1H)，9.43(m，3H)，8.62(s，1H)，7.80(s，1H)，7.05-7.45(m，5H)，4.55(d，2H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.62(m，4H)，2.40-2.50(m，6H)，1.98-2.01(m，2H)：MS(+ve ESI)：548(M+H)+.实施例212-表5中212号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为4-氯苄胺(40mg，0.28mmol)，产生表5中的212号化合物(104mg，产率74％)，为一种如二六氟磷酸盐的淡白色固体：  1H-NMR(DMSO-d6)：10.01(s，1H)，9.43(m，3H)，8.62(s，1H)，7.80(s，1H)，7.30-7.40  (m，4H)，7.20(s，1H)，4.55(d，2H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.62(m，4H)，2.40-2.50  (m，6H)，1.98-2.01(m，2H)：  MS(+ve ESI)：564(M+H)+.实施例213-表5中213号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为4-甲基苄胺(33mg，0.28mmol)，产生表5中的213号化合物(100mg，产率74％)，为一种如二六氟磷酸盐的淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.01(s，1H)，9.43(s，2H)，9.21(t，1H)，8.62(s，1H)，7.80(s，1H)，7.21-7.30(m，3H)，7.10(d，2H)，4.55(d，2H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.62(m，4H)，2.40-2.50(m，6H)，2.25(s，3H)，1.98-2.01(m，2H)：MS(+ve ESI)：544(M+H)+.实施例214-表5中214号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为4-溴苯胺(48mg，0.28mmol)，产生表5中的214号化合物(119mg，率80％)，为一种如二六氟磷酸盐的淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.98(s，1H)，10.01(s，1H)，9.43-9.52(m，3H)，8.62(s，1H)，7.80-8.00(m，3H)，7.63(d，2H)，7.20(s，1H)，4.23(m，2H)，4.05(s，3H)，3.62(m，4H)，2.40-2.50(m，6H)，1.98-2.01(m，2H)：MS(+ve ESI)：594(M+H)+.实施例215-表5中215号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为异丙胺(16mg，0.28mmol)，产生表5中的215号化合物(52mg，产率44％)，为一种如二六氟磷酸盐的淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.01(s，1H)，9.43(s，2H)，8.62(s，1H)，8.45(d，1H)，7.80(s，1H)，7.20(s，1H)，4.23(t，2H)，4.10(m，1H)，4.05(s，3H)，3.62(m，4H)，2.40-2.50(m，6H)，1.98-2.01(m，2H)，1.20(d，6H)：MS(+ve ESI)：482(M+H)+.实施例216-表5中216号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为(S)-(+)-仲丁胺(20mg，0.28mmol)，产生表5中的216号化合物(49mg，产率39％)，为一种如二六氟磷酸盐的淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.01(s，1H)，9.43(s，2H)，8.62(s，1H)，8.40(d，1H)，7.80(s，1H)，7.20(s，1H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.91-4.00(m，1H)，3.60-3.70(m，4H)，2.25-2.50(m，6H)，1.98-2.01(m，2H)，1.50-1.70(m 2H)，1.20(d，3H)，0.98(t，3H)：MS(+ve ESI)：496(M+H)+.实施例217-表5中217号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为(R)-(-)-仲丁胺(20mg，0.28mmol)，产生表5中的217号化合物(50mg，产率41％)，为一种如二六氟磷酸盐的淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.01(s，1H)，9.43(s，2H)，8.62(s，1H)，8.40(d，1H)，7.80(s，1H)，7.20(s，1H)，4.23(t，2H)，4.05(s，3H)，3.91-4.00(m，1H)，3.60-3.70(m，4H)，2.25-2.50(m，6H)，1.98-2.01(m，2H)，1.50-1.70(m 2H)，1.20(d，3H)，0.98(t，3H)：MS(+ve ESI)：496(M+H)+.实施例218-表5中218号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为4-(N，N-二甲基氨基)苯胺(38mg，0.28mmol)，反应物冷却后真空除去溶剂，生成一种粗品。先后加入二恶烷/水(10∶1)(10ml)和20ml水，抽滤收集生成的固体物质，然后用水和乙酸乙酯洗涤，真空干燥后产生表5中的218号化合物(70mg，产率45％)，为一种如二六氟磷酸盐的略呈绿色的固体：  1H-NMR(DMSO-d6)：9.97(s，1H)，9.45(s，2H)，8.58(s，1H)，7.83(s，1H)，7.69(d，  2H)，7.26(s，1H)，6.72(d，2H)，4.19(t，1H)，3.98(s，3H)，3.57(m，4H)，2.86(s，6H)，  2.42(m，2H)，2.38(m，4H)，1.94(m，2H)：  MS(+ve ESI)：559(M+H)+.  MS(-ve ESI)：557(M-H)-.实施例219-表5中219号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为环丙基乙胺(0.043mg，0.5mmol-按J.Med.Chem.1998，41，3515-3529所述方法制备)，产生表5中的219号化合物(59mg，产率30％)，为一种如二六氟磷酸盐的淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.87(s，1H)，9.35(s，2H)，8.72(t，1H)，8.54(s，1H)，7.78(s，1H)，7.21(s，1H)，4.16(t，2H)，3.95(s，3H)，3.53(t，4H)，3.33(q，2H)，2.42(m，2H)，2.32(m，4H)，1.91(m，2H)，1.42(m，2H)，0.69(m，1H)，0.37(m，2H)，0.03(m，2H)：MS(+ve ESI)：508(M+H)+.MS(-ve ESI)：506(M-H)-.实施例220-表6中220号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为4-(2-羰基-5-嘧啶氨基)-6-甲氧基-7-(3-苄氧基)喹唑啉(220mg，0.5mmol)和3-氯-4-氟苯胺(80mg，0.55mmol)，产生表6中的220号化合物(230mg，产率87％)，为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.92(bs，1H)，10.04(bs，1H)，9.50(s，2H)，8.58(s，1H)，8.20(m，1H)，7.86(m，2H)，7.50(m，2H)，7.38(m，5H)，5.30(s，2H)，3.98(s，3H)：MS(+ve ESI)：531(M+H)+.MS(-ve ESI)：529(M-H)-.

    用做起始物的4-(2-羰基-5-嘧啶氨基)-6-甲氧基-7-(3-苄氧基)喹唑啉的制备程序如下：

    反应与实施例87所述相同，但起始物为4-氯-6-甲氧基-7-(3-苄氧基)喹唑啉(18.93mg，63mmol)和5-氨基-2-嘧啶羧酸(9.42g，60mmol)，产生4-(2-羰基-5-嘧啶氨基)-6-甲氧基-7-(3-苄氧基)喹唑啉(22.08g，产率80％)，为一种淡棕色的盐酸盐：1H-NMR(DMSO-d6)：12.06(s，1H)，10.46(s，2H)，8.92(s，1H)，8.52(s，1H)，7.48(m，6H)，5.33(s，2H)，4.04(s，3H)：MS(-ve ESI)：404(M-H)-，MS(+ve ESI)：402(M+H)+.实施例221-表6中221号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为2，4-二氟苯胺(4.26g，33mmol)和4-(2-羰基-5-嘧啶氨基)-6-甲氧基-7-(3-苄氧基)喹唑啉(13.18g，30.0mmol)，产生表6中的221号化合物(14.55g，产率94％)，为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.36(s，1H)，10.04(s，1H)，9.48(s，2H)，8.58(s，1H)，7.94(m，1H)，7.85(s，1H)，7.50(m，2H)，7.39(m，5H)，7.12(m，1H)，5.28(s，2H)，3.98(s，3H)：MS(+ve ESI)：515(M+H)+.MS(-ve ESI)：513(M-H)-.实施例222-表6中222号化合物的制备

    反应与实施例13所述相同，但起始物为4-(2-N-(2，4-二氟苯基)羰酰氨基-5-氨基嘧啶)-6-甲氧基-7-(3-苄氧基)喹唑啉(14.54g，28.3mmol)，产生表6中的222号化合物(15.22g，产率94％)，为一种灰黄色固体：  1H-NMR(DMSO-d6)：10.44(s，1H)，9.41(s，2H)，8.83(s，1H)，7.99(s，1H)，7.90(m，  1H)，7.39(m，1H)，7.22(s，1H)，7.12(m，1H)，4.00(s，3H)：  MS(+ve ESI)：425(M+H)+.  MS(-ve ESI)：423(M-H)-.实施例223-表6中223号化合物的制备

    反应与实施例13所述相同，但起始物为4-(2-N-(3-氯，4-氟苯基)羰酰氨基-5-氨基嘧啶)-6-甲氧基-7-(3-苄氧基)喹唑啉(159mg，0.3mmol)，产生表6中的222号化合物(118mg，产率90％)，为一种灰黄色固体：  1H-NMR(DMSO-d6)：10.92(s，1H)，10.04(s，1H)，9.47(s，2H)，8.55(s，1H)，8.20(m，  1H)，7.87(m，1H)，7.82(s，1H)，7.41(t，1H)，7.12(s，1H)，3.79(s，3H)：  MS(+ve ESI)：441(M+H)+.  MS(-ve ESI)：439(M-H)-.实施例224-表6中224号化合物的制备

    反应与实施例53所述相同，但起始物为4-(2-N-(3-氯，4-氟苯基)羰酰氨基-5-氨基嘧啶)-6-甲氧基-7-(3-羟基)喹唑啉(1.73g，3.9mmol)和碳酸钾(1.62g，11.7mmol)的二甲基乙酰胺的混合物。在一个烧结漏斗中放10g二氧化硅，将反应混合物过滤，再用100ml水处理，抽滤收集生成的固体物质，用含50％二烷基化物质的乙醚洗涤，用从二甲基甲酰胺/乙腈(1∶1)中再结晶的办法提纯，产生表6中的224号化合物(397mg，产率19％)，为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.97(s，1H)，10.09(s，1H)，9.53(s，2H)，8.64(s，1H)，8.23(m，1H)，8.16(s，1H)，7.87(m，1H)，7.45(m，1H)，7.32(s，1H)，4.33(t，2H)，4.03(s，3H)，3.85(t，2H)，2.29(m，2H)：MS(+ve ESI)：517(M+H)+.MS(-ve ESI)：515(M-H)-.实施例225-表6中225号化合物的制备

    反应与实施例53所述相同，但起始物为4-(2-N-(2，4-二氟苯基)羰酰氨基-5-氨基嘧啶)-6-甲氧基-7-(3-羟基)喹唑啉(4.75g，8.8mmol)，产生表6中的225号化合物(3.79g，产率86％)，为一种灰黄色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.42(s，1H)，10.07(s，1H)，9.53(s，2H)，8.64(s，1H)，7.97(m，1H)，7.90(s，1H)，7.43(m，1H)，7.34(s，1H)，7.17(m，1H)，4.33(t，2H)，4.03(s，3H)，3.84(t，2H)，2.29(m，2H)：MS(+ve ESI)：501(M+H)+.MS(-ve ESI)：499(M-H)-.实施例226-表6中226号化合物的制备

    反应与实施例14所述相同，但起始物为4-(2-N-(3-氯，4-氟苯基)羰酰氨基-5-氨基嘧啶)-6-甲氧基-7-(3-羟基)喹唑啉(3.44g，7.8mmol)和(2S)-(+)-缩水甘油基甲苯磺酸盐(1.96g，8.6mmol)，产生表6中的226号化合物(1.86g，产率42％)，为一种灰黄色粉：1H-NMR(DMSO-d6)：10.95(s，1H)，10.05(s，1H)，9.51(s，2H)，8.61(s，1H)，8.22(m，1H)，7.88(m，2H)，7.43(t，1H)，7.28(s，1H)，4.56(m，1H)，4.03(m，4H)，3.43(m，1H)，2.91(m，1H)，2.78(m，1H)：MS(+ve ESI)：497(M+H)+.MS(-ve ESI)：495(M-H)-.实施例227-表6中227号化合物的制备

    反应与实施例14所述相同，但起始物为4-(2-N-(2，4-二氟苯基)羰酰氨基-5-氨基嘧啶)-6-甲氧基-7-(3-羟基)喹唑啉(9.47g，17.6mmol)和(2S)-(+)-缩水甘油基甲苯磺酸盐(4.42g，19.4mmol)，产生表6中的227号化合物(1.84g，产率22％)，为一种灰黄色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.39(s，1H)，10.08(s，1H)，9.40(s，2H)，8.61(s，1H)，7.95(m，1H)，7.88(s，1H)，7.41(m，1H)，7.31(s，1H)，7.14(m，1H)，4.56(m，1H)，4.00(m，4H)，3.44(m，1H)，2.90(m，1H)，2.78(m，1H)：MS(+ve ESI)：481(M+H)+.MS(-ve ESI)：479(M-H)-.实施例228-表6中228号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为环丙基乙酰胺(580mg，6.8mmol)和4-(2-羰酰-5-氨基嘧啶)-6-甲氧基-7-(3-苄氧基)喹唑啉(1.5g，3.4mmol)，产生表6中的228号化合物(1.59g，产率99％)，为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.90(bs，1H)，9.35(s，2H)，8.62(t，1H)，8.53(s，1H)，7.85(s，1H)，7.46(m，2H)，7.37(m，4H)，5.25(s，2H)，3.95(s，3H)，3.33(q，2H)，1.42(q，2H)，0.69(m，1H)，0.38(m，2H)，0.02(m，2H)：MS(+ve ESI)：471(M+H)+.MS(-ve ESI)：469(M-H)-实施例229-表6中229号化合物的制备

    将N-(5-((6-甲氧基-7-((2S)环氧乙烷基甲氧基)-4-喹唑啉基)氨基)-2-嘧啶基)苯甲酰胺(150mg，0.338mmol)和(±)吡咯烷醇(44mg，0.507mmol)的二甲基乙酰胺(1ml)的混合物60℃加热2天。反应混合物冷却后加10ml盐水，抽滤收集生成的固体物质，产生表6中的229号化合物(82mg，产率56％)，为一种灰黄色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.95(s，1H)，10.04(s，1H)，9.50(s，2H)，8.61(s，1H)，8.20(m，1H)，7.89(m，2H)，7.41(t，1H)，7.30(s，1H)，4.83(s，1H)，4.19(m，1H)，4.00(m，5H)，3.30(m，2H)，2.40(m，4H)，1.47(m，4H)，1.35(m，2H)：MS(+ve ESI)：582(M+H)+.MS(-ve ESI)：580(M-H)-.实施例230-表6中230号化合物的制备

    反应与实施例16所述相同，但起始物为4-(2-N-(2，4-二氟苯基)羰酰氨基-5-氨基嘧啶)-6-甲氧基-7-(2S-环氧乙烷基甲氧基)喹唑啉(125mg，0.25mmol)，环丙基甲胺(0.044ml，0.5mmol)和碘化四丁基铵(37mg，0.025mmol)，产生表6中的230号化合物(64mg，产率48％)，为一种灰黄色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.40(s，1H)，10.04(bs，1H)，9.50(s，2H)，8.61(s，1H)，7.92(m，1H)，7.87(s，1H)，7.41(m，1H)，7.28(s，1H)，7.13(m，1H)，4.19(m，1H)，4.00(s，3H)，2.71(m，2H)，2.40(m，4H)，1.92(m，2H)，0.85(m，1H)，0.40(m，2H)，0.10(m，2H)：MS(+ve ESI)：536(M+H)+.MS(-ve ESI)：534(M-H)-.实施例231-表7中231号化合物的制备

    在4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(1.82g，5.38mmol)的水(7.3ml)溶液中加入4N盐酸的二恶烷(2.7ml，10.8mmol)，再加5-氨基-2-氰嘧啶(783mg，3.59mmol)的二恶烷(10ml)和水(5ml)溶液，将反应混合物60℃加热1小时。再加等量的4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(1.2g，3.59mmol)的水(5ml)溶液和4N盐酸/二恶烷(1.8ml，7.18mmol)，将反应混合物70℃加热2小时。使混合物冷却，用15ml水稀释，乙酸乙酯提取(3×30ml)。用稀释的碳酸氢钠溶液洗涤有机溶液，以硫酸镁干燥，并使浓缩成固体。快速色谱法硅胶柱提纯，用含2％浓氨的10％甲醇的二氯甲烷洗脱，产生表7中的231号化合物(730mg，产率48％)，为一种灰黄色固体：  1H-NMR(DMSO-d6)：9.45(s，2H)，8.61(s，1H)，7.81(s，1H)，7.27(s，1H)，4.23(t，2H)，  3.96(s，3H)，3.59(m，4H)，2.40(m，6H)，1.98(m，2H)：  MS(-ve ESI)：420(M-H)-，  MS(+ve ESI)：422(M+H)+.

    用做起始物的5-氨基-2-氰嘧啶的制备程序如下：

    在100℃将5-(二甲基氨基亚甲基氨基)-2-氰嘧啶(2.0g，10.6mmol)(制备方法见：Arnoild et al.，Coll.Czech.Chem.Comm.1975，40，1384)用2N硫酸(20ml，41.0mmol)处理30分钟。使反应混合物冷却后抽滤收集生成的固体物质，并用乙醚洗涤。滤物用上述固体物质接种，其它固体物质按以前的方法收集。干燥后产生823 mg5-氨基-2-氰嘧啶(产率65％)，为棕色针状结晶：

    MS(+ve ESI)：120.9(M+H)+实施例232-表7中232号化合物的制备

    在4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(174mg，0.52mmol)的水(1.0ml)溶液中加入4N盐酸的二恶烷(0.26ml，1.04mmol)，再加5-氨基-2-(4-吡啶)嘧啶(77mg，0.45mmol)的二恶烷(1ml)和水(1ml)溶液，将反应混合物60℃加热30分钟。再加等量的5-氨基-2-(4-吡啶)嘧啶(154mg，0.90mmol)，将反应混合物60℃加热1小时。使混合物冷却，用2ml水稀释，加3ml碳酸钾溶液，抽滤收集生成的固体物质，用水和稀碳酸氢钠溶液洗涤，干燥后产生表7中的232号化合物(94mg，产率20％)，为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.90(s，1H)，9.42(s，2H)，8.72(d，2H)，8.55(s，1H)，8.21(d，2H)，7.81(s，1H)，7.23(s，1H)，4.19(t，2H)，3.97(s，3H)，3.57(m，4H)，2.38(m，6H)，1.92(m，2H)：MS(-ve ESI)：472(M-H)-，MS(+ve ESI)：474(M+H)+.

    用做起始物的5-氨基-2-(4-吡啶)嘧啶的制备程序如下：

    按Arnoild et al.所述的方法(Coll.Czech.Chem.Comm.1975，40，1384)，以盐酸4-脒基吡啶嗡(173mg，1.10mmol)为起始物，产生的5-氨基-2-(4-吡啶)嘧啶(79mg，产率46％)为一种淡白色固体：

    MS(+ve ESI)：173(M+H)+实施例233-表7中233号化合物的制备

    反应与实施例232所述相同，但起始物为5-氨基-2-(4-羧酰胺基苯基)嘧啶(129mg，0.60mmol)，产生的表7中的233号化合物(40mg，产率8％)为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.41(s，2H)，8.84(s，1H)，8.54(s，1H)，8.42(d，2H)，8.06(bs，1H)，8.00(d，2H)，7.40(m，2H)，4.29(s，3H)，4.05(s，3H)，3.95(m，2H)，3.80(m，2H)，3.60-3.20(m，6H)，3.10(m，2H)，2.32(m，2H)；MS(-ve ESI)：514(M-H)-，MS(+ve ESI)：516(M+H)+.

    用做起始物的5-氨基-2-(4-羧酰胺基苯基)嘧啶的制备程序如下：

    反应与实施例232中所述合成5-氨基-2-(4-吡啶)嘧啶的反应相同，但起始物为盐酸4-酰胺基苄酰胺(219mg，1.10mmol)，产生的5-氨基-2-(4-羧酰胺基苯基)嘧啶(133mg，产率62％)为一种淡白色固体：

    MS(+ve ESI)：215(M+H)+实施例234-表7中234号化合物的制备

    反应与实施例232所述相同，但起始物为5-氨基-2-((羰基苄基)氨基甲基)嘧啶(133mg，0.51mmol)，产生的表7中的234号化合物(154mg，产率54％)为一种淡白色固体：  1H-NMR(DMSO-d6)：9.70(s，1H)，9.01(s，2H)，8.46(s，1H)，7.77(s，1H)，7.72(t，1H)，  7.36(m，4H)，7.21(s，1H)，5.05(s，2H)，4.39(d，2H)，4.18(s，2H)，3.96(s，3H)，3.55(m，  6H)，3.10(m，2H)，2.38(m，6H)，1.85(m，2H)：  MS(-ve ESI)：558(M-H)-，  MS(+ve ESI)：560(M+H)+.

    制备用做起始物的5-氨基-2-((羰基苄基)氨基甲基)嘧啶的反应与实施例232所述相同，但起始物为盐酸羰基苄基-氨基乙酰脒(267mg，1.10mmol)，产生的5-氨基-2-((羰基苄基)氨基甲基)嘧啶(138mg，产率48％)为一种淡白色固体：

    MS(+ve ESI)：259(M+H)+实施例235-表7中235号化合物的制备

    在前述4号化合物(3.87g，6.92mmol)的乙酸(80ml)溶液中加入10％钯碳(580mg)，将反应混合物在大气压力下氢化18小时。然后用塞里塑料过滤，蒸发，与甲苯共沸，然后蒸发干燥。硅胶过滤提纯，用含1％浓氨的10％甲醇的二氯甲烷液洗脱，在用乙醚和乙酸乙酯研制后产生的表7中的235号化合物(2.03g，产率69％)为一种黄色粉末：  1H-NMR(DMSO-d6)：9.12(s，2H)，8.46(s，1H)，7.77(s，1H)，7.19(s，1H)，4.19(t，2H)，  3.96(s，3H)，3.88(s，2H)，3.57(m，4H)，2.40(m，6H)，1.85(m，2H)：  MS(+ve ESI)：426(M+H)+.实施例236-表7中236号化合物的制备

    在氮气中将4-(2-碳酰醛-5-氨基嘧啶)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-二-三氟乙酸盐(230mg，0.43mmol)和4-氯苯胺(30mg，0.23mmol)与甲醇(4ml)一起搅拌5分钟。加入乙酸(0.026ml，0.43mmol)和氰氢硼化钠(30mg，0.43mmol)，在室温下将反应混合物搅拌3小时。用10ml二氯甲烷稀释反应混合物，然后直接放在硅胶上。用快速色谱法硅胶提纯，以10％甲醇的二氯甲烷液洗脱，产生的表7中的236号化合物(30mg，产率26％)为一种白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.70(s，1H)，9.15(s，2H)，8.47(s，1H)，7.78(s，1H)，7.20(s，1H)，7.05(d，2H)，6.64(d，2H)，6.43(t，1H)，4.42(d，2H)，4.19(t，2H)，3.96(s，3H)，3.57(m，4H)，2.45(m，2H)，2.36(m，4H)，1.93(m，2H)：MS(+ve ESI)：536(M+H)+.MS(-ve ESI)：534(M-H)-.

    用做起始物的4-(2-碳酰醛-5-氨基嘧啶)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉的制备程序如下：

    a)  在甲醇钠(3.54ml 25％的甲醇溶液，15.5mmol)的甲醇(80ml)溶液中加入二乙氧基乙腈(215ml，155mmol)，在室温下将反应混合物搅拌4小时。加入干冰，真空除去大部分甲醇。加30ml乙醚，过滤除掉碳酸钠。将滤物浓缩产生无色油状的甲基二乙氧基乙酰亚胺(22g，产率92％)，此物无须进一步纯化即可使用。

    MS(+ve ESI)：162(M+H)+

    b)  在室温下将一份氯化铵(7.3g，136mmol)加到甲基二乙氧基乙酰亚胺(22g，136mmol)的甲醇(25ml)溶液中，将反应混合物搅拌8小时。真空除去甲醇，将生成的油状物冷却到30℃，在这个温度形成了一种固体。加热恢复到室温，用乙醚研制，产生的盐酸二乙氧基乙酰亚胺(24.5g，产率98％)为一种膏状固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.11(s，4H)，5.32(s，1H)，3.60(q，4H)，1.21(t，6H)：MS(+ve ESI)：147(M+H)+.

    c)  在与实施例124所述相同的方法中，用盐酸二乙氧基乙酰亚胺(12g，66mmol)反应，生成的2-二乙氧基甲基-5-(二甲基氨基亚甲基氨基)嘧啶(13.5g，产率87％)为一种橘黄色的油：1H-NMR(DMSO-d6)：8.42(s，2H)，7.95(s，1H)，5.40(s，1H)，3.65(m，2H)，3.51(m，2H)，3.05(s，3H)，2.95(s，3H)，1.21(t，6H).

    d)  将2-二乙氧基甲基-5-(二甲基氨基亚甲基氨基)嘧啶(6.3g，25mmol)和5％碳酸钾(69ml)的二恶烷(40ml)的水溶液回流加热6小时。将反应混合物浓缩成一种黄色固体，用乙醚研制成膏状固体的2-二乙氧基甲基-5-氨基嘧啶(4.64g，产率92％)：1H-NMR(DMSO-d6)：8.01(s，2H)，5.61(bs，2H)，5.20(s，1H)，3.32-3.60(m，4H)，1.01(t，6H).

    e)  将氢化钠(60％矿物油中的悬液500mg，10mmol)加到4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(2.02g，6.0mmol)2-二乙氧基甲基-5-氨基嘧啶(1.0g，5.0mmol)的四氢呋喃(25ml)溶液中，将反应物70℃加热2小时。使反应物冷却，加1ml甲醇压制多余的氢化钠，浓缩，干燥，将其溶于二氯甲烷/甲醇(20∶1)(30ml)中，迅速倒入并通过盛在多孔漏斗中的硅胶(20g)。用二氯甲烷/甲醇(20∶1)洗脱，用异己烷/乙醚(1∶1)研制后生成的4-(2-二乙氧基甲基-5-氨基嘧啶)-6-甲氧基-7-(3--吗啉代丙氧基)喹唑啉(1.7g，产率70％)为一种淡白色的固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.80(s，1H)，9.21(s，2H)，8.53(s，1H)，7.82(s，1H)，7.20(s，1H)，5.44(s，1H)，4.20(t，2H)，3.95(s，3H)，3.62-3.81(m，4H)，3.60(m，4H)，2.42(m，6H)，1.98(m，2H)，1.21(t，6H)：MS(-ve ESI)：497(M-H)-.

    f)  将4-(2-二乙氧基甲基-5-氨基嘧啶)-6-甲氧基-7-(3--吗啉代丙氧基)喹唑啉(1.63g，3.3mmol)的三氟乙酸(10ml)溶液80℃加热1小时。使反应混合物冷却后非常缓慢地加入100ml乙醚，同时须进行强有力地搅拌。过滤收集艳红色的固体物质，真空干燥后产生4-(2-碳酰醛-5-氨基嘧啶)-6-甲氧基-7-(3--吗啉代丙氧基)喹唑啉(1.9g，产率98％)的三氟乙酸盐：1H-NMR(DMSO-d6)：9.98(s，1H)，9.45(s，2H)，8.85(s，1H)，8.05(s，1H)，7.40(s，1H)，5.35(m，2H)，3.95(s，3H)，3.62-3.80(m，2H)，3.55-3.60(m，2H)，3.15-3.40(m，6H)：MS(+ve ESI)：425(M+H)+.实施例237-表7中237号化合物的制备

    反应与实施例236所述相同，但起始物为2-(甲硫基)苯胺(30mg，0.23mmol)，产生的表7中的237号化合物(20mg，产率16％)为一种白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.74(s，1H)，9.21(s，2H)，8.51(s，1H)，7.80(s，1H)，7.32(m，1H)，7.23(s，1H)，7.11(m，1H)，6.66(m，1H)，6.62(m，1H)，6.11(t，1H)，4.55(d，2H)，4.20(t，2H)，3.96(s，3H)，3.57(m，4H)，2.45(m，2H)，2.38(m，7H)，1.96(m，2H)：MS(+ve ESI)：548(M+H)+.MS(-ve ESI)：546(M-H)-.实施例238-表7中238号化合物的制备

    反应与实施例236所述相同，但起始物为2，3-二氟苯胺(30mg，0.23mmol)，产生的表7中的238号化合物(11mg，产率9％)为一种白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.72(s，1H)，9.18(s，2H)，8.48(s，1H)，7.79(s，1H)，7.22(s，1H)，6.89(m，1H)，6.52(m，2H)，6.35(t，1H)，4.54(d，2H)，4.20(t，2H)，3.96(s，3H)，3.56(m，4H)，2.43(m，2H)，2.36(m，4H)，1.95(m，2H)：MS(+ve ESI)：538(M+H)+.MS(-ve ESI)：536(M-H)-.实施例239-表7中239号化合物的制备

    反应与实施例236所述相同，但起始物为3-氯-4-氟苯胺(38mg，0.23mmol)，产生的表7中的239号化合物(77mg，产率60％)为一种白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.72(s，1H)，9.18(s，2H)，8.48(s，1H)，7.22(s，1H)，7.08(t，1H)，6.76(m，1H)，6.62(m，1H)，6.48(m，1H)，4.42(d，2H)，4.18(t，2H)，3.96(s，3H)，3.57(m，4H)，2.45(m，2H)，2.38(m，4H)，1.96(m，2H)：MS(+ve ESI)：554(M+H)+.MS(-ve ESI)：552(M-H)-.实施例240-表7中240号化合物的制备

    在异戊酸(54mg，0.53mmol)和六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三吡咯-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基糖醛(HATU)(570mg，0.75mmol)的二甲基乙酰胺(5ml)溶液中加入4-(2-氨基-5-(氨基甲基)嘧啶)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(212mg，0.5mmol)，在室温下将反应混合物搅拌18小时，然后倒入碳酸钾的10％水溶液中，用二氯甲烷/甲醇(20∶1)提取。用硫酸镁使有机物干燥，并浓缩成一种油。用乙醚研制，产生表7中240号化合物(162mg，产率40％)的二六氟磷酸盐：  1H-NMR(DMSO-d6)：9.67(s，1H)，9.11(s，2H)，8.48(s，1H)，8.28(t，1H)，7.78(s，1H)，  7.20(s，1H)，4.42(d，2H)，4.18(t，2H)，3.95(s，3H)，3.56(m，4H)2.43(m，2H)，2.35(m，  4H)，2.00(m，5H)，0.89(d，6H)：  MS(+ve ESI)：510(M+H)+.  MS(-ve ESI)：508(M-H)-.实施例241-表7中241号化合物的制备

    反应与实施例240所述相同，但起始物为4-氯苯甲酸(83mg，0.53mmol)，产生表7中241号化合物(168mg，产率39％)的二六氟磷酸盐：1H-NMR(DMSO-d6)：9.70(s，1H)，9.12(s，2H)，8.46(s，1H)，7.93(d，2H)，7.78(s，1H)，7.55(d，2H)，7.20(s，1H)，4.66(d，2H)，4.17(t，2H)，3.95(s，3H)，3.55(m，4H)，2.43(m，2H)，2.35(m，4H)，1.93(m，2H)：MS(+ve ESI)：564(M+H)+.MS(-ve ESI)：562(M-H)-.实施例242-表7中242号化合物的制备

    反应与实施例240所述相同，但起始物为4-氯苯基乙酸(91mg，0.53mmol)，产生表7中242号化合物(211mg，产率48％)的二六氟磷酸盐：1H-NMR(DMSO-d6)：9.70(s，1H)，9.13(s，2H)，8.61(s，1H)，8.48(s，1H)，7.78(s，1H)，7.33(m，4H)，7.20(s，1H)，4.47(d，2H)，4.18(t，2H)，3.95(s，3H)，3.55(m，4H)，3.50(s，2H)，2.43(m，2H)，2.36(m，4H)，1.93(m，2H)：MS(+ve ESI)：578(M+H)+.MS(-ve ESI)：576(M-H)-.实施例243-表7中243号化合物的制备

    反应与实施例240所述相同，但起始物为3-(4-氯苯基)丙酸(98mg，0.53mmol)，产生表7中243号化合物(225mg，产率51％)的二六氟磷酸盐：  1H-NMR(DMSO-d6)：9.70(s，1H)，9.13(s，2H)，8.48(s，1H)，8.39(t，3H)，7.78(s，1H)，  7.27(m，4H)，7.20(s，1H)，4.45(d，2H)，4.18(t，2H)，3.95(s，3H)，3.55(m，4H)，2.85(t，  2H)，2.44(m，2H)，2.36(m，4H)，1.93(m，2H)：  MS(+ve ESI)：592(M+H)+.  MS(-ve ESI)：590(M-H)-.实施例244-表7中244号化合物的制备

    反应与实施例236所述相同，但起始物为异戊胺(20mg，0.23mmol)，产生表7中的244号化合物(5mg，产率4％)为一种白色固体：  1H-NMR(DMSO-d6)：9.73(s，1H)，9.17(s，2H)，8.50(s，1H)，7.81(s，1H)，7.74(t，1H)，  7.21(s，1H)，4.19(t，1H)，3.97(s，3H)，3.88(s，2H)，3.57(m，4H)，2.58(t，2H)，2.47(m，  2H)，2.37(m，4H)，1.94(m，2H)，1.62(m，1H)，1.36(m，2H)，0.86(d，6H)：  MS(+ve ESI)：496(M+H)+.  MS(-ve ESI)：494(M-H)-.实施例245-表7中245号化合物的制备

    反应与实施例236所述相同，但起始物为2-(1-环己烯基)乙胺(29mg，0.23mmol)，产生表7中的245号化合物(18mg，产率15％)为一种白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.73(s，1H)，9.17(s，2H)，8.48(s，1H)，7.81(s，1H)，7.22(s，1H)，5.39(s，1H)，4.19(t，1H)，3.97(s，3H)，3.88(s，2H)，3.57(m，4H)，2.63(m，2H)，2.45(m，2H)，2.37(m，4H)，2.08(m，2H)，1.94(m，4H)，1.88(m，2H)，1.52(m，4H)：MS(+ve ESI)：534(M+H)+.MS(-ve ESI)：532(M-H)-.实施例246-表7中246号化合物的制备

    反应与实施例236所述相同，但起始物为2-溴-5-硝基吡啶(51mg，0.25mmol)，经快速色谱法硅胶柱提纯，以20％甲醇的二氯甲烷洗脱后产生表7中的246号化合物(11mg，产率8％)为一种白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.73(s，1H)，9.16(s，2H)，8.88(s，1H)，8.66(s，1H)，8.48(s，1H)，8.13(m，1H)，7.80(s，1H)，7.21(s，1H)，6.76(m，1H)，4.83(m，2H)，4.20(t，2H)，3.96(s，3H)，3.56(m，4H)，2.46(m，2H)，2.35(m，4H)，1.93(m，2H)：MS(+ve ESI)：548(M+H)+.MS(-ve ESI)：546(M-H)-.实施例247-表7中247号化合物的制备

    反应与实施例246所述相同，但起始物为2-氯-3-硝基吡啶(36mg，0.25mmol)，产生表7中的247号化合物(8mg，产率6％)为一种白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.13(s，1H)，9.50(bs，1H)，9.20(m，3H)，8.60(s，1H)；8.50(m，2H)；7.90(s，1H)，7.31(s，1H)，6.81(m，1H)，5.03(d，2H)，4.30(t，2H)，4.00(m，5H)，3.45(m，6H)，3.13(m，2H)，2.23(m，2H)：MS(+ve ESI)：548(M+H)+.MS(-ve ESI)：546(M-H)-.实施例248-表7中248号化合物的制备

    反应与实施例236所述相同，但起始物为3，4-二氟苯胺(32mg，0.23mmol)，产生表7中的248号化合物(63mg，产率51％)为一种白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.81(s，1H)，9.20(s，2H)，8.45(s，1H)，7.82(s，1H)，7.20(s，1H)，7.10(q，1H)，6.62(m，1H)，6.41(m，1H)，4.40(d，2H)，4.23(t，2H)，3.95(s，3H)，3.62(m，4H)，2.40-2.60(m，6H)，1.98-2.01(m，2H)：MS(+ve ESI)：538(M+H)+.实施例249-表7中249号化合物的制备

    反应与实施例236所述相同，但起始物为2，4-二氟苯胺(32mg，0.23mmol)，产生表7中的249号化合物(55mg，产率44％)为一种白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.78(s，1H)，9.20(s，2H)，8.45(s，1H)，7.82(s，1H)，7.20(s，1H)，7.10(q，1H)，6.62-6.83(m，2H)，5.80(m，1H)，4.50(d，2H)，4.23(t，2H)，3.95(s，3H)，3.62(m，4H)，2.40-2.60(m，6H)，1.98-2.01(m，2H)：MS(+ve ESI)：538(M+H)+.实施例250-表7中250号化合物的制备

    反应与实施例236所述相同，但起始物为4-氟苯胺(26mg，0.23mmol)，产生表7中的250号化合物(63mg，产率53％)为一种白色固体：  1H-NMR(DMSO-d6)：9.78(s，1H)，9.20(m，2H)，8.45(s，1H)，7.82(s，1H)，7.20(s，  1H)，6.90(t，2H)，6.62(m，2H)，6.10(m，1H)，4.40(d，2H)，4.23(t，2H)，3.95(s，3H)，  3.62(m，4H)，2.40-2.60(m，6H)，1.98-2.01(m，2H)：  MS(+ve ESI)：520(M+H)+.实施例251-表7中251号化合物的制备

    反应与实施例236所述相同，但起始物为2-氯-4-氟苯胺(34mg，0.23mmol)，产生表7中的251号化合物(57mg，产率45％)为一种白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.78(s，1H)，9.20(s，2H)，8.45(s，1H)，7.82(s，1H)，7.25(m，1H)，7.20(s，1H)，7.00(m，1H)，6.75(m，1H)，5.90(m，1H)，4.50(d，2H)，4.23(t，2H)，3.95(s，3H)，3.62(m，4H)，2.40-2.60(m，6H)，1.98-2.01(m，2H)：MS(+ve ESI)：554(M+H)+.实施例252-表8中252号化合物的制备

    反应与实施例236所述相同，但起始物为4-(2-碳酰醛-5-氨基嘧啶)-6-甲氧基-7-(3-苄氧基)喹唑啉二-三氟乙酸盐(876mg，1.75mmol)，3-氯-4-氟苯胺(1.27g，8.75mmol)和氰硼酸钠(110mg，3.5mmol)，产生表8中的252号化合物(955mg，产率90％)为一种白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.70(s，1H)，9.20(s，2H)，8.50(s，1H)，7.82(s，1H)，7.30-7.55(m，6H)，7.00-7.10(t，1H)，6.80(m，1H)，6.61(m，1H)，6.45(t，1H)，5.32(s，2H)，4.45(d，2H)，3.95(s，3H)：MS(+ve ESI)：517(M+H)+.

    用做起始物的4-(2-碳酰醛-5-氨基嘧啶)-6-甲氧基-7-(3-苄氧基)喹唑啉二-三氟乙酸盐是通过一个与实施例236(e)相同的反应制备的，但用4-氯-6-甲氧基-7-(3-苄氧基)喹唑啉(18.93g，63mmol)为起始物，产生的4-(2-碳酰醛-5-氨基嘧啶)-6-甲氧基-7-(3-苄氧基)喹唑啉盐酸盐(22.08g，产率80％)为一种淡棕色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.00(1H，s)，9.75(s，2H)，8.80(s，1H)，8.50(bs，1H)，7.44-7.62(m，7H)，5.31(s，2H)，4.05(s，3H)：MS(+ve ESI)：387(M+H)+.实施例253-表8中253号化合物的制备

    反应与实施例13所述相同，但起始物为4-(5-氨基-2-N-(3-氯-4-氟苯基)嘧啶甲酰胺)-6-甲氧基-7-(3-苄氧基)喹唑啉(40mg，0.76mmol)，产生表8中的253号化合物(301mg，产率93％)为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.80(s，1H)，9.18(s，2H)，8.40(s，1H)，7.82(s，1H)，7.00-7.10(m，2H)，6.80(m，1H)，6.61(m，1H)，6.45(m，1H)，4.40(s，2H)，3.95(s，3H)：MS(+ve ESI)：427(M+H)+.实施例254-表8中254号化合物的制备

    反应与实施例229所述相同，但起始物为4-(5-氨基-2-N-(3-氯-4-氟苯基)嘧啶甲酰胺)-6-甲氧基-7-((2S)-环氧乙烷基甲氧基)喹唑啉(100mg，0.21mmol)和哌啶(0.1ml，1.05mmol)，产生表8中的254号化合物(12mg，产率10％)为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.05(s，2H)，8.30(s，1H)，7.82(s，1H)，7.00-7.10(m，3H)，6.80(m，1H)，6.61(m，1H)，6.45(m，1H)，4.40(d，2H)，4.05(m，1H)，4.00(m，2H)，3.90(s，3H)，2.30-2.42(m，6H)，1.30-1.55(m，6H)：MS(+ve ESI)：567(M+H)+.

    用做起始物的4-(5-氨基-2-N-(3-氯-4-氟苯基)嘧啶甲酰胺)-6-甲氧基-7-((2S)-环氧乙烷基甲氧基)喹唑啉是通过一个与实施例14相同的反应制备的，但用4-(5-氨基-2-N-(3-氯-4-氟苯基)嘧啶甲酰胺)-6-甲氧基-7-(3-羟基)喹唑啉(150mg，0.35mmol)和(2S)-(+)-缩水甘油基甲苯磺酸(88mg，0.35mmol)盐为起始物，产生的4-(5-氨基-2-N-(3-氯-4-氟苯基)嘧啶甲酰胺)-6-甲氧基-7-((2S)-环氧乙烷基甲氧基)喹唑啉(149mg，产率88％)为一种灰绿色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：8.80(s，2H)，7.95(s，1H)，7.65(s，1H)，7.05(t，1H)，6.80(m，1H)，6.65(m，1H)，6.25(m，1H)，4.39(m，1H)，4.21(d，2H)，3.90(m，1H)，3.80(s，3H)，2.81(m，1H)，2.75(m，1H)：MS(+ve ESI)：488(M+H)+.MS(-ve ESI)：481(M-H)-.实施例255-表8中255号化合物的制备

    将5-氨基-2-[(4-氟-3-氯苄基)甲氧基]-嘧啶(76mg，0.3mmol)，4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(95mg，0.28mmol)和4.0N盐酸的二恶烷溶液(80μl，0.32mmol)的异丙醇(3ml)溶液回流加热4小时，然后使反应物冷却到室温。真空除去异丙醇，将生成的浆状生料溶于饱和的氨溶液中，用乙酸乙酯(3×10ml)提取，用硫酸镁干燥，并浓缩至干。从乙腈中再结晶，生成的表8中的255号化合物(56mg，产率36％)为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.60(s，1H)，8.93(s，2H)，8.41(s，1H)，7.76(s，1H)，7.70(dd，1H)，7.50(m，1H)，7.43(t，1H)，7.18(s，1H)，5.37(s，2H)，4.17(t，2H)，3.94(s，3H)，3.57(t，4H)，2.44(t，2H)，2.36(t，4H)，1.94(m，2H)：MS(+ve ESI)：555.5(M+H)+.

    用做起始物的5-氨基-2-[(4-氟-3-氯苄基)甲氧基]-嘧啶的制备程序如下：

    a)将氢化钠(60％分散在油中-50mg，1.25mmol)加氮加到3-氯-4-氟苄基乙醇(177mg，1.1mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液中。10分钟后，加入2-氯-5-硝基嘧啶(159mg，1mmol)，将反应物回流加热2小时，再加1ml甲醇使之急剧冷却。用快速色谱法硅胶柱提纯，12％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，产生5-氨基-2-[(4-氟-3-氯苄基)甲氧基]-嘧啶(86mg，产率30％)：1H-NMR(CDCl3)：9.33(s，2H)，7.57(dd，1H)，7.38(m，1H)，7.16(t，1H)，5.51(s，2H).

    b)反应与实施例2(d)所述相同，但起始物为5-硝基-2-[(4-氟-3-氯苄基)甲氧基]-嘧啶(86mg，0.3mmol)，产生的5-氨基-2-[(4-氟-3-氯苄基)甲氧基]-嘧啶(76mg，0.3mmol)不用进一步提纯即可应用。实施例256-表9中256号化合物的制备

    反应与实施例255所述相同，但起始物为4-氯-7-甲氧基-6-(3-(4-吗啉基)丙氧基)喹唑啉(100mg，0.30mmol)和5-氨基-2-(N-4-氟-3-氯苯甲酰胺)嘧啶(100mg，0.38mmol)。完成后使反应物冷却，抽滤收集固体物质，用乙醚洗涤，产生的表9中的256号化合物(153mg，产率80％)为一种淡白色的二盐酸盐：1H-NMR(DMSO-d6+CD3COOD)：9.16(s，2H)，8.73(s，1H)，8.39(s，1H)，8.17(dd，1H，J＝8，2Hz)，7.96-8.00(m，1H)，7.43(t，1H，J＝8Hz)，7.37(s，1H)，4.43(t，2H，J＝8Hz)，4.01(s，3H)，3.92(m，4H)，3.29-3.41(m，6H)，2.30-2.39(m，2H)：MS(-ve ESI)：566(M-H)-.

    用做起始物的4-氯-7-甲氧基-6-(3-(4-吗啉基)丙氧基)喹唑啉按WO专利9742187A1所述的下列方法制备。

    用做起始物的5-氨基-2-(N-4-氟-3-氯苯甲酰胺)嘧啶的制备方法如下：

    a)在一种惰性气体中将2-氨基-5-硝基嘧啶(1.00g，7.14mmol)和4-氟-3-氯苯甲酰氯(1.52g，7.88mmol)的混合物在吡啶(40ml)中回流加热7小时。使反应物冷却到室温后倒入400ml水中。用二氯甲烷(3×300ml)提取反应混合物，硫酸镁上干燥，浓缩使干。快速色谱法硅胶柱提纯，用2％甲醇的二氯甲烷液洗脱，产生5-硝基-2-(N-4-氟-3-氯苯甲酰胺)嘧啶(970mg，产率65％)：1H-NMR(DMSO-d6)：9.45(s，2H)，8.20(m，1H)，8.05(m，1H)，7.60(t，1H)：MS(-ve ESI)：295(M-H).

    b)反应与实施例2(d)所述相同，但以5-硝基-2-(N-4-氟-3-氯苯甲酰胺)嘧啶为起始物。快速色谱法硅胶柱提纯，用乙酸乙酯洗脱，产生的5-氨基-2-(N-4-氟-3-氯苯甲酰胺)嘧啶(413mg，产率62％)为一种黄色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：8.20(m，1H)，8.10(s，2H)，7.05(m，1H)，7.60(t，1H)，5.45(s，2H)：MS(-ve ESI)：265(M-H).实施例257-表9中257号化合物的制备

    反应与实施例232所述相同，但起始物为室温下的4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉(610mg，2.67mmol)和5-氨基-2-(N-4-氟-3-氯苯甲酰胺)嘧啶(750mg，2.81mmol)。加入20ml异己烷，抽滤收集固体物质，将其溶于甲醇中，加入饱和的碳酸氢钠溶液。产生的4-(5-氨基-2-(N-4-氟-3-氯苯甲酰胺)嘧啶)-7-氟-6-硝基-喹唑啉(900mg，产率73％)为一种棕色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：8.95(d，2H，J＝9Hz)，8.71(s，2H)，8.14-8.21(m，1H)，7.94-8.03(m，1H)，7.99(s，1H)，7.54(t，1H，J＝9Hz)，7.06(d，1H，J＝14Hz)：MS(+ve ESI)：458(M-H)+.

    用做起始物的4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉按欧洲专利EP 635498 A1制备。实施例258-表9中258号化合物的制备

    室温下氮气环境中将钠(45mg，1.96mmol)加到苄基氯(0.226ml，2.18mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液中。将生成的悬液搅拌3小时，再于10℃通过套管加入4-(5-氨基-2-(N-4-氟-3-氯苯甲酰胺)嘧啶)-7-氟-6-硝基喹唑啉(100mg，0.218mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液。在此温度下将这种深红色的溶液搅拌30分钟，然后再加温至室温48小时以上。将反应混合物倒入10ml水中，用1N盐酸溶液使之酸化，过滤收集固体物质，用预备性液相色谱/质谱联用(LCMS)法提纯，产生表9中的258号化合物(8mg，产率7％)：  1H-NMR(DMSO-d6)：11.16(s，1H)，9.10(s，1H)，9.05(s，2H)，8.62(s，1H)，8.20(d  1H)，7.94-8.03(m，1H)，7.33-7.60(m，7H)，5.42(s，2H)：  MS(+ve ESI)：546.5(M-H)+.实施例259-表9中259号化合物的制备

    反应与实施例258所述相同，但起始物为1-甲基-4-哌啶甲醇(282mg，2.18mmol)。快速色谱法硅胶柱提纯，用10％甲醇的二氯甲烷液，再用增加极性的含有5％浓氨的10％甲醇的二氯甲烷液洗脱，产生的表9中的259号化合物(13mg，产率10％)为一种黄色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.10(s，1H)，9.05(s，2H)，8.62(s，1H)，8.20(d，1H)，8.02(m，1H)，7.60(t，1H)，7.43(s，1H)，4.15(d，2H)，2.79(d，2H)，1.90(t，2H)，1.65(m，3H)，1.38(m，2H)：MS(+ve ESI)：567(M-H)+.

    用做起始物的1-甲基-4-哌啶甲醇的制备方法如下：

    a)将2N盐酸的二恶烷(2.8ml，11.13mmol)溶液加到1-甲基-4-哌啶羧酸盐(20g，111.33mmol)中，将此化合物回流加热18小时。将反应物浓缩至干，将生成的固体物质溶于二氯甲烷中，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，硫酸镁上干燥，浓缩后产生的1-甲基-4-哌啶羧酸乙酯(9.52g，产率50％)为一种白色的固体。

    b)将1-甲基-4-哌啶羧酸乙酯(8.95g，53mmol)溶于100ml乙醚中，在0℃加入1N的氢化铝锂的四氢呋喃(57ml，57.5mmol)溶液，使反应混合物加温至室温，搅拌3小时。加2ml水，4ml 2N氢氧化钠，再加2ml水，抽滤收集沉淀。将滤渣蒸发，产生的1-甲基-4-哌啶甲醇(4.6g，产率68％)为一种无色的油状物：1H-NMR(DMSO-d6)：4.39(t，1H)，3.20(t，2H)，2.65-2.80(m，2H)，2.10(s，3H)，1.65-1.80(m，2H)，1.55-1.60(m，2H)，1.00-1.20(m，2H)：MS(+ve ESI)：132(M-H)+.实施例260-表9中260号化合物的制备

    反应与实施例2(d)所述相同，但起始物为4-(5-氨基-2-(N-4-氟-3-氯苯甲酰胺)嘧啶)-7-氟-6-硝基-喹唑啉(50mg，0.109mmol)。快速色谱法硅胶柱提纯，用5％甲醇的二氯甲烷液洗脱，产生表9中的260号化合物(15mg，产率33％)：1H-NMR(DMSO-d6)：11.10(s，1H)，9.05(s，2H)，8.40(s，1H)，8.10(m，1H)，8.05(m，1H)，7.41-7.60(m，3H)，5.80(s，2H)：MS(+ve ESI)：428(M-H)+.实施例261-表9中261号化合物的制备

    反应与实施例255所述相同，但起始物为4-氯-6，7-邻(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉(80mg，0.26mmol)和5-氨基-2-(N-4-氟-3-氯苯甲酰胺)嘧啶(76mg，0.26mmol)。完成后使反应物冷却，抽滤收集固体物质，用乙醚洗涤，产生淡白色的表9中261号化合物(74mg，产率46％)的二盐酸盐：  1H-NMR(DMSO-d6)：11.63(s，1H)，11.27(s，1H)，9.09(s，2H)，8.84(s，1H)，8.39(s，  1H)，8.20(dd，1H，J＝8，2Hz)，7.96-8.03(m，1H)，7.56(t，1H，J＝8Hz)，7.36(s，1H)，  4.31-4.40(m，4H)，3.75-3.80(m，2H)，3.35(s，6H)：  MS(+ve ESI)：543(M+H)+.  MS(-ve ESI)：541(M-H)-.

    作为起始物的4-氯-6，7-邻(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉按WO专利9615118 A1所述方法制备。实施例262-表9中262号化合物的制备

    反应与实施例2(d)所述相同，但起始物为4-(5-氨基-2-(N-4-氟-3-氯苯甲酰胺)嘧啶)-7-(1-甲基-4-哌啶甲氧基)-6-硝基-喹唑啉(15mg，0.026mmol)，产生表9中的262号化合物(8mg，产率56％)：  1H-NMR(DMSO-d6)：11.08(s，1H)，9.05(s，2H)，8.65(s，1H)，8.40(s，1H)，8.34(s，  1H)，8.20(d，1H)，8.00(m，1H)，7.85(s，1H)，7.58(m，1H)，7.05(s，1H)，4.00(m，2H)，  2.74(m，1H)，2.05(s，3H)，1.70-1.95(m，4H)，1.05-1.40(m，4H)：  MS(+ve ESI)：553(M-H)+.实施例263-表10中263号化合物的制备

    反应与实施例125所述相同，但起始物为4-((3-氨基-6-吡啶)氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉(100mg，0.336mmol)和苯甲酸(45mg，0.37mmol)，产生的表10中的263号化合物(70mg，产率51％)为一种淡白色固体，用快速色谱法硅胶柱提纯，2％甲醇的二氯甲烷液洗脱：1H-NMR(DMSO-d6)：10.66(s，1H)，9.00(d，1H)，8.89(s，1H)，8.39(s，1H)，8.33(dd，1H)，8.17(d，1H)，8.01(d，2H)，7.59(m，3H)，7.40(s，1H)，4.01(s，3H)，3.99(s，3H)：MS(-ve ESI)：400(M-H)-，MS(+ve ESI)：402(M+H)+.

    用做起始物的4-((3-氨基-6-吡啶)氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉的制备方法如下：

    a)将氢化钠(60％的矿物油悬液，2.40g，60.0mmol)加到4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(4.48g，20.0mmol)和2-氨基-5-硝基吡啶(3.33g，24.0mmol)的二甲基甲酰胺(100ml)溶液中，将反应物70℃加热16小时。使反应物冷却，倒入100ml水中，将其pH值调到中性。抽滤收集生成的固体物质，产生的4-((3-氨基-6-吡啶)氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉(3.7g，产率57％)为一种白色固体：

    MS(-ve ESI)：326(M-H)，

    MS(+ve ESI)：328(M+H)+.

    b)在室温下将10％铂碳(50mg，0.026mmol)加到4-((3-硝基-6-吡啶)氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉(3.5g，10.7mmol)的乙醇(100ml)溶液中，将反应物加氢(2mbar)搅拌16小时，用塞里塑料垫过滤反应物，真空蒸发溶剂，产生的4-((3-氨基-6-吡啶)氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉(2.91g，产率91％)为一种白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：8.68(s，1H)，8.31(s，1H)，7.83(d，1H，J＝8Hz)，7.81(s，1H)，7.33(s，1H)，7.17(d，1H，J＝8Hz)，3.95(s，3H)，3.93(s，3H)：MS(+ve ESI)：298(M+H)+.实施例264-表10中264号化合物的制备

    反应与实施例263所述相同，但起始物为5-甲基-2-吡嗪羧酸(51mg，0.37mmol)，产生的表10中的264号化合物(32mg，产率23％)为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.87(s，1H)，10.25(s，1H)，9.18(s，1H)，8.95(d，1H)，8.70(s，1H)，8.57(s，1H)，8.42(d，1H)，8.25(dd，1H)，8.02(s，1H)，7.20(s，1H)，3.97(s，3H)，3.92(s，3H)，2.63(s，3H)：MS(+ve ESI)：418(M+H)+.实施例265-表10中265号化合物的制备

    反应与实施例127所述相同，但起始物为4-((3-氨基-6-吡啶)氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉(100mg，0.34mmol)和吡啶甲酸(46mg，0.37mmol)，产生的表10中的265号化合物(63mg，产率34％)为一种淡白色固体，用快速色谱法硅胶柱提纯，2％甲醇的二氯甲烷液洗脱：1H-NMR(DMSO-d6)：11.05(s，1H)，9.11(d，1H)，8.87(s，1H)，8.75(m，1H)，8.44(m，2H)，8.18(m，2H)，8.09(t，1H)，7.70(m，1H)，7.40(s，1H)，4.01(s，3H)，3.99(s，3H)：MS(+ve ESI)：403(M+H)+.实施例266-表10中266号化合物的制备

    反应与实施例265所述相同，但起始物喹哪啶酸(64mg，0.37mmol)，产生的表10中的266号化合物(20mg，产率10％)为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.94(s，1H)，10.27(s，1H)，9.00(d，1H)，8.63(d，1H)，8.57(s，1H)，8.47(d，1H)，8.36(dd，1H)，8.25(d，2H)，8.12(d，1H)，8.06(s，1H)，7.90(t，1H)，7.76(t，1H)，7.20(s，1H)，3.96(s，3H)，3.93(s，3H)：MS(+ve ESI)：453(M+H)+.实施例267-表10中267号化合物的制备

    反应与实施例265所述相同，但起始物为2-氯-5-硝基苯甲酸(75mg，0.37mmol)，产生的表10中的267号化合物(4mg，产率2％)为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：8.70(s，1H)，8.60(m，3H)，8.25(m，3H)，8.08(d，1H)，7.65(d，1H)，7.2(s，1H)，7.20(s，1H)，4.05(s，3H)，4.01(s，3H)：MS(-ve ESI)：479(M-H)-，MS(+ve ESI)：481(M+H)+.实施例268-表10中268号化合物的制备

    反应与实施例263所述相同，但起始物为3-甲氧基-2-硝基苯甲酸(73mg，0.37mmol)，产生的表10中的268号化合物(32mg，产率20％)为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.81(s，1H)，10.27(s，1H)，8.75(d，1H)，8.58(s，1H)，8.42(d，1H)，8.4(s，1H)，7.73(t，1H)，7.55(m，3H)，7.2(s，1H)，3.97(s，3H)，3.95(s，3H)：MS(-ve ESI)：475(M-H)-，MS(+ve ESI)：477(M+H)+.实施例269-表10中269号化合物的制备

    反应与实施例263所述相同，但起始物为2，4-二硝基苯甲酸(79mg，0.37mmol)，产生的表10中的269号化合物(13mg，产率8％)为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：11.04(s，1H)，10.3(s，1H)，8.83(d，1H)，8.75(d，1H)，8.65(dd，1H)，8.57(s，1H)，8.48(d，1H)，8.15(d，1H)，8.05(s，1H)，8.0(dd，1H)，7.2(s，1H)，3.98(s，3H)，3.95(s，3H)：MS(-ve ESI)：490(M-H)-，MS(+ve ESI)：492(M+H)+.实施例270-表10中270号化合物的制备

    反应与实施例263所述相同，但起始物为2-(甲硫基)苯甲酸(62mg，0.37mmol)，产生的表10中的270号化合物(41mg，产率27％)为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.46(s，1H)，10.25(s，1H)，8.80(s，1H)，8.55(s，1H)，8.40(d，1H)，8.05(m，2H)，7.50(m，3H)，7.28(t，1H)，7.20(s，1H)，3.98(s，3H)，3.95(s，3H)，2.43(s，3H)：MS(-ve ESI)：446(M-H)-，MS(+ve ESI)：448(M+H)+.实施例271-表10中271号化合物的制备

    反应与实施例263所述相同，但起始物为环戊烷羧酸(43mg，0.37mmol)，产生的表10中的271号化合物(20mg，产率15％)为一种淡白色固体：1H-NMR(CDC13)：8.67(s，2H)，8.52(s，1H)，8.20(s，1H)，7.95(d，1H)，7.62(s，1H)，7.2(s，1H)，7.12(s，1H)，4.00(s，6H)，2.75(m，1H)，1.61-2.09(m，8H)；MS(-ve ESI)：392(M-H)-，MS(+ve ESI)：394(M+H)+.实施例272-表10中272号化合物的制备

    反应与实施例265所述相同，但起始物为肉桂酸(55mg，0.37mmol)，产生的表10中的272号化合物(4mg，产率2％)为一种淡白色固体：1H-NMR(CDCl3)：8.8(s，1H)，8.63(s，1H)，8.22 (s，1H)，8.00(d，1H)，7.80(d，1H，J＝16Hz)，7.58(s，1H)，7.54(m，3H)，7.38(m，4H)，7.23(s，1H)，6.59(d，1H，J＝16Hz)，4.06(s，3H)，4.02(s，3H)：MS(-ve ESI)：426(M-H)-，MS(+ve ESI)：428(M+H)+.实施例273-表10中273号化合物的制备

    反应与实施例263所述相同，但起始物为4-甲氧基苯基乙酸(62mg，0.37mmol)，产生的表10中的273号化合物(32mg，产率21％)为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.23(s，1H)，10.17(s，1H)，8.66(d，1H)，8.50(s，1H)，8.36(d，1H)，8.02(s，1H)，7.90(dd，1H)，7.24(d，2H)，7.18(s，1H)，6.88(dd，2H)，3.94(s，3H)，3.92(s，3H)，3.72(s，3H)，3.58(s，2H)：MS(-ve ESI)：444(M-H)-，MS(+ve ESI)：446(M+H)+.实施例274-表10中274号化合物的制备

    反应与实施例263所述相同，但起始物为噻吩-3-羧酸(48mg，0.37mmol)，产生的表10中的274号化合物(29mg，产率16％)为一种白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.32(bs，1H)，8.90(s，1H)，8.81(s，1H)，8.39(s，1H)，8.15-8.30(m，3H)，7.60-7.70(m，2H)，7.29(s，1H)，4.05(s，6H)，3.80-3.91(m，4H)，3.23-3.45(m，6H)，2.20-2.30(m，2H)：MS(-ve ESI)：406(M-H)-，MS(+ve ESI)：408(M+H)+.实施例275-表11中275号化合物的制备

    反应与实施例263所述相同，但起始物为4-((3-氨基-6-吡啶)氨基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(100mg，0.24mmol)和2-噻吩羧酸(33mg，0.26mmol)，产生的表11中的275号化合物(5mg，产率3％)为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.38(s，1H)，10.23(s，1H)，8.77(d，1H)，8.57(s，1H)，8.10(dd，1H)，7.70(s，1H)，7.16(m，4H)，4.18(t，2H)，3.97(s，3H)，3.60(m，4H)，2.47(m，2H)，2.40(m，4H)，1.98(m，2H)：MS(-ve ESI)：519(M-H)-，MS(+ve ESI)：521(M+H)+.

    作为起始物的4-((3-氨基-6-吡啶)氨基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉的制备方法如下：

    a)将2-氨基-5-硝基吡啶(1.67g，12mmol)，4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(3.38g，10mmol)和1.0M盐酸的乙醚溶液(10ml，10mmol)的异丙醇(125ml)溶液加热蒸发掉乙醚，然后回流加热3小时，再使反应物冷却到室温。抽滤收集沉淀的固体物质，用乙醚洗两次(2×50ml)，溶解在200ml水中，并用浓氨水中和。抽滤收集生成的固体物质，先后用水和丙酮洗涤。真空干燥，产生的4-((3-硝基-6-吡啶)氨基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(2.3g，产率53％)为一种米色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.15(s，1H)，8.63(s，1H)，8.45(s，2H)，7.98(s，1H)，7.22(s，1H)，4.20(t，2H)，3.57(m，4H)，2.43(t，2H)，2.37(m，4H)，1.93(m，2H)：MS(-ve ESI)：439(M-H)-

    b)在室温下将10％钯碳(50mg，0.047mmol)加到搅拌的4-((3-硝基-6-吡啶)氨基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)-喹唑啉(2.1g，4.78mmol)的乙醇(100ml)悬液中，将反应物加氢搅拌36小时。用塞里塑料垫过滤反应物，真空蒸发掉溶剂，产生的4-((3-氨基-6-吡啶)氨基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉的粗品(1.89g，产率97％)为一种淡白色固体：

    MS(+ve ESI)：411(M+H)+.实施例276-表11中276号化合物的制备

    反应与实施例275所述相同，但起始物为2-噻吩乙酸(19mg，0.12mmol)，产生的表11中的276号化合物(9mg，产率14％)为一种淡白色固体：  1H-NMR(CDC13)：8.70(s，2H)，8.40(s，1H)，8.05(s，1H)，7.80(m，1H)，7.45(s，1H)，  7.20-7.25(m，1H)，7.00-7.15(m，3H)，4.21(t，3H)，4.00-4.05(m，5H)，3.75(m，4H)，  2.45-2.61(m，6H)，2.20(m，2H)：  MS(-ve ESI)：533(M-H)-，  MS(+ve ESI)：535(M+H)+.实施例277-表11中277号化合物的制备

    反应与实施例8所述相同，但起始物为2-氨基-5-氯吡啶(57mg，0.50mmol)和4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(187mg，0.50mmol)，产生的表11中的277号化合物(87mg，产率37％)为一种灰黄色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：8.85(s，1H)，8.58(d，1H)，8.30(s，1H)，8.29(d，1H)，8.05(m，1H)，7.42(s，1H)，4.32(t，2H)，4.00(s，3H)，3.98(m，2H)，3.80(t，2H)，3.01-3.30(m，6H)，2.35(m，2H)：MS(+ve ESI)：430(M+H)+.实施例278-表11中278号化合物的制备

    反应与实施例275所述相同，但起始物为3，5-二氯苯甲酸(42mg，0.22mmol)，产生的表11中的278号化合物(33mg，产率24％)为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.50(s，1H)，8.80(m，1H)，8.61(s，1H)，8.30-8.36(m，1H)，8.15-8.20(m，1H)，8.10(m，1H)，8.00(d，2H)，7.81(t，1H)，7.29(s，1H)，4.25(t，2H)，4.05(s，3H)，3.80-3.91(m，4H)，3.23-3.45(m，6H)，2.20-2.30(m，2H)：MS(-ve ESI)：581(M-H)-，MS(+ve ESI)：583(M+H)+.实施例279-表11中279号化合物的制备

    反应与实施例275所述相同，但起始物为苯甲酸(32mg，0.22mmol)，产生的表11中的279号化合物(26mg，产率17％)为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.30(s，1H)，8.80(s，1H)，8.61(s，1H)，8.20-8.30(m，2H)，8.10(s，1H)，7.52-7.70(m，5H)，7.22(s，1H)，4.25(t，2H)，4.05(s，3H)，3.80-3.91(m，4H)，3.23-3.45(m，6H)，2.20-2.30(m，2H)：MS(-ve ESI)：513(M-H)-，MS(+ve ESI)：515(M+H)+.实施例280-表11中28号化合物的制备

    反应与实施例275所述相同，但起始物为4-氯苯甲酸(41mg，0.22mmol)，产生的表11中的280号化合物(24mg，产率18％)为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.30(s，1H)，8.80(s，1H)，8.61(s，1H)，8.40(d，1H)，8.20(d，1H)，8.10(s，1H)，8.00(d，2H)，7.61(d，2H)，7.29(s，1H)，4.25(t，2H)，4.05(s，3H)，3.80-3.91(m，4H)，3.23-3.45(m，6H)，2.20-2.30(m，2H)：MS(-ve ESI)：547(M-H)-，MS(+ve ESI)：549(M+H)+.实施例281-表11中281号化合物的制备

    反应与实施例275所述相同，但起始物为3，4-二氯苯甲酸(27mg，0.14mmol)，产生的表11中的281号化合物(11mg，产率12％)为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.30(s，1H)，8.80(s，1H)，8.61(s，1H)，8.43(d，1H)，8.25(s，1H)，8.20(d，1H)，8.10(d，2H)，8.05(d，1H)，7.81(d，1H)，7.29(s，1H)，4.25(t，2H)，4.05(s，3H)，3.80-3.91(m，4H)，3.23-3.45(m，6H)，2.20-2.30(m，2H)：MS(+ve ESI)：583(M+H)+.实施例282-表11中282号化合物的制备

    反应与实施例275所述相同，但起始物为3-氯-4-氟苯甲酸(24mg，0.14mmol)，产生的表11中的282号化合物(19mg，产率21％)为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.30(s，1H)，8.80(s，1H)，8.61(s，1H)，8.30(d，1H)，8.15-8.25(m，2H)，8.10(s，1H)，8.05(m，1H)，7.62(t，1H)，7.29(s，1H)，4.25(t，2H)，4.05(s，3H)，3.80-3.91(m，4H)，3.23-3.45(m，6H)，2.20-2.30(m，2H)：MS(-ve ESI)：565(M-H)-，MS(+ve ESI)：567(M+H)+.实施例283-表12中283号化合物的制备

    反应与实施例6所述相同，但起始物为2-(N-苯甲酰基)-2，5-二氨基吡啶(128mg，0.60mmol)和4-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉(135mg，0.60mmol)，产生的表12中的283号化合物(182mg，产率69％)为一种灰黄色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：11.54(s，1H)，10.90(s，1H)，9.11(s，1H)，8.84(s，1H)，8.74(d，1H，J＝2Hz)，8.36(s，1H)，8.30(d，1H，J＝8Hz)，8.19(dd，1H，J＝2，8Hz)，8.05(d，1H，J＝8Hz)，7.48-7.63(m，3H)，7.35(s，1H)，4.03(s，3H)，4.00(s，3H)：MS(-ve ESI)：400(M-H)-，MS(+ve ESI)：402(M+H)+.

    用做起始物的2-(N-苯甲酰基)-2，5-二氨基吡啶的制备方法如下：

    a)将2-氨基-5-硝基吡啶(2.00g，14.4mmol)和苯甲酰氯(1.90ml，15.9mmol)的混合物在吡啶(40ml)中加热，在一种惰性气体中回流加热4小时。使反应物冷却到室温，倒入400ml水中，抽滤收集沉淀的固体物质。用水将此固体物质洗三次(3×100ml)，真空干燥，产生的2-(N-苯甲酰基)-2-氨基-5-硝基吡啶(3.16g，产率90％)为一种白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：11.49(s，1H)，9.23(d，1H，J＝2Hz)，8.65(dd，1H，J＝2，8Hz)，8.43(d，1H，J＝8Hz)，8.03(d，1H，J＝8Hz)，7.50-7.65(m，3H)：MS(-ve ESI)：242(M-H)-，MS(+ve ESI)：244(M+H)+.

    b)在回流中将亚硫酸氢钠(1.18g，6.76mmol)逐份加入2-(N-苯甲酰基)-2-氨基-5-硝基吡啶(329mg，1.35mmol)的乙醇(25ml)和水的混合液中。将反应物回流加热20分钟，冷却到室温，真空除去乙醇。将残渣分配到5ml水和25ml乙酸乙酯中，将有机层分离出来，水相用过量的乙酸乙酯提取两次(2×25ml)。将有机层合并后在硫酸镁上干燥，真空蒸发掉溶剂，产生的2-(N-苯甲酰基)-2，5-二氨基吡啶(128mg，产率44％)为一种灰黄色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.26(s，1H)，7.99(d，2H，J＝8Hz)，7.79(d，1H，J＝8Hz)，7.74(d，1H，J＝2Hz)，7.43-7.56(m，3H)，7.03(dd，1H，J＝2，8 Hz)，5.20(s，1H)：MS(+ve ESI)：214(M+H)+.实施例284-表12中284号化合物的制备

    反应与实施例283所述相同，但起始物为2-正丁氧基-5-氨基吡啶(83mg，0.50mmol)，产生的表12中的284号化合物(122mg，产率61％)为一种黄色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：11.38(s，1H)，8.77(s，1H)，8.39(d，1H，J＝7Hz)，8.27(s，1H)，7.96(dd，1H，J＝1，7Hz)，7.31(s，1H)，6.91(d，1H，J＝8Hz)，4.27(t，1H，J＝7Hz)，4.00(s，3H)，3.98(s，3H)，1.71(qu，2H，J＝7Hz)，1.44(qu，2H，J＝7Hz)，0.93(t，3H，J＝7Hz)：MS(-ve ESI)：353(M-H)-，MS(+ve ESI)：354(M+H)+.实施例285-表12中285号化合物的制备

    反应与实施例283所述相同，但起始物为5-氨基-2-溴吡啶(790mg，4.56mmol)，产生的表12中的285号化合物(1.7g，产率94％)为一种白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：11.65(bs，1H)，8.85(s，1H)，8.80(d，1H，J＝2Hz)，8.40(s，1H)，8.17(dd，1H，J＝8，2Hz)，7.76(d，1H，J＝8Hz)，7.36(s，1H)，4.04(s，3H)，3.97(s，3H)：MS(+ve ESI)：361，363(M+H)+.实施例286-表12中286号化合物的制备

    将4-(3-氨基-6-溴吡啶基)-6，7-二甲氧基喹唑啉(80mg，0.2mmol)和碳酸银(110mg，0.4mmol)的吡咯烷(0.5ml)的混合物回流加热20小时。再加碳酸银(110mg，0.4mmol)和吡咯烷(0.5ml)，继续加热24小时。真空蒸发掉溶剂产生的表12中的286号化合物(57mg，产率81％)为一种白色的泡沫，用快速色谱法硅胶柱提纯，2％甲醇的二氯甲烷液洗脱：1H-NMR(DMSO-d6)：9.31(s，1H)，8.3(s，1H)，8.24(d，1H)，7.78(s，1H)，7.73(m，2H)，7.13(s，1H)，6.47(d，1H)，3.92(s，3H)，3.9(s，3H)，3.38(m，4H)，1.95(m，4H)：MS(-ve ESI)：350(M-H)-，MS(+ve ESI)：352(M+H)+.实施例287-表12中287号化合物的制备

    在惰性气体中将10％钯碳(25mg)和环己烷(2ml)加到2-正己基氨基-5-硝基吡啶(157mg，0.7mmol)的丙-2-醇溶液中，将此混合物80℃加热12小时。使反应物冷却，用塞里塑料垫过滤，滤渣中加入4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(157mg，0.7mmol)和4.0 N盐酸的二恶烷(0.195ml，0.77mmol)溶液。将反应物回流加热3小时，冷却后抽滤收集生成的固体物质，用乙醚洗两次(250ml)，真空干燥后产生的表12中的287号化合物(23mg，产率8％)为一种白色固体：  1H-NMR(DMSO-d6)：11.75(s，1H)，8.82(s，1H)，8.45(s，1H)，8.34(s，1H)，8.20(m，  1H)，7.36(s，1H)，7.09(m，1H)，4.01(s，3H)，3.98(s，3H)，3.35(m，2H)，1.60(m，2H)，  1.3(m，6H)，0.87(m，3H)：  MS(-ve ESI)：380(M-H)-，  MS(+ve ESI)：382(M+H)+.

    作为起始物的2-正己基氨基-5-硝基吡啶的制备方法如下：

    a)将正己胺(51mg，5.0mmol)加到2-溴-5-硝基吡啶(203mg，1mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中，在室温下搅拌24小时。再加正己胺(51mg，5.0mmol)，将反应物进一步搅拌24小时，用快速色谱法硅胶柱分离产物，二氯甲烷洗脱，产生的2-正己基氨基-5-硝基吡啶(217mg，产率97％)为一种黄色固体：1H-NMR(CDCl3)：9.00(d，1H，J＝2Hz)，8.19(dd，1H，J＝8，2Hz)，6.33(d，1H，J＝8Hz)，5.35(s，1H)3.33-3.41(m，2H)，1.60-1.71(m，2H)，1.29-1.47(m，6H)，0.85-0.92(m，3H)：MS(-ve ESI)：222(M-H)-，MS(+ve ESI)：224(M+H)+.实施例288-表12中288号化合物的制备

    反应与实施例283所述相同，但起始物为1-(4-氰苯基)-4-(5-氨基吡啶-2-基)哌嗪(30mg，0.11mmol)，产生的表12中的288号化合物(27mg，产率49％)为一种棕色固体：  1H-NMR(DMSO-d6)：11.30(s，1H)，8.75(s，1H)，8.40(d，1H，J＝2Hz)，8.28(s，1H)，  7.86(dd，1H，J＝8，2Hz)，7.60(d，2H，J＝8Hz)，7.32(s，1H)，7.07(d，2H，J＝8Hz)，  7.00(d，1H，J＝8Hz)，4.00(s，3H)，3.98(s，3H)，3.69-3.75(m，4H)，3.48-3.55(m，4H)：  MS(-ve ESI)：466(M-H)-，  MS(+ve ESI)：468(M+H)+.

    作为起始物的1-(4-氰苯基)-4-(5-氨基吡啶-2-基)哌嗪的制备方法如下：

    a)  将碳酸钾(20.7g，0.15mol)加到4-氟苄腈(12.1g，0.1mol)和哌嗪(25.8g，0.3mol)的二甲基亚砜(75ml)溶液中，95℃加热20小时。反应物冷却后倒入1100ml水中，并提取到二氯甲烷(4×400ml)里。使有机溶液干燥，真空除去溶剂，产生4-氰苯基哌嗪(17.5g，产率93.6％)：1H-NMR(CDCl3)：7.50(d，2H)，6.80(d，2H)，3.25(m，4H)，3.00(m，4H)；MS(+ve ESI)：188(M+H)+.

    b)  将碳酸钾(780mg，5.65mmol)加到4-氰苯基哌嗪(880mg，4.7mmol)和2-硝基-5-溴吡啶(860mg，4.24mmol)的二甲基亚砜(9ml)溶液中，95℃加热20小时。反应物冷却后倒入90ml水中，并提取到二氯甲烷(3×50ml)里。有机溶液用水洗涤，然后干燥，真空浓缩。快速色谱法氧化铝提纯，二氯甲烷洗脱，然后从甲醇/乙酸乙酯中再结晶，产生的1-(4-氰苯基)-4-(5-硝基吡啶-2-基)哌嗪(160mg，产率12％)为一种白色固体：1H-NMR(CDCl3)：9.05(s，1H)，8.25(d，1H)，7.55(d，2H)，6.85(d，2H)，6.60(d，1H)，3.97(m，4H)，3.50(m，4H)：MS(+ve ESI)：310(M+H)+.

    c)  在室温下将10％钯碳(25mg，0.024mmol)加到一个搅拌的1-(4-氰苯基)-4-(5-硝基吡啶-2-基)-哌嗪(150mg，0.48mmol)的乙醇悬液中，将反应物加氢搅拌6小时。用一个塞里塑料垫过滤反应物，真空蒸发掉溶剂。快速色谱法氧化铝提纯，用甲醇的二氯甲烷液洗脱，产生1-(4-氰苯基)-4-(5-氨基吡啶-2-基)哌嗪(100mg，产率74％)：1H-NMR(CDCl3)：7.82(s，1H)，7.50(d，2H)，7.20(d，1H)，6.90(d，2H)，6.50(d，1H)，4.20(s，2H)，3.47(m，4H)，3.15(m，4H)：MS(+ve ESI)：280(M+H)+.实施例289-表12中289号化合物的制备

    反应与实施例287所述相同，但起始物为2-N-吡咯烷基氨基-5-硝基吡啶(101mg，0.48mmol)，产生的表12中的289号化合物(27mg，产率49％)为一种黄色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：11.25(s，1H)，8.71(s，1H)，8.36(d，1H)，8.27(s，1H)，7.82(m，1H)，7.30(s，1H)，6.96(d，1H)，3.99(s，3H)，3.96(s，3H)，3.55(m，4H)，1.57(m，6H)：MS(-ve ESI)：364(M-H)-，MS(+ve ESI)：366(M+H)+.

    作为起始物的2-N-吡咯烷基氨基-5-硝基吡啶是用与实施例287a所述相同的反应制备的，但起始物为吡咯烷：1H-NMR(DMSO-d6)：8.91(d，1H)，8.14(dd，1H)，6.89(d，1H)，3.74(m，4H)，1.60(m，6H).实施例290-表12中290号化合物的制备

    反应与实施例287所述相同，但起始物为2-N-环丙基氨基-5-硝基吡啶(65mg，0.36mmol)，快速色谱法硅胶提纯，用2-5％甲醇的二氯甲烷液洗脱，产生的表12中的290号化合物(27mg，产率22％)为一种淡白色固体：  1H-NMR(CDCl3)：8.58(s，1H)，8.18(d，1H，J＝3Hz)，7.87(dd，1H，J＝9，3Hz)，7.24(s，  1H)，7.08(s，1H)，7.05(s，1H)，6.83(d，1H，J＝9Hz)，4.02(s，3H)，4.01(s，3H)，2.52  (m，1H)，0.77-0.81(m 2H)，0.55-0.60(m，2H)：  MS(-ve ESI)：336(M-H)-，  MS(+ve ESI)：338(M+H)+.

    作为起始物的2-N-环丙基氨基-5-硝基吡啶是用与实施例287a所述相同的反应制备的，但起始物为环丙胺：1H-NMR(CDCl3)：9.0(d，1H)，8.27(m，1H)，6.75(d，1H)，5.85(s，1H)，2.63(m，1H)，0.95(m，2H)，0.65(m，2H)：MS(-ve ESI)：178(M-H)-，MS(+ve ESI)：180(M+H)+.实施例291-表12中291号化合物的制备

    反应与实施例287所述相同，但起始物为2-N-环己基氨基-5-硝基吡啶(141mg，0.64mmol)，产生的表12中的291号化合物(125mg，产率47％)为一种黄色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.79(s，1H)，8.62(s，1H)，8.29(s，1H)，8.16(s，1H)，7.90(m，1H)，7.50(s，1H)，7.26(s，1H)，6.78(m，1H)，3.97(s，3H)，3.95(s，3H)，3.70(m，1H)，1.92(m，2H)，1.72(m，2H)，1.58(m，1H)，1.20(m，5H)：MS(-ve ESI)：378(M-H)-，MS(+ve ESI)：380(M+H)+.

    作为起始物的2-N-环己基氨基-5-硝基吡啶是用与实施例287a所述相同的反应制备的，但起始物为环己胺：1H-NMR(CDCl3)：9.0(d，1H)，8.19(dd，1H)，6.30(d，1H)，5.22(s，1H)，3.70(m，1H)，2.02(m，2H)，1.80(m，2H)，1.70(m，1H)，1.20-1.49(m，5H)：MS(-ve ESI)：220(M-H)-，MS(+ve ESI)：222(M+H)+.实施例292-表12中292号化合物的制备

    反应与实施例290所述相同，但起始物为2-N-正丙基氨基-5-硝基吡啶(65mg，0.36mmol)，产生的表12中的292号化合物(95mg，产率70％)为一种黄色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.71(s，1H)，8.62(s，1H)，8.28(d，1H，J＝2Hz)，8.11(s，1H)，7.83-7.93(m，1H)，7.25(s，1H)，6.76(d，1H，J＝9Hz)，3.97(s，3H)，3.95(s，3H)，3.20-3.29(m，2H)，1.51-1.63(m，2H)，0.93(t，3H，J＝7Hz)：MS(-ve ESI)：338(M-H)-，MS(+ve ESI)：340(M+H)+.作为起始物的2-N-正丙基氨基-5-硝基吡啶是用与实施例287a所述相同的反应制备的，但起始物为丙胺：1H-NMR(CDCl3)：9.0(d，1H)，8.19(dd，1H)，6.35(d，1H)，5.38(s，1H)，3.27(m，1H)，1.68(m，2H)，1.0(t，3H)：MS(-ve ESI)：180(M-H)-，MS(+ve ESI)：182(M+H)+.实施例293-表12中293号化合物的制备

    反应与实施例287所述相同，但起始物为2-N-苄基氨基-5-硝基吡啶(145mg，0.64mmol)，产生的表12中的293号化合物(51mg，产率19％)为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：11.94(s，1H)，9.0(s，1H)，8.83(s，1H)，8.52(s，1H)，8.38(s，1H)，8.25(m，1H)，7.39(m，6H)，7.12(d，1H)，4.65(s，2H)，4.01(s，3H)，3.98(s，3H)：MS(-ve ESI)：386(M-H)-，MS(+ve ESI)：388(M+H)+.

    作为起始物的2-N-苄基氨基-5-硝基吡啶是用与实施例287a所述相同的反应制备的，但起始物为苄胺：  1H-NMR(CDCl3)：9.0(d，1H)，8.19(dd，1H)，7.38(m，5H)，6.38(d，1H)，5.6(br s，1H)，  4.62(d，2H)：  MS(-ve ESI)：228(M-H)-，实施例294-表12中294号化合物的制备

    反应与实施例290所述相同，但起始物为2-N-4-甲苯氨磺酰-氨基-5-硝基吡啶(106mg，0.36mmol)，产生的表12中的294号化合物(0.6mg，产率0.4％)为一种黄色固体：

    MS(-ve ESI)：450(M-H)-，

    MS(+ve ESI)：452(M+H)+.

    作为起始物的2-N-4-甲苯氨磺酰-氨基-5-硝基吡啶是用与实施例287a所述相同的反应制备的，但起始物为4-甲苯氨磺酰：1H-NMR(DMSO-d6)：8.95(d，1H)，8.4(dd，1H)，7.83(d，2H)，7.38(m，2H)，7.10(d，1H)，2.35(s，3H)：MS(-ve ESI)：292(M-H)-，MS(+ve ESI)：294(M+H)+.实施例295-表12中295号化合物的制备

    在一种惰性气体中将氢化钠(100mg，2.5mmol)加到4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(225mg，1.0mmol)和6-(4-氯苯氧基)-3-氨基吡啶(221mg，1.0mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中，75℃加热4小时。冷却后加入0.25ml甲醇，真空除去溶剂。快速色谱法硅胶提纯，用含氨的2-5％甲醇的二氯甲烷液洗脱，产生的表12中的295号化合物(192mg，产率45％)为一种灰黄色的固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.56(s，1H)，8.48(d，1H)，8.42(s，1H)，8.23(dd，1H)，7.80(s，1H)，7.45(d，2H)，7.19(m，2H)，7.11(m，2H)，3.94(s，3H)，3.90(s，3H)；MS(+ve ESI)：409(M+H)+.实施例296-表12中296号化合物的制备

    反应与实施例295所述相同，但起始物为2-苄氧基-5-氨基吡啶(197mg，0.98mmol)，产生的表12中的296号化合物(121mg，产率32％)为一种灰黄色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.48(s，1H)，8.44(d，1H)，8.38(s，1H)，8.04(dd，1H)，7.80(s，1H)，7.26-7.50(m，5H)，7.17(s，1H)，6.93(d，1H)，3.94(s，3H)，3.90(s，3H)：MS(+ve ESI)：388(M+H)+.实施例297-表13中297号化合物的制备

    反应与实施例295所述相同，但起始物为5-氨基-2-三氟甲基吡啶(810mg，5.0mmol)和4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(1.69g，5.0mmol)，产生的表13中的297号化合物(763mg，产率33％)为一种灰黄色固体：

    1H-NMR(DMSO-d6)：9.87(s，1H)，9.15(d，1H)，8.60(dd，1H)，8.54(s，1H)，7.91(d，

    1H)，7.83(s，1H)，7.23(s，1H)，4.20(t，2H)，3.97(s，3H)，3.56(t，4H)，2.45(t，2H)，2.36

    (t，4H)，1.96(m，2H)：

    MS(-ve ESI)：462(M-H)-.实施例298-表13中298号化合物的制备

    将1N盐酸的乙醚溶液(0.50ml，0.50mmol)加到5-氨基-2-(吡啶-3-基氧基)吡啶(94mg，0.50mmol)和4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(168mg，0.50mmol)的异丙醇(5.0ml)溶液中，将反应物40℃加热30分钟，然后83℃加热12小时。反应物冷却到室温后，抽滤收集沉淀的固体物质，用乙醚洗两次(2×10ml)。此物干燥后产生的表13中的298号化合物(253mg，产率96％)为一种白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：11.77(s，1H)，11.08(s，1H)，8.83(s，1H)，8.55(s，1H)，8.48(m，3H)，8.27(d，1H)，7.75(m，1H)，7.56(m，1H)，7.43(s，1H)，7.30(d，1H)，4.32(t，2H)，4.05(s，3H)，3.95(m，2H)，3.82(m，2H)，3.5(m，2H)，3.3(m，2H)，3.1(m，2H)，2.35(m，2H)：MS(+ve ESI)：489(M+H)+.实施例299-表13中299号化合物的制备

    反应与实施例298所述相同，但起始物为5-氨基-2-(4-氯苯氧基)吡啶(110mg，0.50mmol)，产生的表13中的299号化合物(763mg，产率33％)为一种白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：11.7(s，1H)，11.02(s，1H)，8.82(s，1H)，8.5(d，2H)，8.22(d，1H)，7.52(d，2H)，7.45(s，1H)，7.25(s，1H)，7.22(d，2H)，4.35(t，2H)，4.05(s，3H)，3.98(m，2H)，3.85(m，2H)，3.50(m，2H)，3.35(m，2H)，3.10(m，2H)，2.35(m，2H)：MS(+ve ESI)：524(M+H)+.实施例300-表13中300号化合物的制备

    反应与实施例297所述相同，但起始物为3-氨基-6-(3-吡啶基甲氧基)吡啶(235mg，1.17mmol)，产生的表13中的300号化合物(132mg，产率22％)为一种灰黄色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.49(s，1H)，8.69(d，1H)，8.53(m，1H)，8.45(d，1H)，8.37(s，1H)，8.06(m，1H)，7.89(m，1H)，7.78(s，1H)，7.41(m，1H)，7.16(s，1H)，6.94(d，1H)，5.39(s，2H)，4.17(t，2H)，3.94(s，3H)，3.57(t，4H)，2.43(t，2H)，2.36(t，4H)，1.95(m，2H)：MS(-ve ESI)：502(M-H)-，

    用做起始物的3-氨基-6-(3-吡啶基甲氧基)吡啶的制备方法如下：

    a)将氢化钠(144mg，3.6mmol)加到2-吡啶-甲醇(361mg，3.3mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液中，搅拌20分钟，加2，5-二溴吡啶(711mg，3.0mmol)，将反应物加热到100℃并持续加热10小时。使反应物冷却，真空除去溶剂。加入2.0N氢氧化钠水溶液(5ml)，对水层用洗涤过的乙酸乙酯提取，真空浓缩。快速色谱法硅胶提纯，5％乙酸乙酯的异己烷液洗脱，产生的3-溴-6-(3-吡啶基甲氧基)吡啶(366mg，产率46％)为一种淡白色固体：

    1H-NMR(DMSO-d6)：8.69(s，1H)，8.57(m，1H)，8.19(m，1H)，7.76(d，1H)，7.68(dd，

    1H)，7.30(dd，1H)，6.72(d，1H)，5.37(d，2H).

    b)在一种惰性气体中将2，2’-双(二苯基膦基-1，1；-二萘基(怀疑此处的原文打印有误，原文为“2，2’-Bis(diphenylphosphino-1，1；-binaphthyl”-译注)(25mg，0.04mmol)，三-(二苄基亚基丙酮)钯(O)(12.3mg)和叔丁基氧化钠(184mg，1.9mmol)加到3-溴-6-(3-吡啶基甲氧基)吡啶(366mg，1.38mmol)的甲苯(3.7ml)溶液中，100℃加热4小时。真空除去溶剂，将残留物溶解在7ml四氢呋喃中，加7ml 2 N盐酸溶液，在室温下搅拌1小时。将溶液用40ml2.0 N盐酸溶液稀释，再用乙醚洗两次(2×10ml)。加氨使水溶液呈碱性，然后提取到二氯甲烷中。干燥后真空蒸发，产生的3-氨基-6-(3-吡啶基甲氧基)吡啶(235mg，产率56％)为一种蜡样的固体。实施例301-表13中301号化合物的制备

    反应与实施例300所述相同，但起始物为3-氨基-6-(3，4-二氯苄氧基)吡啶(120mg，0.45mmol)，产生的表13中的301号化合物(77mg，产率33％)为一种灰黄色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.49(s，1H)，8.43(d，1H)，8.38(s，1H)，8.08(dd，1H)，7.78(s，1H)，7.70(s，1H)，7.63(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.15(s，1H)，6.96(d，1H)，5.35(s，2H)，4.17(t，2H)，3.93(s，3H)，3.57(t，4H)，2.44(t，2H)，2.37(t，4H)，1.94(m，2H)：MS(-ve ESI)：570(M-H)-，MS(+ve ESI)：572(M+H)+.

    作为起始物的3-氨基-6-(3，4-二氯苄氧基)吡啶是用与实施例300(a，b)所述相同的反应制备的，但起始物为3，4-二氯苄乙醇：1H-NMR(DMSO-d6)：7.63(d，1H)，7.53(d，1H)，7.41(d，1H)，7.25(dd，1H)，7.04(dd，1H)，6.66(d，1H)，5.24(s，2H)，3.38(s，2H).实施例302-表13中302号化合物的制备

    反应与实施例300所述相同，但起始物为3-氨基-6-(3，5-二氯苄氧基)吡啶(307mg，1.14mmol)，产生的表13中的302号化合物(227mg，产率40％)为一种白色固体：

    1H-NMR(DMSO-d6)：9.49(s，1H)，8.43(d，1H)，8.36(s，1H)，8.08(dd，1H)，7.77(s，

    1H)，7.53(d，1H)，7.50(s，2H)，7.16(s，1H)，6.98(d，1H)，5.37(s，2H)，4.16(t，2H)，

    3.93(s，3H)，3.56(t，4H)，2.44(t，2H)，2.37(t，4H)，1.94(m，2H)：

    MS(-ve ESI)：570(M-H)-，

    MS(+ve ESI)：572(M+H)+.

    作为起始物的3-氨基-6-(3，5-二氯苄氧基)吡啶是用与实施例300(a，b)所述相同的反应制备的，但起始物为3，5-二氯苄乙醇：1H-NMR(DMSO-d6)：7.63(d，1H)，7.27-7.32(m，3H)，7.06(dd，1H)，6.68(d，1H)，5.25(s，2H)，3.4(s，2H).实施例303-表13中303号化合物的制备

    反应与实施例300所述相同，但起始物为3-氨基-6-(3-氟苄氧基)吡啶(120mg，0.55mmol)，产生的表13中的303号化合物(71mg，产率25％)为一种白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.49(s，1H)，8.43(d，1H)，8.37(s，1H)，8.07(dd，1H)，7.77(s，1H)，7.42(m，1H)，7.29(m，2H)，7.10-7.18(m，2H)，6.95(d，1H)，5.37(s，2H)，4.17(t，2H)，3.93(s，3H)，3.56(t，4H)，2.45(t，2H)，2.36(t，4H)，1.95(m，2H)：MS(-ve ESI)：518(M-H)-，

    作为起始物的3-氨基-6-(3-氟苄氧基)吡啶是用与实施例300(a，b)所述相同的反应制备的，但起始物为3-氟苄乙醇：1H-NMR(DMSO-d6)：7.66(d，1H)，7.32(m，1H)，7.17(m，2H)，7.07(dd，1H)，6.69(m，1H)，5.29(s，2H)，3.17(s，2H).实施例304-表13中304号化合物的制备

    反应与实施例300所述相同，但起始物为3-氨基-6-(4-三氟甲基苄氧基)吡啶(221mg，0.55mmol)，产生的表13中的304号化合物(80mg，产率17％)为一种白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.48(s，1H)，8.43(d，1H)，8.37(s，1H)，8.07(dd，1H)，7.77(s，1H)，7.73(d，2H)，7.65(d，2H)，7.15(s，1H)，6.97(d，1H)，5.47(s，2H)，4.17(t，2H)，3.93(s，3H)，3.57(t，4H)，2.43(t，2H)，2.36(t，4H)，1.94(m，2H)：MS(-ve ESI)：568(M-H)-，

    作为起始物的3-氨基-6-(4-三氟甲基苄氧基)吡啶是用与实施例300(a，b)所述相同的反应制备的，但起始物为4-三氟甲基苄乙醇：1H-NMR(DMSO-d6)：7.65(d，1H)，7.62(d，1H)，7.52(d，1H)，7.04(dd，1H)，6.67(d，1H)，5.35(s，2H)，3.36(s，2H).实施例305-表13中305号化合物的制备

    反应与实施例300所述相同，但起始物为3-氨基-6-(4-氯苄氧基)吡啶(198mg，0.84mmol)，产生的表13中的305号化合物(141mg，产率31％)为一种灰黄色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.49(s，1H)，8.43(d，1H)，8.37(s，1H)，8.05(dd，1H)，7.78(s，1H)，7.46(dd，4H)，7.16(s，1H)，6.92(d，1H)，5.34(s，2H)，4.17(t，2H)，3.93(s，3H)，3.57(t，4H)，2.44(t，2H)，2.37(t，4H)，1.95(m，2H)：MS(+ve ESI)：536(M+H)+.

    作为起始物的3-氨基-6-(4-氯苄氧基)吡啶是用与实施例300(a，b)所述相同的反应制备的，但起始物为4-氯苄乙醇：1H-NMR(DMSO-d6)：7.48(d，1H)，7.39(s，4H)，7.00(dd，1H)，6.58(d，1H)，5.17(s，2H)，4.74(s，2H).实施例306-表13中306号化合物的制备

    反应与实施例300所述相同，但起始物为3-氨基-6-(苄氧基)吡啶(164mg，0.82mmol)，产生的表13中的306号化合物(122mg，产率30％)为一种白色固体：  1H-NMR(DMSO-d6)：9.47(s，1H)，8.43(d，1H)，8.37(s，1H)，8.04(dd，1H)，7.77(s，  1H)，7.45(d，2H)，7.31(m，3H)，7.14(s，1H)，6.92(d，1H)，5.35(s，2H)，4.16(t，2H)，  3.93(s，3H)，3.56(t，4H)，2.43(t，2H)，2.36(t，4H)，1.93(m，2H)：      MS(+ve ESI)：502.5(M+H)+.

    作为起始物的3-氨基-6-(4-氯苄氧基)吡啶是用与实施例300(a，b)所述相同的反应制备的，但起始物为苄基乙醇：  1H-NMR(CDCl3)：7.66(d，1H)，7.45(d，2H)，7.34(m，3H)，7.04(dd，1H)，6.65(d，1H)，  5.29(s，2H)，3.34(s，2H).实施例307-表13中307号化合物的制备

    反应与实施例300所述相同，但起始物为3-氨基-6-(3-氯苄氧基)吡啶(287mg，1.22mmol)，产生的表13中的307号化合物(41mg，产率7％)为一种白色固体：  1H-NMR(DMSO-d6)：9.48(s，1H)，8.43(d，1H)，8.38(s，1H)，8.05(dd，1H)，7.78(s，  1H)，7.51(s，1H)，7.40(m，3H)，7.15(s，1H)，6.95(d，1H)，5.36(s，2H)，4.16(t，2H)，  3.93(s，3H)，3.56(t，4H)，2.44(t，2H)，2.36(t，4H)，1.94(m，2H)：  MS(+ve ESI)：536.5(M+H)+.

    作为起始物的3-氨基-6-(4-氯苄氧基)吡啶是用与实施例300(a，b)所述相同的反应制备的，但起始物为3-氯苄乙醇：1H-NMR(CDCl3)：7.65(d，1H)，7.44(s，1H)，7.28(m，3H)，7.04(dd，1H)，6.67(d，1H)，5.28(s，2H)，3.37(s，2H).实施例308-表13中308号化合物的制备

    反应与实施例300所述相同，但起始物为3-氨基-6-(2，3-二氟苄氧基)吡啶(84mg，0.36mmol)，产生的表13中的308号化合物(41mg，产率21％)为一种白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.47(s，1H)，8.46(d，1H)，8.36(s，1H)，8.07(dd，1H)，7.78(s，1H)，7.33-7.48(m，2H)，7.22(m，1H)，7.15(s，1H)，6.94(d，1H)，5.43(s，2H)，4.16(t，2H)，3.94(s，3H)，3.55(t，4H)，2.45(t，2H)，2.35(t，4H)，1.93(m，2H)：MS(+ve ESI)：538.5(M+H)+.

    作为起始物的3-氨基-6-(4-氯苄氧基)吡啶是用与实施例300(a，b)所述相同的反应制备的，但起始物为2，3-二氟苄乙醇：1H-NMR(CDCl3)：7.66(d，1H)，7.25(m，1H)，7.05(m，3H)，6.66(d，1H)，5.38(s，2H)，3.39(s，2H).实施例309-表13中309号化合物的制备

    反应与实施例300所述相同，但起始物为3-氨基-6-(4-氟苄氧基)吡啶(111mg，0.49mmol)，产生的表13中的309号化合物(51mg，产率20％)为一种白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.49(s，1H)，8.45(d，1H)，8.38(s，1H)，8.05(dd，1H)，7.78(s，1H)，7.50(m，2H)，7.18(t，2H)，7.15(s，1H)，6.91(d，1H)，5.33(s，2H)，4.16(t，2H)，3.94(s，3H)，3.56(t，4H)，2.43(t，2H)，2.35(t，4H)，1.94(m，2H)：MS(+ve ESI)：520.6(M+H)+.

    作为起始物的3-氨基-6-(4-氯苄氧基)吡啶是用与实施例300(a，b)所述相同的反应制备的，但起始物为4-氟苄乙醇：1H-NMR(CDCl3)：7.67(d，1H)，7.22(m，2H)，7.05(m，3H)，6.65(d，1H)，5.27(s，2H)，3.37(s，2H).实施例310-表13中310号化合物的制备

    反应与实施例300所述相同，但起始物为3-氨基-6-(2-氯苄氧基)吡啶(202mg，0.86mmol)，产生的表13中的310号化合物(121mg，产率26％)为一种白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.49(s，1H)，8.45(d，1H)，8.36(s，1H)，8.06(dd，1H)，7.77(s，1H)，7.58(m，1H)，7.49(m，1H)，7.35(m，2H)，7.15(s，1H)，6.96(d，1H)，5.43(s，2H)，4.16(t，2H)，3.93(s，3H)，3.56(t，4H)，2.45(t，2H)，2.35(t，4H)，1.94(m，2H)：MS(+ve ESI)：536.5(M+H)+.

    作为起始物的3-氨基-6-(4-氯苄氧基)吡啶是用与实施例300(a，b)所述相同的反应制备的，但起始物为2-氯苄乙醇：1H-NMR(CDCl3)：7.76(d，1H)，7.53(dd，1H)，7.38(dd，1H)，7.25(m，2H)，7.06(dd，1H)，6.69(d，1H)，5.40(s，2H)，3.36(s，2H).实施例311-表13中311号化合物的制备

    反应与实施例300所述相同，但起始物为3-氨基-6-(2-氯-4-氟苄氧基)吡啶(250mg，1.0mmol)，产生的表13中的311号化合物(72mg，产率13％)为一种白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.49(s，1H)，8.45(d，1H)，8.37(s，1H)，8.07(dd，1H)，7.79(s，1H)，7.66(m，1H)，7.49(dd，1H)，7.26(td，1H)，7.16(s，1H)，6.93(d，1H)，5.39(s，2H)，4.17(t，2H)，3.92(s，3H)，3.56(t，4H)，2.45(t，2H)，2.35(t，4H)，1.93(m，2H)：MS(+ve ESI)：554.5(M+H)+.

    作为起始物的3-氨基-6-(4-氯苄氧基)吡啶是用与实施例300(a，b)所述相同的反应制备的，但起始物为2-氯-4-氟苄乙醇：1H-NMR(CDCl3)：7.68(d，1H)，7.51(m，1H)，7.14(dd，1H)，7.04(dd，1H)，6.98(m，1H)，6.66(d，1H)，5.35(s，2H)，3.37(s，2H). 实施例312-表13中312号化合物的制备

    反应与实施例300所述相同，但起始物为3-氨基-6-(3-氯-4-氟苄氧基)吡啶(172mg，0.68mmol)，产生的表13中的312号化合物(77mg，产率20％)为一种白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.47(s，1H)，8.44(d，1H)，8.37(s，1H)，8.06(dd，1H)，7.78(s，1H)，7.68(dd，1H)，7.48(m，1H)，7.41(t，1H)，7.15(s，1H)，6.94(d，1H)，5.34(s，2H)，4.16(t，2H)，3.93(s，3H)，3.57(t，4H)，2.43(t，2H)，2.36(t，4H)，1.94(m，2H)：MS(+ve ESI)：554.5(M+H)+.

    作为起始物的3-氨基-6-(4-氯苄氧基)吡啶是用与实施例300(a，b)所述相同的反应制备的，但起始物为3-氯-4--氟苄乙醇：1H-NMR(CDCl3)：7.64(d，1H)，7.49(dd，1H)，7.29(m，1H)，7.10(t，1H)，7.04(dd，1H)，6.65(d，1H)，5.23(s，2H)，3.38(s，2H).实施例313-表13中313号化合物的制备

    反应与实施例300所述相同，但起始物为2-(4-氯苄氧基)-3-甲基-5-氨基吡啶(170mg，0.68mmol)，产生的表13中的313号化合物(47mg，产率13％)为一种淡白色固体，色谱硅胶提纯，2-10％甲醇的二氯甲烷液洗脱：1H-NMR(DMSO-d6)：9.41(s，1H)，8.37(s，1H)，8.28(d，1H)，7.89(d，1H)，7.77(s，1H)，7.50(d，2H)，7.43(d，2H)，7.15(s，1H)，5.37(s，2H)，4.15(t，2H)，3.92(s，3H)，3.56(t，4H)，2.45(t，2H)，2.36(t，4H)，2.23(s，3H)，1.94(m，2H)：MS(+ve ESI)：550.5(M+H)+.

    作为起始物的2-(2-氯-4-氟苄氧基)-3-甲基-5-氨基吡啶是用与实施例300(a，b)所述相同的反应制备的，但起始物为2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶和4-氯苄基乙醇：1H-NMR(CDCl3)：7.49(d，1H)，7.38(d，2H)，7.31(d，2H)，6.90(d，1H)，5.29(s，2H)，3.30(s，2H)，2.17(s，3H).实施例314-表13中314号化合物的制备

    反应与实施例313所述相同，但起始物为2-苄氧基-3-甲基-5-氨基吡啶(226mg，1.06mmol)，产生的表13中的314号化合物(143mg，产率29％)为一种淡白色固体，色谱硅胶提纯，2-10％甲醇的二氯甲烷液洗脱：1H-NMR(DMSO-d6)：9.41(s，1H)，8.37(s，1H)，8.27(d，1H)，7.89(d，1H)，7.78(s，1H)，7.46(d，2H)，7.27-7.41(m，3H)，7.15(s，1H)，5.38(s，2H)，4.16(t，2H)，3.94(s，3H)，3.55(t，4H)，2.44(t，2H)，2.36(t，4H)，2.23(s，3H)，1.95(m，2H)：MS(+ve ESI)：516.5(M+H)+.

    作为起始物的2-(2-氯-4-氟苄氧基)-3-甲基-5-氨基吡啶是用与实施例300(a，b)所述相同的反应制备的，但起始物为2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶和苄基乙醇：1H-NMR(CDCl3)：7.51(d，1H)，7.29-7.48(m，5H)，6.89(d，1H)，5.32(s，2H)，3.29(s，2H)，2.18(s，3H).实施例315-表13中315号化合物的制备

    反应与实施例313所述相同，但起始物为2-(4-氟苄氧基)-3-甲基-5-氨基吡啶(295mg，1.27mmol)，产生的表13中的315号化合物(110mg，产率16％)为一种淡白色固体，色谱硅胶提纯，2-10％甲醇的二氯甲烷液洗脱：1H-NMR(DMSO-d6)：9.42(s，1H)，8.36(s，1H)，8.27(d，1H)，7.89(d，1H)，7.77(s，1H)，7.51(m，2H)，7.19(t，2H)，7.12(s，1H)，5.35(s，2H)，4.15(t，2H)，3.91(s，3H)，3.57(t，4H)，2.43(t，2H)，2.35(t，4H)，2.21(s，3H)，1.95(m，2H)：MS(+ve ESI)：534.5(M+H)+

    作为起始物的2-(2-氯-4-氟苄氧基)-3-甲基-5-氨基吡啶是用与实施例300(a，b)所述相同的反应制备的，但起始物为2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶和4-氟苄基乙醇：1H-NMR(CDCl3)：7.50(d，1H)，7.41(m，2H)，7.04(t，2H)，6.89(d，1H)，5.29(s，2H)，3.30(bs，2H)，2.18(s，3H).实施例316-表13中316号化合物的制备

    反应与实施例313所述相同，但起始物为2-(4-甲基苄氧基)-3-甲基-5-氨基吡啶(124mg，0.54mmol)，产生的表13中的316号化合物(69mg，产率24％)为一种淡白色固体，色谱硅胶提纯，2-10％甲醇的二氯甲烷液洗脱：  1H-NMR(DMSO-d6)：9.39(s，1H)，8.37(s，1H)，8.26(d，1H)，7.86(d，1H)，7.77(s，  1H)，7.34(d，2H)，7.16(d，2H)，7.13(s，1H)，5.34(s，2H)，4.15(t，2H)，3.94(s，3H)，3.56  (t，4H)，2.44(t，2H)，2.38(t，4H)，2.30(s，3H)，2.19(s，3H)，1.95(m，2H)；  MS(+ve ESI)：530.6(M+H)+.

    作为起始物的2-(2-氯-4-氟苄氧基)-3-甲基-5-氨基吡啶是用与实施例300(a，b)所述相同的反应制备的，但起始物为2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶和4-甲基苄基乙醇：1H-NMR(CDCl3)：7.50(d，1H)，7.34(d，1H)，7.16(d，2H)，6.89(d，1H)，5.27(s，2H)，3.28(s，2H)，2.35(s，3H)，2.17(s，3H).实施例317-表13中317号化合物的制备

    反应与实施例313所述相同，但起始物为2-(3-氯苄氧基)-3-甲基-5-氨基吡啶(232mg，0.93mmol)，产生的表13中的317号化合物(88mg，产率17％)为一种淡白色固体，色谱硅胶提纯，2-10％甲醇的二氯甲烷液洗脱：1H-NMR(DMSO-d6)：9.41(s，1H)，8.36(s，1H)，8.27(d，1H)，7.90(d，1H)，7.77(s，1H)，7.50(s，1H)，7.30-7.45(m，3H)，7.14(s，1H)，5.40(s，2H)，4.16(t，2H)，3.93(s，3H)，3.56(t，4H)，2.44(t，2H)，2.36(t，4H)，2.23(s，3H)，1.94(m，2H)：MS(+ve ESI)：550.5(M+H)+.

    作为起始物的2-(2-氯-4-氟苄氧基)-3-甲基-5-氨基吡啶是用与实施例300(a，b)所述相同的反应制备的，但起始物为2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶和3-氯苄基乙醇：1H-NMR(CDCl3)：7.50(d，1H)，7.43(s，1H)，7.29(m，3H)，6.90(d，1H)，5.30(s，2H)，3.31(s，2H)，2.21(s，3H).实施例318-表13中318号化合物的制备

    反应与实施例313所述相同，但起始物为2-(2，3-二氟苄氧基)-3-甲基-5-氨基吡啶(153mg，0.61mmol)，产生的表13中的318号化合物(42mg，产率12％)为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.42(s，1H)，8.38(s，1H)，8.29(d，1H)，7.90(d，1H)，7.77(s，1H)，7.37(m，2H)，7.22(m，1H)，7.14(s，1H)，5.48(s，2H)，4.17(t，2H)，3.93(s，3H)，3.56(t，4H)，2.45(t，2H)，2.36(t，4H)，2.20(s，3H)，1.94(m，2H)：MS(+ve ESI)：552.5(M+H)+.

    作为起始物的2-(2-氯-4-氟苄氧基)-3-甲基-5-氨基吡啶是用与实施例300(a，b)所述相同的反应制备的，但起始物为2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶和2，3-二氟苄基乙醇：  1H-NMR(CDCl3)：7.49(d，1H)，7.26(m，1H)，7.06(m，2H)，6.90(d，1H)，5.41(s，2H)，  3.31(s，2H)，2.18(s，3H).实施例319-表13中319号化合物的制备

    反应与实施例313所述相同，但起始物为2-(2-氯-4-氟苄氧基)-3-甲基-5-氨基吡啶(222mg，0.83mmol)，产生的表13中的319号化合物(172mg，产率37％)为一种淡白色固体：  1H-NMR(DMSO-d6)：9.42(s，1H)，8.38(s，1H)，8.29(d，1H)，7.90(d，1H)，7.78(s，  1H)，7.65(m，1H)，7.50(m，1H)，7.26(m，1H)，7.15(s，1H)，5.42(s，2H)，4.16(t，2H)，  3.94(s，3H)，3.56(t，4H)，2.44(t，2H)，2.37(t，4H)，2.22(s，3H)，1.94(m，2H)：  MS(+ve ESI)：568.5(M+H)+.

    作为起始物的2-(2-氯-4-氟苄氧基)-3-甲基-5-氨基吡啶是用与实施例300(a，b)所述相同的反应制备的，但起始物为2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶和2-氯-4-氟苄基乙醇：1H-NMR(CDCl3)：7.50(m，2H)，7.14(dd，1H)，6.97(m，1H)，6.89(d，1H)，5.35(s，2H)，3.30(s，2H)，2.20(s，3H).实施例320-表13中320号化合物的制备

    反应与实施例8所述相同，但起始物为2-苯基甲基硫基-5-氨基吡啶(60mg，0.28mmol)，产生的表13中的320号化合物(24mg，产率16％)为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：8.95(s，1H)，8.71(s，1H)，8.00-8.10(m，2H)，7.20-7.45(m，7H)，4.45(s，2H)，4.30(t，2H)，4.05(s，3H)，3.85-3.91(m，4H)，3.23-3.45(m，6H)，2.40(m，2H)：MS(-ve ESI)：516(M-H)-，MS(+ve ESI)：518(M+H)+.

    作为起始物的2-(苯基甲基硫基)-5-氨基吡啶是用与实施例300(a，b)所述相同的反应制备的，但起始物为苄基硫醇：1H-NMR(CDCl3)：9.25(d，1H，J＝2Hz)，8.20(m，1H)，7.22-7.42(m，6H)，4.50(s，2H)：MS(+ve ESI)：247(M+H)+实施例321-表13中321号化合物的制备

    反应与实施例320所述相同，但起始物为2-(3，4-二氯苯基甲硫基)-5-氨基吡啶(195mg，0.68mmol)，产生的表13中的321号化合物(350mg，产率78％)为一种灰黄色固体：  1H-NMR(DMSO-d6)：10.50(s，1H)，8.95(s，1H)，8.61(s，1H)，8.30(s，1H)，8.15(d，  1H)，7.70(s，1H)，7.55(d，1H)，7.35-7.50(m，3H)，4.55(s，2H)，4.25(t，2H)，4.05(s，  3H)，3.80-3.91(m，4H)，3.23-3.45(m，6H)，2.20-2.30(m，2H)：  MS(-ve ESI)：584(M-H)-，  MS(+ve ESI)：586(M+H)+.

    作为起始物的2-(3，4-二氯苯基甲硫基)-5-氨基吡啶是用与实施例300(a，b)所述相同的反应制备的，但起始物为3，4-二氯苄基硫醇：1H-NMR(DMSO-d6)：7.85(d，1H，J＝2Hz)，7.52(d，1H，J＝2Hz)，7.48(d，1H，J＝8Hz)，7.25(m，1H)，6.93(d，1H，J＝8Hz)，6.83(m，1H)，5.23(s，2H)，4.23(s，2H)：MS(+ve ESI)：285(M+H)+.实施例322-表13中322号化合物的制备

    反应与实施例320所述相同，但起始物为2-(4-氟苯基甲硫基)-5-氨基吡啶(141mg，0.60mmol)，产生的表13中的322号化合物(239mg，产率66％)为一种灰黄色固体：  1H-NMR(DMSO-d6)：10.50(s，1H)，8.95(s，1H)，8.61(s，1H)，8.30(s，1H)，8.15(d，  1H)，7.35-7.55(m，4H)，7.10(t，2H)，4.55(s，2H)，4.25(t，2H)，4.05(s，3H)，3.80-3.91  (m，4H)，3.23-3.45(m，6H)，2.20-2.30(m，2H)：  MS(-ve ESI)：534(M-H)-，  MS(+ve ESI)：536(M+H)+.

    作为起始物的2-(4-氟苯基甲硫基)-5-氨基吡啶是用与实施例300(a，b)所述相同的反应制备的，但起始物为4氟苄基硫醇：1H-NMR(DMSO-d6)：7.85(d，1H，J＝2Hz)，7.28-7.33(m，2H)，7.00-7.08(m，2H)，6.93(d，1H，J＝8Hz)，6.82(m，1H)，5.20(2s，H)，4.20(s，2H)：MS(+ve ESI)：235(M+H)+.实施例323-表13中323号化合物的制备

    反应与实施例320所述相同，但起始物为2-(4-氟苄基氨基)-5-氨基吡啶(77mg，0.35mmol)，产生的表13中的323号化合物(125mg，产率60％)为一种淡白色固体：  1H-NMR(DMSO-d6)：10.50(s，1H)，8.55(s，1H)，8.42(s，1H)，8.20(s，1H)，7.85(d，  1H)，7.40-7.45(m，3H)，7.20(t，3H)，6.70(d，1H)，4.55(s，2H)，4.25(t，2H)，4.05(s，  3H)，3.80-3.91(m，4H)，3.23-3.45(m，6H)，2.20-2.30(m，2H)：  MS(+ve ESI)：519(M+H)+.

    作为起始物的2-(4-氟苄基氨基)-5-氨基吡啶是用与实施例300(a，b)所述相同的反应制备的，但起始物为4-氟苄胺：1H-NMR(CDCl3)：7.69(d，1H，J＝2Hz)，7.27-7.33(m，2H)，6.88-7.03(m，3H)，6.28(d，1H，J＝8Hz)，4.33-4.47(m，3H)，3.20(s，2H)：MS(+ve ESI：218(M+H)+.实施例324-表13中324号化合物的制备

    反应与实施例320所述相同，但起始物为2-(3，4-二氯苄基氨基)-5-氨基吡啶(119mg，0.44mmol)，产生的表13中的324号化合物(209mg，产率74％)为一种淡白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.50(s，1H)，8.55(s，1H)，8.42(s，1H)，8.20(s，1H)，7.85(d，1H)，7.40-7.45(m，3H)，7.40(m，2H)，6.70(d，1H)，4.55(s，2H)，4.25(t，2H)，4.05(s，3H)，3.80-3.91(m，4H)，3.23-3.45(m，6H)，2.20-2.30(m，2H)：MS(+ve ESI)：569(M+H)+.

    作为起始物的2-(3，4-二氯苄基氨基)-5-氨基吡啶是用与实施例300(a，b)所述相同的反应制备的，但起始物为3，4-二氯苄胺：1H-NMR(CDCl3)：7.68(d，1H，J＝2Hz)，7.43(d，1H，J＝2Hz)，7.36(d，1H，J＝8Hz)，7.17(m，1H)，6.27(d，1H，J＝8Hz)，4.40-4.52(m，3H)，3.23(s，2H)：MS(+ve ESI)：268(M+H)+.实施例325-表13中325号化合物的制备

    反应与实施例320所述相同，但起始物为2-(4-氟苄基氨基)-5-氨基吡啶(77mg，0.35mmol)，产生的表13中的325号化合物(125mg，产率60％)为一种淡白色固体：  1H-NMR(DMSO-d6)：10.55(s，1H)，8.58(s，1H)，8.30(s，1H)，8.13(s，1H)，7.80(m，  1H)，7.35-7.41(m，4H)，6.72(d，1H，J＝8Hz)，4.58(s，2H)，4.32(t，2H，J＝5Hz)，4.03  (s，3H)，3.86-3.93(m，4H)，3.18-3.25(m，6H)，2.28-2.35(m，2H)：  MS(+ve ESI)：569(M+H)+  MS(-ve ESI)：567(M-H)-.

    作为起始物的2-(3，5-二氯苄基氨基)-5-氨基吡啶是用与实施例300(a，b)所述相同的反应制备的，但起始物为3，5-二氯苄胺：1H-NMR(CDCl3)：7.68(d，1H，J＝2Hz)，7.16-7.25(m，3H)，6.93(m，1H)，6.25(d，1H，J＝8Hz)，4.40-4.57(m，3H)，3.23(s，2H)：MS(+ve ESI)：268(M+H)+.实施例326-表13中326号化合物的制备

    反应与实施例320所述相同，但起始物为2-(4-氟苄基氨基)-3-甲基-5-氨基吡啶(661mg，3.10mmol)，产生的表13中的326号化合物(1.36g，产率85％)为一种灰淡白固体：1H-NMR(DMSO-d6)：10.80(s，1H)，8.61(s，1H)，8.25(d，2H)，7.70(s，1H)，7.20-7.45(m，6H)，4.65(s，2H)，4.35(t，2H)，4.05(s，3H)，3.80-3.91(m，4H)，3.23-3.45(m，6H)，2.20-2.30(m，2H)：MS(-ve ESI)：513(M-H)-，MS(+ve ESI)：515(M+H)+.

    作为起始物的2-(苄基氨基)-3-甲基-5-氨基吡啶是用与实施例300(a，b)所述相同的反应制备的，但起始物为2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶和4-苄胺：1H-NMR(CDCl3)：7.63(s，1H)，7.28-7.41(m，5H)，6.81(s，1H)，4.60(d，2H，J＝4Hz)，4.00(s，1H)，3.16(s，2H)，2.05(s，3H)：MS(+ve ESI)：214(M+H)+.实施例327-表14中327号化合物的制备

    反应与实施例6所述相同，但起始物为5-氨基-2-(4-氯苯氧基)吡啶(110mg，0.50mmol)和4-氯-6-甲氧基-7-苄氧基喹唑啉(150g，0.50mmol)，产生的表14中的327号化合物(242mg，产率93％)为一种白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：11.60(s，1H)，8.81(s，1H)，8.50(s，1H)，8.40(s，1H)，8.20(d，1H)，7.36-7.59(m，8H)，7.18-7.30(m，3H)，5.35(s，2H)，4.04(s，3H)：MS(+ve ESI)：485(M+H)+.实施例328-表14中328号化合物的制备

    反应与实施例6所述相同，但起始物为5-氨基-2-(吡啶-3-基氧基)吡啶(94mg，0.50mmol)，产生的表14中的328号化合物(224mg，产率92％)为一种白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：11.55(s，1H)，8.80(s，1H)，8.55(s，1H)，8.45(d，2H)，8.38(s，1H)，8.25(d，1H)，7.75(m，1H)，7.51(m，3H)，7.40(m，4H)，7.30(d，1H)，5.35(s，2H)，4.05(s，3H)：MS(+ve ESI)：452(M+H)+.实施例329-表14中329号化合物的制备

    反应与实施例32所述相同，但起始物为4-(3-氨基丙基)吗啉(144mg，1.0mmol)和4-(6-(3-氯苄氧基)-3-吡啶氨基)-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)喹唑啉(100mg，0.20mmol)，产生的表14中的329号化合物(31mg，产率26％)为一种灰白固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.49(s，1H)，8.43(d，1H)，8.37(s，1H)，8.07(dd，1H)，7.79(s，1H)，7.51(s，1H)，7.40(m，3H)，7.15(s，1H)，6.96(d，1H)，5.36(s，2H)，4.18(t，2H)，3.94(s，3H)，3.52(t，4H)，2.67(t，2H)，2.53(t，2H)，2.28(m，6H)，1.91(m，2H)，1.55(m，2H)：MS(+ve ESI)：593.3(M+H)+.

    作为起始物的4-(6-(3-氯苄氧基)-3-吡啶氨基)-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)喹唑啉的制备方法如下：

    a)将氯甲基新戊酸酯(225ml，1.56mol)滴加到搅拌着的6-甲氧基-7-苄氧基喹唑-4-酮(400g，1.42mol)和碳酸钾(783g，5.67mol)的二甲基乙酰胺(5500ml)的混合物中。将反应物加热到90℃4小时。反应物冷却后过滤除去无机盐。滤物经真空浓缩产生粗制的叔丁基2-[7-(苄氧基)-6-甲氧基-4-氧代-3(4H)-喹唑啉基]乙酯(562g，产率100％)：1H-NMR(DMSO-d6)：8.33(s，1H)，7.30-7.50(m，6H)，7.25(s，1H)，5.90(s，2H)，5.25(s，2H)，3.88(s，3H)，1.10(s，9H)：MS(+ve ESI)：397(M+H)+

    b)在室温下将10％钯碳(56g，53mmol)加到叔丁基2-[7-(苄氧基)-6-甲氧基-4-氧代-3(4H)-喹唑啉基]乙酯(562g，1.42mmol)的二甲基乙酰胺(3500ml)中，加氢(1bar)搅拌3小时。用一个塞里塑料垫过滤反应物，真空蒸发掉溶剂。残留的固体物质溶解在20％甲醇的二氯甲烷液中，通过一个硅胶垫，真空蒸发掉溶剂，用甲醇研制，产生叔丁基2-[7-羟基-6-甲氧基-4-氧代-3(4H)-喹唑啉基]乙酯(562g，产率43％)：  1H-NMR(DMSO-d6)：8.25(s，1H)，7.45(s，1H)，6.97(s，1H)，5.85(s，2H)，4.04(s，1H)，  3.87(s，3H)，1.10(s，9H)：  MS(+ve ESI)：307(M+H)+

    c)将叔丁基2-[7-羟基-6-甲氧基-4-氧代-3(4H)-喹唑啉基]乙酯(100g，0.327mol)，3-溴丙醇(49.3g，0.355mol)和碳酸钾(133g，0.967mol)的二甲基甲酰胺(500ml)溶液的混合物在80℃搅拌20小时。反应物冷却后，真空浓缩到1/4体积，然后倒入冰/水(1500ml)中，抽滤收集生成的固体物质，用从乙醇中结晶的办法提纯，产生的叔丁基2-[7-(3-羟基丙氧基)-6-甲氧基-4-氧代-3(4H)-喹唑啉基]乙酯(188g，产率41％)粗品为一种米色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：7.95(s，1H)，7.43(s，1H)，7.1(s，1H)，4.16(t，2H)，3.86(m，5H)，2.08(t，2H)，1.12(s，9H)：MS(+ve ESI)：365(M+H)+

    d)将NaOH水溶液(100ml，0.2mol)加到叔丁基2-[7-(3-羟基丙氧基)-6-甲氧基-4-氧代-3(4H)-喹唑啉基]乙酯(33.8g，93mmol)的甲醇(300ml)溶液中，回流加热1小时。真空蒸发掉甲醇，用盐酸使余下的反应物酸化，然后加入碳酸氢钠。抽滤收集固体物质，用水洗涤，干燥后产生7-(3-羟基丙氧基)-6-甲氧基-4-喹唑啉(26g，产率95％)：1H-NMR(DMSO-d6)：7.96(s，1H)，7.41(s，1H)，7.07(s，1H)，4.14(t，2H)，3.84(s，3H)，3.55(t，2H)，1.90(t，2H)：MS(+ve ESI)：251(M+H)+

    e)将7-(3-羟基丙氧基)-6-甲氧基-4-喹唑啉(25g，100mmol)缓慢加到二甲基甲酰胺(1ml)的亚硫酰氯(250ml)溶液中。将反应物回流加热4小时，然后冷却，真空蒸发掉溶剂。将残渣溶于二氯甲烷中，用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，硫酸镁上干燥并蒸发。研制并抽滤收集固体物质，产生的4-氯-6-甲基-7-(3-氯氧基丙氧基)喹唑啉为一种黄色固体：1H-NMR(CDCl3)：8.85(s，1H)，7.40(s，1H)，7.38(s，1H)，4.38(t，2H)，4.03(s，3H)，3.8(t，2H)，2.40(m，2H)：MS(+ve ESI)：287(M+H)+

    f)反应与实施例1所述相同，但起始物为4-氯-6-甲基-7-(3-氯氧基丙氧基)喹唑啉(574mg，2.0mmol)和5-氨基-2-(3-氯苄氧基)吡啶(468mg，2.0mmol)，产生的4-(6-(3-氯苄氧基)-3-吡啶氨基)-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)喹唑啉为一种白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：11.60(s，1H)，8.78(s，1H)，8.46(s，1H)，8.37(s，1H)，8.04(dd，1H)，7.52(s，1H)，7.39(s，1H)，7.03(d，1H)，5.39(s，2H)，4.29(t，2H)，4.01(s，3H)，3.82(t，2H)，2.29(m，2H)：MS(+ve ESI)：485.5(M+H)+实施例330-表14中330号化合物的制备

    反应与实施例329所述相同，但起始物为1，1-二甲基-1，3-二氨基丙烷(102mg，1.0mmol)，产生的表14中的330号化合物(8mg，产率7％)为一种白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.49(s，1H)，8.44(d，1H)，8.38(s，1H)，8.07(dd，1H)，7.79(s，1H)，7.52(s，1H)，7.40(m，3H)，7.17(s，1H)，6.96(d，1H)，5.38(s，2H)，4.19(t，2H)，3.95(s，3H)，2.66(m，2H)，2.49(t，2H)，2.22(t，2H)，2.09(s，6H)，1.91(m，2H)，1.52(m，2H)：MS(+ve ESI)：551.3(M+H)+.实施例331-表14中331号化合物的制备

    反应与实施例329所述相同，但起始物为N-甲基乙醇胺(75mg，1.0mmol)，产生的表14中的331号化合物(35mg，产率33％)为一种白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.48(s，1H)，8.43(d，1H)，8.37(s，1H)，8.06(dd，1H)，7.79(s，1H)，7.51(s，1H)，7.40(m，3H)，7.15(s，1H)，6.96(d，1H)，5.37(s，2H)，4.31(t，1H)，4.17(t，2H)，3.94(s，3H)，3.45(q，2H)，2.49(t，2H)，2.41(t，2H)，2.19(s，3H)，1.91(m，2H)：MS(+ve ESI)：524.3(M+H)+.实施例332-表14中332号化合物的制备

    反应与实施例329所述相同，但起始物为哌啶(85mg，1.0mmol)，产生的表14中的332号化合物(57mg，产率53％)为一种白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.48(s，1H)，8.43(d，1H)，8.37(s，1H)，8.06(dd，1H)，7.78(s，1H)，7.51(s，1H)，7.40(m，3H)，7.15(s，1H)，6.96(d，1H)，5.37(s，2H)，4.15(t，2H)，3.94(s，3H)，2.39(t，2H)，2.32(t，4H)，1.92(m，2H)，1.48(m，4H)，1.37(m，2H)：MS(+ve ESI)：551.3(M+H)+.实施例333-表14中333

    反应与实施例329所述相同，但起始物为哌嗪(258mg，3.0mmol)，产生的表14中的333号化合物(32mg，产率30％)为一种白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.49(s，1H)，8.44(d，1H)，8.37(s，1H)，8.06(dd，1H)，7.78(s，1H)，7.51(s，1H)，7.40(m，3H)，7.15(s，1H)，6.96(d，1H)，5.37(s，2H)，4.15(t，2H)，3.94(s，3H)，2.68(t，4H)，2.40(t，2H)，2.30(t，4H)，1.92(m，2H)：MS(+ve ESI)：535.6(M+H)+.实施例334-表14中334号化合物的制备

    反应与实施例329所述相同，但起始物为吡咯烷(213mg，3.0mmol)，产生的表14中的334号化合物(37mg，产率36％)为一种白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.56(s，1H)，8.51(d，1H)，8.45(s，1H)，8.14(dd，1H)，7.86(s，1H)，7.59(s，1H)，7.48(m，3H)，7.22(s，1H)，7.03(d，1H)，5.44(s，2H)，4.24(t，2H)，4.01(s，3H)，2.47-2.71(m，6H)，2.02(m，2H)，1.75(m，4H)：  MS(+ve ESI)：520.7(M+H)+.实施例335-表14中335号化合物的制备

    反应与实施例329所述相同，但起始物为2，2-二甲基乙醇胺(267mg，3.0mmol)，产生的表14中的335号化合物(24mg，产率26％)为一种白色固体：1H-NMR(DMSO-d6)：9.55(s，1H)，8.51(d，1H)，8.45(s，1H)，8.13(dd，1H)，7.86(s，1H)，7.59(s，1H)，7.48(m，3H)，7.24(s，1H)，7.03(d，1H)，5.44(s，2H)，4.48(bs，1H)，4.26(t，2H)，4.01(s，3H)，3.22(s，2H)，2.69(t，2H)，1.94(m，2H)，1.00(s，6H)：MS(+ve ESI)：538.6(M+H)+.生物学数据

    本发明中的这些化合物抑制aurora 2激酶中丝氨酸/苏氨酸激酶的活性，因此抑制了细胞周期和细胞的增生。这些特性可以用下列的一个或几个方法予以评估：(a)体外aurora 2激酶抑制试验

    该试验证实一种试验化合物抑制丝氨酸/苏氨酸激酶活性的能力。编码aurora 2的DNA可通过全基因合成或克隆而获得。然后可在一个适当的表达系中使该DNA表达，以得到具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性的多肽。此时可用聚合酶链式反应(PCR)将aurora 2的编码区序列由cDNA中分离出来，并克隆到BamH1和Not1限制性内切酶杆状病毒表达载体pFastBac HTc(GibcoBRL/Life方法)的位点上。5’PCR引物含有限制性内切酶BamH1的5’端到aurora 2编码序列之间的识别序列。这就使aurora 2基因得以插入组氨酸6残基，间隔区和由pFastBacHTc载体编码的rTEV蛋白酶裂隙位点的框架中。3’PCR引物以另外的编码序列及一个终止密码子和一个限制性内切酶Not1的识别序列取代aurora 2的终止密码子。这另外的编码序列(5’TAC CCA TAC GAT GTTCCA GAT TAC GCT TCT TAA 3’)是为多肽序列(YPYDVPDYAS)编码的。从流感血凝素蛋白得到的这个序列常被用做标志抗原决定簇序列，这个序列可以用特异的单克隆抗体来鉴定。因此，重组的pFastBac载体编码一个N-端为组氨酸6，C端为流感血凝素抗原决定簇的aurora 2蛋白。关于构建重组DNA分子技术的详细资料可参见标准的教科书，例如Sambrook et al.著(1989)，Molecular Cloning-A LaboratoryManual，2ndEd.，Cold Spring Harbor Laboratory Press和Ausubelet al.著(1999)，Current Protocols in Molecular Biology，JohnWiley & Sons Inc.

    按GibcoBRL的制作说明可以生产重组病毒。简要地说，就是将带有aurora 2基因的pFastBac-1载体转入含有杆状病毒基因组(bacmidDNA)的大肠杆菌DH10Bac细胞，并通过细胞内的转座过程，将含有庆大霉素抗性基因的pFastBac载体的一段区域及包括杆状病毒多角体启动基因的aurora 2基因直接转录到bacmid DNA上。经庆大霉素、卡那霉素、四环素和X-gal选择，生成的白色克隆应含有重组bacmidDNA编码的aurora 2。从小量培养的若干BH10Bac白色克隆中提取出Bacmid DNA，用CellFECTIN试剂(GibcoBRL)按说明书转入生长在含有10％血清的TC100培基(GibcoBRL)上的草地夜蛾Sf21细胞中。转染后72小时收集细胞培基来采收病毒颗粒。用0.5ml收集到的培基去感染100ml含1×107菌体/ml的Sf21s悬液培基。感染后48小时采收细胞培基，用标准的噬菌斑法滴定病毒效价。用原种病毒多次感染(MOI)Sf 9和”High 5”细胞(3次以上直至得到重组aurora 2蛋白的确切表达)。

    为使aurora 2激酶大规模表达，将Sf21昆虫细胞在28℃温度下培养在含10％牛胎血清(Viralex)和0.2％F68 Pluronic(Sigma)的TC100培基上，将此培养物放在Wheaton转床上(3r/min)。当细胞密度达到1.2×106细胞/ml时，用噬斑纯aurora 2重组病毒进行多次感染，48小时后采收。其后所有的纯化步骤都在4℃下进行。将含有总数2.0×108个细胞的冷冻昆虫细胞丸融化，每3×107个细胞用1.0ml细胞溶解缓冲液(25 mM HEPES(N-[2-羟乙基]哌嗪-N’-[2-乙基磺酸])，pH7.4，4℃；100mM KCl，25mM NaF，1mM Na3VO4，1mM PMSF(苯甲基磺酰氟)，2mM 2-巯基乙醇，2mM咪唑，1μg/ml抑肽酶，1μg/ml胃酶抑素，1μg/ml亮肽素)稀释。用一种dounce匀浆器使细胞溶解，将溶解物41,000g离心35分钟。将析出的上清吸到直径5mm、含有500μl次氮基三乙酸镍琼脂糖、已预先在细胞溶解缓冲液中予以平衡的色谱柱中。用12ml细胞溶解缓冲液洗脱，再用7ml洗脱缓冲液(25 mM HEPES，pH7.4，4℃；100 mM KCl，400mM咪唑，2 mM 2-巯基乙醇)洗脱，可得到洗脱液的基线水平的紫外吸收光谱。收集与紫外吸收峰值相关部分的洗脱液(2.5ml)。用渗析缓冲液(25 mM HEPES，pH 7.4，4℃；45％甘油醇(v/v)，100 mM KCl，)将含有活性aurora2激酶成分的洗脱部分彻底渗析。

    每批新的aurora 2酶都用酶稀释剂(25mM Tris-HCl pH7.5，12.5mM KCl，0.6 mM二硫苏糖醇(DTT))稀释后滴定效价。典型的效价滴定为，将原种酶用酶稀释剂做1/666稀释，每个凹孔内加20μl稀释的酶。用水稀释试验化合物(在10 mM二甲基亚砜(DMSO)中)，将10μl稀释的化合物移到滴定板的凹孔中。“全反应”和“空白”两个对照孔内加2.5％的DMSO而不加化合物。除“空白”对照孔外，每个凹孔中都加20μl新稀释的酶。在“空白”对照孔内加20μl酶稀释剂。然后在所有凹孔中各加20μl含0.2μCi[γ33P]ATP(AmershamPharmacia，特异活性≥2500 Ci/mmol)的反应混合物(25mM Tris-HCl，78.4 mM KCl，2.5mM NaF，0.6mM二硫苏糖醇，6.25 mM MnCl2，6.25mM ATP，7.5μM多肽底物[生物素-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG])以启动反应。将滴定板在室温下培养60分钟。在所有凹孔中各加100μl20％(v/v)正磷酸以终止反应。用一个96孔板式收集器(TomTek)将多肽底物收集到正电荷硝基纤维素P30滤垫上(Whatman)，然后用一个板式β-记数器分析相关的33P。用“空白”(没有酶)和“全反应”(没有化合物)对照值测定使50％酶活性受到抑制的试验化合物的稀释度范围。

    在这个试验中，表2中的6号化合物使50％酶活性受到抑制的浓度为0.00785μM。(b)体外细胞增生试验

    这些试验以及另外的试验可用来检测试验化合物对哺乳动物粘连细胞系(例如人的肿瘤细胞系MCF7)生长的抑制能力。试验1

    在洁净的96孔组培滴定板(Costar)上，以每孔(包括周边的孔)1×103个细胞的量将MCF-7(ATCC HTB-22)或其它粘连细胞接种在没有酚红的DMEM(Sigma Aldrich)中，加10％牛胎血清，1％谷氨酰胺和1％青霉素/链霉素。第二天将未处理的对照板上的培基移去，将板储藏于80℃。其余的滴定板加化合物(将存在于二甲基亚砜中的10mM原种细胞用DMEM(没有酚红，含10％FCS，1％谷氨酰胺，1％青霉素/链霉素)稀释)。每个板上都有未处理的对照孔。3天后(第4天)不管有没有化合物都将培基移去，将滴定板储藏于  80℃。24小时后使滴定板在室温下融化，用CyQUANT细胞增生分析仪(c-7026/c-7027 MolecularProbes Inc.)按说明书操作测定细胞密度。简要地说，就是将200μl细胞溶解液/染料混合物(10μl 20X细胞溶解缓冲液B，190μl灭菌水，0.25μl CYQUANT GR染料)加到每个孔中，在室温下将滴定板于暗处培养5分钟。然后用荧光显微阅读板(增益70，每孔读两次，用细胞荧光阅读板(PerSeptive Biosystems Inc.)，激发485nm、发射530nm为一个周期)测定凹孔的荧光值。用第1天和第4天(经化合物处理)的测定值与未处理的对照孔的测定值对比，确定试验化合物抑制50％细胞增生的稀释度。在这个试验中，表2中的6号化合物使50％细胞增生得以抑制的有效浓度为1.7μM。

    这些测定值也可用于计算一种试验化合物使细胞生长密度降低到对照孔第1天的测定值以下的稀释度。这个值表示的是该化合物的细胞毒性。试验2

    这个试验测定的是试验化合物抑制胸嘧啶核苷类似物(5’-溴-2’-脱氧-尿嘧啶核苷，BrdU)结合进细胞DNA中去的能力。

    在洁净的96孔组培滴定板(Costar)上，以每孔0.8×104个细胞的量将MCF-7或其它粘连细胞接种在没有酚红的DMEM(Sigma Aldrich)中，加10％牛胎血清，1％L-谷氨酰胺和1％青霉素/链霉素(50μl/孔)，粘连过夜。第二天在细胞中加入试验化合物(将存在于二甲基亚砜中的10mM原种细胞用DMEM(没有酚红，含10％FCS，1％L-谷氨酰胺，1％青霉素/链霉素)稀释)。每个板上都有一个未处理的对照孔和一个含有已知能100％抑制BreU结合的化合物的孔。48小时后，不论孔中是否含有试验化合物，都用一个Boehringer(Roche)Cell ProliferationBrdU ELISA试剂盒(cat.No.1 647 229)按说明书操作测定其中的细胞结合BrdU超过2小时标记阶段的能力。简要地说，就是将15μlBrdU标记试剂(用培基—没有酚红的DMEM，含10％FCS，1％L-谷氨酰胺，1％青霉素/链霉素—做1∶100稀释)加到每个孔中，将滴定板拿回加湿的37℃孵箱(+5％CO2)培养2小时。2小时后轻轻倒去标记试剂，将滴定板在一块纸巾上轻轻拍打。每个孔中加入50μl FixDenat液，将滴定板在室温下摇动培养45分钟。轻轻倒去FixDenat液，将滴定板倒扣在一块纸巾上轻轻拍打。然后用磷酸缓冲盐水(PBS)将滴定板洗一次，每孔中加入100μl抗-BrdU-POD抗体溶液(用抗体稀释缓冲液做1∶100稀释)。将滴定板在室温下摇动培养90分钟。轻轻倒去未结合的抗-BrdU-POD抗体，用PBS液将滴定板洗5次，然后用滤纸吸干。每孔加100μl TMB底物溶液，室温下摇动培养约10分钟，直到出现颜色改变。用一个Titertek Multiscan板式阅读器在波长690nm处测定各孔的光密度。以试验化合物处理过的孔、未处理过的对照孔和100％抑制的对照孔测定的光密度值确定能抑制50％BrdU结合的试验化合物的稀释度。表2中6号化合物的这个值为1.92～2.848μM。(c)体外细胞周期分析试验

    这个试验测定试验化合物在细胞周期的特定阶段阻抑细胞生长的能力。许多哺乳动物的细胞系都可用于该试验，此处也包括MCF7细胞。在每个含有5ml DMEM(没有酚红，含10％FCS，1％L-谷氨酰胺，1％青霉素/链霉素)的T25锥形瓶中接种3×105个MCF-7细胞。然后将锥形瓶放在加湿的37℃孵箱(+5％CO2)培养过夜。第2天在每个锥形瓶中加入1ml带有适当浓度的溶解在二甲基亚砜中的试验化合物的DMEM(没有酚红，含10％FCS，1％L-谷氨酰胺，1％青霉素/链霉素)。设一个没有试验化合物的空白对照(0.5％二甲基亚砜)。然后将细胞与化合物一起培养一定的时间(通常为24小时)。过后从细胞中吸去培基，用5ml预热的(37℃)灭菌PBSA洗涤细胞，然后通过与胰酶做短暂培养使细胞从锥形瓶中分离出来，再悬浮到10ml 1％牛血清白蛋白(BSA，Sigma-Aldrich Co.)的灭菌PBSA中。将样品以2200r/min离心10分钟。吸去上清，将细胞丸再悬浮于200μl 0.1％(w/v)Tris-柠檬酸钠、0.0564％(w/v)NaCl、0.03％(v/v)Nonidet NP40中[pH7.6]。将Propridium碘化物(Sigma Aldrich Co.)加到40μl/ml，RNA酶A(Sigma Aldrich Co.)加到100μl/ml。然后将细胞37℃培养30分钟。将样品以2200r/min离心10分钟。弃掉上清，余下的沉积物(细胞核)再悬浮于200μl灭菌的PBSA中。然后将每个样品用21号注射针头冲洗10次。随后将样品移到LPS试管中，用一个流动细胞FACS扫描计数器(Becton Dickinson)，对每个细胞中的DNA含量做荧光活性细胞分类(FACS)分析。用CellQuest v1.1软件(Verity Software)统计并记录了25000件典型事例。用Modfit软件(Verity Software)计算了该群体中细胞周期的分布，并表达为在细胞周期的G0/G1期、S期和G2/M期的分布百分比。

    用10μM表2中的6号化合物将MCF7细胞处理24小时，细胞周期分布发生下列变化：    处理G1期细胞(％)S期细胞(％)G2/M期细胞(％)二甲基亚砜(对照)    74.29    20    5.97 10μM6号化合物    43.22    18    30.38