作为MEK酶的抑制剂的喹啉衍生物.pdf

摘要
申请专利号：	CN00809959.6	申请日：	2000.05.03
公开号：	CN1365355A	公开日：	2002.08.21
当前法律状态：	终止	有效性：	无权
法律详情：	未缴年费专利权终止IPC(主分类):C07D 215/54申请日:20000503授权公告日:20050921终止日期:20100503\|\|\|授权\|\|\|公开\|\|\|实质审查的生效
IPC分类号：	C07D215/54; A61K31/47; A61P43/00; C07D405/12; C07D401/12; C07D417/12; C07D413/12; C07D409/12	主分类号：	C07D215/54; A61K31/47; A61P43/00; C07D405/12; C07D401/12; C07D417/12; C07D413/12; C07D409/12
申请人：	阿斯特拉曾尼卡有限公司;
发明人：	F·T·博伊勒; K·H·吉布森; J·P·波伊塞尔; P·图尔纳
地址：	瑞典南泰利耶
优先权：	1999.05.08 GB 9910577.7
专利代理机构：	中国专利代理(香港)有限公司	代理人：	钟守期
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内容摘要

式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,其中:n是0－1;X和Y独立选自NH－、－O－、－S－或NR8－,其中R8是1－6个碳原子的烷基,X可以还包括一个CH2基团;R7是(CH2)mR9基团,其中m是0或1－3的整数,R9是取代的芳基、任选取代的最多可达10个碳原子的环烷基环、或任选取代的杂环基环或任何含氮环的N－氧化物;R6是3－7个碳原子的二价环烷基,上述环烷基可以被一个或多个1－6个碳原子的烷基任选进一步取代,或者是二价吡啶基、嘧啶基或苯环,其中,吡啶基、嘧啶基或苯环可以被一个或多个特定的基团任选进一步取代;R1,R2,R3和R4分别独立选自氢或各种特定的有机基团。这些化合物可用作抑制MEK活性的药物。

权利要求书

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐

其中：
n为0-1；
X和Y独立选自-NH-、-O-、-S-或-NR⁸-，其中R⁸是1-6个碳原子的烷
基，X还可包括一个CH₂基团；
R⁷是(CH₂)_mR⁹基团，其中m是0或1-3的整数，R⁹是取代的芳基、
任选取代的最多可达10个碳原子的环烷基环、或任选取代的杂环基环
或任何含氮环的N-氧化物；R⁶是3-7个碳原子的二价环烷基，可任选
进一步被一个或多个1-6个碳原子的烷基取代，或者是二价吡啶基、
嘧啶基或苯环，其中所述吡啶基、嘧啶基或苯环可以被一个或多个选
自下列的基团任选进一步取代：卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳
原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟基烷
基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的链烷酰氧
基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟
甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的
烷基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、
1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、
苯甲基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氨基、3-8个碳原子的链烯酰基
氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基和苯甲酰基氨基；
R₁、R₂、R₃和R₄分别独立选自氢、羟基、卤代基、氰基、硝基、三
氟甲基、C_1-3烷基、-NR¹¹R¹²(其中R¹¹和R¹²可以相同，也可以不同，
分别代表氢或C_1-3烷基)或一个R¹³-X¹-(CH₂)_x基团，其中x是0-3，X¹
代表-O-、-CH₂-、-OCO-、羰基、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR¹⁴CO-、-CONR¹⁵-、
-SO₂NR¹⁶-、-NR¹⁷SO₂-或-NR¹⁸-(其中R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷和R¹⁸分别
独立代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基)，R¹³选自下述十六种
基团之一：
1)C_1-5烷基，可以不被取代或可以被选自羟基、氟代基和氨基中的一个
或多个基团所取代；
2)C_1-5烷基X²COR¹⁹(其中X²代表-O-或-NR²⁰-(其中R²⁰代表氢、C_1-3
烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基)和R¹⁹代表-NR²¹R²²-或-OR²³-(其中R²¹、
R²²和R²³可以分别代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基，为相同
或不同的基团))；
3)C_1-5烷基X³R²⁴(其中X³代表-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、-OCO-、-NR²⁵CO-、
-CONR²⁶-、-SO₂NR²⁷-、-NR²⁸SO₂-或-NR²⁹-(其中R²⁵、R²⁶、R²⁷、R²⁸
和R²⁹分别独立代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基)，R²⁴代表
氢、C_1-3烷基、环戊基、环己基或具有一或两个独立选自O、S和N
的杂原子的5或6元饱和杂环基团，上述C_1-3烷基可以带有一或两个
选自氧代基、羟基、卤代基和C_1-4烷氧基的取代基，上述环基团可以
带有一或两个选自氧代基、羟基、卤代基、C_1-4烷基、C_1-4羟基烷基
和C_1-4烷氧基的取代基)；
4)C_1-5烷基X⁴C_1-5烷基X⁵R³⁰(其中X⁴和X⁵可以是相同或不同的，分别
是-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR³¹CO-、-CONR³²-、-SO₂NR³³-、-NR³⁴SO₂-
或-NR³⁵-(其中R³¹、R³²、R³³、R³⁴和R³⁵分别独立代表氢、C_1-3烷
基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基)，R³⁰代表氢或C_1-3烷基)；
5)C_1-5烷基R³⁶(其中R³⁶是具有一或两个独立选自O、S和N的杂原子
的5或6元饱和杂环基团，该杂环基团可以带有一或两个选自氧代基、
羟基、卤代基、C_1-4烷基、C_1-4羟基烷基和C_1-4烷氧基的取代基)；
6)(CH₂)_qX⁶R³⁷(其中q是0-5的整数，X⁶代表一个直接键、-O-、-S-、
-SO-、-SO₂-、-NR³⁸CO-、-CONR³⁹-、-SO₂NR⁴⁰-、-NR⁴¹SO₂-或-NR⁴²-(其
中R³⁸、R³⁹、R⁴⁰、R⁴¹和R⁴²分别独立代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧
基C_2-3烷基)，R³⁷是苯基、吡啶酮基或具有1-3个选自O、N和S的
杂原子的5或6元芳族杂环基团，其中苯基、吡啶酮或芳族杂环基团
可以带有选自以下的最多可达5个取代基：羟基、卤代基、氨基、C_1-4
烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4羟基烷基、C_1-4羟基烷氧基、C_1-4氨基烷
基、C_1-4烷基氨基、羧基、氰基、-CONR⁴³R⁴⁴和-NR⁴⁵COR⁴⁶(其中R⁴³、
R⁴⁴、R⁴⁵和R⁴⁶可以相同或不同，分别代表氢、C_1-4烷基或C_1-3烷氧
基C_2-3烷基))；
7)C_2-6链烯基R³⁶(其中R³⁶如上述所定义)；
8)C_2-6炔基R³⁶(其中R³⁶如上述所定义)；
9)X⁷R⁴⁷(其中X⁷是-SO₂-、-O-或-CONR⁴⁸R⁴⁹-(其中R⁴⁸和R⁴⁹，可以相
同或不同，分别代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基)，R⁴⁷代表
可以不被取代或被选自羟基、氟代基和氨基的一个或多个基团取代的
C_1-5烷基)，前提条件是当X⁷是-SO₂-时，X¹是-O-；当X⁷是-O-时，X¹
是羰基；当X⁷是-CONR⁴⁸R⁴⁹-时，X¹是-O-或NR¹⁸(其中R⁴⁸、R⁴⁹和
R¹⁸如上述所定义)；
10)C_2-6链烯基R³⁷(其中R³⁷如上述所定义)；
11)C_2-6炔基R³⁷(其中R³⁷如上述所定义)；
12)C_2-6链烯基X⁸R³⁷(其中X⁸代表-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR⁵⁰CO-、
-CONR⁵¹-、-SO₂NR⁵²-、-NR⁵³SO₂-或-NR⁵⁴-(其中R⁵⁰、R⁵¹、R⁵²、R⁵³
和R⁵⁴分别独立代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基)，R³⁷如上述
所定义)；
13)C_2-6炔基X⁹R³⁷(其中X⁹代表-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR⁵⁵CO-、
-CONR⁵⁶-、-SO₂NR⁵⁷-、-NR⁵⁸SO₂-或-NR⁵⁹-(其中R⁵⁵、R⁵⁶、R⁵⁷、R⁵⁸
和R⁵⁹分别独立代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基)，R³⁷如上述
所定义)；
14)C_1-3烷基X¹⁰C_1-3烷基R³⁷(其中X¹⁰代表-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、
-NR⁶⁰CO-、-CONR⁶¹-、-SO₂NR⁶²-、-NR⁶³SO₂-或-NR⁶⁴-(其中R⁶⁰、R⁶¹、
R⁶²、R⁶³和R⁶⁴分别独立代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基)，
R³⁷如上述所定义)；
15)R³⁶(其中R³⁶如上述所定义)；和
16)C_1-3烷基X¹⁰C_1-3烷基R³⁶(其中X¹⁰和R³⁶如上述所定义)。
2.一种权利要求1的化合物，其中R⁹被选自以下的一个或多个
基团所取代：羟基；卤代基；硝基；氰基；羧基；C_1-6烷氧基；C_1-6
烷基；C_2-6链烯基；C_2-6炔基；C_2-6链烯基氧基；C_2-6炔基氧基；C_3-6
环烷基；氨基；一或二C_1-6烷基氨基；任选被C_1-6烷基或氧代基取代
的杂环基；C(O)R^a、C(O)OR^a、S(O)_dR^a；NR^aC(O)R^b；
C(O)NR^aS(O)_dR^b、C(O)NR^aR^b；NR^aC(O)NR^bR^c；NR^aS(O)_dR^b或
N(S(O)_dR^b)S(O)_dR^c，其中d是0、1或2，R^a、R^b和R^c独立选自氢、
C_1-6烷基、芳基、C_3-6环烷基或杂环基，其中任何烷基、链烯基或炔基
或一个R⁹取代基中所含的部分本身可以被一个或多个选自以下的基
团任选取代：羟基；氰基；硝基；卤代基；羧基；2-7个碳原子的烷
氧羰基、C_3-6环烷基、任选被C_1-6烷基或氧代基取代的杂环基；
C(O)R^d、C(O)OR^dNR^dR^e、S(O)_eR^d、NR^dC(O)R^e；C(O)NR^dR^e；
NR^dC(O)NR^eR^f；NR^dS(O)_eR^e，其中e是0、1或2，R^d、R^e和R^f
独立选自氢或可被一个或多个选自下列的基团任选取代的C_1-6烷基：
羟基；氰基；硝基；卤代基；羧基；2-7个碳原子的烷氧羰基、C_3-6
环烷基、任选被C_1-6烷基或氧代基取代的杂环基；C(O)R^g、C(O)OR^g
NR^gR^h、S(O)_eR^g、NR^hC(O)R^g；C(O)NR^gR^h；NR^gC(O)NR^hR¹；
NR^gS(O)_eR^h，其中e如上述定义，R^g、R^h和Rⁱ独立选自氢或C_1-6烷
基；或两个相邻原子上的取代基可以结合形成双环体系的第二个环，
其中所述第二个环被一个或多个上述R⁹所列出的基团任选取代，且任
选包含一个或多个杂原子。
3.一种权利要求1的化合物，其中R⁹为被任选取代的烷氧基取
代的苯基。
4.一种权利要求1的化合物，该化合物为式(IA)的化合物或其药
学上可接受的盐，

其中：
n是0-1；
X和Y独立选自-NH-、-O-、-S-或-NR⁸-，其中R⁸是1-6个碳原子的烷
基，X还可以包括一个CH₂基团；
R⁷是(CH₂)_mR⁹基团，其中m是0或1-3的整数，R⁹是取代的芳基或
取代的最多可达10个碳原子的环烷基环，其中的取代基包含至少一个
1-6个碳原子的烷氧基团和任选一个或多个另外的取代基，或R⁹是一
个包含1或2个氧原子和任选的一个或多个取代基的杂环基环；
R⁶是3-7个碳原子的二价环烷基，上述环烷基可以被一个或多个1-6
个碳原子的烷基任选进一步取代，或者是二价吡啶基、嘧啶基或苯环，
其中，吡啶基、嘧啶基或苯环可以被一个或多个选自下列的基团任选
进一步取代：卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、
2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟基烷基、卤代甲基、
2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的链烷酰氧基甲基、1-6个
碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、氰基、
硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷基羰基、苯
氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、1-6个碳原子
的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苯甲基氨基、
1-6个碳原子的链烷酰基氨基、3-8个碳原子的链烯酰基氨基、3-8个
碳原子的炔酰基氨基和苯甲酰基氨基；
R₁、R₂、R₃和R₄分别独立选自氢、羟基、卤代基、氰基、硝基、三
氟甲基、C_1-3烷基、-NR¹¹R¹²(其中R¹¹和R¹²可以相同，也可以不同，
分别代表氢或C_1-3烷基)或一个R¹³-X¹-(CH₂)_x基团，其中x是0-3，X¹
代表-O-、-CH₂-、-OCO-、羰基、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR¹⁴CO-、-SO₂NR¹⁶-、
-NR¹⁷SO₂-或-NR¹⁸-(其中R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷和R¹⁸分别独立代表
氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基)，R¹³选自下述十六种基团之一：
1)C_1-5烷基，可以不被取代或可以被选自羟基、氟代基和氨基的一个或
多个基团所取代；
2)C_1-5烷基X²COR¹⁹(其中X²代表-O-或-NR²⁰-(其中R²⁰代表氢、C_1-3
烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基)和R¹⁹代表-NR²¹R²²-或-OR²³-(其中R²¹、
R²²和R²³分别代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基，为相同或不
同的基团))；
3)C_1-5烷基X³R²⁴(其中X³代表-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、-OCO-、-NR²⁵CO-、
-CONR²⁶-、-SO₂NR²⁷-、-NR²⁸SO₂-或-NR²⁹-(其中R²⁵、R²⁶、R²⁷、R²⁸
和R²⁹分别独立代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基)，R²⁴代表
氢、C_1-3烷基、环戊基、环己基或具有一或两个独立选自O、S和N
的杂原子的5或6元饱和杂环基团，上述C_1-3烷基可以带有一或两个
选自氧代基、羟基、卤代基和C_1-4烷氧基的取代基，上述环基团可以
带有一或两个选自氧代基、羟基、卤代基、C_1-4烷基、C_1-4羟基烷基
和C_1-4烷氧基的取代基)；
4)C_1-5烷基X⁴C_1-5烷基X⁵R³⁰(其中X⁴和X⁵可以是相同或不同的，分别
是-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR³¹CO-、-CONR³¹-、-SO₂NR³³-、-NR³⁴SO₂-
或-NR³⁵-(其中R³¹、R³²、R³³、R³⁴和R³⁵分别独立代表氢、C_1-3烷
基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基)，R³⁰代表氢或C_1-3烷基)；
5)C_1-5烷基R³⁶(其中R³⁶是具有一或两个独立选自O、S和N的杂原子
的5或6元饱和杂环基团，该杂环基团可以带有一或两个选自氧代基、
羟基、卤代基、C_1-4烷基、C_1-4羟基烷基和C_1-4烷氧基的取代基)；
6)(CH₂)_qX⁶R³⁷(其中q是0-5的整数，X⁶代表一个直接键、-O-、-S-、
-SO-、-SO₂-、-NR³⁸CO-、-CONR³⁹-、-SO₂NR⁴⁰-、-NR⁴¹SO₂-或-NR⁴²-(其
中R³⁸、R³⁹、R⁴⁰、R⁴¹和R⁴²分别独立代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧
基C_2-3烷基)，R³⁷是苯基、吡啶酮基或具有1-3个选自O、N和S的
杂原子的5或6元芳族杂环基团，其中苯基、吡啶酮或芳族杂环基团
可以带有选自以下的最多可达5个取代基：羟基、卤代基、氨基、C_1-4
烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4羟基烷基、C_1-4羟基烷氧基、C_1-4氨基烷
基、C_1-4烷基氨基、羧基、氰基、-CONR⁴³R⁴⁴和-NR⁴⁵COR⁴⁶(其中R⁴³、
R⁴⁴、R⁴⁵和R⁴⁶可以相同或不同，分别代表氢、C_1-4烷基或C_1-3烷氧
基C_2-3烷基))；
7)C_2-6链烯基R³⁶(其中R³⁶如上述所定义)；
8)C_2-6炔基R³⁶(其中R³⁶如上述所定义)；
9)X⁷R⁴⁷(其中X⁷是-SO₂-、-O-或-CONR⁴⁸R⁴⁹-(其中R⁴⁸和R⁴⁹，可以相
同或不同，分别代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基)，R⁴⁷代表
可以不被取代或被选自羟基、氟代基和氨基的一个或多个基团取代的
C_1-5烷基)，前提条件是：当X⁷是-SO₂-时，X¹是-O-；当X⁷是-O-时，
X¹是羰基；当X⁷是-CONR⁴⁸R⁴⁹-时，X¹是-O-或NR¹⁸(其中R⁴⁸、R⁴⁹
和R¹⁸如上述所定义)；
10)C_2-6链烯基R³⁷(其中R³⁷如上述所定义)；
11)C_2-6炔基R³⁷(其中R³⁷如上述所定义)；
12)C_2-6链烯基X⁸R³⁷(其中X⁸代表-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR⁵⁰CO-、
-CONR⁵¹-、-SO₂NR⁵²-、-NR⁵³SO₂-或-NR⁵⁴-(其中R⁵⁰、R⁵¹、R⁵²、R⁵³
和R⁵⁴分别独立代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基)，R³⁷如上述
所定义)；
13)C_2-6炔基X⁹R³⁷(其中X⁹代表-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR⁵⁵CO-、
-CONR⁵⁶-、-SO₂NR⁵⁷-、-NR⁵⁸SO₂-或-NR⁵⁹-(其中R⁵⁵、R⁵⁶、R⁵⁷、R⁵⁸
和R⁵⁹分别独立代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基)，R³⁷如上述
所定义)；
14)C_1-3烷基X¹⁰C_1-3烷基R³⁷(其中X¹⁰代表-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、
-NR⁶⁰CO-、-CONR⁶¹-、-SO₂NR⁶²-、-NR⁶³SO₂-或-NR⁶⁴-(其中R⁶⁰、R⁶¹、
R⁶²、R⁶³和R⁶⁴分别独立代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基)，
R³⁷如上述所定义)；
15)R³⁶(其中R³⁶如上述所定义)；和
16)C_1-3烷基X¹⁰C_1-3烷基R³⁶(其中X¹⁰和R³⁶如上述所定义)。
5.一种权利要求1的化合物，它具有式(II)

其中R¹、R²、R³和R⁴如权利要求1所定义，R⁶⁶是任选取代的C_1-6
烷基，R⁶⁷选自如下基团：氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳
原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟基烷
基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的链烷酰基
氧基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三
氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子
的烷基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、
1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、
苯甲基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氨基、3-8个碳原子的链烯酰基
氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基和苯甲酰基氨基。
6.一种式(IB)的化合物

其中Y、n、R⁶、X和R⁷如权利要求1所定义，至少R¹”、R²”、
R³”或R⁴”之一是一个R¹³’-X¹-(CH₂)_x基团，其中X¹和x如 1所定义，R^13’是被氯代基或溴代基取代的烷基，余下的基团分别是
R¹、R²、R³和R⁴。
7.一种药用组合物，该组合物包含权利要求1所定义的式(I)的化
合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
8.一种制备权利要求1所定义的式(I)的化合物的方法，该方法包
括：
(a)使式(III)化合物与式(IV)化合物反应

其中R¹’、R²’、R³’、R⁴’分别代表式(I)中定义的R¹、R²、R³和R⁴
或它们的前体，Z’是离去基团，式(IV)如下：
               H-Y(CH₂)_nR⁶XR⁷’
                    (IV)
其中R⁶、Y、X和n如式(I)所定义，R⁷’是一个R⁷基团或它的前体；
或者
(b)使式(V)化合物与式(VI)化合物反应

其中R¹’、R²’、R³’、R⁴’如式(III)所定义，R⁶、X、Y和n如式(I)
所定义，式(VI)如下：
                  R⁷’-Z”          (VI)
其中R⁷如式(IV)所定义，Z”是离去基团；
其后，如果需要或要求，将前体基团中的R¹’、R²’、R³’、R⁴’和R⁷’
分别转化为式中的R¹、R²、R³、R⁴和R⁷基团，或将基团R¹、R²、
R³、R⁴和R⁷转化为不同的此类基团。
9.用于医疗中的化合物，该化合物包含权利要求1所定义的式(I)
化合物。
10.权利要求1所定义的式(I)化合物在制备用于抑制MEK酶的药
物中的用途。

说明书

作为MEK酶的抑制剂的喹啉衍生物

本发明涉及某些新的喹啉衍生物以及它们作为药物的用途，
特别是作为特定的激酶如MEK酶的抑制剂的用途。本发明的其它
方面包括药用组合物和用所述化合物治疗增生性疾病如癌症的方
法。

癌症是一种细胞以无法控制的方式生长和分裂的疾病。这种
无法控制的生长源于信号转导途径异常，正常细胞利用该转导途
径以便调节响应于不同信号分子的细胞生长和分裂。正常细胞除
非受到位于细胞外附近细胞或组织的特定信号分子刺激，否则不
会增殖。生长因子与细胞膜经由特定的具有内在酶活性的受体连
接。这些受体与细胞核经由一系列的信号蛋白交换生长信号。在
癌症中，在信号途径中有许多明显的缺陷。例如癌细胞可以产生
它们自身的生长因子，这些生长因子与它们相关的受体结合，从
而导致自分泌环即受体可变异或过度表达，从而导致相应于增生
的增加的连续信号。另外，可能丧失细胞生长的负调节剂。

致癌基因是与癌症相关的基因，这些基因通常编码信号途径
成分，比如，受体酪氨酸激酶、丝氨酸-苏氨酸激酶或下游的信号
分子如ras基因的异常变型，这些ras基因可以编码密切相关的小的
鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，该蛋白可以将结合的鸟苷三磷酸(GTP)
水解为鸟苷二磷酸(GDP)。当ras蛋白质与GTP结合时，它们在促进
细胞生长和转化过程中是有活性的，而它们与GDP结合时则是无
活性的。P21ras的转化突变体在它们的GTP酶活性中有缺陷，因此
可以保留其活性的GTP结合状态。人们已知ras致癌基因在某些癌
症中发挥整体作用，且发现它们有助于超过20％的所有人类癌症
的形成。

当被配体激活时，与致有丝分裂反应联系的细胞表面受体如
生长因子受体可以引发链反应，从而导致ras上鸟嘌呤核苷酸交换
活性的活化。当处于活化的GTP-结合状态时，许多蛋白可以直接
与血浆膜上的ras相互作用，从而导致信号通过几种不同的途径传
递。最具特性的效应蛋白是raf原癌基因的产物。raf和ras的相互作
用是控制细胞增殖的关键调节阶段。raf丝氨酸-苏氨酸激酶的ras-
介导的活化作用又依次激活MEK(MEK1和MEK2)的双重-特异
性，MEK是促细胞分裂剂活化的蛋白激酶(MAPKs称为细胞外信
号调节蛋白激酶即ERK1和ERK2)的直接的上游激活剂。虽然最新
的报道表明MEK也可以被其它上游信号蛋白如MEK激酶或
MEKK1和PKC激活，但是，到目前为止，还没有发现除了MAPK
之外的MEK的底物有此作用。激活的MAPK在所述核中易位和积
聚并在该核中磷酸化和活化转录因子比如Elk-1和Sapla，从而导致
基因如c-fos的基因表达增强。

ras-依赖性的raf-MEK-MAPK级联是重要的信号途径之一，负
责传递和扩增从细胞表面到细胞核的促有丝分裂的信号，导致产
生基因表达和细胞命运的变化。这种普遍存在的途径对正常细胞
的增殖非常必要，该途径的组成活化足以诱导细胞的转化。p21ras
的转化突变体是组成活性的，导致raf、MEK和MAPK活化和细胞
转化。已经表明用反义raf(为显性的负MEK突变体)或选择性抑制
剂PD098059对MEK的活性抑制可以阻断ras-转化的成纤维细胞的
生长和形态转化。

raf、MEK和MAPK的活化机理，是通过特定的丝氨酸、苏氨
酸或酪氨酸残基的磷酸化作用来实现的。激活的raf和其它激酶使
S218和S222上的MEK1以及S222和S226上的MEK2磷酸化。导致
MEK活化和随后的磷酸化作用以及T190和Y192上的ERK1及T183
和Y185上的ERK2通过双重特异性MEKs而活化。尽管MEK可以被
大量的蛋白激酶所激活，而活性的MAPKs又可以使大量的底物蛋
白，包括转录因子和其它的蛋白激酶磷酸化和活化，但是MEKs
似乎是MAPKs的特定的和唯一的激活剂，并且可以作为交叉级联
调节的焦点。MEK1和MEK2的同种型表现出异常的特异性，而且在
任何其它已知的MEK家族成员中不存在的催化的亚域IX和X之间
含富脯氨酸插入物。MEK和其它蛋白激酶的区别，以及MEK在增
生信号中所知的作用，表明有可能发现和使用选择性的MEK抑制
剂作为增生性疾病的治疗药物。

WO98/43960公开了一系列的3-氰基喹啉化合物和它们在癌
症治疗中的用途。某些化合物已被证实可以作为表皮生长因子受
体激酶的抑制剂，并抑制癌细胞的生长。其它抑制生长因子如
VEGF作用的喹啉衍生物在WO98/13350中有描述。

本发明提供了可作为MEK激酶活性抑制剂的化合物，因此可
以在治疗增生性疾病特别是癌症中产生有用的治疗作用。

根据本发明，提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：
n为0-1；
X和Y独立选自-NH-、-O-、-S-或-NR⁸-，其中R⁸是1-6个碳原子的烷
基，X还可包括一个CH₂基团；
R⁷是(CH₂)_mR⁹基团，其中m是0或1-3的整数，R⁹是取代的芳基、
任选取代的最多可达10个碳原子的环烷基环、或任选取代的杂环基环
或任何含氮环的N-氧化物；R⁶是3-7个碳原子的二价环烷基，可任选
进一步被一个或多个1-6个碳原子的烷基取代，或者是二价吡啶基、
嘧啶基或苯环，其中所述吡啶基、嘧啶基或苯环可以被一个或多个选
自下列的基团任选进一步取代：卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳
原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟基烷
基、卤代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的链烷酰氧
基甲基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟
甲基、氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的
烷基羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、
1-6个碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、
苯甲基氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氨基、3-8个碳原子的链烯酰基
氨基、3-8个碳原子的炔酰基氨基和苯甲酰基氨基；
R₁、R₂、R₃和R₄分别独立选自氢、羟基、卤代基、氰基、硝基、三
氟甲基、C_1-3烷基、-NR¹¹R¹²(其中R¹¹和R¹²可以相同，也可以不同，
分别代表氢或C_1-3烷基)或一个R¹³-X¹-(CH₂)_x基团，其中x是0-3，X¹
代表-O-、-CH₂-、-OCO-、羰基、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR¹⁴CO-、-CONR¹⁵-、
-SO₂NR¹⁶-、-NR¹⁷SO₂-或-NR¹⁸-(其中R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷和R¹⁸分别
独立代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基)；R¹³选自下述十六种
基团之一：
1)C_1-5烷基，可以不被取代或可以被选自羟基、氟代基和氨基中的一个
或多个基团所取代；
2)C_1-5烷基X²COR¹⁹(其中X²代表-O-或-NR²⁰-(其中R²⁰代表氢、C_1-3
烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基)和R¹⁹代表-NR²¹R²²-或-OR²³-(其中R²¹、
R²²和R²³可以分别代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基，为相同
或不同的基团))；
3)C_1-5烷基X³R²⁴(其中X³代表-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、-OCO-、-NR²⁵CO-、
-CONR²⁶-、-SO₂NR²⁷-、-NR²⁸SO₂-或-NR²⁹-(其中R²⁵、R²⁶、R²⁷、R²⁸
和R²⁹分别独立代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基)；R²⁴代表
氢、C_1-3烷基、环戊基、环己基或具有一或两个独立选自O、S和N
的杂原子的5或6元饱和杂环基团，前述C_1-3烷基可以带有一或两个
选自氧代、羟基、卤代基和C_1-4烷氧基的取代基，前述环基团可以带
有一或两个选自氧代、羟基、卤代基、C_1-4烷基、C_1-4羟基烷基和C_1-4
烷氧基的取代基)；
4)C_1-5烷基X⁴C_1-5烷基X⁵R³⁰(其中X⁴和X⁵可以是相同或不同的，分别
是-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR³¹CO-、-CONR³²-、-SO₂NR³³-、-NR³⁴SO₂-
或-NR³⁵-(其中R³¹、R³²、R³³、R³⁴和R³⁵分别独立代表氢、C_1-3烷
基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基)，R³⁰代表氢或C_1-3烷基)；
5)C_1-5烷基R³⁶(其中R³⁶是具有一或两个独立选自O、S和N的杂原子
的5或6元饱和杂环基团，该杂环基团可以带有一或两个选自氧代、
羟基、卤代基、C_1-4烷基、C_1-4羟基烷基和C_1-4烷氧基的取代基)；
6)(CH₂)_qX⁶R³⁷(其中q是0-5的整数，X⁶代表一个直接键、-O-、-S-、
-SO-、-SO₂-、-NR³⁸CO-、-CONR³⁹-、-SO₂NR⁴⁰-、-NR⁴¹SO₂-或-NR⁴²-(其
中R³⁸、R³⁹、R⁴⁰、R⁴¹和R⁴²分别独立代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧
基C_2-3烷基)，R³⁷是苯基、吡啶酮基团或具有1-3个选自O、N和S
的杂原子的5或6元芳族杂环基团，其中苯基、吡啶酮或芳族杂环基
团可以带有选自以下的最多可达5个取代基：羟基、卤代基、氨基、
C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4羟基烷基、C_1-4羟基烷氧基、C_1-4氨基
烷基、C_1-4烷基氨基、羧基、氰基、-CONR⁴³R⁴⁴和-NR⁴⁵COR⁴⁶(其中
R⁴³、R⁴⁴、R⁴⁵和R⁴⁶可以相同或不同，分别代表氢、C_1-4烷基或C_1-3
烷氧基C_2-3烷基))；
7)C_2-6链烯基R³⁶(其中R³⁶如前述所定义)；
8)C_2-6炔基R³⁶(其中R³⁶如前述所定义)；
9)X⁷R⁴⁷(其中X⁷是-SO₂-、-O-或-CONR⁴⁸R⁴⁹-(其中R⁴⁸和R⁴⁹，可以相
同或不同，分别代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基)；R⁴⁷代表
可以不被取代或被选自羟基、氟代基和氨基的一个或多个基团取代的
C_1-5烷基)，前提条件是当X⁷是-SO₂-时，X¹是-O-；当X⁷是-O-时，X¹
是羰基；当X⁷是-CONR⁴⁸R⁴⁹-时，X¹是-O-或NR¹⁸(其中R⁴⁸、R⁴⁹和
R¹⁸如前述所定义)；
10)C_2-6链烯基R³⁷(其中R³⁷如前述所定义)；
11)C_2-6炔基R³⁷(其中R³⁷如前述所定义)；
12)C_2-6链烯基X⁸R³⁷(其中X⁸代表-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR⁵⁰CO-、
-CONR⁵¹-、-SO₂NR⁵²-、-NR⁵³SO₂-或-NR⁵⁴-(其中R⁵⁰、R⁵¹、R⁵²、R⁵³
和R⁵⁴分别独立代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基)；R³⁷如前述
所定义)；
13)C_2-6炔基X⁹R³⁷(其中X⁹代表-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR⁵⁵CO-、
-CONR⁵⁶-、-SO₂NR⁵⁷-、-NR⁵⁸SO₂-或-NR⁵⁹-(其中R⁵⁵、R⁵⁶、R⁵⁷、R⁵⁸
和R⁵⁹分别独立代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基)；R³⁷如前述
所定义)；
14)C_1-3烷基X¹⁰C_1-3烷基R³⁷(其中X¹⁰代表-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、
-NR⁶⁰CO-、-CONR⁶¹-、-SO₂NR⁶²-、-NR⁶³SO₂-或-NR⁶⁴-(其中R⁶⁰、R⁶¹、
R⁶²、R⁶³和R⁶⁴分别独立代表氢、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基C_2-3烷基)；
R³⁷如前述所定义)；
15)R³⁶(其中R³⁶如前述所定义)；和
16)C_1-3烷基X¹⁰C_1-3烷基R³⁶(其中X¹⁰和R³⁶如前述所定义)。

适当的式(I)化合物的药学上可接受的盐包括酸加成盐，比如
甲烷磺酸盐、延胡索酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、马来
酸盐和与磷酸和硫酸形成的盐。优选的药学上可接受的盐是盐酸
盐。

烷基、烷氧基、链烷酰基氧基、烷氧基甲基、链烷酰基氧基
甲基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、甲基亚磺酰氨基、烷氧羰
基、烷基羰基、链烷酰基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N，N-
二环烷基氨基烷基、羟基烷基和烷氧基烷基取代基的烷基部分包
括直链碳链和支链碳链。N-环烷基-N-烷基氨基烷基和N，N-二环烷
基氨基烷基取代基的环烷基部分包含单纯的碳环和含有烷基取代
基的碳环。以下基团的链烯基部分包括直链碳链和支链碳链以及
一个或多个不饱和部位：链烯基、链烯酰基氧基甲基、链烯基氧
基、链烯基亚磺酰氨基。以下基团的炔基部分包括直链碳链和分
支碳链以及一个或多个不饱和部位：炔基、炔酰基氧基甲基、炔
基亚磺酰氨基、炔基氧基。羧基定义为-CO₂H基团。2-7个碳原子
的烷氧羰基定义为-CO₂R”基团，其中R”是1-6个碳原子的烷基。
烷基羰基定义为-COR”，其中R”为1-6个碳原子的烷基。链烷酰
基氧基定义为-OCOR”基团，其中R”是1-6个碳原子的烷基。链烷
酰基氧基甲基定义为R”CO₂CH₂-基团，其中R”是1-6个碳原子的
烷基。烷氧基甲基定义为R”OCH₂-基团，其中R”是1-6个碳原子
的烷基。烷基亚磺酰基定义为R”SO-基团，其中R”是1-6个碳原
子的烷基。烷基磺酰基定义为R”SO₂-基团，其中R”是1-6个碳原
子的烷基。烷基亚磺酰氨基、链烯基亚磺酰氨基、炔基亚磺酰氨
基定义为R”SO₂NH-基团，其中R”分别是1-6个碳原子的链烷基或
2-6个碳原子的链烯基或2-6个碳原子的炔基。N-烷基氨基甲酰基
定义为R”NHCO-基团，其中R”是1-6个碳原子的烷基。N，N-二烷
基氨基甲酰基定义为R”R’NCO-基团，其中R”是1-6个碳原子的烷
基，R’是1-6个碳原子的烷基，并且R’和R”可以相同或不同。当X
被取代时，优选一-、二-或三-取代，其中最优选一取代。在取代
基中，优选R₁、R₂、R₃和R₄至少有一个是氢，最优选二或三个为氢。
氮杂环烷基-N-烷基取代基指包含一个氮原子的单环杂环基，该氮原子
可以被一个直链或支链烷基取代。吗啉基-N-烷基取代基是一个其上氮
原子被一个直链或支链烷基所取代的吗啉环。哌嗪基-N-烷基取代基是
一个其上的一个氮原子被一个直链或支链烷基所取代的哌嗪环。N-烷
基-哌啶基-N-烷基取代基是一个其上的一个氮原子被一个直链或支链
烷基所取代，另一个氮原子被一个直链或支链烷基所取代的哌啶环。

当任何基团包含一个烷基部分时，该烷基部分优选包含1-6个碳原
子，更优选1-4个碳原子，特别是甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-
丁基、异-丁基、仲-丁基或叔-丁基。当任何基团包含一个链烯基或炔
基部分时，该链烯基或炔基部分优选包含2-6个碳原子，更优选包含2-4
个碳原子。

本发明的化合物可以包含不对称碳原子；在这种情况下，本发明
的化合物包括外消旋物和单独的R和S对映体，在存在一个以上不对称
的碳原子的情况下，本发明的化合物包括单独的非对映体、它们的外
消旋物和单独的对映体。

芳基R⁹的取代基或碳环或杂环基团R⁹的任选取代基包含选自以
下的一个或多个基团：羟基；卤代基；硝基；氰基；羧基；C_1-6烷氧
基；C_1-6烷基；C_2-6链烯基；C_2-6炔基；C_2-6链烯基氧基；C_2-6炔基
氧基；C_3-6环烷基；氨基；一或二C_1-6烷基氨基；任选被C_1-6烷基或
氧代基取代的杂环基；C(O)R^a、C(O)OR^a、S(O)_dR^a；NR^aC(O)R^b；
C(O)NR^aS(O)_dR^b、C(O)NR^aR^b；NR^aC(O)NR^bR^c；NR^aS(O)_dR^b或
N(S(O)_dR^b)S(O)_dR^c，其中d是0、1或2，R^a、R^b和R^c独立选自氢、
C_1-6烷基、芳基、C_3-6环烷基或杂环基，其中任何烷基、链烯基或炔基
或一个R⁹取代基中所含的部分本身可以被一个或多个选自以下的基
团任选取代：羟基；氰基；硝基；卤代基；羧基；2-7个碳原子的烷
氧羰基、C_3-6环烷基、可任选被C_1-6烷基或氧代基取代的杂环基；
C(O)R^d、C(O)OR^dNR^dR^e、S(O)_eR^d、NR^dC(O)R^e、C(O)NR^dR^e；
NR^dC(O)NR^eR^f；NR^dS(O)_eR^e，其中e是0、1或2；R^d、R^e和R^f
独立选自氢或可被一个或多个选自下列的基团任选取代的C_1-6烷基：
羟基；氰基；硝基；卤代基；羧基；2-7个碳原子的烷氧羰基、C_3-6
环烷基、可任选被C_1-6烷基或氧代基取代的杂环基；C(O)R^g、
C(O)OR^gNR^gR^h、S(O)_eR^g、NR^hC(O)R^g；C(O)NR^gR^h；
NR^gC(O)NR^hRⁱ；NR^gS(O)_eR^h，其中e如前述定义，R^g、R^h和Rⁱ独
立选自氢或C_1-6烷基。或者，两个相邻原子上的取代基可以结合形成
双环体系的第二个环，其中所述第二个环可以被一个或多个前述R⁹
列示的基团任选取代，且任选包含一个或多个杂原子。

在某些实施方案中，R⁹基团的取代程度是一个复合取代的
链。因此，例如，取代基可以包含一个取代的烷基链，它可以任
选地插入杂原子，如子式(i)的基团：

-X^a-R⁷⁰-(X^b-R⁷¹)_q-(X^c)_s-R⁷² (i)

其中，X^a、X^b和X^c独立选自前述X¹的任何基团，

R⁷⁰和R⁷¹独立选自C_1-6亚烷基、C_2-6亚链烯基或C_2-6亚炔基，其
中的任何一个可以被羟基、氰基、硝基、卤代基、羧基、2-7个碳原子
的烷氧羰基或C_3-6环烷基任选取代；

R⁷²是氢或一个C_1-6烷基、C_2-6链烯基或C_2-6炔基，其中的任何一个
可以被羟基、氰基、硝基、卤代基、羧基或C_3-6环烷基任选取代；

q和s独立是0或1。

优选的R⁹是一个任选取代的烷氧基，R⁹最优选是一个取代的烷氧
基。

式(I)的化合物的一个特定的例子是式(IA)化合物，它们是如上文
所述的式(I)化合物，前提是R⁷是(CH₂)_mR⁹，其中m是0或1-3的整数，
R⁹是取代的芳基或取代的具有至多10个碳原子的环烷基环，其中该取
代基包含至少一个1-6个碳原子的烷氧基，和任选一个或多个另外的
取代基，或者R⁹是一个包含1或2个氧原子的杂环，并任选具有一个
或多个取代基，其中R¹、R²、R³或R⁴是基团R¹³-X¹-(CH₂)_x，其中
x是0-3，X¹代表-O-、-CH₂-、-OCO-、羰基、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR¹⁴CO-、
-SO₂NR¹⁶-、-NR¹⁷SO₂-或-NR¹⁸-(其中R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸和
R¹³如上文定义)。

Y基团的适当实例是-NH-，适当的X是氧。

n优选是0。

R⁹基团的具体实例包括苯基或3-8个碳原子，优选6个碳原子
的环烷基，其中在α位被烷氧基、特别是甲氧基取代。

当R⁹基团是取代的苯基或环烷基时，m优选是0。

杂环基R⁹的实例包括3-7元环，其中至多2个是氧原子。这些基
团包括：

其中每个R⁶⁵都独立选自氢或C_1-6烷基，特别是甲基。在这些化合物
中，m适合是1、2或3。

其它杂环基团R⁹的实例包含吡啶基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基、
噁二唑。

适合的R⁷的另外的取代基包含上文列举的吡啶基、嘧啶基和苯基
的R⁶基团。

因此，优选亚组的式(I)化合物是式(II)的化合物：

其中R¹、R²、R³和R⁴如前述定义，R⁶⁶是C_1-6烷基，特别是甲基，
R⁶⁷选自如下基团：氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的
链烯基、2-6个碳原子的炔基、叠氮基、1-6个碳原子的羟基烷基、卤
代甲基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、2-7个碳原子的链烷酰基氧基甲
基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基、羟基、三氟甲基、
氰基、硝基、羧基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷基羰
基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、苯甲基、氨基、1-6个
碳原子的烷基氨基、2-12个碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、苯甲基
氨基、1-6个碳原子的链烷酰基氨基、3-8个碳原子的链烯酰基氨基、
3-8个碳原子的炔酰基氨基和苯甲酰基氨基。

适合的R⁶⁶是C_1-6烷基，如甲基。然而，优选取代的C_1-4烷基，
其中该取代基选自羟基、NR^dR^e、S(O)_eR^d、NR^dC(O)R^e、
C(O)NR^dR^e、NR^dC(O)NR^eR^f、NR^dS(O)_eR^e，其中e、R^d、R^e和R^f
如前述定义。

优选的R⁶⁷是氢。

优选的R¹、R²、R³和R⁴基团在WO98/43960中有实例。优选的
x是0。适合的R¹³选自下述16种基团之一：
1)C_1-5烷基，可以不被取代或可以被一个或多个氟原子所取代，或
C_2-5烷基，可以不被取代或可以被一个或多个选自羟基和氨基的基团
所取代；
2)C_2-3烷基X²COR¹⁹(其中X²如前述定义，R¹⁹代表-NR²¹R²²-或-OR²³-
(其中R²¹、R²²和R²³可以分别代表氢、C_1-2烷基或C_1-2烷氧基乙基，
为相同或不同的基团))；
3)C_2-4烷基X³R²⁴(其中X³如前述定义，R²⁴代表氢、C_1-3烷基、环戊
基、环己基或具有一或两个独立选自O、S和N的杂原子的5或6元
饱和杂环基团，前述C_1-3烷基可以带有一或两个选自氧代基、羟基、
卤代基和C_1-3烷氧基的取代基，前述环基团可以带有一或两个选自氧
代基、羟基、卤代基、C_1-3烷基、C_1-3羟基烷基和C_1-3烷氧基的取代
基)；
4)C_2-3烷基X⁴C_2-3烷基X⁵R³⁰(其中X⁴和X⁵如前述定义，R³⁰代表氢或
C_1-3烷基)；
5)C_1-5烷基R⁷⁰(其中R⁷⁰是带有一或两个独立选自O、S和N的杂原子
的5或6元饱和杂环基团，该杂环基团通过一个碳原子与C_1-5烷基相
连，而且可以带有一个或两个取代基，该取代基选自：氧代基、羟基、
卤代基、C_1-3烷基、C_1-3羟基烷基和C_1-3烷氧基)或C_2-5烷基R⁷¹(其中
R⁷¹是带有一个或两个杂原子(一个是N，另一个独立选自O、S和N)
的5或6元饱和杂环基团，该杂环基团通过一个氮原子与C_2-5烷基相
连，而且可以带有一个或两个取代基，该取代基选自：氧代基、羟基、
卤代基、C_1-3烷基、C_1-3羟基烷基和C_1-3烷氧基)；
6)(CH₂)_qX⁶R³⁷(其中X⁶如前述定义，如果X⁶是一个直接键，则q是0-4
的整数，如果X⁶不是一个直接键，则q是0、2或3；R³⁷是苯基、
吡啶酮基或带有1-3个选自O、N和S(优选一个是N)的杂原子的5
或6元芳族杂环基团，其中苯基、吡啶酮基或芳族杂环基团可以如前
所述被取代，优选被至多2个前述取代基取代，最好是1个选自前述
的取代基取代)；
7)C_4-5链烯基R⁷²(其中R⁷²代表如前述所定义的R⁷⁰或R⁷¹)；
8)C_4-5炔基R⁷²(其中R⁷²代表如前述所定义的R⁷⁰或R⁷¹)；
9)X⁷R⁴⁷(其中X⁷如前述所定义，R⁴⁷代表C_1-3烷基，可以不被取代或被
选自羟基、氟代基和氨基的一个或多个基团取代)；
10)C_3-5链烯基R³⁷(其中R³⁷如前述所定义)；
11)C_3-5炔基R³⁷(其中R³⁷如前述所定义)；
12)C_4-5链烯基X⁸R³⁷(其中X⁸和R³⁷如前述所定义)；
13)C_4-5炔基X⁹R³⁰(其中X⁹和R³⁰如前述所定义)；
14)C_1-3烷基X¹⁰C_1-3烷基R³⁷(其中X¹⁰和R³⁷如前述所定义)；
15)R³⁶(其中R³⁶如前述所定义)；和
16)C_1-3烷基X¹¹C_1-3烷基R³⁶(其中X¹¹和R³⁶如前述所定义)。

优选的R¹³选自下述11种基团之一：
1)C_1-4烷基，可以不被取代或可以被一个或多个氟原子所取代，或
C_2-4烷基，可以不被取代或可以被一个或两个选自羟基和氨基的基团
所取代；
2)C_2-3烷基X²COR¹⁹(其中X²如前述定义，R¹⁹代表-NR²¹R²²-或-OR²³-
(其中R²¹、R²²和R²³可以分别代表氢、C_1-2烷基或C_1-2烷氧基乙基，
为相同或不同的基团))；
3)C_2-3烷基X³R²⁴(其中X³如前述定义，R²⁴为选自如下的基团：C_1-3
烷基、环戊基、环己基、吡咯烷基和哌啶基，该基团通过一个碳原子
与X³连接，前述C_1-3烷基可以带有一或两个选自氧代基、羟基、卤代
基和C_1-2烷氧基的取代基，前述环戊基、环己基、吡咯烷基或哌啶基
可以带有一个选自以下的取代基：氧代基、羟基、卤代基、C_1-2烷基、
C_1-2羟基烷基和C_1-2烷氧基)；
4)C_2-3烷基X⁴C_2-3烷基X⁵R³⁰(其中X⁴和X⁵如前述定义，R³⁰代表氢或
C_1-2烷基)；
5)C_1-4烷基R⁷⁰(其中R⁷⁰是选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、1，3-二氧
戊环-2-基、1，3-二氧六环-2-基、1，3-二硫戊环-2-基和1，3-二噻烷-2-基
的基团，该基团通过一个碳原子与C_1-4烷基相连，而且可以带有一个
或两个取代基，这些取代基选自：氧代基、羟基、卤代基、C_1-2烷基、
C_1-2羟基烷基和C_1-2烷氧基)或C_2-4烷基R⁷¹(其中R⁷¹是选自吗啉基、硫
代吗啉基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基和哌啶基的基团，该基团可以带有
一个或两个取代基，这些取代基选自：氧代基、羟基、卤代基、C_1-2
烷基、C_1-2羟基烷基和C_1-2烷氧基)；和
6)(CH₂)_qX⁶R³⁷(其中X⁶如前述定义；如果X⁶是一个直接键，则q是1-3
的整数，如果X⁶不是一个直接键，则q是2或3；R³⁷是苯基、吡啶
酮基或具有1-2个选自O、N和S(优选一个是N)的杂原子的5或6
元芳族杂环基团，其中苯基、吡啶酮基或芳族杂环基团可以如前所述
被取代，优选被1个选自如下的取代基取代：羟基、卤代基、C_1-2烷
基、C_1-2烷氧基、C_1-2羟基烷基、C_1-2羟基烷氧基、羧基、氰基、
-CONR⁴³R⁴⁴和-NR⁴⁵COR⁴⁶(其中R⁴³、R⁴⁴、R⁴⁵和R⁴⁶可以相同或不
同，分别代表氢或C_1-2烷基))；
7)C_4-5链烯基R⁷¹(其中R⁷¹如前述所定义)；
8)C_4-5炔基R⁷¹(其中R⁷¹如前述所定义)；
9)C_1-3烷基X¹⁰C_1-3烷基R³⁷(其中X¹⁰和R³⁷如前述所定义)；
10)R³⁶(其中R³⁶如前述所定义)；和
11)C_1-3烷基X¹¹C_1-3烷基R³⁶(其中X¹¹和R³⁶如前述所定义)。

优选的R¹³选自下述9种基团之一：
1)C_1-3烷基，可以不被取代或可以被一个或多个氟原子所取代，或
C_2-3烷基，可以不被取代或可以被一个或两个选自羟基和氨基的基团
所取代；
2)2-(3，3-二甲基脲基)乙基、3-(3，3-二甲基脲基)丙基、2-(3-甲基脲基)
乙基、3-(3-甲基脲基)丙基、2-脲基乙基、3-脲基丙基、2-(N，N-二甲
基氨基甲酰基氧基)乙基、3-(N，N-二甲基氨基甲酰基氧基)丙基、2-
(N-甲基氨基甲酰基氧基)乙基、3-(N-甲基氨基甲酰基氧基)丙基、2-
(氨基甲酰基氧基)乙基、3-(氨基甲酰基氧基)丙基；
3)C_2-3烷基X³R²⁴(其中X³如前述定义，R²⁴为选自如下的基团：C_1-2
烷基、环戊基、环己基、吡咯烷基和哌啶基，该基团通过一个碳原子
与X³连接，前述C_1-2烷基可以带有一或两个选自氧代基、羟基、卤代
基和C_1-2烷氧基的取代基，前述环戊基、环己基、吡咯烷基或哌啶基
可以带有一个选自氧代基、羟基、卤代基、C_1-2烷基、C_1-2羟基烷基
和C_1-2烷氧基的取代基)；
4)C_2-3烷基X⁴C_2-3烷基X⁵R³²(其中X⁴和X⁵如前述定义，R³⁰代表氢或
C_1-2烷基)；
5)C_1-2烷基R⁷⁰(其中R⁷⁰是选自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、1，3-二氧
戊环-2-基、1，3-二氧六环-2-基、1，3-二硫戊环-2-基、1，3-二噻烷-2-基
的一个基团，该基团通过一个碳原子与C_1-2烷基相连，而且可以带有
一个取代基，这个取代基选自：氧代基、羟基、卤代基、C_1-2烷基、
C_1-2羟基烷基和C_1-2烷氧基)或C_2-3烷基R⁵⁹(其中R⁵⁹是选自吗啉基、硫
代吗啉基、哌啶基、哌嗪-1-基和吡咯烷-1-基的一个基团，该基团可以
带有一个或两个取代基，这些取代基选自：氧代基、羟基、卤代基、
C_1-2烷基、C_1-2羟基烷基和C_1-2烷氧基)；
6)(CH₂)_qX⁶R³⁷(其中X⁶如前述定义；如果X⁶是一个直接键，则q是1-3
的整数，如果X⁶不是一个直接键，则q是2或3；R³⁷是选自下列的
一个基团：苯基、吡啶酮基、吡啶基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、三
唑基和哒嗪基，优先选自苯基、吡啶酮基、吡啶基、咪唑基、噻唑基
和三唑基，上述基团可以被选自下列的一个取代基取代：羟基、卤代
基、C_1-2烷基、C_1-2烷氧基、C_1-2羟基烷基、C_1-2羟基烷氧基、羧基、
氰基、-CONR⁴³R⁴⁴和-NR⁴⁵COR⁴⁶(其中R⁴³、R⁴⁴、R⁴⁵和R⁴⁶如前述
所定义)；
7)C_1-3烷基X¹⁰C_1-3烷基R³⁷(其中X¹⁰和R³⁷如前述所定义)；
8)R³⁶(其中R³⁶如前述所定义)；和
9)C_1-3烷基X¹¹C_1-3烷基R³⁶(其中X¹¹和R³⁶如前述所定义)。

更优选的R¹³代表：2-甲基噻唑-4-基甲基、2-乙酰氨基噻唑-4-
基甲基、1-甲基咪唑-2-基甲基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、
3-(4-吡啶基)丙基、2-((N-(1-甲基咪唑-4-基磺酰基)-N-甲基)氨基)乙
基、2-((N-(3-吗啉基丙基磺酰基)-N-甲基)氨基)乙基、2-((N-甲基-N-4-
吡啶基)氨基)乙基、2-(4-氧(oxido)吗啉基)乙基、3-(4-氧吗啉基)丙
基、2-(4-氧代-1，4-二氢-1-吡啶基)乙基、3-(4-氧代-1，4-二氢-1-吡啶基)
丙基、甲基、乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟代乙基、2-羟基乙基、3-
羟基丙基、2-(N，N-二甲基氨磺酰基)乙基、2-(N-甲基氨磺酰基)乙
基、(1，3-二氧戊环-2-基)甲基、2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基、2-(2-甲氧
基乙基氨基)乙基、2-(2-羟基乙基氨基)乙基、3-(2-甲氧基乙基氨基)
丙基、3-(2-羟基乙基氨基)丙基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，4-
三唑-4-基)乙基、3-(1，2，4-三唑-1-基)丙基、3-(1，2，4-三唑-4-基)丙基、
2-(4-吡啶基氧基)乙基、3-(4-吡啶基氧基)丙基、2-(4-吡啶基氨基)乙
基、3-(4-吡啶基氨基)丙基、2-(2-甲基咪唑-1-基)乙基、3-(2-甲基咪唑
-1-基)丙基、2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙基、3-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-
基)丙基、吗啉基、N-甲基哌嗪基、哌嗪基、2-(N，N-二甲基氨基)乙基、
3-(N，N-二甲基氨基)丙基、2-吗啉基乙基、3-吗啉基丙基、2-哌啶基
乙基、3-哌啶基丙基、2-(哌嗪-1-基)乙基、3-(哌嗪-1-基)丙基、2-(吡
咯烷-1-基)乙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙
基、2-(咪唑-1-基)乙基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，3-三唑-2-基)
乙基、3-(咪唑-1-基)丙基、3-(1，2，3-三唑-1-基)丙基、3-(1，2，3-三唑-2-
基)丙基、2-硫代吗啉基乙基、3-硫代吗啉基丙基、2-(1，1-二氧代硫代
吗啉基)乙基、3-(1，1-二氧代硫代吗啉基)丙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙
基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、3-(甲基亚
磺酰基)丙基、3-(甲基磺酰基)丙基、2-(甲基亚磺酰基)乙基、苯甲基、
2-氨磺酰基乙基或2-(甲基磺酰基)乙基。

特别优选的R¹³代表甲基、乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2-
羟基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(甲基亚磺
酰基)乙基、2-(甲基碘酰基)乙基、2-(N，N-二甲基氨磺酰基)乙基、2-
(N-甲基氨磺酰基)乙基、2-氨磺酰基乙基、2-(N，N-二甲基氨基)乙
基、3-(N，N-二甲基氨基)丙基、2-吗啉基乙基、3-吗啉基丙基、2-哌
啶基乙基、3-哌啶基丙基、2-(哌嗪-1-基)乙基、3-(哌嗪-1-基)丙基、
2-(吡咯烷-1-基)乙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、(1，3-二氧戊环-2-基)甲
基、2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基、2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基、2-(2-羟
基乙基氨基)乙基、3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基、3-(2-羟基乙基氨基)
丙基、2-甲基噻唑-4-基甲基、2-乙酰氨基噻唑-4-基甲基、1-甲基咪
唑-2-基甲基、2-(咪唑-1-基)乙基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，3-
三唑-2-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-4-基)乙基、
4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(4-吡啶基)丙基、3-(3-吡啶基)
丙基、苯甲基、2-(4-吡啶基氧基)乙基、2-(4-吡啶基氨基)乙基或2-(4-
氧代-1，4-二氢-1-吡啶基)乙基。

更优选的R¹³代表甲基、乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2-
羟基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(甲基亚磺
酰基)乙基、2-(甲基磺酰基)乙基、2-(N，N-二甲基氨磺酰基)乙基、2-
(N-甲基氨磺酰基)乙基、2-氨磺酰基乙基、2-(N，N-二甲基氨基)乙
基、3-(N，N-二甲基氨基)丙基、2-吗啉基乙基、3-吗啉在丙基、2-哌
啶基乙基、3-哌啶基丙基、2-(哌嗪-1-基)乙基、3-(哌嗪-1-基)丙基、
2-(吡咯烷-1-基)乙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、(1，3-二氧戊环-2-基)甲
基、2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基、2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基、2-(2-羟
基乙基氨基)乙基、3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基、3-(2-羟基乙基氨基)
丙基、2-甲基噻唑-4-基甲基、2-乙酰氨基噻唑-4-基甲基、1-甲基咪
唑-2-基甲基、2-(咪唑-1-基)乙基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，3-
三唑-2-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基、2-(1，2，4-三唑-4-基)乙基、
4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(4-吡啶基)丙基、苯甲基、2-(4-
吡啶基氧基)乙基、2-(4-吡啶基氨基)乙基或2-(4-氧代-1，4-二氢-1-吡啶
基)乙基。

特别是R¹和R⁴适合为氢。

优选的R²基团的实例包括C_1-6烷氧基，比如甲氧基。

R³基团适当选自氢或C_1-6烷氧基。

优选的R²和R³是C_1-6烷氧基，更优选甲氧基。

另一优选的R²或R³基团是3-吗啉基丙基氧基。

化合物式(I)的具体实例在表1、2和3中已经列出。在这些表中，
“DMMPO”代表一个下式的1，6-二甲基吗啉基丙氧基：

“MPO”是下式的吗啉基丙氧基：

“MEO”是下式的吗啉基乙氧基：

Me是CH₃。

表1

   No.
    R²
    R³
  X
     R⁸⁰
   R⁸¹
  R⁸²
R⁸³
R⁸⁴
R⁸⁵
R⁸⁶
R⁸⁷
    1
    OMe
    OMe
  O
     OMe
    H
   H
  H
  H
  H
  H
  H
    2
    OMe
    OMe
NH
      H
    H
  OMe
  H
  H
  H
  H
  H
    3
    OMe
    OMe
  O
      H
   OMe
   H
  H
  H
  H
  Cl
  H
    4
    OMe
    OMe
  O
     OMe
    H
   H
  H
  H
  H
  Cl
  H
    5
    OMe
    OMe
  O
     OMe
    H
   H
  H
OMe
  H
  H
  H
    6
    OMe
    OMe
  O
     OMe
    H
   H
  H
  Me
  H
  H
  H
    7
    OMe
    OMe
  O
      H
   OMe
   H
  H
  H
  H
  H
  H
    8
    OMe
    OMe
  O
      H
    H
  OMe
  H
  H
  H
  H
  H
    9
    OMe
  OCH₂C₆H₅
  O
     OMe
    H
   H
  H
  H
  H
  H
  H
    10
    OMe
    OMe
  O
     OMe
   OMe
   H
  H
  H
  H
  H
  H
    11
    OMe
    OMe
  O
      H
   OMe
   H
OMe
  H
  H
  H
  H
    12
    OMe
    OMe
  O
  OCH₂(Me)₂
    H
   H
  H
  H
  H
  H
  H
    13
    OMe
    OMe
  O
    CO₂Me
    H
   H
OMe
  H
  H
  H
  H
    14
    MPO
    OMe
  O
     OMe
    H
   H
  H
  H
  H
  H
  H
    15
    OMe
    OMe
  O
      H
   OMe
   H
  Cl
  H
  H
  H
  H

  No.
    R²
    R³
  X
      R⁸⁰
    R⁸¹
R⁸²
R⁸³
R⁸⁴
R⁸⁵
R⁸⁶
R⁸⁷
  85
    OMe
    OMe
  O
      SMe
     H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  86
    OMe
    OMe
  O
      CN
     H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  87
    OMe
    OMe
  O
       H
     I
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  88
    OMe
    OMe
  O
      Br
     H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  89
    OMe
    OMe
  O
       H
     Br
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  90
    OMe
    OMe
  O
       H
     F
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  91
    OMe
    OMe
  O
       H
     Cl
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  92
    OMe
    OMe
  O
       I
     H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  93
    OMe
    OMe
  O
      Cl
     H
  H
  Cl
  H
  H
  H
  H
  94
    OMe
    OMe
  O
      Cl
     H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  95
    OMe
    OMe
  O
       H
  NHC(O)Me
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  96
    OMe
    OMe
  O
      OH
     H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  97
    OMe
    OMe
  O
C(O)₂CH₂C₆H₅
     H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  98
    OMe
    OMe
  O
     OCF₃
     H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  99
    OMe
    OMe
  O
       H
    CF₃
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  100
    OMe
    OMe
  O
    C(O)₂H
     H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  101
    OMe
    OMe
  O
       H
  NHCH₂Me
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  102
    COOH
    OMe
  O
      OMe
     H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  103
    OMe
    OMe
  O
    C(O)₂Me
     H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  104
    OMe
    OMe
  O
       H
N(CH₂Me)₂
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  105
    OMe
    OMe
  O
       H
    CN
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  106

    OMe

    OMe

  O

       H

  NHC(O)
    Me
  H

  H

  H

  Me

  H

  H

  107
    OMe
    OMe
  O
       H
    CN
  H
  H
  H
  Me
  H
  H
  108
    OH
    OMe
  O
       H
OCF₂-CHF₂
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  109
    OH
    OMe
  O
    OCH₂CCH
     H
  H
  H
  H
  H
  H
  H
  110
    OH
    OMe
  O
       CN
     H
  H
  H
  H
  H
  H
  H

表2

表3

其中p-Ph代表下式的对-亚苯基

式(I)的化合物适于通过使式(III)的化合物与式(IV)的化合物反应
来制备：

其中R¹’、R²’、R³’、R⁴’分别代表式(I)中定义的R¹、R²、R³和R⁴
或它们的前体，Z’是离去基团，式(IV)如下：

H-Y(CH₂)_nR⁶XR⁷’

(IV)
其中R⁶、Y、X和n如式(I)所定义，R⁷’是R⁷基团或它的前体；然
后，如果需要或要求将前体基团R¹’、R²’、R³’、R⁴’和R⁷’分别转化
为式中的R¹、R²、R³、R⁴和R⁷基团或将基团R¹、R²、R³、R⁴
和R⁷转化为不同的此类基团。

适合的离去基团Z’包括卤素(比如溴代基或氯代基)、或者甲磺酸
根和甲苯磺酸根或取代的苯氧基。

该反应适于在有机溶剂(比如醇像丙醇或环己醇)中，在高温(比如
50至150℃，例如约105℃)下进行。

其中，将前体基团R¹’、R²’、R³’、R⁴’分别转化为式中的R¹、
R²、R³和R⁴的基团，或将基团R¹、R²、R³和R⁴转化为不同的此类
基团的转化反应采用如下文所述的常规化学方法进行。具体的前体基
团R¹’、R²’、R³’、R⁴’是式R¹³’-X¹-(CH₂)_x的基团，其中x和X¹如
下文所定义，R^13’是C_1-5烷基，其可被除氟之外的卤素取代，特别是
氯或溴。该氯或溴基团可以容易地被转化为权利要求1定义的多种其
它基团R¹³。这些化合物是新的化合物，并且形成了本发明另外的一
个方面。它们可以具有与式(I)的化合物相似的活性，因此，可以被用
于代替式(I)的化合物。

因此，本发明进一步提供式(IB)的化合物：

其中Y、n、R⁶、X和R⁷如权利要求1所定义，并且至少R¹”、
R²”、R³”或R⁴”之一是R¹³’-X₁-(CH₂)_x基团，其中X¹和x如权利
要求1所定义，R^13’是可被氯或溴取代的烷基，余下的基团分别是基
团R¹、R²、R³和R⁴。

涉及到基团R⁷的类似的转化反应可以采用常规的化学方法进
行。例如基团R⁷内的R⁹的取代基可以改变，比如由酸变为酯或酰胺
等。

或者，式(I)的化合物还可以通过使式(V)化合物与式(VI)化合物反
应来制备：

其中R¹’、R²’、R³’、R⁴’与式(III)中定义相同，R⁶、X、Y和n如
式(I)所定义，式(VI)如下：

R⁷’-Z” (VI)
其中R⁷如式(IV)所定义，Z”是离去基团；
其后，如果需要或要求，将前体基团R¹’、R²’、R³’、R⁴’和R⁷’分别
转化为式中的R¹、R²、R³、R⁴和R⁷的基团，或将基团R¹、R²、
R³、R⁴和R⁷转化为不同的此类基团。适合的离去基团Z”包括卤素(比
如溴或氯)或者甲磺酸根或甲苯磺酸根。转化反应如上文所述。

该反应适于在有机溶剂(比如DMF)中，在高温(比如40至120℃，
例如约80℃)下进行。

式(III)和式(V)的化合物可以是已知的化合物，也可以用已知的化
合物通过常规方法制备，例如通过在WO98/43960和WO98/13350中
描述的方法制备。实例性的制备式(III)化合物的方法包括在下文中描述
的方法。

式(IV)的化合物也是已知的化合物(参见，例如Rev.Chim.
(Bucharest)(1988)，39(6)，477-82和DD110651：74.01.05)，也可以用
已知化合物通过常规方法制备。例如，其中Y是NH的式(IV)的化合
物适合通过将式(VII)化合物还原来制备：

O₂N(CH₂)_nR⁶XR^7’

(VII)
其中X、R⁶、R^7’和n如前述定义。可以很方便地用常规的化学方法
将前体基团R^7’转化为基团R⁷，或者将基团R⁷转化为其它式(VII)或式
(IV)中的此类基团，

式(VI)的化合物也是已知的化合物，也可以用已知化合物通过常
规方法制备。

本发明的化合物可用于抑制MEK酶的活性，因此可以用于治疗
增生性疾病。它们适于以与药学上可接受的载体结合的药用组合物形
式使用。这些组合物形成了本发明的另一方面。

本发明的组合物可以为下列形式：口服剂型(例如片剂、锭剂、硬
或软胶囊、水状的或油状的悬浮液、乳剂、可分散的粉剂或颗粒剂、
糖浆剂或酏剂)；局部用药剂型(例如乳油、软膏剂、凝胶剂，或者水
状或油状的溶液或悬浮液)；吸入法给药剂型(例如细粉末或液体气溶
胶)；吹入法给药剂型(例如细粉末)，或肠胃外给药剂型(例如无菌水状
或油状溶液，以用于静脉内、皮下、肌内或肌内给药，或栓剂用于直
肠给药)。

本发明的组合物可以通过常规方法采用本领域熟知的常规的药
用赋形剂获得。因此，用于口服的组合物可以含有，例如，一种或多
种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。

用于片剂的适合的药学上可接受的赋形剂包括，例如，惰性的稀
释剂如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙；成粒剂和崩解剂如玉米淀粉
或藻酸；粘合剂如淀粉；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉；防腐
剂，如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯和抗氧化剂如抗坏血酸。片剂可以是
非包衣的或包衣的，以调节它们的崩解和随后的在胃肠道中活性成分
的吸收，或者用于提高它们的稳定性和/或改善它们的外观，无论是哪
一种情况，均采用本领域熟知的常规包衣剂和包衣方法。

口服化合物也可以是硬明胶胶囊，其中将活性成分与惰性的固体
稀释剂例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者是软明胶胶囊，其
中将活性成分与水或油例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。

水悬浮液一般包含活性成分的细粉末和一种或多种下列物质：悬
浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸
钠、聚乙烯-吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散或润湿剂，例如卵
磷脂或烯化氧与脂肪酸的缩聚物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或环氧乙
烷与长链脂肪醇的缩聚物(例如十七乙烯氧十六醇)，或环氧乙烷与源
于脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩聚物(例如聚氧乙烯山梨糖醇一油酸
酯)，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩聚物(例如十七乙烯氧十六醇)，或
环氧乙烷与源于脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩聚物(例如聚氧乙烯山梨
糖醇一油酸酯)，或环氧乙烷与源于脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩聚物
(例如聚乙烯脱水山梨糖醇一油酸酯)。水悬浮液也可以包含一或多种
防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯)、抗氧化剂(例如抗坏血酸)、着
色剂、矫味剂和/或甜味剂(例如蔗糖、糖精或天冬甜素)。

油性悬浮液可以通过将活性成分悬浮于植物油(例如花生油、橄榄
油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如石蜡油)中配制。油性悬浮液也可
以包含一种增稠剂例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。甜味剂如上文所述，
可以加入矫味剂以获得适口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗
氧化剂如抗坏血酸来保存。

适合通过加入水来制备含水悬浮液的可分散粉剂和颗粒剂一般
包含活性成分和分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。适合
的分散剂或润湿剂和悬浮剂在上文中已例示。还可以加入另外的赋形
剂如甜味剂、矫味剂和着色剂。

本发明的药用组合物也可以以水包油型乳剂的形式存在。所述油
相可以是植物油(例如橄榄油或花生油)或矿物油(例如石蜡油)或上述
的任何混合物。适合的乳化剂可以是，例如，天然-存在的树胶如阿拉
伯树胶或黄蓍胶、天然-存在的磷脂如大豆磷脂、卵磷脂和源于脂肪酸
和己糖醇酐的酯或偏酯(例如脱水山梨糖醇一油酸酯)，以及所述偏酯
与环氧乙烷的缩聚物，如聚氧乙烯脱水山梨糖醇一油酸酯。该乳剂也
可以包含甜味剂、矫味剂和防腐剂。

糖浆剂和酏剂可以使用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇、天冬
甜素或蔗糖配制，并可以包含润药、防腐剂、矫味剂和/或着色剂。

该药用组合物也可以以无菌注射含水或含油悬浮液的形式存
在，可以通过已知的方法使用上文提到的一或多种适当的分散或润湿
剂和悬浮剂制备。无菌注射制剂也可以是无毒的胃肠外可接受的稀释
剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如1，3-丁二醇溶液。

栓剂可以通过混合活性成分与适合的无刺激的赋形剂制备，该赋
形剂在常温下是固体，在直肠的温度下是液体，因此，在直肠内熔化
从而释放药物。适合的赋形剂包括，例如，可可脂和聚乙二醇。

局部使用的制剂，比如乳油、软膏剂、凝胶剂和含水或含油溶液
或悬浮液，一般可以将活性成分与常规的局部可接受的赋形剂或稀释
剂用本领域已知的常规方法一起配制获得。

吹入法给药的组合物可以是含平均直径为例如30μ或更小的颗粒
的细粉形式，粉末本身包含单独的活性成分或用一或多种生理上可接
受的载体如乳糖稀释的活性成分。然后，可以将吹入的粉末方便地置
于胶囊中保存，该胶囊含有例如，1至50mg的活性成分并与汽轮式
吹入装置一起使用，如用于已知药物色甘酸钠的吹入给药。

吸入法给药的组合物可以用传统的增压气溶胶的方式分配活性
成分，可以作为包含细分的固体或液滴的气溶胶。可以使用传统的气
溶胶抛射剂如挥发性氟化烃或烃，该气溶胶装置可以方便地调配计量
的活性成分的量。

有关制剂方面的详情，请参见Comprehensive Medicinal
Chemistry的第5卷第25.2章((Corwin Hansch；Chairman of Editorial
Board)，Pergamon Press 1990)。

与一种或多种赋形剂结合制成单一剂型的活性成分的量是由治
疗宿主情况和特定的给药途径决定的。例如，用于患者口服给药的制
剂一般包含，例如，0.5mg至2g的活性物质并与适当且方便量(约占
总组合物重量的5％-98％)的赋形剂混合。剂量的单位形式一般包含约
1mg至约500mg的活性成分。有关给药途径和剂量方案的详情，请参
见Comprehensive Medicinal Chemistry的第5卷第25.3章((Corwin
Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990)。

当用于治疗或预防疾病时，式I化合物的剂量大小自然将根据疾
病的性质和严重性、动物或病人的年龄和性别及给药的途径并根据熟
知的用药原则而变化。如上文所述，式I的化合物可用于治疗单独或
部分由于MEK酶作用引起的疾病。

式I的化合物在用于治疗或预防时，一般可以按日剂量范围给
药，例如，每千克体重0.5mg至75mg，如果需要，可以分剂量给药。
如果使用胃肠外途径给药，总体来说剂量会低一些。因此，例如，静
脉内给药时，剂量范围例如一般为每千克体重0.5mg至30mg。同样，
吸入给药，剂量范围例如为每千克体重0.5mg至25mg。然而，优选
口服给药。

另一方面，本发明提供了给予上文所述式(I)化合物或上文所述药
用组合物来治疗增生性疾病的方法。

另一方面，本发明还提供了上文所定义的式(I)化合物在制备用于
抑制MEK酶活性、特别是用于治疗增生性疾病例如癌症的药物中的
用途。

现在通过采用实施例来对本发明进行具体说明。在实施例中所用
不同中间体的制备方法在制备中有描述。
制备1
氯代喹啉中间体

上述中间体可以用例如下面图示的方法来制备，其中“Bz”代表
苯甲基。

将(1)(10.36g，45.3mmole)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙基酯
(9ml，45.3mmole)的混合物在110℃的温度下加热1小时，然后冷却
过夜。蒸发该混合物，将产物(2)不经进一步纯化用于下一步。
质谱m/e 400(M⁺+H)。
(3)的制备

将(2)(理论上为45.3mmole)和磷酰氯(83.3ml，906mmole)的混合
物在115℃的温度下加热18小时，冷却后，蒸发该溶液以去掉过剩的
磷酰氯。残留物用冰和氨水处理，以水解剩余的磷酰氯。过滤出固体
产物并用真空烘箱烘干，得到奶油色的固体，9.0g(53％产率)。
质谱m/e 372(M⁺+H)。
(4)的制备

将(3)的混合物(9.0g，24.2mmole)在常温下，在乙醇(48.3ml)中搅
拌15分钟，得到均匀的悬浮液。加入氢氧化钠水溶液(2.0M，48.3ml，
96.7mmole)并在常温下搅拌该混合物18小时。旋转蒸发除去乙醇后将
剩余溶液在搅拌下用盐酸酸化至pH2。将沉淀物滤出并用真空烘箱烘
干，得到橙色固体，7.19g(86％产率)。
质谱m/e 344(M⁺+H)。
(5)的制备

将(4)(7.18g，20.9mmole)和亚硫酰氯(90mL)的混合物回流2小
时。冷却后，将剩余的亚硫酰氯旋转蒸发除去，将残留物在丙酮(175ml)
中悬浮，将得到的悬浮液在冰浴中冷却。逐渐加入氨水(S.G.0.880，
20ml)，同时保持温度在10℃以下。得到的悬浮液过滤后水洗，并风
干，得到固体，5.15g(75％产率)。
质谱m/e 343(M⁺+H)。
(6)的制备

将(5)(20.55g，60mmole)和磷酰氯(250mL)的混合物加热并在120
℃下搅拌4小时直至原料溶解。在110℃下继续加热并搅拌18小时。
冷却后，蒸发溶液以去掉多余的磷酰氯。最后的痕量磷酰氯通过与甲
苯共沸去掉。残留物用冰和氨水处理以去掉酸性。滤出固体产物并用
真空烘箱烘干，得到灰色固体19.23g(99％产率)。
(也可以按WO9843960中描述的方法制备)
质谱m/e 325(M⁺+H)。
(7)的制备

将(6)(19.23g，60.0mmole)和三氟乙酸(300mL)及苯硫基甲烷
(35ml)的混合物在氮气氛中回流3小时。冷却后旋转蒸发除去三氟乙
酸，将油状残留物与冰和水一起搅拌，并用氨水(S.G.0.880)碱化。过
滤得到的悬浮液，其固体连续用水、乙酸乙酯和乙醚洗涤，然后烘干，
得到土黄色固体13.74g(97％产率)。
质谱m/e 235(M⁺+H)。
(8)的制备
(4-氯-6-甲氧基-7-[3-(1-吗啉基)丙氧基]-3-喹啉腈)

将悬浮于丁酮(150ml)中的(7)(2.34g，10.0mmole)和1-(3-氯代丙
基)吗啉(2.45g，15.0mmole)和无水碳酸钾(2.07g，15.0mmole)的混合
物在油浴上在88℃下搅拌96小时。趁热过滤该悬浮液以去掉无机物，
并将滤液冷却，然后蒸发至约100ml。静置72小时沉淀出固体。滤出
固体并用少量丙酮洗涤，然后烘干得到白色固体0.54g(15％产率)。
质谱m/e 362(M⁺+H)。
制备2
通过相似的方法也可以制备下述类似物：

表4

实施例1

将4-氯代-3-氰基-6，7-二甲氧基喹啉(1.5g)(如WO9843960描述的
方法制备)和4-(2-甲氧基苯氧基)-苯胺(2.58g)(如Rev.Chim.(Bucharest)
(1988)，39(6)，477-82中描述的方法制备)在1-丙醇(90ml)中的混合物在
105℃下搅拌并加热6小时。然后将该混合物冷却至室温并过滤。过
滤后的晶体用少量1-丙醇洗涤并烘干，得到4-(2-甲氧基苯氧基)-苯胺
基-3-氰基-6，7二甲氧基喹啉(表1化合物1)(2.19g，85％)。
质谱m/e 428(M⁺+H)。
NMR谱(d-6-DMSO，d值)3.75(s，3H)，4.00(s，6H)，6.95(m，3H)，7.05(m，
1H)，7.20(m，2H)，7.40(d，2H)，7.50(s，1H)，8.20(s，1H)，8.85(s，1H)，
11.10(宽峰，1H)。
实施例2
表3的化合物253的制备
步骤1

在110℃下，将4-氯代-3-氰基-6，7-二甲氧基喹啉(2.49g)和4-氨基
苯酚(2.4g)的混合物在正-丙醇(150ml)中搅拌并加热4小时。然后将该
混合物冷却至室温并过滤。过滤后的晶体用少量乙醚洗涤并烘干，得
到3-氰基-6，7二甲氧基-4-(4-羟基)-苯胺基-喹啉(2.68g，83％)。
质谱m/e 322(M⁺+H)。
NMR谱(d-6-DMSO，d值)3.85(s，3H)，3.9(s，3H)，6.8(d，2H)，7.1(d，
2H)，7.25(s，1H)，7.8(s，1H)，8.3(s，1H)，9.3(宽s，1H)。
步骤2

将3-氰基-6，7-二甲氧基-4-(4-羟基)-苯胺基-喹啉(160.5mg)溶解在
DMF(5ml)中，并加入碳酸钾(138mg)。在氮气氛下搅拌该混合物5分
钟，然后加入2-溴代甲基-四氢呋喃(180ml)。在80℃下搅拌并加热混
合物18小时。然后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释后用水萃取。该水相
用乙酸乙酯再萃取，随后用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na₂SO₄)
并蒸发。残留物经柱层析纯化，用2-3％甲醇/二氯甲烷混合物作洗脱
剂。从而获得3-氰基-6，7-二甲氧基-4-(2-四氢呋喃基-甲氧基)-苯胺基-
喹啉(70mg，34％)。
质谱m/e 406(M⁺+H)。
NMR谱(CDCl₃，d值)1.8(m，1H)，1.95(m，2H)，2.05(m，1H)，3.6(s，
3H)，3.85(dd，1H)，3.9(m，1H)，3.95(m，1H)，4.0(s，3H)，4.25(m，1H)，
6.8(宽s，1H)，6.85(s，1H)，6.95(d，2H)，7.1(d，2H)，7.35(s，1H)，8.6(s，
1H)。
实施例3

用实施例2步骤2中描述的类似方法，但是采用另外的溴化物，
制备表5列出的化合物：

表5

No

溴化物

质谱

nmr

备注

250

2-溴代-甲基
四氢吡喃

m/e 420

(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)1.2-1.7(m，6H)，
3.40(m，1H)，3.60(m，1H)，3.90(s，3H)，

3.90(s，3H)，3.9(m，3H)，6.95(d，2H)，
7.20(d，2H)，7.25(d，1H)，7.75(d，1H)，
8.30(d，1H)，9.35(宽s，1H).
251

表溴醇

m/e 378

(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)2.70(dd，1H)，
2.83(dd，1H)，3.35(m，1H)，3.85(dd，

1H)，3.90(s，3H)，3.95(s，3H)，4.35(dd，
1H)，7.00(d，2H)，7.20(d，2H)，7.26(s，
1H)，7.75(s，1H)，8.30(s，1H)，9.35
(宽s，1H).
RT/
48hrs/

DMF/
K₂CO₃

252

2-溴代甲基-
1，3-二氧戊环

m/e 408
(M⁺+H)

(CDCl₃，d值)3.60(s，3H)，3.95(m，
3H)，4.00(s，3H)，4.05(m，3H)，5.30(t，
1H)，6.80(宽s，1H)，6.85(s，1H)
6.95(d，2H)，7.15(d，2H)，7.35(s，1H)，
8.60(s，1H).

实施例4

用实施例2步骤2中描述的类似方法，但是用甲苯磺酸酯代替溴
化物，制备下述化合物：

表6

No
中间体
质谱
nmr
254

2，2-二甲基-4-(4-
甲苯磺酰基氧基
甲基)-1，3-二氧戊
环

m/e 436
(M⁺+H)

(CDCl₃，d值)1.4(s，3H)，1.45(s，3H)，
3.65(s，3H)，3.90(dd，1H)，3.95(m，1H)，
4.00(s，3H)，4.05(m，1H)，4.15(dd，1H)，
4.50(m，1H)，6.80(宽s，1H)6.90(s，
1H)，6.95(d，2H)，7.10(d，2H)，7.35(s，1H)，
8.60(s，1H).
255

4-(4-甲苯磺酰基
氧基甲基)-1，3-二
氧戊环

m/e 408
(M⁺+H)

(CDCl₃，d值)3.60(s，3H)，3.85(m，1H)
3.95(m，1H)，4.00(s，3H)，4.05(m，2H)，4.40
(m，1H)，4.95(s，1H)，5.10(s，1H)，6.80
(宽s，1H)，6.85(s，1H)，6.95(d，2H)，7.10
(d，2H)，7.35(s，1H)，8.60(s，1H).
256

5-溴代-5-(4-甲苯
磺酰基氧基甲基)-

m/e 436
(M⁺+H)

(CDCl₃，d值)0.95(s，3H)，3.50(d，2H)，
3.65(s，3H)，4.00(d，2H)，4.00(s，3H)，4.10
(s，1H)，4.70(d，1H)，5.00(d，1H)，6.80
(宽s，1H)，6.85(s，1H)，6.95(d，2H)，7.15
(d，2H)，7.35(s，1H)，8.60(s，1H).

实施例5

用实施例1中描述的类似方法(除了在某些情况下，在如下文实施
例14和15描述的进一步反应之前对中间体(1)和(2)进行修饰外)，即如
下流程所示：

但是采用适当的苯胺中间体(2)(其中(R³⁰)_m是表1所述的取代基R²⁰、
R²¹、R²²、R²³和R²⁴)和喹啉(其中R²和R³如表1中所定义)，可以制
备以下表7中所述化合物。

表7

  No.

  质谱

n.m.r.

  反应条件

     中间体1
  质谱     反应
     中间体2
  质谱      反应
2

m/e 427
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)3.72(s，3H)，3.96(s，3H)，
3.98(s，3H)，6.87(d，2H)，6.98(d，2H)，7.10(d，2H)，
7.18(d，2H)，7.46(s，1H)，8.04(s，1H)，8.67(s，1H)，
2NH在H₂O下的归属，(2.5-3.6).
165℃/2.5h/
环己醇

3

m/e

462/
464
(M⁺+H)
160℃/5h/
环己醇

4

m/e

462/
464
(M⁺+H)
160℃/5h/
环己醇

5

m/e
458
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值  )3.70(s，6H)，3.90(s，3H)，
3.95(s，3H)，6.80(d，2H)，6.85(d，2H)，7.10(t，1H)，
7.25(d，1H)，7.40(s，1H)，8.05(s，1H)，8.85(s，1H)，
10.80(宽s，1H)
110℃/4h/
1.PrOH

m/e
276
(M⁺+H)

KOtBu，
MeOH

m/e
246
(M⁺+H)

H₂，Pd/C，
EtOAc

No.

  质谱

n.m.r.

  反应条件

      中间体1
  质谱      反应

        中间体2
  质谱         反应
6

m/e
442
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)2.05(s，3H)，3.65(s，3H)，
3.95(s，3H)，4.00(s，3H)，6.80(d，2H)，6.90(d，1H)
7.00(d，1H)，7.15(t，1H)，7.35(d，2H)，7.40(s，1H)
8.05(s，1H)，8.80(s，1H)，10.90(宽s，1H)
110℃/4h/
1-PrOH

m/e
230
(M⁺+H)

KOtBu，
MeOH

m/e
260
(M⁺+H)

H₂，Pd/C，
EtOAc

7

m/e
428
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)3.70(s，3H)，4.00(s，3H)，
4.00(s，3H)，6.55(s，1H)，6.60(m，1H)，6.65(dd，
1H)，7.15(d，2H)，7.25(t，1H)，7.45(s，1H)，7.50(d，
2H)，8.05(s，1H)，8.85(s，1H)，11.10(宽s，1H)
110℃/4h/1-
PrOH

m/e
216
(M⁺+H)

8

m/e
428
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)3.70(s，3H)，4.00(s，6H)，
6.55(s，1H)，6.95(m，2H)，7.00(d，2H)，7.05(d，
2H)，7.40(d，2H)，7.40(s，1H)，8.05(s，1H)，8.85(s，
1H)，10.90(宽s，1H)
110℃/4h/1-
PrOH

m/e
246
(M⁺+H)

KOtBu，
MeOH

m/e
216
(M⁺+H)

H₂，Pd/C，
EtOAc

9

m/e 504
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)3.73(s，3H)，3.97(s，3H)，
5.32(s，2H)，6.95(m，3H)，7.05(d，1H)，7.18(m，
2H)，7.38(m，5H)，7.51(d，2H)，7.58(s，1H)，8.17(s，
1H)，8.87(s，1H)，11.13(宽，1H)
1-PrOH/
115°/5h

No.

  质谱

n.m.r.

  反应条件

     中间体1
质谱        反应
    中间体2
  质谱    反应
10

m/e

458
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值  )3.65(s，3H)，3.80(s，3H)，

4.00(s，6H)，6.65(d，1H)，6.90(d，1H)，7.05(m，
3H)，7.40(d，2H)，7.45(m，1H)，8.15(m，1H)，8.90
(s，1H)
110℃/18h/1

-PrOH

m/e

276
(M⁺+H)

KOtBu，

DMA

m/e
246
(M⁺+H)

H₂，Pd/C，

EtOAc

11

m/e
458
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)3.70(s，6H)，4.00(s，6H)，
6.20(d，2H)，6.25(t，1H)，7.20(d，2H)，7.45(s，1H)，
7.50(d，2H)，8.15(s，1H)，8.90(s，1H)，11.10(宽
s，1H)
110℃/18h/1
-PrOH

m/e
276
(M⁺+H)

KOrBu，
DMA

m/e
246
(M⁺+H)

H₂，Pd/C，
EtOAc

12

m/e
456
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)1.20(d，6H)，4.00(s，6H)，4.6
(m，1H)，6.95(m，3H)，7.05(d，1H)，7.20(d，2H)，
7.40(d，2H)，7.50(s，1H)，8.20(s，1H)，8.90(s，1H)，
11.10(宽s，1H)
110℃/18h/1
-PrOH

m/e
274
(M⁺+H)

KOtBu，
DMA

m/e
244
(M⁺+H)

H₂，Pd/C，
EtOAc

13

m/e
486
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)3.70(s，3H)，3.75(s，3H)，
4.05(s，6H)，6.55(d，1H)，6.85(dd，1H)，7.15(d，
2H)，7.50(s，1H)，7.55(d，2H)，7.85(d，1H)，8.20(s，
1H)，8.95(s，1H)，11.20(宽s，1H)
110℃/18h/1
-PrOH

m/e
304
(M⁺+H)

KOtBu，
DMA

m/e
274
(M⁺+H

H₂，Pd/C，
EtOAc

No.

  质谱

n.m.r.

  反应条件

      中间体1
质谱          反应
         中间体2
  质谱           反应
  15

m/e
462
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)3.75(s，3H)，4.00(s，6H)，
6.55(t，1H)，6.60(t，1H)，6.80(t，1H)，7.20(d，2H)，
7.50(s，1H)，7.55(d，2H)，8.20(s，1H)，8.95(s，1H)，
11.20(宽s，1H)
110℃/18h/1
-PrOH

KOtBu，
DMA

  m/e
  250
  (M⁺+H)

SnCl₂.2H₂
O，HCl，
EtOAc

  32

m/e
442
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)1.20(t，3H)，3.95(s，6H)，
4.00(q，2H)，6.95(m，3H)，7.05(m，1H)，7.15(m，
2H)，7.35(d，2H)，7.45(s，1H)，8.10(s，1H)，8.85(s，
1H)，10.95(宽s，1H)
110℃/4h/1-
PrOH

  m/e
  260
  (M⁺+H)

KOtBu，
MeOH

  m/e
  230
  (M⁺+H)

H₂，Pd/C，
EtOAc

  42

m/e 516
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)，3.35(s，6H)，3.74(s，3H)，
3.76(m，4H)，4.32(m，4H)，6.97(m，3H)，7.05(d，
1H)，7.07(m，2H)，7.39(d，2H)，7.47(s，1H)，8.14(s，
1H)，8.89(s，1H)，10.96(宽，1H)
1-PrOH/
回流/18h

  m/e
  337
  (M⁺+H)

POCl₃/
120°/2h

  43

m/e
442
(M⁺+H)

(CDCl₃，d值)2.25(s，3H)，3.60(s，3H)，3.80(s，
3H)，4.00(s，3H)，6.60(宽s，1H)，6.80(m，2H)，
7.00(m，5H)，7.15(td，1H)，7.30(s，1H)，8.60(s，
1H)
110℃/36h/1
-PrOH

  m/e
  260
  (M⁺+H)

KOtBu，
DMA

  m/e
  230
  (M⁺+H)

H₂，Pd/C，
EtOAc

No.

  质谱

n.m.r.

  反应条件

   中间体1
质谱            反应
    中间体2
  质谱           反应
45

m/e 516
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)，3.49(m，6H)，3.71(s，3H)，
3.77(m，4H)，4.33(m，4H)，6.60(m，2H)，6.70(d，
1H)，7.17(d，2H)，7.28(t，1H)，7.47(d，2H)，7.50(s，
1H)，8.16(s，1H)，8.90(s，1H)，11.02(宽，1H)
1-PrOH/
回流/18h

46

m/e 546
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)，3.35(m，6H)，3.69(s，6H)，
3.77(m，4H)，4.33(m，4H)，6.19(d，2H)，6.26(t
1H)，7.19(m，2H)，7.49(m，3H)，8.19(s，1H)，8.91(s，
1H)，11.12(宽，1H)
1-PrOH/
回流/18h

47

m/e 530
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)，1.21(t，3H)，3.35(m，6H)，
3.77(m，4H)，4.03(q，2H)，4.32(m，4H)，6.97(m，
3H)，7.05(d，1H)，7.18(m，2H)，7.39(d，2H)，7.47
(s，1H)，8.14(s，1H)，8.89(s，1H)，10.95(宽，1H)
1-PrOH/
回流/18h

No.

  质谱

n.m.r.

  反应条件

     中间体1
  质谱          反应
       中间体2
  质谱           反应
49

m/e 500
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)1.21(t，3H)，3.72(s，3H)，
4.01(s，3H)，4.17(q，2H)，4.98(s，2H)，6.96(m，3H)，

7.05(m，1H)，7.19(m，2H)，7.42(m，3H)，8.06(s，
1H)，8.89(s，1H)

100℃/6h/1-
PrOH

m/e
321，

323
(M+H)⁺

RT/30mins
/溴代乙酸
乙酯/K

OtBu/n-
Bu₄NI/DM
A
56

m/e
456
(M⁺+H)

(CDCl₃，d值)1.30(q，3H)，2.25(s，3H)，3.60(s，
3H)，4.00(s，3H)，4.05(t，2H)，6.60(m，1H)，6.75
(m，2H)，6.90(m，1H)，7.00(m，4H)，7.15(m，1H)，
7.30(s，1H)，8.55(s，1H)
110℃/36h/1
-PrOH

m/e
274
(M⁺+H)

KOtBu，
DMA

m/e
244
(M⁺+H)

H₂，Pd/C，
EtOAc

62

m/e 428
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)1.21(t，3H)，3.97(s，3H)，
4.03(q，2H)，6.96(m，3H)，7.05(m，1H)，7.37(m，
2H)，7.40(s，1H)，8.05(s，1H)，8.88(s，1H)
100℃/18h/1
-PrOH

65

m/e 500
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)1.24(t，3H)，3.72(s，3H)，
3.97(s，3H)，4.20(q，2H)，5.05(s，2H)，6.95(m，3H)，
7.05(m，1H)，7.18(m，2H)，7.27(s，1H)，7.37(d，
2H)，8.07(s，1H)，8.84(s，1H)
100℃/18h/1
-PrOH

No.

  质谱

n.m.r.

  反应条件

   中间体1
质谱           反应
      中间体2
  质谱          反应
69

m/e 541
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)2.34(m，2H)，3.12(m，2H)，
3.50(m，4H)，3.73(s，3H)，3.85(m，2H)，3.98(s，
2H)，4.02(s，3H)，4.33(t，2H)，6.62(m，2H)，6.72
(m，1H)，7.20(d，2H)，7.30(t，1H)，7.49(d，2H)，
7.54(s，1H)，8.21(s，1H)，8.89(s，1H)，11.08(宽，
2H)
1-PrOH/
1.0M
醚制HCl(1
当量)/
110deg/3h

74

m/e
446
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)3.75(s，3H)，4.00(s，3H)，
4.00(s，3H)，6.90(d，2H)，7.00(m，2H)，7.25(dd，
1H)，7.40(d，2H)，7.45(s，1H)，8.15(s，1H)，8.90(s，
1H)，11.10(宽s，1H)
110℃/18h/1
-PrOH

KOtBu，
DMA

m/e
234
(M⁺+H)

H₂，Pd/C，
EtOAc

75

m/e 432
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)3.98(s，6H)，7.05(d，2H)，
7.15(d，2H)，7.40(s，1H)，7.42(d，2H)，7.50(d，2H)，
8.10(s，1H)，8.85(s，1H)
76

m/e 443

(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)3.99(s，6H)，7.15-7.30(m，
4H)，7.48-7.52(m，3H)，8.05(s，1H)，8.11(d，2H)，

8.68(s，1H)，NH在H₂O下归属，，(3.2-3.4).
165℃/2.5h/
环己醇

No.

质谱

n.m.r.

  反应条件

   中间体1
质谱           反应
    中间体2
  质谱        反应
77

m/e 434
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)3.92(s，3H)，3.94(s，3H)，
6.95(m，1H)，7.05(d，2H)，7.05-7.25(m，
不清晰)，7.29(d，2H)，7.4-7.5(m，1H)，7.75(s，
1H)，8.40(s，1H)，9.43(s，1H)
150℃/16h/
Dowtherm A

78

m/e
462/
464
(M⁺+H)
150℃/16h/
Dowtherm A

79

m/e
448/
450
(M⁺+H)
(d-6-DMSO，d值).3.96(s，3H)，3.98(s，3H)，
7.30(d，2H)，7.37(d，4H)，7.45(m，3H)，8.04(s，
1H)，8.7(s，不清晰).

160℃/5h/
  环己醇

80

m/e

446/
448
(M⁺+H)
160℃/5h/
  环己醇

No.

  质谱

n.m.r.

  反应条件

   中间体1
质谱             反应

       中间体2
  质谱             反应
81

m/e
416

(M⁺+H)
(d-6-DMSO，d值)4.00(s，6H)，7.10(d，2H)，
7.15(m，1H)，7.20(m，2H)，7.40(m，1H)，7.45(m，
3H)，8.20(s，1H)，8.90(s，1H)，11.12(宽s，1H)

110℃/4h/1-
PrOH

KOtBu，
MeOH

m/e
204

(M⁺+H)
H₂，Pd/C，
EtOAc

82

m/e
412
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)2.10(s，3H)，4.00(s，6H)，
6.95(m，3H)，7.10(t，1H)，7.20(t，1H)，7.40(d，2H)，
7.45(s，1H)，8.15(s，1H)，8.85(s，1H)，11.05(宽
s，1H)
110℃/4h/1-
PrOH

KOtBu，
MeOH

m/e
200
(M⁺+H)

H₂，Pd/C，
EtOAc

83

m/e
514
(M⁺+H)
(d-6-DMSO，d值)4.00(s，3H)，4.00(s，3H)，
5.05(s，2H)，7.45(d，2H)，7.45(s，1H)，7.55(d，2H)，
7.60(s，2H)，8.05(s，1H)，8.95(s，1H)
110℃/18h/1
-PrOH

84

m/e
486
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)3.80(s，3H)，3.95(s，3H)，
4.00(s，3H)，4.35(s，2H)，7.35(d，2H)，7.45(m，4H)，
7.60(d，1H)，7.80(d，1H)，8.00(s，1H)，8.05(s，1H)，
8.90(s，1H)，10.90(宽s，1H)
110℃/18h/1
-PrOH

No.

  质谱

n.m.r.

  反应条件

     中间体1
  质谱         反应
      中间体2
  质谱           反应
85

m/e
444
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)2.4(s，3H)，4.00(s，6H)，6.90
(dd，1H)，7.05(d，2H)，7.20(m，2H)，7.35(dd，1H)，
7.45(m，3H)，8.10(s，1H)，8.85(s，1H)10.90(宽
s，1H)
110℃/5.5h/1
-PrOH

KOtBu，
MeOH，
DMA

m/e
232
(M⁺+H)

H₂，Pd/C，
EtOAc

86

m/e
423
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)4.00(s，6H)，6.95(d，1H)，
7.25(t，1H)，7.30(d，2H)，7.45(s，1H)，7.55(d，2H)，
7.60(m，1H)，7.90(dd，1H)，8.15(s，1H)，8.90(s，
1H)
110℃/5.5h/1
-PrOH

m/e
239
(M-H)

KOtBu，
MeOH，
DMA

m/e
211
(M⁺+H)

H₂，Pd/C，
EtOAc

87

m/e
524
(M⁺+H)
(d-6-DMSO，d值)4.00(s，6H)，7.05(dd，1H)，
7.15(m，3H)，7.35(t，1H)，7.40(s，1H)，7.45(m，
3H)，8.05(s，1H)，8.80(s，1H)
110℃/18h/1
-PrOH

KOtBu，
DMA

m/e
312
(M⁺+H)
SnCl₂.2H₂0
，EtOAc

88

m/e
476
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)4.00(s，6H)，7.10(m，4H)，
7.40(td，1H)，7.45(s，1H)，7.45(d，2H)，7.75(dd，
1H)，8.05(s，1H)，8.90(s，1H)，11.05(宽s，1H)

110℃/18h/1
-PrOH

KOtBu，
DMA

m/e
264

(M⁺+H)
SnCl₂.2H₂0
，EtOAc

89

m/e
476
(M⁺+H)
(d-6-DMSO，d值)3.95(s，3H)，3.95(s，3H)，
7.00(m，1H)，7.20(m，3H)，7.30(m，3H)，7.40(d，
2H)，7.90(s，1H)，8.60(s，1H)
110℃/18h/1
-PrOH

KOtBu，
DMA

m/e
264
(M⁺+H)
SnCl₂
2H₂0，
EtOAc

No.

  质谱

n.m.r.

  反应条件

    中间体1
  质谱         反应
    中间体2
  质谱         反应
90

m/e
476
(M⁺+H)
(d-6-DMSO，d值)3.95(s，3H)，3.95(s，3H)，
7.00(m，1H)，7.20(m，3H)，7.30(m，3H)，7.40(d，
2H)，7.90(s，1H)，8.60(s，1H)
110℃/18h/1
-PrOH

KOtBu，
DMA

m/e
264
(M⁺+H)
SnCl₂.2H₂0
，EtOAc

91

m/e
432
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)4.00(s，6H)，7.00(m，2H)，
7.20(d，1H)，7.20(d，2H)，7.40(t，1H)，7.45(s，
1H)，7.50(d，2H)，820(s，1H)，8.95(s，1H)，11.20
(宽s，1H)
110℃/18h/1
-PrOH

KOtBu，
DMA

m/e
220
(M⁺+H)

SnCl₂.2H₂0
，EtOAc

92

m/e
524
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)4.00(s，6H)，6.95(d，2H)，
7.05(m，2H)，7.40(m，1H)，7.45(s，1H)，7.45(d，
2H)，7.90(d，1H)，8.15(s，1H)，8.90(s，1H)，11.05
(宽s，1H)
110℃/18h/1
-PrOH

KOtBu，
DMA

m/e
312
(M⁺+H)

SnCl₂.
2H₂0，
EtOAc

93

m/e
466
(M⁺+H)
(d-6-DMSO，d值)4.00(s，6H)，7.05(d，1H)，
7.15(m，3H)，7.45(s，1H)，7.55(d，2H)，7.60(d，
1H)，8.15(s，1H)，8.95(s，1H)，11.10(宽s，1H)
110℃/18h/1
-PrOH

No.

  质谱

n.m.r.

  反应条件

    中间体1
  质谱         反应
    中间体2
  质谱         反应
94

m/e
432
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)4.00(s，6H)，7.10(t，3H)，
7.20(t，1H)，7.35(t，1H)，7.50(s，1H)，7.55(d，2H)，
7.60(d，1H)，8.20(s，1H)，8.95(s，1H)，11.20(宽
s，1H)
110℃/18h/1
-PrOH

m/e
243
(M⁺+H)

KOtBu，
DMA

m/e
220
(M⁺+H)

SnCl₂.2H₂0
，HCl，
EtOAc

95

m/e

455
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)2.05(s，3H)，4.00(s，6H)

6.65(m，1H)，7.15(d，2H)，7.30(d，2H)，7.45(m，
4H)，8.20(s，1H)，8.95(s，1H)，10.10(宽s，1H)，
11.20(宽s，1H)
110℃/18h/1

-PrOH

m/e
273
(M⁺+H)

KOtBu，
DMA

H₂，Pd/C，
EtOAc

96

m/e
414
(M⁺+H)
(d-6-DMSO，d值)4.00(s，6H)，6.80(m，1H)，
6.95(m，5H)，7.35(d，2H)，7.40(s，1H)，8.00(s，1H)，
8.75(s，1H)，9.60(宽s，1H)，10.50(宽s，1H)
110℃/18h/1
-PrOH

H₂，Pd/C，
EtOAc

97

m/e
532
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)4.00(s，6H)，5.25(s，2H)，
7.05(m，3H)，7.30(m，6H)，7.50(m，3H)，7.60(m，
1H)，7.90(dd，1H)，8.15(s，1H)，8.90(s，1H)，11.10
(宽s，1H)
110℃/18h/1
-PrOH

m/e
350
(M⁺+H)

KOtBu，
DMA

m/e
320
(M⁺+H)

SnCl₂.2H₂
O，HCl，
EtOAc

No.

  质谱

n.m.r.

  反应条件

    中间体1
  质谱          反应

    中间体2
  质谱         反应
98

m/e 466
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)4.00(s，6H)，7.00(d，1H)，
7.20(d，2H)，7.30(t，1H)，7.50(s，1H)，7.55(d，2H)，
7.60(t，1H)，7.80(d，1H)，8.20(s，1H)，8.95(s，1H)，
11.20(宽s，1H)
110℃/18h/1
-PrOH

KOtBu，
DMA

m/e
254
(M⁺+H)

SnCl₂.2H₂
O，HCl，
EtOAc

99

m/e
466
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)4.00(s，3H)，4.00(s，3H)，
7.30(m，3H)，7.35(d，1H)，7.50(m，2H)，7.55(d，
2H)，7.60(t，1H)，8.20(s，1H)，8.95(s，1H)，11.20
(宽s，1H)
110℃/18h/1
-PrOH

KOtBu，
DMA

m/e
254
(M⁺+H)

SnCl₂.
2H₂O，
HCl，
EtOAc
100

m/e
442
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)4.00(s，6H)，6.95(d，1H)，
7.05(d，2H)，7.20(t，1H)，7.45(d，2H)，7.50(s，1H)，
7.55(m，1H)，7.80(dd，1H)，8.20(s，1H)，8.95(s，
1H)，11.20(宽s，1H)
110℃/18h/1
-PrOH

m/e
350
(M⁺+H

KOtBu，
DMA

m/e
230
(M⁺+H)

H₂，Pd/C，
EtOAc

101

m/e
441
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)1.15(t，3H)，3.00(q，2H)，
4.00(s，6H)，6.25(dd，1H)，6.30(t，1H)，6.40(dd，
1H)，7.10(m，3H)，7.45(d，2H)，7.50(s，1H)，8.15(s，
1H)，8.85(s，1H)，11.00(宽s，1H)
110℃/18h/1
-PrOH

m/e
259
(M⁺+H

KOtBu，
DMA

m/e
229
(M⁺+H)

H₂，Pd/C，
EtOAc

No.

  质谱

n.m.r.

  反应条件

      中间体1
  质谱           反应
      中间体2
  质谱           反应
103

m/e
456
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)3.75(s，3H)，4.00(s，6H)，
7.10(s，1H)，7.10(d，2H)，7.30(t，1H)，7.50(m，3H)，
7.60(t，1H)，7.90(d，1H)，8.20(s，1H)，8.95(s，1H)，
11.20(宽s，1H)
110℃/18h/1
-PrOH

m/e
274
(M⁺+H

KOtBu，
DMA

m/e
244
(M⁺+H)

H₂，Pd/C，
EtOAc

104

m/e
469
(M⁺+H)

(d-6-DMSO@373K，d值)1.10(t，6H)，3.30(q，
4H)，4.00(s，6H)，6.35(dd，1H)，6.50(s，1H)，6.60
(dd，1H)，7.10(d，2H)，7.20(t，1H)，7.40(d，2H)，
7.50(s，1H)，8.05(s，1H)，8.65(s，1H)

110℃/18h/1
-PrOH

m/e
287
(M⁺+H

KOtBu，
DMA

m/e
257
(M⁺+H)

H₂，Pd/C，
EtOAc

105

m/e
423
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)4.00(s，3H)，4.00(s，3H)，
7.30(d，2H)，7.40(m，2H)，7.50(m，5H)，8.30(s，
1H)，8.95(s，1H)11.60(宽s，1H)

110℃/18h/1
-PrOH

KOtBu，
DMA

m/e
211
(M⁺+H)

SnCl₂.2H₂
O，HCl，
EtOAc

106

m/e
469
(M⁺+H)

(CDCl₃，d值)2.10(s，3H)，2.25(s，3H)，3.80(s，
3H)，4.00(s，3H)，6.80(dd，1H)，6.90(m，2H)，7.00
(d，1H)，7.10(m，3H)，7.30(m，1H)，7.35(s，1H)，
7.50(宽s，1H)，8.55(s，1H)
110℃/36h/1
-PrOH

m/e
287
(M⁺+H

KOtBu，
DMA

m/e
257
(M⁺+H)

H₂，Pd/C，
EtOAc

No.

  质谱

n.m.r.

  反应条件

     中间体1
质谱             反应
      中间体2
  质谱           反应
107

m/e
437
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)2.25(s，3H)，4.00(s，3H)，
4.00(s，3H)，7.00(d，1H)，7.15(dd，1H)，7.25(m，
2H)，7.50(m，2H)，7.60(td，1H)，7.90(dd，1H)，8.30
(s，1H)，8.90(s，1H)，11.20(宽s，1H)
110℃/60h/1
-PrOH

m/e
255
(M⁺+H

KOtBu，
DMA

m/e
225
(M⁺+H)

SnCl₂.2H₂0
，HCl，
EtOAc

108

m/e500
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)4.02(s，3H)，6.74(tt，1H)，
6.89(m，1H)，7.03(m，2H)，7.22(d，2H)，7.46(m，
3H)，7.50(1H，s)，7.95(s，1H)，8.88(s，1H)
100℃/18h/1
-PrOH

109

m/e438
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)3.54(m，1H)，4.01(s，3H)，
4.80(m，2H)，6.99(m，4H)，7.18(m，1H)，7.25(m，
1H)，7.38(d，2H)，7.48(1H，s)，7.94(s，1H)，8.88(s，
1H)
100℃/18h/1
-PrOH

60℃/1h/
K₂CO₃/
HCCCH₂
Br/丙酮
m/e240
(M+H)⁺

90℃/2h/Sn
Cl₂.2H₂O/
EtOAc

110

m/e409
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)4.0(s，3H)，6.97(d，1H)，
7.23-7.35(m，3H)，7.47(s，1H)，7.51(d，2H)，7.63(t，
1H)，7.9(d，1H)，7.95(s，1H)，8.89(s，1H)，10.5
(br.s，1H)，10.85(br.s，1H)
82℃/20h/iso
-PrOH

No.

  质谱

n.m.r.

  反应条件

      中间体1
质谱           反应
      中间体2
  质谱            反应
111

m/e

441

(d-6-DMSO，d值)2.80(s，6H)，4.00(s，6H)，

6.95(m，2H)，7.05(d，2H)，7.20(m，2H)，7.40(d，

2H)，7.40(S，1H)，8.10(s，1H)，8.85(s，1H)，10.90
(宽s，1H)

110℃/18h/1

-PrOH

m/e

259

(M⁺+H

KOtBu，
DMA/

HCHO，
AcOH，
NaBH₃C
N，EtOH
m/e

229

(M⁺+H)

H₂，Pd/C，

EtOAc

112

m/e

441

(d-6-DMSO，d值)2.90(s，6H)，4.00(s，6H)，

6.35(m，2H)，6.50(d，1H)，7.15(m，3H)，7.45(d，

2H)，7.50(s，1H)，8.15(s，1H)，8.90(s，1H)，11.10
(宽s，1H)
110℃/18h/1

-PrOH

m/e

259

(M⁺+H

HCHO，
AcOH，

NaBH₃C
N，EtOH

m/e

229

(M⁺+H)

H₂，Pd/C，

EtOAc

113

m/e500
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)3.97(s，3H)，6.74(tt，1H)，
6.89(m，1H)，7.03(m，2H)，7.24(d，2H)，7.34(s，
1H)，7.45(d，1H)，7.51(d，2H)，8.04(s，1H)，8.87(s，
1H)
100℃/18h/1
-PrOH

116

m/e
441
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)4.00(s，6H)，6.95(d，1H)，
7.00(d，1H)，7.40(m，4H)，7.85(d，2H)，7.95(dd，
1H)，8.15(s，1H)，8.95(s，1H)，10.55(宽s，1H)，
11.10(宽s，1H)，11.70(宽s，1H)
110℃/70h/1
-PrOH

m/e
257
(M+H)

KOtBu，
DMA

m/e
229
(M⁺+H)

SnCl₃.2H₂0
，HCl，
EtOAr

No.

  质谱

n.m.r.

  反应条件

    中间体1
  质谱          反应

       中间体2
  质谱            反应
117

m/e 427
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)2.63(s，3H)，3.97(d，6H)，
6.24(m，3H)，6.38(d，1H)，7.10(m，3H)，7.45(t，
3H)，8.19(s，1H)，8.90(s，1H)，11.17(宽，1H)

1-PrOH/
110deg/
18h

m/e 215
(M⁺+H)

H₂/Pd/C/
EtOAc/
RT/
常压
122

m/e 439
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)4.00(s，3H)，5.14(s，2H)，
7.01(d，2H)，7.09(m，2H)，7.23(m，1H)，7.33(d，
1H)，7.40(d，2H)，7.45(s，1H)，7.94(s，1H)，8.87(s，

1H)
100℃/18h/1
-PrOH

60℃/1h/
K₂CO₃/
溴代乙
腈/丙酮

m/e 241
(M+H)⁺

90℃/2h/Sn
Cl₂.2H₂O/

EtOAc

123

m/e 444
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)3.60(t，2H)，4.00(m，5H)，
6.98(m，4H)，7.17(m，2H)，7.27(d，2H)，7.46(s，
1H)，7.93(s，1H)，8.87(s，1H)
100℃/18h/1
-PrOH

124

m/e 439
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)3.95(s，3H)，5.15(s，2H)，
7.03(d，2H)，7.10(m，2H)，7.24(m，1H)，7.31(m，
1H)，7.41(m，2H)，7.45(m，1H)，8.08(s，1H)，8.83
(s，1H)
100℃/18h/1
-PrOH

No.

  质谱

n.m.r.

  反应条件

   中间体1
质谱          反应
     中间体2
  质谱         反应
125

m/e 444
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)3.60(t，2H)，3.96(s，3H)，
3.98(t，2H)，7.00(m，4H)，7.16(m，2H)，7.37(s，
1H)，7.42(m，2H)，8.10(s，1H)，8.84(s，1H)
100℃/18h/1
-PrOH

126

m/e 440
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)3.89(s，3H)，4.55(m，2H)，
5.17(dd，1H)，5.29(dd，1H)，5.92(m，1H)，6.89(d，
2H)，6.93(m，1h)，7.02(m，1H)，7.13(m，2H)，7.16

(s，1H)，7.21(d，2H)，7.72(s，1H)，8.29(s，1H)，9.34
(s，1H)
100℃/18h/1
-PrOH

60℃/1h/
K₂CO₃/
烯丙基
溴/丙酮

m/e 242
(M+H)⁺

90℃/3h/Sn
Cl₂.2H₂O/
EtOAc

129

m/e 471
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)2.61(d，3H)，3.98(s，3H)，
4.46(s，2H)，7.00(m，4H)，7.04(m，1H)，7.12(m，
2H)，7.33(d，2H)，7.41(s，1H)，7.49(bs，1H)，7.86
(s，1H)，8.74(s，1H)
100℃/18h/1
-PrOH

130

m/e
409.2
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)3.98(s，3H)，6.95(d，1H)，
7.22-7.4(m，3H)，7.42(s，1H)，7.5-7.7(m，3H)，7.9
(d，1H)，8.09(s，1H)，8.89(s，1H)，11.1(br.s，1H)，

11.7(br.s，1H)
82℃/20h/iso
-PrOH

No.

  质谱

n.m.r.

  反应条件

   中间体1
质谱        反应
    中间体2
  质谱       反应
133

m/e 529
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)1.19(t，3H)，3.12(q，2H)，
3.37(s，6H)3.79(m，4H)，4.36(m，4H)，6.66(m，
3H)，7.18(d，2H)，7.26(m，1H)，7.51(d，2H)，7.56
(s，1H)，8.31(s，1H)，8.99(s，1H)，11.39(s，1H)
EtOH/
回流/18h

134

m/e 554
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值  )1.13(t，3H)，2.30(m，2H)，
3.12(q，2H)，3.16(宽，2H)，3.49(宽，2H)，

3.80(宽，4H)，3.95(s，3H)，4.31(t，2H)，6.32(m，
2H)，6.48(m，1H)，7.13(m，3H)，7.42(m，3H)，8.07

(s，1H)，8.90(s，1H)，10.80(宽，1H)，10.95
(宽，1H)
1-PrOH/
1.0M
醚制
HCl/(1当
量)/回流
/48h

135

m/e
466

(CDCl₃，d值)3.80(s，3H)，4.05(s，3H)，7.00(m，
5H)，7.15(d，2H)，7.25(m，1H)，7.40(s，1H)，7.50
(td，1H)，8.05(dd，1H)，8.45(s，1H)，8.60(s，1H)
110℃/18h/1
-PrOH

m/e
284
(M⁺+H
KOtBu，
DMA

m/e
254
(M⁺+H)
H₂，Pd/C，
EtOAc

No.

  质谱

n.m.r.

  反应条件

     中间体1
  质谱          反应
     中间体2
  质谱          反应
141

m/e 529
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)2.34(m，2H)，3.08(m，2H)，
3.48(m，4H)，3.90(m，4H)，4.01(s，3H)，4.30(t，
2H)，7.12(d，2H)，7.21(m，3H)，7.40(m，1H)，7.48
(d，2H)，7.57(s，1H)，8.34(s，1H)，8.90(s，1H)，
11.28(宽，2H)
1-PrOH/
·1.0M·
醚制HCL(1
当量)/
60deg/72h
144

m/e
434

(M⁺+H)
(d-6-DMSO，d值)4.00(s，6H)，6.95(m，1H)，
7.20(m，4H)，7.50(d，2H)，7.50(s，1H)，8.20(s，1H)，
8.95(s，1H)，11.25(宽s，1H)

110℃/18h/1

-PrOH

KOtBu，
DMA

m/e
222.

(M⁺+H)
H₂，Pd/C，
EtOAc

145

m/e 529
(M⁺+H)

1-PrOH/
1.0M
醚制HCl(1
当量)/
60deg/72h
146

m/e
514
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)4.00(s，6H)，6.75(tt，1H)，
6.90(t，1H)，7.00(m，2H)，7.20(d，2H)，7.45(s，1H)，
7.50(d，1H)，7.55(d，2H)，8.20(s，1H)，8.95(s，1H)，
11.20(宽s，1H)
110℃/18h/1
-PrOH

No.

  质谱

n.m.r.

  反应条件

   中间体1
质谱        反应
      中间体2
  质谱         反应
147

m/e
434
(M⁺+H)
(d-6-DMSO，d值)4.00(s，6H)，7.05(d，2H)，
7.35(m，3H)，7.45(d，2H)，7.50(s，1H)，8.20(s，1H)，
8.95(s，1H)，11.25(宽s，1H)
110℃/18h/1
-PrOH

KOtBu，
DMA

m/e
222
(M⁺+H)
H₂，Pd/C，
EtOAc

148

m/e
434
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)4.00(s，3H)，4.00(s，3H)，
7.00(m，2H)，7.20(d，2H)，7.45(m，1H)，7.50(s，
1H)，7.55(d，2H)，8.20(s，1H)，8.95(s，1H)，11.35
(宽s，1H)

110℃/18h/1
-PrOH

KOtBu，
DMA

m/e
222
(M⁺+H)

H₂，Pd/C，
EtOAc

149

m/e
434
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)4.00(s，3H)，4.00(s，3H)，
6.75(dd，2H)，6.95(tt，1H)，7.30(d，2H)，7.50(s，
1H)，7.55(d，2H)，8.25(s，1H)，8.95(s，1H)，11.45
(宽s，1H)
110℃/18h/1
-PrOH

KOtBu，
DMA

m/e
222
(M⁺+H)

H₂，Pd/C，
EtOAc

150

m/e 500
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)0.83(t，3H)，1.57(m，2H)，
3.9(s，3H)，4.05(t，2H)，4.8(s，2H)，6.9-7.04(m，
7H)，7.18(s，1H)，7.23(d，2H)，7.72(s，1H)，8.3(s，
1H)，9.34(s，1H)
100℃/5h/1-
PrOH/HCl

m/e
333.51
(M⁺+H

DMA/
KOtBu，
/150℃/0
.5h
m/e
303.58
(M⁺+H)

氢/
5％Pd/C/
EtOAc

No.

  质谱

n.m.r.

  反应条件

        中间体1
  质谱         反应
        中间体2
  质谱           反应
151

m/e
519，52
1
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)3.43(q，2H)，3.6(t，2H)，3.9
(s，3H)，4.5(s，2H)，6.93-7.15(m，6H)，7.16(s，1H)，
7.24(d，2H)，7.73(s，1H)，7.89(t，1H)，8.3(s，1H)，
9.35(s，1H)

100℃/5h/1-
PrOH/HCl

m/e
333.51
(M⁺+H

DMA/
KOtBu，
/150℃/0
.5h

m/e
303.58
(M⁺+H)

氢/
5％Pd/C/
EtOAc

152

m/e
500.52
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)3.16(q，2H)，3.4(t，2H)，3.9
(s，3H)，4.47(s，2H)，4.7(t，1H)，6.94-7.17(m，7H)
7.18(s，1H)，7.24(d，2H)，7.57(t，1H)，7.74(s，1H)，
8.31(s，1H)，9.34(s，1H)
100℃/5h/1-
PrOH/HCl

m/e
333.51
(M⁺+H

DMA/
丁醇钾/
150℃/0.
5h
m/e
303.58
(M⁺+H)

氢/
5％
Pd/C/EtOA
c
153

m/e
515.44
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值) 3.16(q，2H)，3.39(t，2H)，
3.98(s，6H)，3.95(v.br.s，1H)，4.48(s，2H)，6.95-
7.22(m，6H)，7.41(s，1H)，7.44(d，2H)，7.6(t，1H)，
8.13(s，1H)，8.9(s，1H)，11.07(br.s，1H)

100℃/2h/1-
PrOH

No.

  质谱

n.m.r.

  反应条件

   中间体1
质谱        反应
        中间体2
  质谱          反应
156

m/e 470

(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)2.60(s，3H)，4.00(s，6H)，

6.20(宽s，1H)，6.50(dd，1H)，7.00(d，1H)，7.10
(d，2H)，7.20(t，1H)，7.35(t，1H)，7.45(d，2H)，7.45
(s，1H)，8.15(s，1H)，8.80(宽s，1H)，8.90(s，1H)，
11.10(宽s，1H)
110℃/18h/1

-PrOH

m/e 256

(M-H)

H₂，Pd/C，

EtOAc

157

m/e
482
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)4.00(s，3H)，4.00(s，3H)，
7.00(宽s，1H)，7.05(m，2H)，7.25(d，2H)，7.50
(m，4H)，8.25(s，1H)，8.95(s，1H)，11.40(宽s，
1H)
110℃/18h/1
-PrOH

KOtBu，
DMA

m/e
270
(M⁺+H)

H₂，Pd/C，
EtOAc

158

m/e
474
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)3.80(s，3H)，4.00(s，3H)，
4.00(s，3H)，6.80(d，1H)，7.15(t，1H)，7.20(d，2H)，
7.50(m，4H)，8.20(s，1H)，8.95(s，1H)，11.25(宽
s，1H)
110℃/18h/1
-PrOH

KOtBu，
DMA.

m/e
262
(M⁺+H)

H₂，Pd/C，
EtOAc

159

m/e 458
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)3.61(m，2H)，4.00(bs，8H)，
6.98(m，4H)，7.17(m，2H)，7.42(m，3H)，8.13(s，
1H)，8.90(s，1H)
100℃/18h/1
-PrOH

  No.

  质谱

n.m.r.

  反应条件

    中间体1
  质谱        反应
    中间体2
  质谱       反应
  160

m/e
452
(M⁺+H)
(CDCl₃，d值)3.80(s，3H)，4.00(s，3H)，6.75(s，
1H)，6.80(宽s，1H)，6.95(m，4H)，7.10(d，2H)，
7.35(s，1H)，8.60(s，1H)
  110℃/18h/1
  -PrOH

  KOtBu，
  DMA

  m/e
  240
  (M⁺+H)
  H₂，Pd/C，
  EtOAc

  161

m/e
485
(M+H)⁺
(d-6-DMSO，d值)2.62(d，3H)，3.97(s，6H)，
4.33(s，2H)，7.08(m，6H)7.42(m，3H)，7.52(m，
1H)，8.13(s，1H)，8.92(s，1H)
  100℃/18h/1
  -PrOH

  162

m/e
482
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)4.00(s，3H)，4.00(s，3H)，
7.10(d，1H)，7.15(d，2H)，7.25(m，1H)，7.40(td，
1H)，7.50(m，4H)，8.20(s，1H)，8.95(s，1H)，11.30
(宽s，1H)
  110℃/18h/1
  -PrOH

  KOtBu，
  DMA

  m/e
  270
  (M⁺+H)

  H₂，Pd/C，
  EtOAc

  163

m/e 529

(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)2.33(m，2H)，3.12(m，2H)，

3.50(m，4H)，3.83(t，2H)，3.99(s，2H)，4.02(s，3H)，
4.36(t，2H)，7.12(m，4H)，7.26(m，2H)，7.48(d，
2H)，7.52(s，1H)，8.18(s，1H)，8.88(s，1H)，10.92
(宽，2H)

  1-PrOH/

  1.0M
  醚制HCl(1
  当量)/
  110deg/48
  h

No.

质谱

n.m.r.

反应条件

   中间体1
质谱        反应
    中间体2
  质谱      反应
164

m/e 529
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)2.34(m，2H)，3.12(m，2H)，
3.49(m，4H)，3.83(t，2H)，4.00(m，5H)，4.32(t，
2H)，7.15(m，3H)，7.27(m，1H)，7.50(m，4H)，8.16

(s，1H)，8.88(s，1H)，10.94(宽，2H)

1-PrOH/
1.0M
醚制HCl(1当
量)/

110deg/48h
165

m/e 550
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)2.28(s，3H)，2.34(m，2H)，
3.12(m，2H)，3.29(m，2H)，3.50(m，2H)，3.84(t，
2H)，4.02(m，5H)，4.33(t，2H)，7.02(d，1H)，7.18
(m，1H)，7.29(m，2H)，7.53(d，2H)，7.64(m，1H)，
7.92(m，1H)，8.27(s，1H)，8.88(s，1H)，11.00
(宽，2H)
1-PrOH/
1.0M
醚制HCl(1当
量)/
110deg/48h

166

m/e
480
(M⁺+H)

(d-6-DMSO@373K，d值)2.60(s，3H)，4.00(s，
6H)，7.05(d，2H)，7.10(d，1H)，7.35(t，1H)，7.40(d，
2H)，7.55(s，1H)，7.55(t，1H)，7.95(dd，1H)，8.15
(s，1H)，8.70(s，1H)
110℃/18h/1
-PrOH

KOtBu，
DMF

m/e
268
(M⁺+H)

Na₂S₂O₄，
EtOH，
H₂O

No.

质谱

n.m.r.

  反应条件

   中间体1
质谱          反应
       中间体2
  质谱          反应
167

m/e
466
(M⁺+H)

(CDCl₃，d值)3.80(s，3H)，4.00(s，3H)，7.00(s，
1H)，7.05(d，2H)，7.05(s，1H)，7.20(d，2H)，7.20(d，
1H)，7.40(s，1H)，7.50(t，1H)，7.70(t，1H)，7.80(d，
1H)，8.45(s，1H)，8.60(s，1H)
110℃/18h/1
-PrOH

KOtBu，
DMA

m/e
254
(M⁺+H)

H₂，Pd/C，
EtOAc

169

m/e 611
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)0.91(t，3H)，1.53(m，2H)，
2.33(m，2H)，3.08(m，2H)，3.26(m，2H)，3.35-3.50
(m，2H(在H₂O信号下))，3.68(s，2H)，3.81(m，
2H)，3.95(m，4H)，3.99(s，3H)，4.29(m，2H)，6.87
(d，1H)，7.04(d，2H)，7.10(m，1H)，7.26(m，1H)，
7.37(d，1H)，7.46(d，2H)，7.54(s，1H)，8.20(s，1H)，
8.89(s，1H)
100℃/18h/1
-PrOH

171

m/e
480
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)2.40(s，3H)，4.00(s，3H)，
4.00(s，3H)，7.05(d，1H)，7.10(d，2H)，7.35(t，1H)，
7.50(d，2H)，7.50(s，1H)，7.60(t，1H)，8.10(d，1H)，
8.20(s，1H)8.90(s，1H)，11.25(宽s，1H)
110℃/18h/1
-PrOH.

KOtBu，
DMF

m/e
268
(M⁺+H)

Na₂S₂O₄，
EtOH，
H₂O

No.

  质谱

n.m.r.

反应条件

     中间体1
质谱           反应
        中间体2
  质谱           反应
172

m/e
483
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)3.05(m，4H)，3.65(m，4H)，
4.00(s，3H)，4.00(4，3H)，6.45(dd，1H)，6.55(d，
1H)，6.65(dd，1H)，7.15(d，2H)，7.20(t，1H)，7.45
(d，2H)，7.45(s，1H)，8.20(s，1H)，8.95(s，1H)，
11.25(宽s，1H)
110℃/5h/1-
PrOH

m/e
301
(M⁺+H

KOtBu，
DMA

m/e
271
(M⁺+H)

H₂，Pd/C，
EtOAc

173

m/e 569
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)1.18(t，3H)，2.31(m，2H)，
3.05(m，4H)，3.29(m，2H)，3.35-3.50(m，2H(在H₂O
信号下))，3.63(s，2H)，3.81(m，2H)，3.97(m，
5H)，4.28(m，2H)，6.86(d，1H)，7.06(d，2H)，7.12
(m，1H)，7.24(m，1H)，7.37(m，1H)，7.43(d，2H)，
7.46(s，1H)，8.10(s，1H)，8.82(bs，1H)，10.80(bs，
1H)
100℃/18h/1
-PrOH

174

m/e
455
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)2.00(s，3H)，4.00(s，3H)，
4.00(s，3H)，6.90(dd，1H)，7.05(m，2H)，7.10(d，
2H)，7.45(d，2H)，7.50(s，1H)，7.95(d，1H)，8.20(s，
1H)，8.90(s，1H)，9.40(宽s，1H)，11.30(宽s，
1H)
110℃/18h/1
-PrOH.

m/e
273
(M⁺+H

Ac₂O，
DMA

m/e
243
(M⁺+H)

H₂，Pd/C，
EtOAc

  No.

  质谱

  n.m.r.

  反应条件

        中间体1
质谱           反应
           中间体2
  质谱             反应
  178

  m/e
  648.5
(M-H⁺)

  (d-6-DMSO，d值)2.32(m，2H)，2.89(s，3H)，
  3.09(m，2H)，3.28(m，4H)，3.50(m，2H)，3.82(m，
  2H)，3.96(m，2H)，4.00(s，3H)，4.05(m，2H)，4.30
  (m，2H)，6.99(m，4H)，7.18(m，3H)，7.39(d，2H)，
  7.50(s，1H)，8.16(s，1H)，8.86(s，1H)
100℃/18h/1
-PrOH

  RT/18h/
  MeSO₂C
  l/
  ⁱPr₂NEt/
  DCM
  m/e
  323
  (M+H)⁺

  RT/18h/H₂
  /5％
  Pd/C/EtOA
  c

  179

  m/e 683
  (M+H)⁺

  (d-6-DMSO，d值)0.95(t，6H)，2.32(m，2H)，
  2.74(s，3H)，3.01(q，4H)，3.08(m，2H)，3.26(m，
  2H)，3.33(t，2H)，3.47(m，2H)，3.79(m，2H)，3.95
  (m，2H)，3.99(s，3H)，4.10(t，2H)，4.29(m，2H)，
  6.95(m，3H)，7.03(m，1H)，7.18(m，2H)，7.39(d，
  2H)，7.51(s，1H)，8.18(s，1H)，8.92(s，1H)
100℃/18h/1
-PrOH

  m/e
  388
  M+H)⁺

  RT/18h/
  DEAD/P
  Ph₃/
  DCM

  m/e 358
  (M+H)⁺

  RT/18h/5
  ％Pd/C/H₂/
  EtOAc

  180

  m/e 626
  (M+H)⁺

  (d-6-DMSO，d值)1.69(m，2H)，1.78(s，3H)，
  2.34(th，2H)，3.02(m，2H)，3.08(m，2H)，3.26(m，
  2H)，3.47(m，2H)，3.79(m，2H)，3.95(m，2H)，3.97
  (m，2H)，4.00(s，3H)，4.30(m，2H)，6.98(m，3H)，
  7.05(m，1H)，7.39(d，2H)，7.53(s，1H)，7.84(m，
  1H)，8.24(s，1H)，8.95(s，1H)
100℃/18h/1
-PrOH

  m/e
  331
  M+H)⁺

  RT/2h/
  乙酰氩/

  iPr₂NEt/
  DCM

  m/e 301
  (M+H)⁺

  RT/18h/H₂
  /5％Pd/C/E
  tOAc

No.

质谱

n.m.r.

反应条件

      中间体1
质谱            反应
       中间体2
  质谱          反应
181

m/e 654
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)0.95(d，6H)，1.71(m，2H)，
2.31(m，3H)，3.04(m，4H)，3.28(m，2H)，3.47(m，
2H)，3.81(m，2H)，3.95(m，2H)，3.99(m，5H)，4.29
(m，2H)，6.99(m，3H)，7.04(m，1H)，7.14(m，2H)，

7.40(d，2H)，7.53(s，1H)，7.71(m，1H)，8.26(s，1H)，
8.95(s，1H)
100℃/18h/1
-PrOH

m/e
359
M+H)⁺

RT/2h/

异丁酰氯/i

-Pr₂NEt
DCM
m/e 329
(M+H)⁺

RT/18h/H₂
/5％Pd/C/E
tOAc

182

m/e 639
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)2.31(m，2H)，3.06(m，2H)，
3.12(m，2H)，3.26(m，4H)，3.47(m，2H)，3.80(m，
2H)，3.95(m，2H)，3.99(s，3H)，4.04(t，2H)，4.30
(m，2H)，6.97(m，3H)，7.08(m，1H)，7.18(d，2H)，
7.38(d，2H)，7.50(s，1H)，8.17(s，1H)，8.87(s，1H)
100℃/18h/1
-PrOH

m/e
344
M+H)⁺

RT/18h/
DEAD/P
Ph₃/
DCM

m/e 314
(M+H)⁺

RT/18h/H₂
/5％Pd/C/E
tOAc

184

m/e
640.6
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)0.96(d，6H)，2.34(m，3H)，
3.11(m，2H)，3.29(m，4H)，3.50(m，2H)，3.80(m，
2H)，3.97(m，7H)，4.29(m，2H)，6.99(m，4H)，7.17
(m，2H)，7.59(d，2H)，7.49(s，1H)，7.79(s，1H)，8.13
(s，1H)，8.86(s，1H)

100℃/18h/1
-PrOH

RT/18h/

异丁酰氯

Pr₂NEt/
DCM
m/e
315.5
(M+H)⁺

RT/18h/H₂
/5％
Pd/C/EtOA
c

  No.

  质谱

n.m.r.

  反应条件

     中间体1
  质谱       反应
      中间体2
质谱             反应
185

m/e

601.5

(M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)3.09(m，2H)，3.67(s，3H)，

4.97(m，8H)，7.00(m，4H)，7.14(m，2H)，7.40(m，

3H)，7.50(m，1H)，7.72(d，2H)，8.05(s，1H)，8.88(s，
1H)

100℃/18h/1

-PrOH

RT/18h/
甲基咪

唑

MeSO₂C
/ⁱPr₂NEt/
DCM
m/e
357.5

(M-H+)^-

RT/18h/H₂
/5％

Pd/C/EtOA
c

186

m/e
535.5
(M+H)⁺
(d-6-DMSO，d值)2.89(s，3H)，3.26(m，2H)，
3.97(m，6H)，4.05(m，2H)，7.00(m，4H)，7.17(m，
3H)，7.41(m，3H)，8.09(s，1H)，8.89(s，1H)
100℃/18h/1
-PrOH

187

m/e
483
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)3.05(m，4H)，3.65(m，4H)，
4.00(s，3H)，4.00(s，3H)，6.45(dd，1H)，6.55(t，
1H)，6.70(dd，1H)，7.15(d，2H)，7.20(t，1H)，7.45
(d，2H)，7.45(s，1H)，8.20(s，1H)，8.90(s，1H)，
11.30(宽s，1H)
110℃/5h/1-
PrOH

m/e
301
(M⁺+H

KOtBu，
DMA

m/e
271
(M⁺+H)

H₂，Pd/C，
EtOAc

No.

  质谱

n.m.r.

  反应条件

    中间体1
质谱          反应
       中间体2
质谱           反应
188

m/e
481
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)1.40(bmad s，2H)，1.55
(宽s，4H)，3.00(宽s，4H)，4.00(s，3H)，4.00
(s，3H)，7.00(m，4H)，7.20(m，2H)，7.40(d，2H)，
7.45(s，1H)，8.20(s，1H)，8.85(s，1H)，11.10(宽
s，1H)
110℃/5h/1-
PrOH

m/e
299
(M⁺+H

KOtBu，
DMA

m/e
269
(M⁺+H)

H₂，Pd/C，
EtOAc

189

m/e
467
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)1.80(m，4H)，3.25(m，4H)，
3.95(s，6H)，6.75(t，1H)，6.90(m，4H)，7.05(t，1H)，
7.40(d，2H)，7.45(s，1H)，8.20(s，1H)，8.85(s，1H)，
11.15(宽s，1H)
110℃/5h/1-
PrOH

m/e
285
(M⁺+H

KOtBu
DMA

m/e
255
(M⁺+H)

H₂，Pd/C，
EtOAc

190

m/e 525
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)3.13(m，2H)，3.30(m，4H)，
3.97(d，6H)，4.04(m，2H)，6.98(m，3H)，7.06(m，
1H)，7.18(m，2H)，7.37(m，2H)，8.06(s，1H)，8.89
(s，1H)
100℃/18h/1
-PrOH

No.

质谱

n.m.r.

  反应条件

       中间体1
质谱             反应
        中间体2
质谱             反应
191

m/e 548

(M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)1.79(m，2H)，2.84(s，3H)，

2.97(m，2H)，3.97(s，6H)，4.03(m，2H)，6.97(m，

4H)，7.05(m，1H)，7.18(m，2H)，7.42(m，3H)，8.13
(s，1H)，8.91(s，1H)

100℃/18h/1

-PrOH

m/e

367

M+H)⁺

RT/2h/

MeSO₂-

Cl
/iPr₂NEt/
DCM
m/e 336

(M+H)⁺

RT/18h/H₂

/5％Pd/C/E
tOAc

192

m/e 541
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)0.96(d，6H)，1.71(m，2H)，
2.31(m，1H)，3.05(m，2H)，3.97(s，8H)，6.97(m，
3H)，7.04(m，1H)，7.16(m，2H)，7.40(m，3H)，7.71
(bs，1H)，8.11(s，1H)，8.89(s，1H)

100℃/18h/1
-PrOH

193

m/e 660
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)179(m，2H)，2.31(m，2H)，
2.84(s，3H)，2.98(m，2H)，3.10(m，2H)，3.28(m，
2H)，3.4-3.6(m，2H(在H₂O峰下))，3.78(m，
2H)，3.98(bs，5H)，4.02(m，2H)，4.28(m，2H)，6.97
(m，4H)，7.05(m，1H)，7.16(m，2H)，7.37(d，2H)，
7.46(s，1H)，8.10(s，1H)，8.84(s，1H)

100℃/18h/1
-PrOH

No.

质谱

n.m.r.

  反应条件

       中间体1
质谱             反应
       中间体2
质谱             反应
195

m/e 630
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)1.75(t，2H)，2.27(s，3H)，
2.53(s，3H)，2.87(m，2H)，3.98(m，8H)，6.95(m，
3H)，7.01(m，1H)，7.13(m，2H)，7.38(m，3H)，7.87
(m，1H)，8.06(s，1H)，8.85(s，1H)

100℃/18h/1
-PrOH

m/e
448
M+H)⁺

RT/18h/
DMSO
氯化物/
iPr₂NEt/
DCM
m/e 418
(M+H)⁺

80℃/18h/
SnCl₂.2H₂
O/EtOAc

196

m/e
412
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)2.30(s，3H)，4.00(s，6H)，
6.80(d，1H)，6.80(s，1H)，6.95(d，1H)，7.15(d，2H)，
7.25(t，1H)，7.45(d，2H)，7.45(s，1H)，8.15(s，1H)，
8.90(s，1H)11.10(宽s，1H)
110℃/18h/1
-PrOH

m/e
230
(M⁺+H

KOtBu.
DMA

m/e 200
(M⁺+H)

H₂，Pd/C，
EtOAc

198

m/e
427

(d-6-DMSO，值)2.65(s，3H)，4.00(s，3H)，
4.00(s，3H)，6.60(t，1H)，6.75(m，2H)，7.00(m，
1H)，7.05(d，2H)，7.40(d，2H)，7.50(s，1H)，8.20(s，
1H)，8.90(s，1H)，11.20(宽s，1H)
110℃/18h/1
-PrOH

m/e
243
(M-H)

HCHO，
AcOH，
BH₃.SM
e₂，THF
m/e 215
(M⁺+H)

H₂，Pd/C，
EtOAc

199

m/e
441
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)1.15(t，3H)，3.10(q，2H)，
4.00(s，3H)，4.00(s，3H)，6.60(t，1H)，6.80(m，2H)，
7.00(m，1H)，7.05(d，2H)，7.40(d，2H)，7.50(s，
1H)，8.20(s，1H)，8.85(s，1H)，11.15(宽s，1H)
110℃/12h/1
-PrOH

m/e
259
(M⁺+H

BH₃.
SMe₂
THF

m/e 229
(M⁺+H)

H₂，Pd/C，
EtOAc

No.

质谱

n.m.r.

  反应条件

      中间体1
质谱           反应

       中间体2
质谱           反应
200

m/e
429.4
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，δ值)3.76(s，3H)，3.98(s，3H)，
4.00(s，3H)，6.94-7.00(m，2H)，7.03-7.09(m，
2H)，7.14(d，1H)，7.47(s，1H)，7.94(dd，1H)，8.21
(s，1H)，8.27(d，1H)，8.93(s，1H)，11.23(bs，1H)
95℃/16h/1-
PrOH

m/e
247.2
M+H)⁺

115℃/
2h/
K₂CO₃/
DMA
m/e
217.2
(M+H)⁺

10％Pd
on
C/EtOAc

201

m/e
429.4
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，δ值)3.74(s，3H)，3.98(s，3H)，
4.00(s，3H)，6.66-6.72(m，2H)，6.77(dd，1H)，7.19
(d，1H)，7.31(t，1H)，7.48(s，1H)，7.98(dd，1H)，
8.21(s，1H)，8.32(d，1H)，8.94(s，1H)，11.24(bs，
1H)
95℃/16h/
1-PrOH

m/e
247.2
M+H)⁺

115℃/
2h/
K₂CO₃/
DMA

m/e
217.2
(M+H)⁺.

10％Pd
on
C/EtOAc

202

m/e
429.4
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，δ值)3.68(s，3H)，3.98(s，3H)，
3.99(s，3H)，6.98(m，1H)，7.09-7.16(m，3H)，7.21
(m，1H)，7.48(s，1H)，7.92(dd，1H)，8.17-8.22(m，
2H)，8.94(s，1H)，11.14(bs，1H)
95℃/16h/1-
PrOH

115℃/
2h/
K₂CO₃/
DMA
10％Pd
on
C/EtOAc

No.

  质谱

n.m.r.

  反应条件

    中间体1
质谱          反应
     中间体2
质谱          反应
203

(d-6-DMSO，δ值)3.67(s，3H)，3.99(s，3H)，
7.00(t，1H)，7.12-7.29(m，3H)，7.42(s，1H)，8.16
(s，1H)，8.77(s，2H)，8.95(s，1H)

100℃/16h/
1-PrOH

m/e
247
M+H)⁺

RT/1h/
KOtBu/
MeO-
苯酚/
DMA
135℃/
5h/

m/e
217.9
(M+H)⁺

RT/4h/5％
Pd on
C/H₂/
EtOAc

212

m/e
467.4
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，δ值)3.99(s，3H)，4.00(s，3H)，
7.32(d，1H)，7.44-7.49(m，2H)，7.57(d，1H)，7.68
(t，1H)，8.03(dd，1H)，8.19(s，1H)，8.35(d，1H)，
8.94(s，1H)
100℃/7h/1-
PrOH

217

m/e 542
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)2.34(m，2H)，3.14(m，2H)，
3.50(m，4H)，3.76(s，3H)，3.82(m，2H)，3.99(s，
2H)，4.02(s，3H)，4.32(t，2H)，6.71(m，2H)，6.80
(m，1H)，7.20(d，2H)，7.33(t，1H)，7.50(s，1H)，7.96
(m，1H)，8.16(s，1H)，8.32(d，1H)，8.81(s，1H)，
10.86(宽，2H)
1-PrOH/
1.0M
醚制HCl(1
当量)/
110deg/3h

No.

  质谱

n.m.r.

  反应条件

    中间体1
  质谱       反应
    中间体2
  质谱       反应
219

m/e
507.4
(M+H)⁺

RT/15min/
NaH/
DMA
RT2h
100℃/
3h/
K₂CO₃/
DMA
m/e
219.3
(M+H)⁺

RT/5h/10
％Pdon
C/H₂/
EtOAc
220

(d-6-DMSO，δ值)3.68(s，3H)，4.00(s，3H)，
6.98(t，1H)，7.08-7.16(m，3H)，7.22(m，1H)，7.52
(s，1H)，7.88(dd，1H)，7.96(s，1H)，8.17(dd，1H)，
8.91(s，1H)，10.80(bs，1H)
100℃/16h/1
-PrOH

222

m/e
519.4
(M⁺+H)

RT/15min
NaH∥DMA
然后ii)RT2h

100℃/
3h/
K₂CO₃/
DMA
m/e
230.6
(M⁺+H)

RT/5h/10
％Pd on
C/H₂/
EtOAc

No.

  质谱

n.m.r.

  反应条件

     中间体1
  质谱       反应
      中间体2
质谱           反应
226

m/e 528
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)3.58(m，4H)，3.70(m，2H)，
3.76(s，3H)，3.86(m，2H)，4.00(m，2H)，4.03(s，
3H)，4.70(t，2H)，6.71(m，3H)，6.80(m，1H)，7.20
(d，1H)，7.34(t，1H)，7.94(m，1H)，7.97(m，1H)，8.21
(s，1H)，8.33(d，1H)，8.86(s，1H)，10.95(宽，1H)，
11.28(宽，1H)
1-PrOH/
1.0M
醚制HCl(1当
量)/
110deg/6h

258

m/e
392
(M⁺+H)

(CDCl₃，d值)2.10(m，2H)，3.65(s，3H)，3.95
(m，4H)，4.00(s，3H)，4.95(m，1H)，6.90(d，2H)，
6.90(s，1H)，7.15(d，2H)，7.25(s，1H)，7.35(s，1H)，
8.60(s，1H)
110℃/5h/1-
PrOH

KOtBu，
DMA

m/e 180
(M⁺+H)

H₂，Pd/C，
EtOAc

259

m/e
406
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)1.60(m，2H)，2.00(m，2H)，
3.50(m，2H)，3.85(m，2H)，4.00(s，6H)，4.65(m，
1H)，7.05(d，2H)，7.35(d，2H)，7.50(s，1H)，8.20(s，
1H)，8.90(s，1H)，11.20(宽s，1H)
110℃/3h/1-
PrOH

KOtBu，
DMA

m/e 194
(M⁺+H)

H₂，Pd/C，
EtOAc

No.

质谱

n.m.r.

  反应条件

     中间体1
  质谱       反应
      中间体2
质谱           反应
261

m/e
433，
435
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)3.98(d，6H)，7.2(m，2H)，
7.28(m，2H)7.42(m，3H)，8.10(m，3H)，8.95(s，
1H)

85℃/18h/
DME

m/e 220
(M+H)⁺

iKF-
Al₂O₃，18-
C-6，
DMSO
然后TFA，
Et₃SiH
262

m/e 397
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)3.90(s，3H)，3.95(s，3H)，
6.98(d，1H)，7.16(m，1H)7.19(d，1H)，7.28(d，1H)，
7.31(m，1H)，7.74(s，1H)，7.82(m，1H)，8.19(m，
1H)，8.41(s，1H)，9.42(s，1H)
100℃/24h/1
-PrOH

m/e 187
(M+H)⁺

TFA，
Et₃SiH

263

m/e 424
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)3.98(d，6H)，7.31(m，2H)，
7.38(d，2H)7.42(s，1H)，7.51(d，2H)，8.11(s，1H)，
8.4(m，2H)，8.95(1H，s).
100℃/18h/1
-PrOH

m/e
(M+H)⁺

TFA，
Et₃SiH

264

m/e 424
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)3.98(d，6H)，7.32(m，2H)，
7.41(s，1H)7.50(m，2H)，7.61(d，1H)，8.12(s，1H)，
8.42(d，1H)，8.96(s，1H)
100℃/18h/1
-PrOH

m/e 212
(M+H)⁺

TFA，
Et₃SiH

No.

质谱

n.m.r.

  反应条件

   中间体1
质谱       反应

      中间体2
质谱          反应
265

m/e 415
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)4.00(d，6H)，7.18(m，2H)，
7.22(m，2H)7.36(m，1H)，7.46(d，2H)，7.50(s，
1H)，8.10(s，1H)，8.38(dd，1H)，8.90(s，1H)
100℃/18H/1
-PrOH

m/e
(M+H)⁺

TFA，
Et₃SiH

266

m/e
400.3
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，δ值)3.98(s，3H)，4.00(s，3H)，
7.34(d，1H)，7.50(s，1H)，7.54(dd，1H)，7.68(dd，
1H)，8.02(dd，1H)，8.26(s，1H)，8.31(d，1H)，8.46
(d，1H)，8.50(d，1H)，8.92(s，1H)
100℃/7h/1-
PrOH

267

m/e 440
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)3.99(ap.d，6H)，7.08(d，1H)，
7.42(s，1H)7.52(d，2H)，7.70(d，2H)，8.00(m，2H)，
8.80(m，1H)，8.90(s，1H)
100℃/18h/1
-PrOH

268

m/e 405

(M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)3.99(s，6H)，7.22(d，1H)，

7.32(d，1H)7.46(m，3H)，7.52(d，2H)，8.15(s，1H)，
8.95(s，1H)
100℃/18h/1

-PrOH

269

m/e
434，
436
(M+H)⁺
(d-6-DMSO，d值)3.98(ap.d，6H)，7.40(m，3H)，
7.53(d，2H)8.12(s，1H)，8.20(d，1H)，8.25(d，1H)，
8.96(s，1H)

100℃/18h/1
-PrOH

K₂CO₃，
DMA

SnCl₂.2H₂
O，EtOAc

No.

质谱

n.m.r.

  反应条件

      中间体1
质谱           反应

        中间体2
质谱             反应
270

m/e 400
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)4.00(s，6H)，7.30(d，1H)，
7.33(d，2H)，7.45(m，2H)，7.52(s，1H)，8.18(s，1H)，
8.66(d，2H)，8.96(s，1H)
100℃/18h/1
-PrOH

m/e
218
M+H)⁺
K₂CO₃，
DMA

10％Pd/C，
EtOAc

271

m/e 446
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)2.40(s，3H)，4.00(s，6H)，
6.78(d，1H)，7.40(bd，2H)，7.51(s，1H)，7.57(d，
2H)，8.19(s，1H)，8.53(d，1H)，8.98(s，1H)
100℃/18h/1
-PrOH

m/e
264
M+H)⁺
K₂CO₃，
DMA

SnCl₂.2H₂
O，EtOAc

272

m/e 481
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)3.97(s，3H)，5.29(s，2H)，
7.29(d，1H)，7.33(d，1H)，7.35(m，2H)，7.42(m，
2H)，7.43-7.54(m，6H)，8.41(s，1H)， 8.95(s，1H)
100℃/18h/1
-PrOH

m/e 193
(M+H)⁺

120℃/18
h/KOH/D
MA
287

m/e
446
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)3.60(s，3H)，3.95(s，3H)，
4.00(s，3H)，6.55(dd，1H)，6.95(td，1H)，7.00(d，
1H)，7.05(d，1H)，7.10(td，1H)，7.15(td，1H)，7.45
(s，1H)，7.60(dd，1H)，8.00(s，1H)，9.00(s，1H)，
10.90(宽s，1H)
110℃/60h/1
-PrOH

m/e
264
M⁺+H)

KOtBu，
DMA

m/e 234
(M⁺+H)

SnCl₂.2H₂
O，EtOAc

288

m/e 477
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)1.23(t，3H)，4.00(s，3H)，
4.20(q，2H)，5.06(s，2H)，7.26(d，1H)，7.33(m，
3H)，7.50(m，4H)，8.16(s，1H)，8.89(s，1H)
100℃/18h/1
-PrOH

No.

质谱

n.m.r.

  反应条件

    中间体1
  质谱       反应
    中间体2
质谱         反应
290

m/e 493
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)，3.36(m，6H)，3.77(m，4H)，
4.33(m，4H)，7.27(d，1H)，7.33(d，1H)，7.48(m，
2H)，7.52(m，3H)，8.21(s，1H)，8.91(s，1H)，11.12
(宽，1H)
EtOH/
回流/18h

294

m/e 511
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)2.33(m，2H)，3.08(m，2H)，
3.28(m，2H)，3.47(m，2H)，3.81(m，2H)，3.93(m，
2H)，3.99(s，3H)，4.29(m，2H)，7.01(d，1H)，7.14
(m，1H)，7.26(d，2H)，7.34(d，2H)，7.54(s，1H)，
7.85(m，1H)，8.18(s，1H)，8.91(s，1H)
100℃/18h/1
-PrOH

295

m/e
421
(M⁺+H)
(d-6-DMSO，d值)3.90(s，3H)，3.95(s，3H)，
7.25(d，2H)，7.40(s，1H)，7.65(m，4H)，7.75(d，
1H)，8.60(s，1H)，9.60(宽s，1H)
110℃/18h/1
-PrOH

KOtBu，
DMA

m/e 209
(M⁺+H)

SnCl₂.2H₂
0，HCl，
MeOH，
296

m/e
434
(M-H)
(d-6-DMSO，d值)4.00(s，3H)，4.00(s，3H)，
7.35(d，2H)，7.40(d，2H)，7.50(s，1H)，7.55(s，1H)，
8.25(s，1H)，8.95(s，1H)，11.40(宽s，1H)
110℃/18h/1
-PrOH/HCl

m/e 224
(M⁺+H)

SnCl₂.2H₂
0HCl，
MeOH，

No.

质谱

n.m.r.

  反应条件

    中间体1
  质谱       反应
       中间体2
  质谱          反应
297

m/e
390
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)1.60(m，2H)，1.70(m，4H)，
1.90(m，2H)，4.00(s，3H)，4.00(s，3H)，4.85(m，
1H)，7.00(d，2H)，7.35(d，2H)，7.50(s，1H)，8.20(s，
1H)，8.90(s，1H)，11.20(宽s，1H)
110℃/5h/1-
PrOH

m/e
208
(M⁺+H)

KOtBu，
DMA

m/e 178
(M⁺+H)

H₂，Pd/C，
EtOAc

298

m/e
404
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)1.40(m，6H)，1.70(m，2H)，
1.95(m，2H)，4.00(s，6H)，4.40(m，1H)，7.00(d，
2H)，7.35(d，2H)，7.45(s，1H)，8.20(s，1H)，8.90(s，
1H)，11.15(宽s，1H)
110℃/3h/1-
PrOH

KOtBu，
DMA

m/e 192
(M⁺+H)

H₂，Pd/C，
EtOAc

299

m/e 500
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)2.83(s，3H)，2.99(s，3H)，
3.98(s，6H)，4.96(s，2H)，7.10(m，1H)，7.20(d，2H)，
7.42(m，1H)，7.48(m，3H)，7.69(m，1H)，8.16(s，
1H)，8.95(s，1H)
100℃/18h/1
-PrOH

300

m/e 391
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)3.90(s，3H)，7.21(d，2H)，
7.30(m，3H)，7.37(m，2H)，7.69(s，1H)，8.40(s，1H)

75℃/2h/TF
A
苯硫基甲烷

No.

  质谱

n.m.r.

  反应条件

    中间体1
  质谱       反应
       中间体2
质谱           反应
303

m/e 505
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)1.40(s，9H)，1.55(m，2H)，
1.90(m，2H)，3.2(m，2H)，3.65(m，2H)，4.00(s，
3H)，4.00(s，3H)，4.60(m，1H)，7.05(d，2H)，7.35
(d，2H)，7.50(s，1H)，8.20(s，1H)，8.85(s，1H)，
11.25(宽s，1H)

110℃/18h/1
-PrOH

304

m/e
432
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)2.45(s，3H)，3.85(s，3H)，
3.95(s，3H)，5.15(s，2H)，6.95(s，1H)，7.20(s，4H)，
7.30(s，1H)，7.35(s，1H)，7.65(s，1H)，8.45(s，1H)，
9.40(宽s，1H)
110℃/18h/1
-PrOH/HCl

m/e 220
(M⁺+H)

SnCl₂.2H₂
0 HCl₃
MeOH

305

m/e
386
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值) 3.85(s，3H)，3.95(s，3H)，
5.20(s，2H)，6.90(s，1H)，7.15(s，1H)，7.20(d，2H)，
7.25(s，1H)，7.30(s，1H)，7.35(s，1H)，7.70(d，2H)，
8.45(s，1H)，9.40(宽s，1H)
110℃/18h/1
-PrOH/HCl

m/e 174
(M⁺+H)

SnCl₂.2H₂
0HCl，
MeOH

306

m/e
454

(M⁺+H)
(d-6-DMSO，d值)4.00(s，3H)，4.00(s，3H)，
5.30(s，2H)，7.25(d，2H)，7.30(m，1H)，7.55(m，5H)，

8.25(s，1H)，8.95(s，1H)，11.35(宽s，1H)
110℃/18h/1
-PrOH

KOtBu，
DMA

m/e 242
(M⁺+H)

H₂，Pd/C，
EtOAc

No.

质谱

n.m.r.

  反应条件

     中间体1
  质谱        反应

        中间体2
质谱              反应

307

m/e
389
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)3.95(s，3H)，4.00(s，3H)，
6.35(d，1H)，7.40(d，2H)，7.50(s，1H)，7.55(d，2H)，
8.25(s，1H)，8.80(d，1H)，8.95(s，1H)，11.40(宽
s，1H)
90℃/18h/1-
PrOH

KOtBu，
DMA

SnCl₂.
2H₂O
HCl，
MeOH
308

m/e
438
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)2.00(m，2H)，2.75(t，2H)，
2.90(t，2H)，4.00(s，3H)，4.00(s，3H)，6.80(d，1H)，
7.00(d，2H)，7.05(d，1H)，7.15(t，1H)，7.40(d，2H)，
7.50(s，1H)，8.20(s，1H)，8.90(s，1H)，11.20(宽
s，1H)
110℃/18h/1
-PrOH

KOtBu，
DMA

m/e 226
(M⁺+H)

H₂，Pd/C，
EtOAc

309

m/e
404
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)3.95(s，3H)，4.00(s，3H)，
7.45(d，2H)，7.55(d，2H)，7.60(s，1H)，7.80(s，2H)，
8.40(s，1H)，8.95(s，1H)，11.70(宽s，1H)

110℃/18h/1
-PrOH，HCl

m/e
222
(M⁺+H

KOtBu，
DMA

m/e 192
(M⁺+H)

SnCl₂.
2H₂0，
HCl，
MeOH，

No.

  质谱

n.m.r.

  反应条件

      中间体1
  质谱         反应

      中间体2
质谱          反应
310

m/e 611
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)2.31(m，2H)，2.84(s，3H)，
2.99(s，3H)，3.10(m，2H)，3.25-3.55(m，4H(在
水信号下))，3.80(s，2H)，3.96(m，2H)，3.98(s，3H)，
4.31(m，2H)，4.95(s，2H)，7.09(m，1H)，7.17(d，

2H)，7.41(m，3H)，7.50(s，1H)，7.68(m，1H)，8.16
(s，1H)，8.87(s，1H)
100℃/18h/1
-PrOH

311

m/e 468
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)1.40(s，6H)，3.05(s，2H)，
3.95(s，6H)，6.80(m，2H)，7.00(d，2H)，7.05(t，1H)，

7.40(d，2H)，7.50(s，1H)，8.20(s，1H)，8.90(s，1H)，
11.20(宽s，1H)
110℃/18h/1
-PrOH

m/e 256
(M⁺+H)

H₂，Pd/C，
EtOAc

316

m/e
419.4

(M+H)⁺

(d-6-DMSO，δ值)1.82-1.90(m，1H)，2.09-
2.31(m，3H)，3.86-4.04(m，9H)，7.05(d，2H)，7.37

(d，2H)，7.45(s，1H)，7.82(s，1H)，8.14(s，1H)，8.90
(s，1H)
100℃/3h/1-
PrOH

m/e
237.1

M+H)⁺

RT/18h/
PPh₃/DE

AD/THF

m/e
207.4

(M+H)⁺.

RT/18h/1
0％Pdon

C/EtOAc

No.

质谱

n.m.r.

  反应条件

      中间体1
质谱          反应
      中间体2
  质谱        反应
317

m/e
419.4
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，δ值)1.80-1.92(m，1H)，2.08-
2.30(m，3H)，3.85-4.04(m，9H)，7.06(d，2H)，7.38
(d，2H)，7.46(s，1H)，7.84(s，1H)，8.14(s，1H)，8.90
(s，1H)
100℃/3h/
1-PrOH

m/e
237.1
M+H)⁺

RT/18h/
PPh₃/
DEAD/
THF
m/e
207.4
(M+H)⁺

RT/4h/10
％Pd on
C/EtOAc

318

m/e 488
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)1.89(m，2H)，2.03(m，2H)，
3.14(m，2H)，3.61(m，2H)，3.71(m，2H)，4.03(s，
3H)，4.62(t，2H)7.27(d，1H)，7.33(d，1H)，7.47(d，
1H)，7.55(d，1H)，7.60(s，1H)，8.34(s，1H)，8.93(s，
1H)，11.29(宽，1H)，11.44(宽，1H)
1-PrOH/
1.0M
醚制HC(1
当量)/
105℃/20h
320

m/e 504
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)3.57(m，4H)，3.70(m，2H)，
3.85(m，2H)，4.00(m，2H)，4.02(s，3H)，4.71(t，
2H)，7.30(m，1H)，7.36(m，1H)，7.50(m，5H)，8.19
(s，1H)，8.90(s，1H)，10.96(宽，1H)，11.38
(宽，1H)
1-PrOH/
1.0M
醚制HC(1
当量)/
110°/6h

No.

质谱

n.m.r.

  反应条件

      中间体1
质谱           反应
       中间体2
质谱           反应
400

m/e
569
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)3.55(s，6H)，3.95(s，3H)，
4.00(s，3H)，6.90(d，1H)，7.10(t，1H)，7.15(d，2H)，
7.40(t，1H)，7.50(s，1H)，7.55(d，2H)，7.60(d，1H)
8.20(s，1H)，8.90(s，1H)，11.40(宽s，1H)
110℃/3h/1-
PrOH.

MsCl，
NEt₃，
CH₂Cl₂

m/e 357
(M⁺+H)

H₂，Pd/C，
EtOAc

401

m/e
528.32
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)3.68(d，2H)，3.98(d，6H)，
4.53(s，2H)，6.94-7.2(m，7H)，7.33(br.s，1H)，7.4(s，
1H)，7.42(d，2H)，7.95(br.t，1H)，8.09(s，1H)，
8.92(s，1H)，10.99(br.s，1H)
100℃/2h/1-
PrOH

402

m/e
556.38
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)1.2(d，3H)，2.56(d，3H)，
3.98(d，6H)，4.28(m，1H)，4.52(8，2H)，6.96-7.2(m，
6H)，7.4(s，1H)，7.42(s，2H)，7.85 (br.d，1H)，7.92
(br.q，1H)，8.08(s，1H)，8.9(s，1H)，10.98(br.s，1H)
100℃/2h/1-
PrOH

m/e
374.15
M⁺+H)

EDC/D
MAP/H
OBT/D
MA
m/e
344.24
(M⁺+H)

氢/
5％
Pd/C/EtO
Ac
403

m/e
542.35
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)2.57(d，3H)，3.7(d，2H)，3.98
(s，6H)，4.54(s，2H)，6.94-7.2(m，6H)，7.4(s，1H)，
7.43(s，2H)，7.8(br.q，1H)，7.92(br.t，1H)，8.09(s，
1H)，8.9(s，1H)，11.0(br.s，1H)
100℃/2h/1-
PrOH

EDC/D
MAP/H
OBT/D
MA
m/e
330.22
(M⁺+H)

氢/
5％Pd/C

No.

质谱

n.m.r.

  反应条件

      中间体1

质谱          反应
      中间体2

质谱          反应
  404

m/e
627.49

(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)1.06(t，3H)，1.7(t，2H)，3.0
(q，1H)，3.12(m，2H)，3.28(s，6H)，3.36(q，1H)，3.6

(t，2H)，3.92(d，6H)，5.05(s，2H)，6.85-7.03(m，6H)，
7.25(d，2H)，7.3(s，1H)，7.78(s，1H)，8.36(s，1H)，
8.72(br.s，1H)9.52(s，1H)
100℃/2h/1-
PrOH

m/e
445.35

M⁺+H)

EDC/N-
甲基吗
啉

DCM
m/e
415.32

(M⁺+H)

氢/
5％Pd/C

  405

m/e
582.42
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)1.25-1.45(m，1H)，1.6-1.8
(m，5H)，2.74-2.94(m，2H)，3.0-3.14(m，2H)，3.27-
3.56(m，4H)，3.97(d，6H)，4.55(s，2H)，6.97-7.2(m，
6H)，7.42(d，2H)，7.48(s，1H)，8.08(t，1H)，8.22(s，
1H)，8.95(s，1H)，10.13(br.s，1H)，11.2(br.s，1H)
100℃/2h/1-
PrOH

m/e
400.33
M⁺+H)

EDC/
NMM/
DCM

m/e
370.2
(M⁺+H)

氢/
5％Pd/C

  406

m/e
584.42
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)2.96-3.7(m，8H)，3.7-3.97
(m，4H)，3.99(s，6H)，4.5(s，2H)，6.95-7.2(m，6H)，
7.41(d，2H)，7.44(s，1H)，8.1(t，1H)，8.18(s，1H)，
8.89(s，1H)
100℃/2h/1-
PrOH

m/e
402.27
(M⁺+H

EDC/
NMM/
DCM

m/e
372.25
(M⁺+H)

氢/
5％Pd/C

No.

质谱

n.m.r.

  反应条件

     中间体1
质谱          反应
       中间体2
质谱            反应
407

m/e 570
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)0.95(t，6H)，2.74(s，3H)，
3.03(q，4H)，3.96(m，6H)，4.11(t，2H)，6.98(m，
4H)，7.05(m，1H)，7.18(m，2H)，7.38(m，4H)，8.06
(bs，1H)，8.87(bs，1H)
100℃/18h/1
-PrOH

409

m/e 513

(M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)1.68(m，2H)，1.76，3H)，

3.00(m，2H)，3.97(s，8H)，6.99(m，3H)，7.05(m，

1H)，7.16(m，2H)，7.42(m，3H)，7.83(bs，1H)，8.14
(s，1H)，8.96(s，1H)
100℃/18h/1

-PrOH

410

m/e 483
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)2.34(t，2H)，2.53(m，3H)，
2.80(t，2H)，3.96(m，6H)，6.85(d，1H)，7.05(m，
3H)，7.19(m，1H)，7.31(d，1H)，7.39(s，1H)，7.45
(d，2H)，7.68(bs，1H)，8.05(s，1H)，8.89(s，1H)

100℃/18h/1
-PrOH

m/e
301
M+H)⁺

RT/18h/
甲胺HCl

/EDC/
DMAP/

NMM/
DCM
m/e 271
(M+H)⁺

RT/18h/5
％PdC/H₂/
EtOAc

No.

  质谱

n.m.r.

  反应条件

      中间体1
  质谱         反应
      中间体2
  质谱        反应
411

m/e 547
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)2.60(t，2H)，2.85(t，3H)，
3.18(s，3H)，3.98(s，6H)，6.86(d，1H)，7.08(m，3H)，

7.20(m，1H)，7.31(m，1H)，7.45(m，3H)，8.18(s，
1H)，8(s，1H)

100℃/18h/1
-PrOH

m/e
363

(M-H⁺)^-

RT/18h/
甲基磺
酰胺/

EDC/
DMAP/
NMM/
DCM

m/e 335
(M+H)⁺

RT/18h/5
％PdC/H₂

/EtOAc

412

m/e 539
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)2.58(m，2H)，2.83(m，2H)，
3.47(m，4H)，3.95(m，6H)，6.88(d，1H)，7.08(d，

2H)，7.11(m，1H)，7.20(m，1H)，7.35(m，2H)，7.43
(d，2H)，8.02(s，1H)，8.94(s，1H)

100℃/18h/1
-PrOH

m/e
357

M+H)⁺

RT/18h/
吗啉
/EDC/

DMAP/
NMM/D
CM
m/e 327
(M+H)⁺

RT/18h/5
％PdC/H₂

/EtOAc

No.

  质谱

n.m.r.

  反应条件

    中间体1
  质谱       反应
      中间体2
质谱           反应
413

m/e 509
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)2.43(t，2H)，2.81(t，2H)，
3.66(m，4H)，3.99(s，6H)，5.00(m，2H)，5.74(m，
1H)，6.89(d，1H)，7.08 (m，3H)，7.19(m，1H)，7.31
(m，1H)，7.47(m，3H)，7.92(bs.1H)，8.13(s，1H)，
8.92(s，1H)

100℃/18h/1
-PrOH

m/e
327
M+H)⁺

RT/18h/
烯丙胺

EDC/D
MAP/
NMM/
DCM
m/e 297
(M+H)⁺

80℃/18h
/SnCl₂.2
H₂O/EtO
Ac

414

m/e 509
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)3.97(s，6H)，4.37(m，2H)，
4.65(m，2H)，6.93(d，2H)，7.00(m，1H)，7.06(m，
1H)，7.14(m，2H)，7.41(d，2H)，7.46(s，1H)，7.67(s，
1H)，7.87(s，1H)，8.17(bs，1H)，8.91(s，1H)
100℃/18h/1
-PrOH

m/e
327
M+H)⁺

RT/18h/
DEAD/
PPh₃/
DCM
m/e 297
(M+H)⁺

RT/18h/5
％Pd/C/H
₂/
EtOAc

No.

  质谱

n.m.r.

  反应条件

      中间体1
  质谱         反应
      中间体2
质谱           反应
415

m/e 510
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)1.81(m，2H)，1.91(m，2H)，
2.95(m，2H)，3.97(m，6H)，4.35(m，2H)，6.97(d，
2H)，7.05(m，1H)，7.10(m，1H)，7.24(m，2H)，7.40

(d，2H)，7.47(s，1H)，8.24(s，1H)，8.87(s，1H)

100℃/18h/1
-PrOH

m/e
329
M+H)⁺

RT/18h/
b-OH-
乙基吡咯
烷

DEAD/
PPh₃/
DCM
m/e 299
(M+H)⁺

RT/18h/5
％Pd/C/
H₂/

EtOAc

416

m/e 475
(M+H)⁺
80℃/18h/D
ME
417

m/e 509
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)3.98(s，6H)，4.31(m，2H)，
4.42(m，2H)，6.95(d，2H)，7.00(m，1H)，7.04(m，
2H)，7.14(m，2H)，7.40(m，4H)，7.95(s，1H)，8.11
(s，1H)，8.28(s，1H)，8.89(s，1H)
100℃/18h/1
-PrOH

m/e
327
M+H)⁺

RT/18h/
DEAD/
PPh₃/
DCM
m/e 297
(M+H)⁺

RT/18h/
5％Pd/C/
H₂/
EtOAc

No.

质谱

n.m.r.

  反应条件

    中间体1
  质谱        反应

    中间体2
  质谱           反应
418

m/e 524
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)1.12(t，3H)，1.88(m，2H)，
2.04(m，2H)，2.97(q，2H)，3.16(m，2H)，3.68(m，
4H)，3.95(s，3H)，4.54(t，2H)，5.66(宽，1H)，

6.14(q，1H)，6.21(t，1H)，6.33(q，1H)，7.05(m，3H)，
7.30(d，2H)，7.43(s，1H)，7.89(s，1H)，8.48(s，1H)，
9.73(宽，1H)，10.33(宽，1H)
1-PrOH/
1.0M
醚制HCl(1当
量)/

105℃/20h

419

m/e 499
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)1.90(m，2H)，2.04(m，2H)，
3.15(m，2H)，3.62(m，2H)，3.71(m，2H)，3.99(s，
3H)，4.59(t，2H)，7.17(m，5H)，7.44(m，3H)，7.52
(s，1H)，8.16(s，1H)，8.86(s，1H)，10.91(宽，2H)

1-PrOH/
1.0M
醚制HCl(1当
量)/
105℃/20h
420

m/e 506
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)1.89(m，2H)，2.04(m，2H)，
3.17(m，2H)，3.64(m，2H)，3.71(m，2H)，4.01(s，
3H)，4.59(t，2H)，6.96(d，2H)，7.31(m，3H)，7.52

(m，3H)，7.64(m，1H)，7.91(m，1H)，8.13(s，1H)，
8.82(s，1H)，10.74(宽，2H)

1-PrOH/
1.0M
醚制HCl(1
当量)/

105℃/20h

No.

  质谱

n.m.r.

  反应条件

    中间体1
  质谱        反应
    中间体2
  质谱          反应
421

m/e 527
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)3.55(m，4H)，3.70(m，2H)，
3.76(s，3H)，3.85(m，2H)，4.00(m，2H)，4.01(s，
3H)，4.70(t，2H)，6.99(m，2H)，7.07(d，1H)，7.21

(m，2H)，7.40(d，2H)，7.54(s，1H)，8.18(s，1H)，8.88
(s，1H)，10.94(宽，1H)，11.41(宽，1H)

1-PrOH/
1.0M
醚制HCl(1
当量)/

110deg/3h

422

m/e 511
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)1.89(m，2H)，2.04(m，2H)，
3.15(m，2H)，3.63(m，4H)，3.71(m，2H)，3.74(s，

3H)，3.99(s，3H)，4.59(t，2H)，6.97(m，3H)，7.05
(m，1H)，7.19(m，2H)，7.37(d，2H)，7.50(s，1H)
8.13(s，1H)，8.83(s，1H)，10.89(宽，1H)
1-PrOH/
1.0M

醚制HCl(1
当量)/
105℃/20h
423

m/e
568(M⁺
+H)
100℃/18h/
N-PrOH

424

m/e 504
(M⁺+H)
100℃/18h/
1-PrOH
425

m/e 456
(M⁺+H)
100℃/18h/
1-PrOH

No.

质谱

n.m.r.

反应条件

       中间体1
质谱           反应

      中间体2
质谱           反应
427

m/e 471
(M⁺+H)

100℃/18h/
1-PrOH

m/e
303
M+H)⁺

150℃/2.
5h/
DMA/
KOtBu
m/e 273
(M+H)⁺

RT/18/
H₂/10％
Pd/C/
EtOAc
428

m/e
481.4
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，δ值)0.47(m，2H)，0.61(m，2H)，
2.69(m，1H)，3.98(s，3H)，4.40(s，2H)，6.59-6.65
(m，2H)，6.71(d，1H)，7.15(d，2H)，7.28(t，1H)，7.43
(s，1H)，7.49(d，3H)，8.08(m，1H)，8.70(d，1H)，
8.99(s，1H)
100℃/5h/1-
PrOH

429

m/e
398.3
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，δ值)3.74(s，3H)，3.98(s，3H)，
6.92-6.98(m，3H)，7.06(d，1H)，7.16-7.26(m，
2H)，7.36-7.44(m，3H)，7.47(d，1H)，8.70(d，1H)，
9.00(s，1H)，11.28(s，1H)

100℃/3h/
1-PrOH

Rev.
Chim.
(1988)，
39(6)，
477-82

No.

  质谱

n.m.r.

反应条件

    中间体1
质谱         反应
      中间体2
质谱          反应
431

m/e 512
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)1.89(m，2H)，2.03(m，2H)，
3.13(m，2H)，3.63(m，2H)，3.71(m，2H)，3.73(s，
3H)，4.04(s，3H)，4.60(m，2H)，6.68(m，2H)，6.77

(d，1H)，7.17(d，1H)，7.30(t，1H)，7.57(s，1H)，7.96

(m，1H)，8.31(d，1H)，8.39(s，1H)，8.91(s，1H)，
11.22(宽，1H)，11.47(宽，1H)
1-PrOH/
1.0M
醚制HCl(1当
量)/

105℃/20h

432

m/e

554
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)2.95(t，2H)，3.05(m，2H)，

3.15(m，4H)，3.80(m，2H)，3.90(m，2H)，3.95(s，
3H)，4.00(s，3H)，6.80(m，1H)，7.10(d，4H)，7.45
(d.2H)，7.50(s，1H)，7.85(m，1H)，8.30(s，1H)，8.90
(s，1H)，9.80(宽s，1H)，11.20(宽s，1H)，
11.40(宽s，1H)
110℃/18h/

1-PrOH/
HCl

m/e 342

(M⁺+H)

H₂，Pd/C，
EtOAc

433

m/e

582
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)1.10(s，3H)，1.15(s，3H)，

2.60(m，2H)，2.95(t，2H)，3.35(m，4H)，4.00(s，
3H)，4.00(s，3H)，6.90(m，1H)，7.10(d，4H)，7.45
(d，2H)，7.55(s，1H)，7.90(m，1H)，8.35(s，1H)，8.90
(s，1H)，9.80(宽s，1H)，11.45(宽s，2H)

110℃/18h/

1-PrOH/
HCl

m/e 370

(M⁺+H)

H₂，Pd/C，
EtOAc

No.

  质谱

n.m.r.

  反应条件

    中间体1
质谱         反应
          中间体2
质谱              反应
434

m/e
552
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)1.35(m，1H)，1.70(m，5H)，
2.90(m，4H)，3.20(m，2H)，3.30(m，2H)，4.00(s，
3H)，4.00(s，3H)，6.90(m，1H)，7.10(m，4H)，7.45
(d，2H)，7.55(s，1H)，7.85(m，1H)，8.30(s，1H)，8.90
(s，1H)，9.80(宽s，1H)，10.35(宽s，1H)，
11.40(宽s，1H)
110℃/2h/1-
PrOH/HCl

m/e 340

H₂，Pd/C，
EtOAc

435

m/e
498
(M⁺+H)

NMR谱(d-6-DMSO@373K，d值)2.55
(s，3H)，3.10(m，2H)，3.70(m，2H)，4.00(s，3H)，
4.00(s，3H)，6.95(m，1H)，7.05(d，2H)，7.10(m，
2H)，7.40(d，2H)，7.55(s，1H)，7.85(m，1H)，8.25(s，
1H)，8.65(s，1H)，8.90(宽s，1H)，9.45(宽s，
1H)
110℃/2h/1-
PrOH/HCl

m/e 286
(M⁺+H)

H₂，Pd/C，
EtOAc

436

m/e
512

(M⁺+H)

(d-6-DMSO@373K，d值)2.75(s，6H)，2.90(t，
2H)，3.30(t，2H)，4.00(s，3H)，4.00(s，3H)，6.95(m，

1H)，7.05(d，2H)，7.10(m，2H)，7.40(d，2H)，7.55

(s，1H)，7.85(m，1H)，8.20(s，1H)，8.65(s，1H)，9.50
(宽s，1H)
110℃/2h/1-
PrOH/HCl

m/e 300
(M⁺+H)

H₂，Pd/C，
EtOAc

No.

  质谱

n.m.r.

反应条件

   中间体1
质谱          反应
   中间体2
质谱          反应
437

m/e 497
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)0.69(m，2H)，0.87(m，2H)，
2.71(m，1H)，3.28(s，2H)，3.96(m，6H)，7.02(m，
4H)，7.21(m，2H)，7.40(d，2H)，7.47(s，1H)，8.21(s，
1H)，8.87(s，1H)，9.35(bs，2H)

100℃/18h/1
-PrOH

438

m/e 509
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)0.38(m，2H)，0.59(m，2H)，
2.53(m，1H)，3.54(s，2H)，3.97(s，6H)，6.18(m，

1H)，6.26(m，1H)，6.33(m，1H)，7.08(m，3H)，7.45
(m，3H)，7.95(m，1H)，8.18(s，1H)，8.95(s，1H)

100℃/18h/1
-PrOH

439

m/e 484
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)2.58(d，3H)，3.57(s，2H)，
3.96(s，6H)，6.20(m，1H)，6.23(m，1H)，6.31(m，

1H)，7.08(m，3H)，7.43(m，3H)，7.79(m，1H)，8.08
(s，1H)，8.87(s，1H)
100℃/18h/1
-PrOH

No.

  质谱

n.m.r.

反应条件

   中间体1
质谱         反应
      中间体2
质谱            反应
440

m/e
582.54
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)1.56-1.74(m，2H)，2.00(m，
2H)，2.12(m，1H)，2.64(d，3H)，2.72(d，3H)，2.96
(m，2H)，3.44(m，2H)，4.0(s，3H)，4.06(d，2H)，
4.40(s，2H)，6.60(m，2H)，6.73(d，1H)，7.15(d，2H)，
7.28(t，1H)，7.49(d，2H)，7.54(s，1H)，8.0(br.s，1H)，
8.2(s，1H)，8.89(s，1H)，10.17(br.s，1H)，11.16(br.s，
1H)
100℃/2.5h/
1-PrOH/
醚制HCl

441

m/e
629.52

(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)1.99(m，1H)，2.01(m，1H)，
2.35(t，2H)，3.54(s，3H)，3.6(s，3H)，3.96(2s，6H)，

4.35(m，1H)，4.55(m，2H)，6.95-7.21(m，6H)，7.4(s，
1H)，7.42(s，2H)，8.08(s，1H)，8.28(d，1H)，8.9(s，
1H)，10.96(br.s，1H)
100℃/2h/1-
PrOH

m/e
417.26

(M⁺+H)

氢/

5％Pd/C

442

m/e
571.47
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)1.13(t，2H)，2.45(t，2H)，
3.32(t，2H)，3.96(2s，6H)，4.0(q，2H)，4.46(s，2H)，
6.96-7.20(m，6H)，7.4(s，2H)，7.42(s，1H)，7.75(t，
1H)，8.06(s，1H)，8.89(s，1H)
100℃/2h/1-
PrOH

m/e
359.22(M
⁺+H)

氢
/5％
Pd/C

No.

质谱

n.m.r.

  反应条件

    中间体1
  质谱        反应
       中间体2
  质谱         反应
443

m/e
543.42
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)3.60(s，3H)，3.90(d，
2H)，3.96(2s，6H)，4.55(s，2H)，6.96-7.2(m，6H)，
7.4(s，1H)，7.42(s，2H)，8.05(s，1H)，8.16(t，1H)，8.9
(s，1H)，10.99(br.s，1H)
100℃/2h/1-
PrOH

m/e
331.14(M
⁺+H)

氢
/5％
Pd/C

444

m/e
629.52
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)1.70(m，1H)，1.86(m，1H)，
2.0(t，2H)，2.45(d，3H)，2.56(d，3H)，3.96(2s，6H)，
4.2(m，1H)，4.52(s，2H)，6.94-7.21(m，6H)，7.39(s，
1H)，7.41(s，2H)，7.7(q，1H)，7.81(d，2H)，7.92(q，
1H)，8.08(s，1H)，8.9(s，1H)，10.92(br.s，1H)
100℃/2h/1-
PrOH

445

m/e
556.45
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)2.23(t，2H)，2.5(d，3H)，3.29
(t，2H)，3.97(2s，6H)，4.45(s，2H)，6.96-7.2(m，6H)，
7.41(s，1H)，7.44(s，2H)，7.62(t，1H)，7.8(q，1H)，
8.13(s，1H)，8.9(s，1H)，11.03(br.s，1H)
100℃/2h/1-
PrOH

No.

  质谱

n.m.r.

  反应条件

    中间体1
  质谱       反应
   中间体2
  质谱           反应
446

m/e
568.45
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)0.4(m，2H)，0.56(m，2H)，
2.47(m，1H)，3.66(d，2H)，3.98(d，6H)，4.54(s，2H)，
6.94-7.2(m，6H)，7.4(s，1H)，7.42(s，2H)，7.85(br.t，
1H)，7.95(d，1H)，8.10(s，1H)，8.88(s，1H)，
11.09(br.s，1H)

100℃/2h/1-
PrOH

447

(d-6-DMSO，d值)0.4(m，2H)，0.56(m，2H)，
1.24(d，3H)，2.47(m，1H)，3.98(2s，6H)，4.23(m，
1H)，4.54(s，2H)，6.94-7.2(m，6H)，7.42(s，1H)，7.42
(s，2H)，7.90(d，1H)，8.03(d，1H)，8.10(s，1H)，8.88
(s，1H)，10.94(br.s，1H)
100℃/2h/1-
PrOH

471

m/e
598.5
(M+H)⁺

(d-6-DMSO D4 Acetic，δ值)2.24-2.35(m，
2H)，2.62(s，3H)，3.03-3.10(m，4H)，3.29(t，2H)，
3.73-3.78(m，4H)，3.98(s，3H)，4.28(t，2H)，4.41
(s，2H)，6.59-6.65(m，2H)，6.73(dd，1H)，7.15(d，
2H)，7.28(t，1H)，7.46(s，2H)，7.49(s，1H)，8.08(s，
1H)，8.84(s，1H)
RT/48h/NaI/
吗啉

No.

质谱

n.m.r.

  反应条件

    中间体1
  质谱        反应

    中间体2
  质谱        反应
472

m/e
538.5
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)2.42(m，2H)，2.58(m，2H)，
3.34(m，2H)，3.97(m，8H)，6.99(m，4H)，7.17(m，
2H)，7.38(m，2H)，7.41(s，1H)，8.08(s，1H)，8.11
(m，1H)，8.87(s，1H)
100℃/18h/
1-PrOH

473

m/e
527.5

(M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)0.97(d，6H)，2.34(m，1H)，
3.30(m，2H)3.97(m，8H)，7.00(m，4H)，7.30(m，

2H)，7.41(m，3H)，7.78(m，1H)，8.13(s，1H)，8.96
(s，1H)
100℃/18h/1
-PrOH

474

m/e
499.5
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)1.79(s，3H)，3.29(m，2H)，
3.96(m，8H)，6.99(m，4H)，7.17(m，2H)，7.41(m，
3H)，7.89(m，1H)，8.12(s，1H)，8.92(s，1H)

100℃/18h/1
-PrOH

475

m/e
541.5
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)3.26(m，2H，4.97(m，8H)，
4.45(m，2H)，5.17(m，2H)，5.87(m，1H)，7.00(m，
4H)，7.18(m，3H)，7.60(m，3H)，8.08(s，1H)，8.89
(s，1H)
100℃/18h/1
-PrOH

No.

  质谱

n.m.r.

  反应条件

     中间体1
  质谱       反应
     中间体2
  质谱          反应
476

m/e
610.7

(M-H⁺)^-

(d-6-DMSO，d值)2.32(m，2H)，2.82(s，3H)，
2.93(s，3H)，3.10(m，2H)，3.22-3.53(m，4H，

在水峰下)，3.78(m，2H)，3.95(m，5H)，4.29(m，2H)，
4.81(s，2H)，7.04(m，7H)，7.36(m，2H)，7.43(s，
1H)，8.07(s，1H)，8.81(s，1H)

RT/18h/
HNMe₂.HCl/

DMAP/EDC
/NMM/DCM

477

(d-6-DMSO，δ值)2.64(d，3H)，3.99(s，6H)，
4.42(s，2H)，6.60-6.67(m，2H)，6.74(dd，1H)，7.17
(d，2H)，7.28(t，1H)，7.45-7.53(m，3H)，7.99(m，
1H)，8.16(s，1H)，8.92(s，1H)，11.14 (bs，1H)
100℃/2h/
1-PrOH

m/e
273.2
(M+H)⁺

5％Pd on
C/H₂/
EtOAc

478

m/e 515
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)3.56(m，4H)，3.70(m，2H)，
3.86(m，2H)，4.00(m，2H)，4.02(s，3H)，4.71(t，
2H)，7.16(d，2H)，7.25(m，3H)7.43(m，1H)，7.48

(d，2H)，7.57(s，1H)，8.23(s，1H)，8.91(s，1H)，
11.10(宽，1H)，11.52(宽，1H)
1-PrOH/
1.0M
醚制HCl(1当
量)/

110deg/6h

  No.

  质谱

n.m.r.

  反应条件

     中间体1
  质谱         反应

    中间体2
  质谱         反应
479

  m/e 522
  (M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)3.57(m，4H)，3.71(m，2H)，
3.85(m，2H)，4.00(m，2H)，4.04(s，3H)，4.71(t，
2H)，6.99(d，2H)，7.32(m，3H)，7.57(m，3H)，7.67

(m，1H)，7.93(m，1H)，8.23(s，1H)，8.91(s，1H)，
11.11(宽，1H)，11.45(宽，1H)
1-PrOH/
1.0M
醚制HCl(1
当量)/

110deg/6h
480

  m/e 540
  (M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)1.66(t，3H)，3.06(q，2H)，
3.56(m，4H)，3.71(m，2H)，3.87(m，2H)，4.00(m，
2H)，4.03(s，3H)，4.71(t，2H)，6.44(m，3H)，7.16

(m，3H)，7.48(d，2H)，7.57(s，1H)，8.28(s，1H)，8.94
(s，1H)，11.24(宽，1H)，11.55(宽，1H)
1-PrOH/
1.0M
醚制HCl(1
当量)/

110deg/6h
482

  m/e
  513.5
  (M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)1.05(d，6H)，3.87(m，1H)，
3.97(m，6H)，4.43(s，2H)，7.05(m，6H)，7.42(m，
4H)，8.08(s，1H)，8.89(s，1H)

100℃/18h/1
-PrOH

m/e
301.5
(M+H)

RT/18h/
H₂/5％
Pd/C/
EtOAc

在上述和其它实施例中，使用了下列缩写：
·给出了¹H NMR数据，并以δ值形式表示出主要特征质子，以相对
于作为内标的四甲基硅烷(TMS)的百万分之份数(ppm)表示；
·示出的低于三价的氮原子由H取代以使其满足三价；

·使用下列缩写：

DMSO 二甲基亚砜；

DMF N，N-二甲基甲酰胺；

DCM 二氯甲烷；

EtOAc 乙酸乙酯；

HOBT N-羟基苯并三唑水合物；

NMM N-甲基吗啉；

TFA 三氟乙酸；

1-Pr-OH 丙烷-1-醇；

MeOH 甲醇；

EtOH 乙醇；

KOtBu 叔丁醇钾；

RT 室温。
实施例6

也可通过适当的衍生化反应(直接或通过某些氯代中间体)，将式(I)
化合物转化为不同的此类化合物。这些在下列表8中已有描述，中间
体列在以下中间体表9中。

表8

  起始
化合物
    试剂

  条件

产物

  质谱

                               Nmr

   I8

吗啉

RT/2hrs

  14

  m/e
  541

(M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)2.30(m，2H)，3.18(m，2H)，3.40(m，4H)，
3.75(s，3H)，3.81(m，2H)，3.95(m，2H)，3.98(s，3H)，4.30(m，2H)，

6.94(m，3H)，7.08(m，1H)，7.19(m，2H)，7.38(d，2H)，7.47(s，1H)，
8.25(s，1H)，8.86(s，1H).
  I18

N-甲基哌嗪

EtOH/80deg/
3.5小时

  16

  m/e

  554

(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)2.31(m，2H)，2.83(s，3H)，3.30(m，2H)，

3.54(宽，8H)，3.73(s，3H)，3.99(s，3H)，4.31(m，2H)，6.95(m，

3H)，7.04(d，1H)，7.17(m，2H)，7.39(d，2H)，7.48(s，1H)，8.15(s，
1H)，8.88(s，1H)，11.12(宽，1H).
   I9

N-甲基哌嗪

RT/18hrs/NaI

  17

  m/e
  554
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)2.25(m，2H)，2.80(m，3H)，3.38(m，2H)，
3.60(m，8H)，3.78(s，3H)，3.99(s，3H)，4.35(m，2H)，6.96(m，3H)，
7.08(m，1H)，7.19(m，2H)，7.39(d，2H)，7.50(s，1H)，8.25(bs，1H)，
8.91(s，1H).
   I9

吡咯烷

RT/18hrs/NaI

  18

  m/e
  525
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)1.88(m，2H)，2.04(m，2H)，2.26(m，2H)，
3.32(m，2H)，3.60(m，4H)，3.75(s，3H)，4.00(s，3H)，4.28(m，2H)，
6.95(m，3H)，7.05(m，1H)，7.10(m，2H)，7.38(m，3H)，8.15(s，1H)，
8.60(bs，1H)，8.93(s，1H).

  起始
化合物
    试剂

    条件

产物

  质谱

                             Nmr

   I9

    哌啶

RT/18hrs/NaI

  19

   m/e
   539
  (M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)1.40(m，2H)，1.6-1.8(m，4H)，2.28(m，2H)，
2.95(m，2H)，3.21(m，2H)，3.45(m，2H)，3.72(s，3H)，3.97(s，3H)，
4.28(m，2H)，6.94(m，3H)，7.07(m，1H)，7.20(m，2H)，7.39(d，
2H)，7.45(s，1H)，8.24(s，1H)，8.92(s，1H).
   I9

  二甲基-胺

RT/18hrs/NaI/
    EtOH

  20

   m/e
   499
  (M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)2.23(m，2H)，2.81(d，6H)，3.24(m，2H)，
3.73(s，3H)，3.99(s，3H)，4.29(m，2H)，6.95(m，3H)，7.06(m，1H)，

7.18(m，2H)，7.37(d，2H)，7.39(s，1H)，8.13(s，1H)，8.85(s，1H).

  I10

    吗啉

RT/18hrs/NaI

  21

   m/e

   527
  (M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)3.06(m，2H)，3.39(m，2H)，3.64(m，2H)，

3.71(s，3H)，3.75(m，2H)，3.90(m，2H)，4.00(s，3H)，4.68(m，2H)，
6.94(m，3H)，7.05(m，1H)，7.19(m，2H)，7.37(d，2H)，7.50(s，1H)，

8.38(s，1H)，8.87(s，1H).
  I10

  N-甲基哌嗪

RT/18hrs/NaI

  22

   m/e

   540
  (M+H)⁺
(d-6-DMSO，d值)2.80(s，3H)，3.24-3.65(m，10H)，3.72(s，

3H)，3.99(s，3H)，4.58(m，2H)，6.95(m，3H)，7.06(m，1H)，7.19(m，
2H)，7.39(d，2H)，7.50(s，1H)，8.36(s，1H)，8.85(s，1H).
  I10

    吡咯烷

RT/18hrs/NaI

  23

   m/e
   511
  (M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)1.84(m，2H)，2.04(m，2H)，3.05(m，2H)，
3.65-3.72(m，4H)，3.75(s，3H)，3.98(s，3H)，4.60(m，2H)，6.96(m，
3H)，7.07(m，1H)，7.18(m，2H)，7.39(d，2H)，7.47(s，1H)，8.32(s，
1H)，8.89(s，1H).

起始
化合物
    试剂

      条件

产物

  质谱

                              Nmr

  I10

    哌啶

  RT/18hrs/NaI

  24

   m/e
   525
  (M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)1.5-1.85(m，6H)，3.02(m，2H)，3.4-3.6(m，
4H)，3.73(s，3H)，3.99(s，3H)，4.63(m，2H)，6.95(m，3H)，7.06(m，
1H)，7.18(m，2H)，7.37(d，2H)，7.44(s，1H)，8.29(s，1H)，8.88(s，
1H).
  I10

  二甲基胺

  RT/18hrs/NaI/
      EtOH

  25

   m/e
   485
  (M+H)⁺
(d-6-DMSO，d值)2.91(m，6H)，3.63(m，2H)，3.74(s，3H)，
3.99(s，3H)，4.54(m，2H)，6.96(m，3H)，7.05(m，1H)，7.18(m，2H)，
7.35(d，2H)，7.42(s，1H)，8.17(s，1H)，8.83(s，1H).
  424

   75℃/1hr/苯
    硫基甲烷
      /TFA

  26

   m/e

   414

  (M+H)⁺
(d-6-DMSO，d值)3.73(s，3H)，3.95(s，3H)，6.89(d，2H)，6.95

(m，1H)，7.02(m，1H)，7.15(m，2H)，7.22(d，2H)，7.30(s，1H)，7.69

(s，1H)，8.48(s，1H)，9.60(bs，1H)，9.94(bs，1H).
   9

      TFA/
    苯硫基甲烷
    90deg/1.5
       小时
  27

   m/e
   414
  (M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)3.75(s，3H)，3.91(s，3H)，6.89(d，2H)，6.94
(m，1H)，7.02(d，1H)，7.16(m，3H)，7.23(m，1H)，7.73(s，1H)，8.31
(s，1H)，9.33(s，1H)，10.31(宽，1H).

   26

  2-氯代甲基
     吡啶

     RT/96hr/

   KOtBu，/DMA

  28

   m/e
   505

  (M⁺+H)
(d-6-DMSO，d值)3.74(s，3H)，4.01(s，3H)，5.39(s，2H)，6.95
(m，3H)，7.04(d，1H)，7.17(m，2H)，7.41(m，3H)，7.50(s，1H)，7.63

(d，1H)，7.93(m，1H)，8.34(s，1H)，8.61(d，1H)，8.97(s，1H).

起始
化合物
   试剂

    条件

产物

  质谱

                            Nmr

  I18

   哌嗪

EtOH/80deg/
   3.5小时

  35

  m/e
  540

(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)2.33(m，2H)，3.32(m，2H)，3.48(s，8H)，
3.73(s，3H)，3.97(s，3H)，4.31(t，2H)，6.96(m，3H)，7.04(d，1H)，

7.18(m，2H)，7.37(d，2H)，7.48(s，1H)，8.13(s，1H)，8.87(s，1H)，
11.04(宽，1H).
  I18

  吡咯烷

EtOH/80deg/
   3.5小时

  36

  m/e

  525
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)1.95(宽，2H)，2.28(m，2H)，3.03(宽，

2H)，3.31(t，2H)，3.58(宽，2H)，3.73(s，3H)，3.97(s，3H)，4.29
(t，2H)，6.96(m，3H)，7.05(d，1H)，7.18(m，2H)，7.39(d，2H)，7.47
(s，1H)，8.14(s，1H)，8.86(s，1H)，11.06(宽，1H).
  I18

   哌啶

EtOH/80deg/
   3.5小时

  37

  m/e
  539
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)1.74(m，4H)，2.30(m，2H)，2.44(m，2H)，
2.90(m，2H)，3.20(t，2H)，3.47(m，2H)，3.72(s，3H)，3.95(s，3H)，

4.28(t，2H)，6.94(m，3H)，7.04(d，1H)，7.17(m，2H)，7.38(d，2H)，
7.49(s，1H)，8.11(s，1H)，8.84(s，1H).

  I18

  N-(2
羟基乙基)哌
    嗪

EtOH/80deg/
   7小时

  38

  m/e
  584

(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值@373deg K)2.27(m，2H)，3.18(m，4H)，
3.43(s，4H)，3.53(s，4H)，3.77(s，3H)，3.82(t，2H)，3.98(s，3H)，

4.33(t，2H)，6.97(m，3H)，7.04(d，1H)，7.16(m，2H)，7.35(d，2H)，
7.56(s，1H)，8.09(s，1H)，8.67(s，1H).

  起始
化合物
     试剂

   条件

  产物

  质谱

                                  Nmr

    26

    CH≡CCH₂Br

23℃/20hr/
DMA/KOtBu，
/18-冠醚-6
  54

  m/e
  452
(M⁺+H)
d-6-DMSO，d值)3.6(t，1H)，3.73(s，3H)，3.94(s，3H)，4.92(d，
2H)，6.84-7.3(m，8H)，7.33(s，1H)，7.84(s，1H)，8.38(s，1H)，9.38
(s，1H).
    26

    CH₃OCH₂
    CH₂Br

23℃/20hr/DM
A/KOtBu，
/18-冠醚-6
  55

  m/e
  472
(M⁺+H)
(d-6-DMSO，d值)3.32(s，3H)，3.71(t，2H)，3.73(s，3H)，3.93
(s，3H)，4.21(t，2H)，6.85-7.28(m，8H)，7.3(s，1H)，7.75(s，1H)，
8.36(s，1H)，9.36(s，1H).
    52

    吗啉

RT/64hrs/

EDC/DMAP/
DCM
  57

  m/e

  541
(M+H)⁺
(d-6-DMSO，d值)3.48(m，4H)，3.61(m，4H)，3.76(s，3H)，

4.01(s，3H)，5.11(s，2H)，6.96(m，3H)，7.08(m，1H)，7.21(m，2H)，
7.40(m，3H)，8.15(s，1H)，8.89(s，1H).
    52

    N-甲基哌嗪

RT/18hrs

/EDC/DMAP/
DCM

  58

  m/e

  552
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)2.80(bs，3H)，3.00-3.60(m，8H(在水峰下

))，3.75(s，3H)，4.01(s，3H)，5.18(s，2H)，6.95(m，3H)，7.05
(m，1H)，7.18(m，2H)，7.39(m，3H)，7.70(bs，1H)，8.33(bs，1H)，
8.78(bs，1H).
    52

    烯丙胺

RT/18hrs/EDC

/DMAP/DCM

  59

  m/e

  511
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)3.74(s，3H)，3.78(m，2H)，4.02(s，3H)，4.77

(s，2H)，5.09(m，2H)，5.80(m，1H)，6.97(m，3H)，7.08(m，1H)，7.20
(m，2H)，7.37(d，2H)，7.44(s，1H)，8.21(s，1H)，8.16(m，1H)，8.85
(bs，1H).

起始
化合物
    试剂

    条件

产物

  质谱

                               Nmr

  27

CH≡CCH₂Br

23℃/20hr/DM
A/KOtBu

  67

  m/e
  452.2
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)3.63(t，1H)，3.75(s，3H)，3.9(s，3H)，5.0(d，
2H)，6.84-7.04(m，4H)，7.1-7.28(m，4H)，7.4(s，1H)，7.78(s，1H)，
8.37(s，1H)，9.42(s，1H).

  66

环丙基胺

RT/18hrs/EDC
    /

DMAP/DCM

  68

  m/e
  511

(M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)0.47(m，2H)，0.63(m，2H)，2.66(m，1H)，
3.74(s，3H)，3.96(s，3H)，4.70(s，2H)，6.95(m，3H)，7.05(m，1H)，

7.17(m，2H)，7.21(m，1H)，7.37(d，2H)，8.03(s，1H)，8.29(m，1H)，
8.81(s，1H).
  62

氯代丙基吗啉

60℃/18hrs/
KO^tBu/Bu₄NI/
18-C-6/DMA

  70

  m/e
  553.6
(M-H⁺)^-

(d-6-DMSO，d值)2.33(m，2H)，3.12(m，2H)，3.29(m，2H)，
3.49(m，2H)，3.83(m，2H)，3.83(m，2H)，3.95(m，2H)，4.00(s，3H)，
4.03(m，2H)，4.30(m，2H)，6.96(m，3H)，7.05(m，1H)，7.17(m，
2H)，7.38(m，2H)，7.54(s，1H)，8.18(s，1H)，8.88(s，1H).
  102

二苯基磷酰基
叠氮化物

100℃/18hrs/N

Et3/t-BuOH

  71

  m/e

  513
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)(由于旋转体加宽)1.48(bs，9H)，

3.71(bs，3H)，3.99(bs，3H)，6.92(bm，2H)，6.95(bm，3H)，7.03(bm，
1H)，7.15(bs，1H)，7.40(bm，3H)，8.66(bs，1H)，8.80(bs，1H)，8.91
(bs，1H)，10.93(bs，1H).

  71

RT/2hrs/Et₃Si

H/TFA

  72

  m/e

  413
(M+H)⁺
(d-6-DMSO，d值)3.74(s，3H)，3.95(s，3H)，5.39(bs，2H)，6.85

(d，2H)，6.91(m，1H)，6.96(m，1H)，7.10(m，3H)，7.20(s，1H)，7.29
(s，1H)，8.24(s，1H)，9.06(s，1H).

  起始
化合物
    试剂

    条件

产物

  质谱

                                 Nmr

    27

CH≡CCH₂Br

23℃/20hr/DM
A/KOtBu

  67

  m/e
  452.2
(M⁺+H)
(d-6-DMSO，d值)3.63(t，1H)，3.75(s，3H)，3.9(s，3H)，5.0(d，
2H)，6.84-7.04(m，4H)，7.1-7.28(m，4H)，7.4(s，1H)，7.78(s，1H)，
8.37(s，1H)，9.42(s，1H).
    66

环丙基胺

RT/18hrs/EDC
    /
DMAP/DCM

  68

  m/e
  511
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)0.47(m，2H)，0.63(m，2H)，2.66(m，1H)，
3.74(s，3H)，3.96(s，3H)，4.70(s，2H)，6.95(m，3H)，7.05(m，1H)，
7.17(m，2H)，7.21(m，1H)，7.37(d，2H)，8.03(m，1H)，8.29(m，1H)，
8.81(s，1H).
    62

环丙基吗啉

60℃/18hrs/
KOtBu/Bu4NI/
18-C-6/DMA

  70

  m/e
  553.6
(M-H⁺)^-

(d-6-DMSO，d值)2.33(m，2H)，3.12(m，2H)，3.29(m，2H)，
3.49(m，2H)，3.83(m，2H)，3.83(m，2H)，3.95(m，2H)，4.00(s，3H)，
4.03(m，2H)，4.30(m，2H)，6.96(m，3H)，7.05(m，1H)，7.17(m，
2H)，7.38(m，2H)，7.54(s，1H)，8.18(s，1H)，8.88(s，1H).
    102

二苯基磷酰基
叠氮化物

100℃/18hrs/N

Et3/t-BuOH

  71

  m/e

  513
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)(由于旋转体加宽)1.48(bs，9H)，

3.71(bs，3H)，3.99(bs，3H)，6.92(bm，2H)，6.95(bm，3H)，7.03(bm，
1H)，7.15(bs，1H)，7.40(bm，3H)，8.66(bs，1H)，8.80(bs，1H)，8.91

(bs，111)，10.93(bs，111).

     71

RT/2hrs/Et₃Si
H/TFA

  72

  m/e
  413
(M+H)⁺
(d-6-DMSO，d值)3.74(s，3H)，3.95(s，3H)，5.39(bs，2H)，6.85
(d，2H)，6.91(m，1H)，6.96(m，1H)，7.10(m，3H)，7.20(s，1H)，7.29
(s，1H)，8.24(s，1H)，9.06(s，1H).

起始
化合物
     试剂

    条件

产物

  质谱

                                Nmr

  72

    MeSO₂Cl

70℃/12hrs/
    吡啶

  73

  m/e
  490
(M+H)⁺
(d-6-DMSO，d值)3.06(s，3H)，3.74(s，3H)，3.99(s，3H)，6.89
(d，2H)，6.95(m，1H)，7.01(m，1H)，7.13(m，2H)，7.22(d，2H)，7.37
(s，1H)，8.21(s，1H)，8.44(s，1H)，9.24(bs，1H)，9.65(bs，1H).
  425

RT/3日/NaO
  H/MeOH/
    水

  102

  m/e
  442

(M+H)⁺
(d-6-DMSO，d值)3.74(s，3H)，3.95(s，3H)，6.89(d，2H)，6.95
(m，1H)，7.01(m，1H)，7.14(m，2H)，7.25(d，2H)，7.37(s，1H)，8.49

(s，1H)，8.78(s，1H)，9.89(bs，1H).
  I11

  1-甲基哌嗪

60℃/3hr/NaI

  114

  m/e

  579
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，δ值)2.25(m，2H)，2.80(s，3H)，3.24-3.53(m

在水峰下，10H)，3.56(m，1H)，3.99(s，3H)，4.30(m，2H)，4.80(d，
2H)，6.96-7.05(m，4H)，7.16-7.28(m，2H)，7.40(m，2H)，7.46(s，
1H)，8.22(s，1H)，8.91(s，1H).

  I08

  N-(3氯代-丙
  基)吗啉

RT/15min/KOt
Bu/DMA then

60℃/4hr/nBu4
NI/18冠醚6

  115

(d-6-DMSO，δ值)2.23-2.36(m，2H)，3.03-3.16(m，2H)，3.24
-3.34(m，2H)，3.42-3.51(m，2H)，3.71-3.83(m，2H)，3.92-4.03

(m，5H)，4.35(t，2H)，6.75(tt，)，6.90(s，1H)，7.00-7.06(m，2H)，

7.21-7.28(d，2H)，7.46-7.56(m，4H)，8.31(s，1H)，8.92(s，1H).
  I12

  1-甲基哌嗪

60℃/3hr/NaI

  118

  m/e
  640
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，δ值)2.23-2.37(m，2H)，2.80(s，3H)，3.39-3.78
(m在水峰下，10H)，4.00(s，3H)，4.35(t，2H)，6.76(tt，1H)，6.90
(m，1H)，7.02(dd，1H)，7.24(d，2H)，7.45(d，1H)，7.50-7.56(m，
3H)，8.37(s，1H)，8.93(s，1H).

起始
化合物
    试剂

    条件

产物

  质谱

                                   Nmr

  I12

  1-甲基哌嗪

60℃/3hr/NaI

119

  m/e
  585

(M+H)⁺
(d-6-DMSO，δ值)2.20-2.30(m，2H)，2.81(s，6H)，3.25(m，
2H)，4.00(s，3H)，4.32(t，2H)，6.74(tt，1H)，6.90(m，1H)，7.02(m，

1H)，7.24(d，2H)，7.44-7.56(m，4H)，8.27(s，1H)，8.95(s，1H).
  I11

  吗啉

60℃/3hr/NaI

120

  m/e
  527

(M+H)⁺

(d-6-DMSO，δ值)1.87-2.00(m，2H)，2.32-2.40(m，2H)，3.50
-3.59(m，4H)，3.77-3.88(m，4H)，3.94(s，3H)，4.13(t，2H)，6.78

(m，1H)，6.87-7.02(m，5H)，7.22(m，2H)，7.30(s，1H)，7.75(s，
1H)，8.36(s，1H)，9.39(s，1H)，9.49(s，1H).
  I11

  二甲胺

60℃/3hr/NaI/
MeOH

121

  m/e
  485
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，δ值)2.07(m，2H)，2.54(s，6H)，2.86(m，2H)，
3.93(s，3H)，4.15(t，2H)，6.78(m，1H)，6.89-7.00(m，5H)，7.22(d，
2H)，7.31(s，1H)，7.75(s，1H)，8.38(s，1H)，9.38(s，1H)，9.48(bs，
1H).
  I13

  1-甲基哌嗪

80℃/3hr/NaI

127

  m/e
  580
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，δ值)2.21-2.32(m，2H)，2.79(s，3H)，3.19-3.65
(m under H2O，10H)，4.00(s，3H)，4.32(t，2H)，4.57(d，2H)，5.16
(d，1H)，5.28(d，1H)，5.86-6.00(m，1H)，6.93-7.00(m，3H)，7.06

(d，1H)，7.17(d，2H)，7.39(d，2H)，7.52(s，1H)，8.32(s，1H)，8.91.
(s，1H)，9.70(s，1H).

起始
化合物
    试剂

    条件

产物

  质谱

                                  Nmr

  I13

  二甲胺

80℃/3hr/NaI/
MeOH

  128

  m/e
  525.4
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，δ值)2.20-2.30(m，2H)，2.77(s，3H)，2.79(s，
3H)，3.16-3.31(m underH2O，2H)，3.99(s，3H)，4.30(t，2H)，4.57
(d，2H)，5.17(d，1H)，5.29(d，1H)，5.86-6.00(m，1H)，6.92-7.00
(m，3H)，7.06(d，1H)，7.16(d，2H)，7.39(d，2H)，7.49(s，1H)，8.29
(s，1H)，8.89(s，1H).
  110

CH≡CCH₂Br

23℃/20hr/DM
A/KOtBu

  131

  m/e
  447.2
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)3.61(t，1H)，3.94(s，3H)，4.93(d，2H)，6.92(d，
1H)，7.2-7.3(m，3H)，7.35(s，1H)，7.38(d，2H)，7.62(t，1H)7.88(s，
1H)，7.9(d，1H)，8.43(s，1H)，9.52(s，1H)，

  130

CH≡CCH₂Br

23℃/20hr/DM
A/KOtBu

  132

  m/e
  447
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)3.64(t，1H)，3.92(s，3H)，5.0(d，2H)，6.93(d，
1H)，7.2-7.3(m，3H)，7.4(d，2H)，7.42(s，1H)，7.6(t，1H)7.8(s，1H)，
7.89(d，1H)，8.42(s，1H)，9.6(s，1H)，

  I14

    吗啉

RT/18hrs/NaI

  137

  m/e
  570
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)2.29(m，2H)，3.10(m，2H)，3.29(m，2H)，
3.47(m，2H)，3.60(m，2H)，3.79(m，2H)，4.00(m，5H)，4.32(m，
2H)，6.95(m，4H)，7.14(m，2H)，7.41(m，2H)，7.47(s，1H)，8.28(s，
1H)，8.95(s，1H).

起始
化合物
    试剂

    条件

  产物

  质谱

                              Nmr

  I15

    吗啉

RT/18hrs/NaI

  138

  m/e
  571
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)2.34(m，2H)，3.08(m，2H)，3.29(m，2H)，
3.49(m，2H)，3.62(m，2H)，3.84(m，2H)，3.93(m，1H)，4.01(m，
5H)，4.31(m，2H)，6.97(m，4H)，7.17(m，2H)，7.41(m，2H)，7.57(s，
1H)，8.25(s，1H)，8.93(s，1H).
  130

     N-(3-
氯代丙基)-吗
     啉

80℃/4hr/
KOtBu/碘化四
丁基铵/18-冠醚-
      6

  139

  m/e
536.04

(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)1.94(m，2H)，2.3-2.5(m，4H)，3.29(m，2H)，
3.57(m，4H)，3.92(s，3H)，4.2(t，2H)，6.93(d，1H)，7.13(d，2H)，

7.16(s，1H)，7.2(s，1H)，7.29(d，2H)7.62(t，1H)，7.76(s，1H)，7.89
(d，1H)，8.4(s，1H)，9.54(s，1H).

  427

氯代丙基吗
    啉

60℃/18hrs/K

O^tBu/Bu₄NI/18
-C-6/DMA

  142

  m/e

  596
(M-H⁺)^-

(d-6-DMSO，d值)2.34(m，2H)，2.61(m，3H)，3.11(m，2H)，

3.26(m，2H)，3.47(m，2H)，3.82(m，2H)，3.96(m，2H)，4.01(m，
3H)，4.30(m，2H)，4.47(s，2H)，7.05(m，6H)，7.29(m，1H)，7.43(m，
2H)，7.54(m，2H)，8.21(s，1H)，8.92(s，1H).
  129

氯代丙基吗
    啉

60℃/18hrs/K

O^tBu/Bu₄NI/18
-C-6/DMA

  143

  m/e

  596
(M-H⁺)^-

(d-6-DMSO，d值)2.31(m，2H)，2.62(m，3H)，3.13(m，2H)，

3.29(m，2H)，3.46(m，2H)，3.82(m，2H)，3.92(m，2H)，3.99(m，
3H)，4.34(m，2H)，4.47(s，2H)，7.06(m，6H)，7.43(m，2H)，7.54
(m，2H)，8.37(s，1H)，8.93(s，1H).

   起始
  化合物
    试剂

    条件

产物

  质谱

                                  Nmr

    113

  氯代丙基吗
     啉

60℃/18hrs/K

O^tBu/Bu₄NI/18
-C-6/DMA

154

  m/e

  625.5
  (M-H⁺)^-

(d-6-DMSO，d值)2.33(m，2H)，3.11(m，2H)，3.29(m，2H)，

3.35(m，2H)，3.82(m，2H)，3.96(m，2H)，3.98(s，3H)，4.32(m，2H)，
6.76(tt，1H)，7.04(m，2H)，7.24(m，2H)，7.49(m，1H)，7.54(m，

3H)，8.21(s，1H)，8.89(s，1H).
    219

75℃/1.5hr/TF
     A/

  苯硫基甲烷
218

  m/e
  417.4

  (M+H)⁺
(d-6-DMSO，δ值)2.24(s，3H)，3.94(s，3H)，7.21-7.39(m，
6H)，7.77(s，1H)，8.00(s，1H)，8.25(s，1H)，9.20(s，1H)，10.34(bs，

1H).
    I7

    哌啶

RT/18hrs/NaI

170

  m/e
  581.5
  (M-H⁺)^-
(d-6-DMSO，d值)1.51(m，2H)，1.71(m，4H)，2.18(m，2H)，
3.08(m，6H)，3.91(s，3H)，4.24(m，2H)，4.66(s，2H)，7.03(m，6H)，
7.24(m，2H)，7.33(s，1H)，7.76(s，1H)，8.37(s，1H)，9.46(s，1H).
    I4
    (Ex.
    7)

    吗啉

23℃/24hr/NaI

175

  m/e
  628.58
  (M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)2.32(m，2H)，3.0-3.64(m，10H)，3.8(t，2H)，
3.96(m，2H)，3.98(s，3H)，4.28(t，2H)，4.48(s，2H)，6.94-7.21(m，
6H)，7.4(d，2H)，7.52(s，1H)，7.6(t，1H)，8.11(s，1H)，8.85(s，1H).

    I4

    吡咯烷

23℃/24hr/NaI

176

  m/e
  612.56
  (M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)1.89(m，2H)，2.0(m，2H)，2.28(m，2H)，3.02
(m，2H)，3.15(q，2H)，3.2-3.7(m，6H)，3.98(s，3H)，4.29(t，2H)，
4.48(s，2H)，6.95-7.21(m，6H)，7.4(d，2H)，7.5(s，1H)，7.6(t，1H)，
8.16(s，1H)，8.86(s，1H).

起始
化合物
    试剂

    条件

  产物

  质谱

                                  Nmr

  I4

二甲基-吗
    啉

23℃/24hr/NaI

  177

  m/e

  656.6

  (M⁺+H)
(d-6-DMSO，d值)1.14(d，6H)，2.22-2.74(m，4H)，3.1-3.62(m，

8H)，3.9-4.09(m，5H)，4.3(t，2H)，4.48(s，2H)，6.95-7.21(m，6H)，

7.4(d，2H)，7.47(s，1H)，7.6(t，1H)，8.1(s，1H)，8.85(s，1H).
  I4

1-乙酰-哌嗪

23℃/24hr/NaI

194

  m/e

  669.59
  (M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)2.0(s，3H)，2.32(m，2H)，2.84-3.7(m，14H)，

3.99(s，3H)，4.3(t，2H)，4.42(br.d.，1H)，4.48(s，2H)，6.95-7.22(m，
6H)，7.4(d，2H)，7.46(s，1H)，7.6(t，1H)，8.18(s，1H)，8.84(s，1H)，
9.2(br.s.，1H).

  27

    4-
氯代甲基-吡
    啶

RT/48hr/DMS
    O/

KOtBu(1Min
    THF)
197

  m/e
  505

  (M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)3.75(s，3H)，4.03(s，3H)，5.53(s，2H)，6.96
(m，3H)，7.05(m，1H)，7.18(m，2H)，7.38(d，2H)，7.53(s，1H)，7.74

(d，2H)，8.20(s，1H)，8.74(d，2H)，8.79(s，1H)，10.93(宽，1H)

  I16

1-甲基-哌嗪

60℃/16hr/NaI

204

  m/e
  555
  (M+H)⁺

(d-6-DMSO，δ值)2.24-2.37(m，2H)，2.78(s，3H)，3.19-3.62
(m underH2O，10H)，3.67(s，3H)，3.99(s，3H)，4.36(t，2H)，6.98(t，
1H)，7.08-7.15(m，3H)，7.21(t，1H)，7.55(s，1H)，7.90(dd，1H)，
8.19(d，1H)，8.41(m，1H)，8.95(s，1H).

起始
化合物
    试剂

    条件

  产物

  质谱

                                 Nmr

  I17

  1-甲基-哌
    嗪

60℃/16hr/NaI

  205

   m/e

   555
  (M+H)⁺

(d-6-DMSO，δ值)2.26-2.38(m，2H)，2.80(s，3H)，3.20-3.66

(m在水峰下，10H)，3.70(s，3H)，4.01(s，3H)，4.31(t，2H)，6.98(t，
1H)，7.09-7.16(m，3H)，7.21(m，1H)，7.52(s，1H)，7.92(dd，1H)，
8.19(d，1H)，8.25(s，1H)，8.92(s，1H)，9.62(bs，1H).
  I16

  二甲胺

60℃/16hr/NaI/

    MeOH

  206

   m/e

   500
  (M+H)⁺

(d-6-DMSO，δ值)2.19-2.30(m，2H)，2.79(s，3H)，2.80(s，

3H)，3.16-3.28(m，2H)，3.68(s，3H)，3.99(s，3H)，4.32(t，2H)，
6.98(t，1H)，7.08-7.16(m，3H)，7.21(m，1H)，7.48(s，1H)，7.89(d，

1H)，8.17(d，1H)，8.34(s，1H)，8.88(s，1H).
  I17

  二甲胺

60℃/16hr/NaI/
    MeOH

  207

   m/e
   500
  (M+H)⁺

(d-6-DMSO，δ值)2.18-2.28(m，2H)，2.76(s，6H)，3.16-3.22
(m，2H)，3.68(s，3H)，3.95(s，3H)，4.26(t，2H)，6.96(t，1H)，7.00
(d，1H)，7.11(d，2H)，7.19(m，1H)，7.32(s，1H)，7.76(dd，1H)，7.92
(s，1H)，8.06(d，1H)，8.38(s，1H)，9.73(s，1H).
  220

  N-(3-氯代-
  丙基)吗啉

RT/15min/

KOtBu/DMA

然后RT/18hr/
nBu₄NI/18-
    冠醚-6

  208

(d-6-DMSO，δ值)2.24-2.35(m，2H)，3.04-3.16(m，2H)，3.24

-3.33(m，2H)，3.43-3.51(m，2H)，3.68(s，3H)，3.72-3.83(m，

2H)，3.91-3.98(m，2H)，3.99(s，3H)，4.34(t，2H)，6.98(t，1H)，
7.08-7.14(m，3H)，7.21(m，1H)，7.47(s，1H)，7.90(dd，1H)，8.19

(d，1H)，8.31(m，1H)，8.92(s，1H).

起始
化合物
    试剂

    条件

产物

  质谱

                                 Nmr

  221

  N-(3-氯代-
  丙基)吗啉

     i)
RT/15min/KOt
Bu/DMA然后
ii)RT/18hr/(2)/
nBu₄NI/18-
   冠醚-6
209

(d-6-DMSO，δ值)2.27-2.36(m，2H)，3.04-3.19(m，2H)，3.24
-3.31(m，2H)，3.44-3.54(m，2H)，3.68(s，3H)，3.74-3.86(m，
2H)，3.93-3.98(m，2H)，3.99(s，3H)，4.31(t，2H)，6.98(t，1H)，
7.08-7.15(m，3H)，7.21(t，1H)，7.50(s，1H)，7.91(dd，1H)，8.19
(m，2H)，8.92(s，1H).

  203

    N-(3-
  氯代丙基)吗
     啉

    i)

RT/15min/KOt
Bu/DMA然后
ii)RT/16hr/(2)/
nBu₄NT/18-
  冠醚-6
210

m/e

543
(M+H)⁺

(d-6-DMSO D4 Acetic，δ值)2.23-2.37(m，2H)，3.04-3.17

(m，2H)，3.29(t，2H)，3.44-3.54(m，2H)，3.67(s，3H)，3.73-3.84
(m，2H)，3.92-3.99(m，2H)，4.00(s，3H)，4.31(t，2H)，6.99(t，1H)，
7.11-7.28(m，3H)，7.49(s，1H)，8.18(s，1H)，8.75(s，2H)，8.90(s，
1H).

  222

75℃/1.5hr/
   TEA/
苯硫基甲烷

211

m/e
429.4

(M+H)⁺
(d-6-DMSO，δ值)2.20(s，3H)，3.67(s，3H)，3.93(s，3H)，6.93-
7.00(m，2H)，7.08-7.12(m，2H)，7.16-7.20(m，2H)，7.79(s，1H)
7.98(s，1H)，8.25(s，1H)，9.20(s，1H)，10.31(bs，1H).

起始
化合物
    试剂

    条件

产物

  质谱

                                  Nmr

  I20

  吡咯烷

RT/48hr/NaI

214

  m/e

  623.5
  (M⁺+H)

(d-6-DMSO d-4-Acetic，δ值)0.20(m，2H)，0.41(m，2H)，0.96

(m，1H)，1.86-2.09(m，4H)，2.25-2.36(m，2H)，3.00-3.12(m，
4H)，3.34(t，2H)，3.61(m，2H)，4.04(s，3H)，4.34(t，2H)，4.48(s，
2H)，6.72-6.81(m，2H)，6.85(dd，1H)，7.22(d，1H)，7.35(t，1H)，
7.53(s，1H)，7.99(dd，1H)，8.24(s，1H)，8.35(d，1H)，8.95(s，1H).
  I6

   吗啉

RT/48hr/NaI

215

  m/e
  542.5
  (M+H)⁺

(d-6-DMSO，δ值)1.99(t，2H)，2.34-2.45(m，4H)，3.52-3.61
(m，4H)，3.79(s，3H)，3.96(s，3H)，4.20(t，2H)，7.03(t，1H)，7.20-
7.32(m，3H)，7.40(s，1H)，7.55(d，1H)，7.78(m，1H)，8.06(s，1H)，

8.61(d，1H)，9.38(s，1H)，9.47(bs，1H).
  I33

   吗啉

RT/48hr/NaI

216

  m/e

  599.5
  (M+H)⁺

(d-6-DMSO，δ值  )2.21(m，2H)，2.61(d，3H)，4.00(s，3H)，4.27

(t，2H)，4.52(s，2H)，7.09(t，1H)，7.18(d，1H)，7.27(t，2H)，7.49(s，
1H)，7.64(m，1H)，7.75(m，1H)，7.87(dd，1H)，8.15(s，1H)，8.77(d，
1H)，9.49(s，1H)，9.70(bs，1H).
HPLC时间6.99，93.5％

起始
化合物
    试剂

    条件

产物

  质谱

                                 Nmr

  I24

  二甲基吗啉

RT/72hr/NaI

  223

   m/e
   653.6
   (M⁺+H)

(d-6-DMSO d-4-乙酸，δ值)0.48(m，2H)，0.61(m，2H)，1.14
(s，3H)，1.16(s，3H)，2.29-2.37(m，2H)，2.59-2.71(m，3H)，3.26
(m，2H)，3.50(d，2H)，3.89-3.96(m，2H)，4.00(s，3H)，4.30(t，2H)，
4.41(s，2H)，6.68-6.74(m，2H)，6.77(d，1H)，7.19(d，1H)，7.31(t，
1H)，7.48(s，1H)，7.97(dd，1H)，8.19(s，1H)，8.31(d，1H)，8.93(s，
1H).
  I24

  吡咯烷

RT/48hr/NaI

  224

   m/e

   609.5
   (M⁺+H)

(d-6-DMSOd-4-乙酸，δ值)0.47(m，2H)，0.61(m，2H)，1.84-

2.06(m，4H)，2.21-2.31(m，2H)，2.68(m，1H)，2.98-3.10(m，2H)，
3.31(t，2H)，3.59(m，2H)，4.00(s，3H)，4.30(t，2H)，4.41(s，2H)，
6.68-6.72(m，2H)，6.76(dd，1H)，7.18(d，1H)，7.31(t，1H)，7.48
(s，1H)，7.95(dd，1H)，8.15(s，1H)，8.29(d，1H)，8.89(s，1H).
  I20

  二甲基吗啉

RT/72hr/NaI

  225

   m/e
   677.6
   (M⁺+H)

(d-6-DMSOd-4-乙酸，δ值)0.20(m，2H)，0.31(m，2H)，0.96
(m，1H)，1.15(s，3H)，1.19(s，3H)，2.36(m，2H)，2.70(m，2H)，3.04
(d，2H)，3.20(t，2H)，3.55(d，2H)，3.94-4.02(m，2H)，4.04(s，3H)，
4.34(m，2H)，4.50(s，2H)，6.73-6.80(m，2H)，6.85(dd，1H)，7.23
(d，1H)，7.36(t，1H)，7.51(s，1H)，8.00(dd，1H)，8.20(s，1H)，8.33
(d，1H)，8.95(s，1H).

起始
化合物
    试剂

    条件

产物

  质谱

                              Nmr

  272

75℃/2hrs/
苯硫基甲烷
    /TFA

273

  m/e
  391

(M+H)⁺
(d-6-DMSO，d值)3.93(s，3H)，8.00(d，1H)，8.02(d，1H)，8.33
(d，2H)，8.42(s，1H)，8.45(s，1H)，8.61(m，2H)，8.76(m，2H).

  I1

    吗啉

Rt/18hrs/NaI

274

  m/e
  518
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，d值)2.31(m，2H)，3.28(m，2H)，3.4-3.6(m，4H
(在水峰下))，3.83(m，2H)，3.92(m，2H)，3.99(s，3H)，4.36
(m，2H)，7.26(d，1H)，7.32(d，1H)，7.46(m，2H)，7.55(m，3H)，8.41
(s，1H)，8.95(s，1H).
  I1

    N-
  甲基哌啶

RT/18hrs/NaI

275

  m/e
  531
(M⁺+H)
(d-6-DMSO，d值)2.25(m，2H)，2.83(s，3H)，3.2-3.7(m，10H
(在水峰下))，3.99(s，3H)，4.32(m，2H)，7.25(d，1H)，7.33(d，
1H)，7.50(m，5H)，8.26(bs，1H)，8.92(s，1H).
  I1

  吡咯烷

RT/18hrs/NaI

276

  m/e

  531
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)1.86(m，2H)，2.02(m，2H)，2.25(m，2H)，

3.26(m，2H) 3.58(m，2H)，3.75(m，2H)，3.97(s，3H)，4.31(m，2H)，
7.26(d，1H)，7.33(d，1H)，7.47(m，3H)，7.55(m，2H)，8.28(s，1H)，
9.0(s，1H).
  I1

    哌啶

RT/18hrs/NaI

277

  m/e
  516
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)1.53(m，1H)，1.61(m，4H)，1.80(m，1H)，
2.23(m，2H)，2.97(m，4H)，3.21(m，2H)，3.99(s，3H)，4.28(m，
2H)，7.28(d，1H)，7.33(d，1H)，7.40(s，1H)，7.47(m，4H)，8.11(s，
1H)，8.88(s，1H).

  起始
化合物
    试剂

    条件

产物

  质谱

                                   Nmr

    I2

    吗啉

RT/18hrs/NaI

  278

  m/e
  504
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)3.26(m，2H)，3.42-3.7(m，4H(在H₂O峰下
))，3.83(m，2H)，3.95(m，2H)，4.01(s，3H)，4.73(m，2H)，7.28
(d，1H)，7.33(d，1H)，7.47(m，2H)，7.54(m，3H)，8.47(s，1H)，8.97
(s，1H).
    I2

  N-甲基哌啶

RT/36hrs/NaI

  279

  m/e
  531
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)3.26(m，2H)，3.42-3.7(m，4H(在H₂O峰下
))，3.83(m，2H)，3.95(m，2H)，4.01(s，3H)，4.73(m，2H)，7.28
(d，1H)，7.33(d，1H)，7.47(m，2H)，7.54(m，3H)，8.47(s，1H)，8.97
(s，1H).
    I2

    哌啶

RT/36hrs/NaI

  280

  m/e
  502
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)1.53(m，1H)，1.64(m，4H)，1.80(m，1H)，
3.01(m，4H)，3.4-3.6(m，2H(在H₂O峰下))，4.02(s，3H)，4.61
(m，2H)，7.26(d，1H)，7.32(d，1H)，7.44(m，2H)，7.50(m，3H)， 8.26
(s，1H)，8.92(s，1H).
    I2

   二甲胺

RT/36hrs/NaI/
    乙醇

  281

  m/e
  462
(M⁺+H)
(d-6-DMSO，d值)2.91(d，6H)，3.5-3.7(m，2H(在H₂O峰下
))，4.00(s，3H)，4.68(m，2H)，7.28(d，1H)，7.33(d，1H)，7.46
(m，2H)，7.54(m，3H)，8.53(s，1H)，8.95(s，1H).
    300

75℃/2hrs/
苯硫基甲烷/
    TFA
  282

  m/e
  391
(M⁺+H)
(d-6-DMSO，d值)3.90(s，3H)，7.21(d，2H)，7.30(m，3H)，7.37
(m，2H)，7.69(s，1H)，8.40(s，1H).

  起始
化合物
    试剂

      条件

产物

  质谱

                                   Nmr

  289

甲胺

    RT/18hrs/

   THF/EDC/DM

     AP/DCM
291

  m/e

  462

(M+H)⁺
(d-6-DMSO，d值)2.66(d，3H)，3.99(s，3H)，4.74(s，2H)，7.26

(m，2H)，7.31(d，1H)，7.45(m，4H)，7.97(s，1H)，8.06(bs，1H)，8.76

(s，1H).
  301

   75℃/2hrs/
    Et₃SiH/
     TFA
293

  m/e
  476
(M⁺+H)
(d-6-DMSO，d值)4.03(s，3H)，7.26(m，2H)，7.32(d，1H)，7.45
(m，4H)，7.50(m，1H)，8.81(s，1H).

  289

环丙胺

     RT/1
    周/EDCl
   DMAP/DMA
302

  m/e
  488
(M⁺+H)
d-6-DMSO，d值)0.47(m，2H)，0.64(m，2H)，2.70(m，1H)，3.97
(s，3H)，4.68(s，2H)，7.26(m，2H)，7.32(m，1H)，7.46(m，4H)，8.03
(s，1H)，8.29(m，1H)，8.84(s，1H).
  I3

环丙胺

  RT/18hr/NaI

319

  m/e
  488
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)1.13(d，6H)，2.34(m，2H)，2.56(d，3H)，2.61
(m，2H)，3.24(m，2H)，3.50(m，2H)，3.58(s，2H)，3.98(m，5H)，4.29
(2H，m)，6.20(m，1H)，6.26(m，1H)，6.33(m，1H)，7.05(m，3H)，
7.45(d，2H)，7.54(s，1H)，7.81(m，1H)，8.26(s，1H)，8.93(s，1H).
  I3

二甲基-吗啉

  RT/18hr/NaI

260

  m/e
  546
(M⁺+H)
(d-6-DMSO，d值)1.13(d，6H)，2.31(m，2H)，2.66(m，2H)，3.24
(m，2H)，3.97(bs，5H)，4.28(m，2H)，7.26(d，1H)，7.32(d，1H)，7.49
(m，5H)，8.13(s，1H)，8.89(s，1H).

  起始
化合物
    试剂

      条件

  产物

  质谱

                                   Nmr

  I19

    2，6-
  二甲基吗啉

      5天

  448

(d-6-DMSO，d值)1.02(d，6H)，1.58(t，2H)，1.94(t，3H)，
2.42(m，2H)，2.56(d，3H)，2.75(d，2H)，3.53(m，2H)，3.69(d，2H)，
3.91(s，3H)，4.17(t，2H)，4.53(s，2H)，7.0(m，4H)，7.11(m，2H)，
7.22(s，1H)，7.28(d，2H)，7.74(m，2H)，7.88(t，1H)，8.35(s，1H)，
9.4(s，1H).

  I22

  二甲基吗啉

  RT/72hr/NaI

  449

  m/e
  666.5

  (M⁺+H)

(d-6-DMSO d-4-乙酸，δ值)0.20(m，2H)，0.43(m，2H)，0.96
(m，1H)，1.17(s，3H)，1.19(s，3H)，2.32-2.42(m，2H)，2.60(m，

2H)，3.04(d，2H)，3.20(t，2H)，3.55(d，2H)，3.93-4.15(m，5H)，
4.34(t，2H)，4.48(s，2H)，6.62-6.70(m，2H)，7.19(d，2H)，7.32(t，
1H)，7.47-7.53(m，3H)，8.14(s，1H)，8.88(s，1H).
  I21

  二甲基吗啉

  RT/72hr/NaI

  450

  m/e
  666.5
  (M⁺+H)

(d-6-DMSO d-4-乙酸，δ值)1.14(s，3H)，1.16(s，3H)，1.62(m，
2H)，1.96(m，2H)，2.12(m，2H)，2.34(m，2H)，2.67(t，2H)，3.27(t，
2H)，3.50(d，2H)，3.89-4.01(m，5H)，4.18-4.26(m，1H)，4.30(t，

2H)，4.39(s，2H)，6.59-6.65(m，2H)，6.72(dd，1H)，7.16(d，2H).
7.27(t，1H)，7.45-7.52(m，3H)，8.14(s，1H)，8.89(s，1H).

  起始
化合物
    试剂

    条件

产物

  质谱

                                 Nmr

  I22

    吡咯烷

RT/48hr/NaI

451

  m/e
  622.5

  (M⁺+H)

(d-6-DMSO d-4-乙酸，δ值)0.19(m，2H)，0.41(m，2H)，0.95
(m，1H)，1.88-2.10(m，2H)，2.15-2.36(m，2H)，3.02(d，2H)，3.07

-3.14(m，2H)，3.34(t，2H)，3.61(m，2H)，4.02(s，3H)，4.33(t，2H)，
4.47(s，2H)，6.62-6.70(dd，1H)，7.18(d，2H)，7.31(t，1H)，7.46-
7.56(m，3H)，8.24(s，1H)，8.89(s，1H).
  I21

    吡咯烷

RT/48hr/NaI

452

  m/e
  622.5
  (M⁺+H)

(d-6-DMSO d-4-乙酸，δ值)1.60(m，2H)，1.84-2.03(m，6H)，
2.13(m，2H)，2.29(m，2H)，3.05(m，2H)，3.30(t，2H)，3.56(m，2H)，
4.00(s，3H)，4.19-4.26(m，1H)，4.30(t，2H)，4.39(s，2H)，6.59-
6.63(m，2H)，6.71(d，1H)，7.14(d，2H)，7.28(t，1H)，7.46(d，2H)，
7.52(s，1H)，8.18(s，1H)，8.81(s，1H).
  I23

    吡咯烷

RT/48hr/NaI

453

  m/e
  608.5

  (M⁺+H)

(d-6-DMSO d-4-乙酸，δ值)0.46(m，2H)，0.60(m，2H)，1.83-
2.06(m，4H)，2.28(m，2H)，2.66(m，1H)，2.95-3.05(m，2H)，3.30

(t，2H)，3.56(m，2H)，3.99(s，3H)，4.28(t，2H)，4.39(s，2H)，6.58-
6.62(m，2H)，6.68(dd，1H)，7.13(d，2H)，7.26(t，1H)，7.47(d，2H)，
7.54(s，1H)，8.22(s，1H)，8.87(s，1H).

  起始
化合物

    试剂

    条件

  产物

  质谱

                                   Nmr

  I23

  二甲基吗啉

RT/72hr/NaI

  454

  m/e
  652.5
  (M⁺+H)

(d-6-DMSOd-4-乙酸，δ值)0.46(m，2H)，0.61(m，2H)，1.11
(s，3H)，1.14(s，3H)，2.34(m，2H)，2.59-2.72(m，3H)，3.26(t，2H)，
3.50(d，2H)，3.89-4.01(m，5H)，4.30(t，2H)，4.39(s，2H)，6.58-
6.62(m，2H)，6.769(d，1H)，7.15(d，2H)，7.27(t，1H)，7.44-7.50
(m，3H)，8.14(s，1H)，8.90(s，1H).
  I25

  二甲基吗啉

RT/72hr/NaI

  455

  m/e
  596.5
  (M⁺+H)

(d-6-DMSO d-4-乙酸，δ值)1.13(s，3H)，1.15(s，3H)，2.32(m，
2H)，2.65(t，2H)，2.75(s，3H)，3.26(m，2H)，3.50(d，2H)，3.89-
3.95(m，2H)，3.96(s，3H)，4.28(t，2H)，7.15(d，3H)，7.40-7.49(m，
5H)，7.59(d，1H)，8.08(s，1H)，8.80(s，1H).
  I25

  吡咯烷

RT/48hr/NaI

  456

  m/e
  552.5
  (M⁺+H)

(d-6-DMSOd-4-乙酸，δ值)1.81-2.05(m，4H)，2.28(m，2H)，
2.76(s，3H)，3.04(m，2H)，3.31(t，2H)，3.57(m，2H)，3.99(s，3H)，
4.30(t，2H)，7.12-7.20(m，3H)，7.42-7.52(m，5H)，7.59(d，1H)，
8.16(s，1H)，8.94(s，1H).

  I26

  二甲基吗啉

RT/72hr/NaI

  457

  m/e

  570.5
  (M⁺+H)

(d-6-DMSO d-4-乙酸，δ值)1.12(s，3H)，1.15(s，3H)，2.34(m，

2H)，2.66(t，2H)，3.25(t，2H)，3.51(d，2H)，3.72(s，3H)，3.91-3.99
(m，2H)，4.00(s，3H)，4.30(t，2H)，6.69(m，2H)，6.77(dd，1H)，7.19
(d，1H)，7.30(t，1H)，7.50(s，1H)，7.97(dd，1H)，8.21(s，1H)，8.32
(d，1H)，8.92(s，1H).

   起始
  化合物
    试剂

    条件

产物

  质谱

                                  Nmr

    I27

    吗啉

RT/18hr/NaI

458

m/e
623
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)0.39(m，2H)，0.59(m，2H)，2.33(m，2H)，
2.63(m，1H)，3.28(m，2H)，3.49(m，2H)，3.56(s，2H)，3.82(2H，m)，
3.94(m，2H)，3.99(s，3H)，4.30(2H，m)，6.20(m，1H)，6.26(m，1H)，
6.34(m，1H)，7.07(m，4H)，7.44(d，2H)，7.52(s，1H)，8.20(m，1H)，
8.92(s，1H).
    I27

    二甲基吗啉

RT/18hr/NaI

459

m/e
651
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)0.39(m，2H)，0.59(m，2H)，1.13(d，6H)，2.36
(m，2H)，2.65(m，3H)，3.26(m，2H)，3.53(m，4H)，3.99(5H，m)，
4.31(m，2H)，6.20(m，1H)，6.27(m，1H)，6.35(m，1H)，7.07(m，
3H)，7.45(d，2H)，7.52(s，1H)，8.18(m，1H)，8.97(s，1H).
    I27

    吡咯烷

RT/18hr/NaI

460

m/e
607
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)0.38(m，2H)，0.60(m，2H)，1.89(m，2H)，
2.01(m，2H)，2.37(m，2H)，2.64(m，1H)，3.03(m，2H)，3.31(m，
2H)，3.57(m，4H)，4.00(s，3H)，4.30(m，2H)，6.21(m，1H)，6.27(m，
1H)，6.34(m，1H)，7.08(m，3H)，7.46(d，2H)，7.52(s，1H)，7.96(m，
1H)，8.21(s，1H)，8.94(s，1H).

  起始
化合物
  试剂

    条件

产物

  质谱

                                 Nmr

  I28

  吗啉

RT/18hr/NaI

461

  m/e
  637
  (M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)0.20(m，2H)，0.45(m，2H)，0.96(m，1H)，
2.42(m，2H)，3.17(m，2H)，3.37(m，2H)，3.57(m，2H)，3.70(s，2H)，
3.91(m，2H)，4.07(m，5H)，4.40(2H，m)，6.30(m，1H)，6.38(m，
1H)，6.46(m，1H)，7.14(m，3H)，7.53(d，2H)，7.61(s，1H)，8.01(m，
1H)，8.30(s，1H)，9.01(s，1H).
  I28

  二甲基吗啉

RT/18hr/NaI

462

  m/e

  665
  (M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)0.17(m，2H)，0.41(m，2H)，0.93(m，1H)，

1.20(d，6H)，2.42(m，2H)，2.71(m，2H)，3.30(m，2H)，3.56(m，
2H)，3.66(s，2H)，3.80(m，2H)，4.05(m，5H)，4.37(2H，m)，6.27(m，
1H)，6.34(m，1H)，6.42(m，1H)，7.15(m，3H)，7.51(d，2H)，7.58(s，
1H)，7.97(m，1H)，8.27(s，1H)，8.98(s，1H).
  I28

  吡咯烷

RT/18hr/NaI

463

  m/e
  621
  (M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)0.11(m，2H)，0.36(m，2H)，0.87(m，1H)，
1.87(m，2H)，2.00(m，2H)，2.29(m，2H)，2.96(m，2H)，3.02(m，
2H)，3.31(m，2H)，3.56(m，2H)，3.61(s，2H)，4.00(s，3H)，4.29
(2H，m)，6.23(m，1H)，6.30(m，1H)，6.38(m，1H)，7.11(m，3H)，
7.45(d，2H)，7.56(s，1H)，7.95(m，1H)，8.28(s，1H)，8.96(s，1H).

  起始
化合物
   试剂

    条件

产物

  质谱

                                  Nmr

  I29

   吗啉

  RT/18hr/NaI

464

  m/e
  597
  (M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)2.31(m，2H)，3.26(m，2H)，3.46(m，2H)，
3.58(s，2H)，3.85(m，2H)，3.95(m，2H)，4.00(s，3H)，4.26(2H，m)，
6.21(m，1H)，6.26(m，1H)，6.34(m，1h)，7.08(m，3H)，7.45(d，
2H)，7.58(s，1H)，7.81(m，1H)，8.30(s，1H)，8.93(s，1H).

  I29

  二甲基吗
    啉

  RT/18hr/NaI

465

  m/e

  625

  (M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)1.13(d，6H)，2.34(m，2H)，2.56(d，3H)，2.61

(m，2H)，3.24(m，2H)，3.50(m，2H)，3.58(m，2H)，3.98(m，5H)，4.29

(2H，m)，6.20(m，1H)，6.26(m，1H)，6.33(m，1H)，7.05(m，3H)，

7.45(d，2H)，7.54(s，1H)，7.81(m，1H)，8.26(s，1H)，8.93(s，1H).
  I30

  二甲基吗
    啉

  RT/4NaI

466

  m/e

  651.6
  (M⁺+H)

(d-6-DMSO，(d-4乙酸)d值)0.45(m，2H)，0.64(m，2H)，1.17

(d，6H)，2.37(m，2H)，2.68(m，3H)，3.29(t，2H)，3.54(d，2H)，4.01
(m，5H)，4.33(t，3H)，4.46(s，2H)，7.05(m，5H)，7.18(m，1H)，7.45
(d，2H)，7.51(s，1H)，8.17(m，1H)，8.95(s，1H).
  I31

   吗啉

  RT/18hr/NaI

467

  m/e

  626.4
  (M⁺+H)
(d-6-DMSO，d值)1.05(d，6H)，2.33(m，2H)，3.09(m，2H)，3.29

(m，2H)，3.47(m，2H)，3.84(m，3H)，3.97(m，5H)，4.28(t，2H)，4.42
(s，2H)，7.07(m，6H)，7.42(m，4H)，8.10(s，1H)，8.84(s，1H).

  起始
化合物

试剂

   条件

产物

质谱

                               Nmr

  I30

吡咯烷

RT/18hr/NaI

468

m/e
608.6
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)0.47(m，2H)，0.67(m，2H)，1.92(m，2H)，
2.05(m，2H)，2.30(m，2H)，2.67(m，1H)，3.06(m，2H)，3.34(m，
2H)，3.59(m，2H)，4.03(s，3H)，4.32(t，2H)，4.47(s，2H)，7.06(m，
5H)，7.19(m，1H)，7.46(d，2H)，7.55(s，1H)，7.83(m，1H)，8.19(s，

1H)，8.92(s，1H).
  I32

二甲基吗啉

RT/96hr/NaI

469

m/e
626.5
(M⁺+H)

(d-6-DMSO(d4-乙酸)，d值)1.16(d，6H)，2.37(m，2H)，2.63
(s，3H)，2.70(m，2H)，3.29(m，2H)，3.56(d，2H)，3.99(m，5H)，4.30
(t，2H)，4.47(s，2H)，7.09(m，6H)，7.44(m，3H)，8.16(s，1H)，8.98
(s，1H).
  I32

吡咯烷

RT/96hr/NaI

470

m/e

582.5
(M⁺+H)

(d-6-DMSO(d4-乙酸)，d值)1.16(d，6H)，2.37(m，2H)，2.63

(s，3H)，2.70(m，2H)，3.29(m，2H)，3.56(d，2H)，3.99(m，5H)，4.30
(t，2H)，4.47(s，2H)，7.09(m，6H)，7.44(m，3H)，8.16(s，1H)，8.98
(s，1H).

  I34

二甲基吗啉

RT/48hr/NaI

481

m/e

626.6
(M+H)⁺

(d-6-DMSO，δ值)1.00(s，3H)，1.04(s，3H)，1.56(t，2H)，1.95

(m，2H)，2.42(t，2H)，2.64(d，3H)，2.76(d，2H)，3.55(m，2H)，3.90
(s，3H)，4.19(t，2H)，4.41(s，2H)，6.56-6.62(m，2H)，6.70(d，1H)，
7.09(d，2H)，7.22-7.37(m，4H)，7.28(s，1H)，8.00(bs，1H)，8.40(s，
1H)，9.50(s，1H).

中间体表9

实施例7

上表中，I4是如下结构的化合物

该化合物可以用实施例1中所描述的类似方法制备，但其反应条件是
100℃/2hr/1-PrOH。
质谱m/e 577.45，579.46(M⁺+H)。
NMR谱(d-6-DMSO，d值)2.28(m，2H)，3.16(q，2H)，3.4(t，2H)，3.82(t，
2H)，3.98(s，3H)，4.3(t，2H)，4.48(s，2H)，6.95-7.22(m，6H)，7.4(d，2H)，
7.46(s，1H)，7.6(t，1H)，8.09(s，1H)，8.9(s，1H)，11.07(br.s，1H)。

氯代丙氧基喹啉中间体(质谱m/e 311.2(M+H)⁺)通过使相应的羟
基喹啉与1-溴代-3-环丙烷在nBu4NI/18-冠醚-6存在下，在室温下反应
16小时来制备。

下述卤代甲氧基喹啉用类似途径制备：
表10

此外，用下述反应条件：RT/3hrs/LiOH.H₂O/MeOH/H₂O，将I5
转化为I7

质谱m/e 534.5(M+H)⁺。
NMR谱(d-6-DMSO，d值)2.26(m，2H)，3.82(m，2H)，3.93(s，3H)，4.26(t，
2H)，4.68(s，2H)，7.04(m，6H)，7.29(m，2H)，7.39(s，1H)，7.93(s，1H)，
8.55(s，1H)。
实施例8
化合物312的制备

在该实施例中，直接根据下列流程，使式(2)的中间体硝基化合物
在位与氯代喹啉中间体反应，生成化合物312(式(I)化合物)：

反应条件：环己烯，1-丙醇，Pd/C，过滤后加入喹啉，得到所需的化
合物。
质谱m/e 452(M⁺+H)。
NMR谱(CDCl₃，d值)2.70(m，2H)，3.15(m，2H)，3.75(s，3H)，4.00
(s，3H)，6.70(d，1H)，6.80(宽s，1H)，6.95(s，1H)，7.05(d，2H)，7.15(d，
2H)，7.15(m，1H)，7.35(s，1H)，7.45(t，1H)，8.60(s，1H)。
喹啉SM：WO9843960
获得中间体(2)的反应条件是KOtBu，DMA。
质谱m/e 270(M⁺+H)。

用类似的方法，也可以制备下述化合物：

表11

No.
质谱
N.M.R
313

m/e 429
(M⁺+H)

(CDCl₃，d值)3.70(s，3H)，4.00(s，3H)，6.85
(宽s，1H)，6.90(m，2H)，7.10(d，2H)，7.15(d，2H)，
7.35(m，3H)，8.00(s，1H)，8.60(s，1H).
314

m/e 453
(M⁺+H)

(d-6-DMSO@373K，d值)3.60(s，3H)，3.95(s，
3H)，4.00(s，3H)，6.90(d，1H)，7.15(d，2H)，7.25(t，
1H)，7.40(m，3H)，7.45(s，1H)，8.00(s，1H)，8.70(s，
1H).
315

m/e 438
(M⁺+H)

(d-6-DMSO，d值)4.00(s，3H)，4.00(s，3H)，6.75
(d，1H)，6.85(d，1H)，7.20(d，2H)，7.30(t，1H)，7.40
(d，1H)，7.50(d，2H)，7.50(s，1H)，7.95(d，1H)，8.20
(s，1H)，8.95(s，1H)，11.30(宽s，1H).

实施例9
表1中化合物136和140的制备

将用上述的方法制备的化合物85溶解在三氯甲烷中，与过硫酸氢
钾制剂在湿的氧化铝存在下反应，得到标题化合物。
化合物136
质谱m/e 460(M⁺+H)。
NMR谱(d-6-DMSO，d值)2.80(s，3H)，3.90(s，3H)，3.95(s，3H)，6.85(d，
1H)，7.20(d，2H)，7.35(m，4H)，7.45(m，1H)，7.75(m，2H)，8.40(s，1H)，
9.55(宽s，1H)。
化合物140
质谱m/e 476(M⁺+H)。
NMR谱(d-6-DMSO，d值)3.40(s，3H)，3.95(s，3H)，4.00(s，3H)，6.95(d，
1H)，7.20(d，2H)，7.35(m，2H)，7.40(d，2H)，7.65(m，1H)，7.80(s，1H)，
7.90(dd，1H)，8.45(s，1H)，9.65(宽s，1H)。
实施例10
表1中化合物168的制备

使表1化合物173在室温下与甲胺在HCl、EDC、NMM和DCM
存在下反应18小时，得到所需的酰胺。
质谱m/e 582(M+H)⁺。
NMR谱(d-6-DMSO，d值)2.33(m，2H)，2.55(d，3H)，3.12(m，2H)，3.22-
3.45(m，4H(在水的信号下))，3.43(s，2H)，3.78(m，2H)，3.97(m，5H)，
4.28(m，2H)，6.83(d，1H)，7.05(d，2H)，7.10(m，1H)，7.21(m，1H)，7.33
(m，1H)，7.41(d，2H)，7.47(s，1H)，7.75(m，1H)，8.12(s，1H)，8.81(s，
1H)。
实施例11
表3中化合物301的制备

该化合物用下列流程制备：

反应条件：100℃/4hrs/NEt₃/二苯基磷酰基叠氮化物/t-BuOH
层析：采用
质谱m/e 490(M+H)⁺。
NMR谱(d-6-DMSO，d值)1.48(s，9H)，4.01(s，3H)，7.26(d，1H)，7.33(d，
1H)，7.45(m，1H)，7.49(m，2H)，7.53(d，2H)，8.70(s，1H)，8.82(s，1H)，
8.97(s，1H)。
中间体(3)
反应条件：100℃/18hrs/n-PrOH
质谱m/e 433(M+H)⁺。
中间体(4)
反应条件：RT/36hrs/LiOH/MeOH/水
质谱m/e 418(M+H)⁺。
实施例12
表1中化合物183的制备

使表1的中间体I7与环丙胺和N-甲基吗啉在室温下，在DMAP、
EDC和DCM存在下反应48小时，得到所需的产物。
质谱m/e 624.5(M+H)⁺。
NMR谱(d-6-DMSO，d值)0.42(m，2H)，0.61(m，2H)，2.30(m，2H)，2.63
(m，1H)，3.11(m，2H)，3.35(2H(在水峰以下))，3.49(m，2H)，3.79(m，2H)，
3.97(m，5H)，4.30(m，2H)，7.08(m，7H)，7.40(d，2H)，7.45(s，1H)，7.78(s，
1H)，8.08(s，1H)，8.84(s，1H)。
实施例13
表1中化合物430的制备
该化合物用下述流程制备：

100℃/18hrs/n-PrOH
层析：采用
质谱m/e 525(M+H)⁺。
NMR谱(d-6-DMSO，d值)0.182(m，2H)，0.41(m，2H)，0.94(m，1H)，3.02
(t，2H)，4.00(m，6H)，4.52(s，2H)，7.14(m，6H)，7.47(m，3H)，7.70(t，1H)，
8.16(s，1H)，8.94(s，1H)。

苯胺原料(1)用上面描述的制备中间体I5的方法制备。

使该原料通过与环丙烷甲胺在甲醇中、于室温下反应18小时转化
为上述中间体(2)。
质谱m/e 313.5(M+H)⁺。
实施例14

在转化为相应的下面表12中描述的式(I)的化合物之前，用与实施
例13相似的方法，用苯胺作为原料，根据下述总的流程，将苯胺中
R^7’基团修饰为不同的R⁷基团：

表12

实施例15

在其它式(I)化合物的制备中，用式(VII)硝基苄基化合物作为原
料，根据下述总的流程，将该化合物中的R^7’基团修饰为不同的R⁷基
团：

    起始4-苯氧基硝基苯
    R⁹⁴                   R⁹⁵

    试剂/条件

       最终的4-苯氧基硝基苯
   R⁹⁶                      R⁹⁷

  最终

  产物
H

OH

65℃/1.5hr/K₂CO₃/
溴代乙酸乙酯/丙酮
H

  OCH₂C(O)O-
  CH₂CH₃
477

H

OCH₃

195℃/2hr/吡啶HCl

H

  OH

477

OCH₁C(O)OH

H

RT/18hrs/异丙基胺/
EDC/DEAD/NMM/DCM
OCH₁C(O)NHCH(CH₃)₂

  H

482

生物数据
MAP激酶通路抑制剂的测定

为评价MAPK通路抑制剂，可以使用偶合测定法，即测量有或无
抑制剂时，酶底物中存在的丝氨酸/苏氨酸残基的磷酸化作用。包含人
类p45MEK1(GST-MEK)的重组谷胱甘肽S-转移酶融合蛋白被c-raf(来
自用c-raf/ras/lck三重杆状病毒感染的Sf9昆虫细胞溶胞产物)激活，并
用于该测定。首先，在ATP和Mg²⁺存在下、于室温，在有或无潜在
抑制剂存在下，用活性的GST-MEK激活重组谷胱甘肽S-转移酶融合
蛋白60分钟，所述蛋白含有p44MAP激酶(GST-MAPK)。然后，在
室温下，将激活的GST-MAPK与作为底物的髓鞘碱性蛋白(MBP)在
ATP、Mg²⁺和³³P-ATP存在下一起孵育10分钟。加入20％v/v磷酸终
止该反应。通过将底物捕获于滤垫上、洗涤并采用闪烁法计数，来测
定掺入髓鞘碱性蛋白中的33P的量。通过与未经处理的对照进行比较
测定抑制的程度。

最终的测定溶液含有10mM Tris(pH7.5)、0.05mM EGTA、
8.33μM[γ³³P]ATP、8.33mM Mg(OAc)₂、0.5mM原钒酸钠、0.05％w/v
BSA、6.5ng GST-MEK、1μg GST-MAPK和16.5μg MBP，反应体积
为60μl。

受试的本发明的化合物的IC₅₀值一般低于0.5μM。例如，化合物
252的IC₅₀值为0.15μM。
MAP激酶体外测定

为了确定化合物是抑制GST-MEK还是抑制GST-MAPK，可以采
用MAPK活性的直接测定法。将GST-MAPK用包含两点突变(S217E，
S221E)的组成活性的GST-MEK融合蛋白激活并用于有和无潜在抑制
剂存在下的测定方法中。在室温下，将活化的GST-MAPK在ATP、
Mg²⁺和³³P-ATP存在下与底物(MBP)一起孵育60分钟。加入20％v/v
磷酸终止该反应。通过将底物捕获于滤垫上、洗涤并采用闪烁法计数，
来测定掺入髓鞘碱性蛋白中的³³P的量。

最终的测定溶液包含12mM Tris(pH7.5)、0.06mM EGTA、
30μM[γ³³P]ATP、10mM Mg(OAc)₂、0.6mM原钒酸钠、0.06％w/v
BSA、28ng GST-MAPK和16.5μg MBP，反应体积为60μl。

在该筛选实验中，本发明的化合物显示了活性。
细胞增殖测定

将细胞以20000-40000细胞/ml生长培养基(该培养基包含
5％FCS)接种于多孔培养板上，并在37℃孵育过夜。将化合物在新鲜
的培养基中配制为适当浓度的溶液，加入含有细胞的孔中。然后再孵
育72小时。随后通过与胰蛋白酶/EDTA一起孵育将细胞从孔中取出并
用库尔特计数器计数，或者用PBSA中的XTT/PMS处理并于450nm
处读取光密度。受试的本发明的化合物的IC₅₀值一般低于30μM。例
如，化合物250对HT29人类结肠瘤细胞的IC₅₀值为7.76mM；化合
物32对HT29细胞的IC₅₀值为1.5μM，对MC26小鼠结肠瘤细胞的
IC₅₀值为0.6μM。