《一种驮瑞塞尔合成方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种驮瑞塞尔合成方法.pdf（13页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、10申请公布号CN102020661A43申请公布日20110420CN102020661ACN102020661A21申请号201110002891022申请日20110107C07D498/1820060171申请人天津市炜杰科技有限公司地址300192天津市南开区白堤路236号生物医学工程研究所2号楼5层72发明人宋洪海唐龙陈伟李峥孙志存李锦周冯家锦74专利代理机构天津才智专利商标代理有限公司12108代理人庞学欣54发明名称一种驮瑞塞尔合成方法57摘要本发明公开了一种驮瑞塞尔合成方法。该合成方法是首先将2，2羟甲基丙酸用不同取代基的硼酸保护得到中间体II，然后与酰化试剂2，4，6三氯苯。
2、甲酰氯反应，再与雷帕霉素缩合，最后用二醇脱保护得到驮瑞塞尔。本发明提供的驮瑞塞尔合成方法是通过两步反应而制成驮瑞塞尔，总收率为548，较首次报道的合成方法中20的总收率有了较大提高。另外，合成步骤比WO0123395和US2005033046中公开的步骤少，并且成本低于目前已报道文献方法的成本。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书6页附图4页CN102020675A1/2页21一种驮瑞塞尔合成方法，其特征在于所述的驮瑞塞尔合成方法包括按顺序进行的下列步骤1以2，2羟甲基丙酸和不同取代基的硼酸作为原料，将上述原料溶于四氢呋喃中，在室温下进行反应，然后。
3、加入甲苯加热回流，再加入环己烷而得到中间体II其中R表示氢原子、一个至六个碳原子的烷基、一个至六个碳原子环烷基或取代的环烷基、一个至六个碳原子的烯基、一个至六个碳原子的炔基、苄基以及取代的苄基、七至二十个碳原子的芳香环以及取代的芳香环、四至二十个碳原子芳香杂环以及取代的芳香杂环；2将上述中间体II溶于有机溶剂中，然后依次加入碱和2，4，6三氯苯甲酰氯，在氮气保护和2040的温度下反应48小时，然后将反应液冷却至10，加入雷帕霉素和缚酸剂，自然升温，室温下反应过夜，用硅胶柱层析分离而得到中间体III其中R与中间体II中的R结构相同；3将上述中间体III溶于有机溶剂中，然后加入二醇，在2020的温。
4、度下反应814小时，脱溶，用硅胶柱层析进行分离而得到驮瑞塞尔。2根据权利要求1所述的驮瑞塞尔合成方法，其特征在于所述的步骤1中不同取代基的硼酸选自乙基硼酸、丙基硼酸、环己基硼酸和苄基硼酸中的一种；2，2羟甲基丙酸和不同取代基的硼酸的摩尔比为11。3根据权利要求1所述的驮瑞塞尔合成方法，其特征在于所述的步骤2中雷帕霉素、中间体II和2，4，6三氯苯甲酰氯的摩尔比为1115114；有机溶剂选自甲苯、苯、二甲苯、乙醚、甲基叔丁醚、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2二氯乙烷和乙酸乙酯中的一种；碱选自三乙胺、N，N二异丙基乙胺和N，N二甲基苯胺中的一种；缚酸剂选自吡啶、DMAP、4吡咯烷基吡。
5、啶和N甲基咪唑中的一种。权利要求书CN102020661ACN102020675A2/2页34根据权利要求1所述的驮瑞塞尔合成方法，其特征在于所述步骤3中的二醇选自1，2，1，3，1，4，1，5二醇以及各种C1C6烷基取代的二醇中的一种；中间体III与二醇的摩尔比为1110；有机溶剂选自甲苯、苯、二甲苯、乙醚、甲基叔丁醚、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2二氯乙烷、乙酸乙酯和丙酮中的一种。权利要求书CN102020661ACN102020675A1/6页4一种驮瑞塞尔合成方法技术领域0001本发明属于医药技术领域，特别是涉及一种驮瑞塞尔合成方法。背景技术0002驮瑞塞尔TORISE。
6、L是一种主要用于治疗进行性肾细胞癌，也是第一个治疗肾癌的靶向治疗药物，而且是唯一上市的特异性抑制MTOR激酶的药物。MTOR激酶是用于调节细胞增殖、生长和细胞存活的重要蛋白质。在体外研究中发现，驮瑞塞尔抑制MTOR激酶后导致一定的血管生长因子如血管内皮生长因子的水平下降，进而阻止新生血管的发展，结果导致癌细胞死亡。目前其是唯一能够显著延长肾癌患者生存期的药物。00031994年由JERAULD，SSKOTNICKI等首次报道了驮瑞塞尔的制备方法以及生物活性US5362718，其合成路线如图2所示。该方法通过用2，2甲氧基丙烷保护的2，2羟甲基丙酸和2，4，6三氯苯甲酰氯反应得到酸酐，再与雷帕霉。
7、素RAPAMYCIN缩合，经分离得到中间体A1，最后脱保护基得到驮瑞塞尔，但是该方法的缺点是31和42位羟基同时酯化的副产物与产物的分离困难，而总收率为20。SHAW，CHIACHENG等改进了其合成路线，其合成路线如图3所示。该方法是将雷帕霉素31，42位的羟基用三甲基氯硅烷保护，然后选择性脱42位的保护基而得到中间体B1，再与上述的酸酐缩合得到中间体B2，最后脱保护基得到驮瑞塞尔WO0123395。虽然该方法能够将总收率提高到47，但缺点是反应步骤多，并且操作过程繁琐。WARREN，CHEW等在SHAW，CHIACHENG等合成路线的基础上改用苯硼酸保护2，2羟甲基丙酸，最后用2甲基2，4。
8、戊二醇脱保护基得到驮瑞塞尔US2005033046，其合成路线如图4所示。随后，GU，JIANXIN等利用酶催化的雷帕霉素42位羟基与烷基保护的2，2羟甲基丙酸烯酯反应，再脱保护基得到驮瑞塞尔US2005234086，其合成路线如图5所示，虽然该方法的收率高，但是生产成本也高。综上所述，已有文献提供的驮瑞塞尔合成方法存在收率低、反应步骤多、操作过程繁琐以及生产成本高等缺点。发明内容0004为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种操作过程相对简单、成本较低且收率较高的驮瑞塞尔合成方法。0005为了达到上述目的，本发明提供的驮瑞塞尔合成方法包括按顺序进行的下列步骤00061以2，2羟甲基丙酸和不。
9、同取代基的硼酸作为原料，将上述原料溶于四氢呋喃中，在室温下进行反应，然后加入甲苯加热回流，再加入环己烷而得到中间体II0007说明书CN102020661ACN102020675A2/6页50008其中R表示氢原子、一个至六个碳原子的烷基、一个至六个碳原子环烷基或取代的环烷基、一个至六个碳原子的烯基、一个至六个碳原子的炔基、苄基以及取代的苄基、七至二十个碳原子的芳香环以及取代的芳香环、四至二十个碳原子芳香杂环以及取代的芳香杂环；00092将上述中间体II溶于有机溶剂中，然后依次加入碱和2，4，6三氯苯甲酰氯，在氮气保护和2040的温度下反应48小时，然后将反应液冷却至10，加入雷帕霉素和缚酸剂。
10、，自然升温，室温下反应过夜，用硅胶柱层析分离而得到中间体III00100011其中R与中间体II中的R结构相同；00123将上述中间体III溶于有机溶剂中，然后加入二醇，在2020的温度下反应814小时，脱溶，用硅胶柱层析进行分离而得到驮瑞塞尔。0013所述的步骤1中不同取代基的硼酸选自乙基硼酸、丙基硼酸、环己基硼酸和苄基硼酸中的一种；2，2羟甲基丙酸和不同取代基的硼酸的摩尔比为11。0014所述的步骤2中雷帕霉素、中间体II和2，4，6三氯苯甲酰氯的摩尔比为1115114；有机溶剂选自甲苯、苯、二甲苯、乙醚、甲基叔丁醚、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2二氯乙烷和乙酸乙酯中的一种。
11、；碱选自三乙胺、N，N二异丙基乙胺和N，N二甲基苯胺中的一种；缚酸剂选自吡啶、DMAP、4吡咯烷基吡啶和N甲基咪唑中的一种。0015所述步骤3中的二醇选自1，2，1，3，1，4，1，5二醇以及各种C1C6烷基取代的二醇中的一种；中间体III与二醇的摩尔比为1110；有机溶剂选自甲苯、苯、二甲苯、乙醚、甲基叔丁醚、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2二氯乙烷、乙酸乙酯和丙酮中的一种。0016本发明提供的驮瑞塞尔合成方法是通过两步反应而制成驮瑞塞尔，总收率为548，较首次报道的合成方法中20的总收率有了较大提高。另外，合成步骤比说明书CN102020661ACN102020675A3/6。
12、页6WO0123395和US2005033046中公开的步骤少，并且成本低于目前已报道文献方法的成本。附图说明0017图1为本发明提供的驮瑞塞尔合成方法合成路线图。0018图2为US5362718中公开的驮瑞塞尔合成方法合成路线图。0019图3为WO0123395中公开的驮瑞塞尔合成方法合成路线图。0020图4为US2005033046中公开的驮瑞塞尔合成方法合成路线图。0021图5为US2005234086中公开的驮瑞塞尔合成方法合成路线图。具体实施方式0022下面将通过实施例对本发明作进一步描述，这些描述不是对本发明内容的进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所做的等同替。
13、换或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。0023实施例100241在250ML的单口瓶中分别加入2，2二羟甲基丙酸1336G，0098MOL，乙基硼酸740G，0098MOL和50ML四氢呋喃，将反应液在室温下搅拌3小时，然后加入80ML甲苯，加热回流1小时。将反应液冷却至室温，加入80ML环己烷至有固体析出，再加热至回流，自然冷却结晶。过滤，在7075下真空干燥至恒重，得到1197G中间体II1，收率为710。002500262在100ML的四口瓶中加入上述中间体II1024G，142MMOL、20ML二氯甲烷、N，N二异丙基乙胺028G，218MMOL和2，4，6三氯苯甲酰氯032G，。
14、131MMOL，氮气保护下，在14下搅拌4小时。然后将反应液冷至10，加入雷帕霉素100G，109MMOL和DMAP027G，218MMOL，升温至14。反应14小时后，向反应液中加入30ML水并充分搅拌，然后倒入分液漏斗中，分离有机相和水相，将有机相分别用2N的硫酸10ML2、水10ML、5碳酸氢钠水溶液10ML的饱和食盐水10ML进行洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，脱溶，硅胶柱层析分离，得到031G白色固体状中间体III1，收率为748以反应的雷帕霉素计算。0027说明书CN102020661ACN102020675A4/6页700283在100ML的单口瓶中依次加入上述中间体III1031G。
15、，0287MMOL、10ML四氢呋喃和2甲基2，4戊二醇008G，0678MMOL，将反应液在14下搅拌过夜。反应14小时后，脱溶，硅胶柱层析200300目，洗脱剂为石油醚乙酸乙酯11分离，得到022G白色固体状驮瑞塞尔，收率为733。MSMNA10526；1HNMRCDCL3，300MHZ470M，1H，386D，2H，381D，2H，112S，3H。0029实施例200301在250ML的单口瓶中分别加入2，2二羟甲基丙酸1336G，0098MOL、环己基硼酸1254G，0098MOL和50ML四氢呋喃，将反应液在室温下搅拌3小时，然后加入80ML甲苯，加热回流1小时。将反应液冷却至室温，。
16、加入80ML环己烷至有固体析出，再加热至回流，自然冷却结晶。过滤，在7075下真空干燥至恒重，得到1228G中间体II2，收率750。003100322在100ML的四口瓶中加入中间体II2032G，142MMOL、20ML二氯甲烷、N，N二异丙基乙胺028G，218MMOL和2，4，6三氯苯甲酰氯032G，131MMOL，氮气保护下，在14下搅拌4小时。然后将反应液冷至10，加入雷帕霉素100G，109MMOL和DMAP027G，218MMOL，升温至14。反应14小时后，向反应液中加入30ML水并充分搅拌，然后倒入分液漏斗中，分离有机相和水相，将有机相分别用2N的硫酸10ML2、水10ML。
17、、5碳酸氢钠水溶液10ML和饱和食盐水10ML进行洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，脱溶，硅胶柱层析分离，得到040G白色固体状中间体III2，收率为656以反应的雷帕霉素计算。0033说明书CN102020661ACN102020675A5/6页800343在100ML的单口瓶中依次加入上述中间体III2045G，040MMOL、10ML四氢呋喃和2甲基2，4戊二醇225G，20MMOL，反应液在0下搅拌过夜。反应14小时后，脱溶，硅胶柱层析分离，得到031G白色固体状驮瑞塞尔，收率为763。0035实施例30036在100ML的四口瓶中加入由上述实施例1制备出的中间体II1024G，142MMO。
18、L、20ML二氯甲烷、三乙胺022G，218MMOL和2，4，6三氯苯甲酰氯032G，131MMOL，氮气保护下，在14下搅拌4小时。然后将反应液冷至10，加入雷帕霉素100G，109MMOL和DMAP027G，218MMOL，升温至14。反应14小时后，向反应液中加入30ML水并充分搅拌，然后倒入分液漏斗中，分离有机相和水相，将有机相分别用2N的硫酸10ML2、水10ML、5碳酸氢钠水溶液10ML、饱和食盐水10ML进行洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，脱溶，硅胶柱层析分离，得到026G白色固体状中间体III1，收率为653以反应的雷帕霉素计算。0037实施例40038在100ML的四口瓶中加入由。
19、上述实施例1制备出的中间体II1024G，142MMOL、20ML二氯甲烷、N，N二异丙基乙胺028G，218MMOL和2，4，6三氯苯甲酰氯032G，131MMOL，氮气保护下，在14下搅拌4小时。然后将反应液冷至10，加入雷帕霉素100G，109MMOL和N甲基咪唑018G，218MMOL，升温至14。反应14小时后，向反应液中加入30ML水并充分搅拌，然后倒入分液漏斗中，分离有机相和水相，将有机相分别用2N的硫酸10ML2、水10ML、5碳酸氢钠水溶液10ML及饱和食盐水10ML进行洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，脱溶，硅胶柱层析分离，得到025G白色固体状中间体III1，收率为513以反应。
20、的雷帕霉素计算。0039实施例50040在100ML的四口瓶中加入由上述实施例1制备出的中间体II1024G，142MMOL、20ML二氯甲烷、N，N二异丙基乙胺028G，218MMOL和2，4，6三氯苯甲酰氯032G，131MMOL，氮气保护下，在14下搅拌4小时。然后将反应液冷至10，加入雷帕霉素100G，109MMOL和DMAP027G，218MMOL。反应液说明书CN102020661ACN102020675A6/6页9在10下反应14小时后，向反应液中加入30ML水并充分搅拌，然后倒入分液漏斗中，分离有机相和水相，将有机相分别用2N的硫酸10ML2、水10ML、5碳酸氢钠水溶液10M。
21、L和饱和食盐水10ML进行洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，脱溶，硅胶柱层析分离，得到029G白色固体状中间体III1，收率为732以反应的雷帕霉素计算。0041实施例60042在100ML的单口瓶中依次加入由上述实施例1制备出的中间体III1031G，0287MMOL、10ML四氢呋喃和2甲基2，4戊二醇155G，1435MMOL，反应液在14下搅拌过夜。反应8小时后，脱溶，硅胶柱层析分离，得到023G白色固体状驮瑞塞尔，收率为767。0043实施例70044在100ML的单口瓶中依次加入由上述实施例1制备出的中间体III1031G，0287MMOL、10ML乙醚和2甲基2，4戊二醇155G，1435MMOL，反应液在14下搅拌过夜。反应8小时后，脱溶，硅胶柱层析分离，得到021G白色固体状驮瑞塞尔，收率为700。说明书CN102020661ACN102020675A1/4页10图1图2说明书附图CN102020661ACN102020675A2/4页11图3说明书附图CN102020661ACN102020675A3/4页12图4说明书附图CN102020661ACN102020675A4/4页13图5说明书附图CN102020661A。