作为抗癌剂的螺吲哚满酮衍生物 p53 是在防止癌症发展中起关键作用的肿瘤抑制蛋白。它保护细胞的完整性并通 过诱导生长停滞或编程性细胞死亡预防细胞永久性损害的克隆的增殖。 在分子水平上， p53 是可以激活一组涉及调节细胞周期和编程性细胞死亡的基因的转录因子。p53 是在细胞水 平上受 MDM2 紧密调节的有效细胞周期抑制剂。MDM2 与 p53 形成反馈控制环。MDM2 可以结 合 p53 并抑制其反式激活 p53- 调节基因的能力。此外， MDM2 介导依赖遍在蛋白的 p53 降 解。p53 可以激活 MDM2 基因表达， 由此增加 MDM2 蛋白的细胞水平。这种反馈控制环确保了 MDM2 与 p53 在正常增殖细胞中均保持在低水平上。MDM2 也是在细胞周期调节中起关键作 用的 E2F 的辅因子。
MDM2 与 p53(E2F) 之比在许多癌症中受到异常调节。例如， 已经证实 p16INK4/ p19ARF 基因座上经常发生分子缺陷影响了 MDM2 蛋白降解。用野生型 p53 抑制在肿瘤细胞 中 MDM2-p53 的相互作用应导致 p53 累积、 细胞周期停滞和 / 或编程性细胞死亡。 因此， MDM2 拮抗剂作为单一药剂或与广谱的其它抗肿瘤疗法联用可以为癌症疗法提供新手段。 已经通 过使用用于抑制 MDM2-p53 相互作用的不同大分子工具 ( 例如抗体、 反义寡核苷酸、 肽类 ) 证实了这种策略的可行性。 MDM2 还通过作为 p53 的保守结合区结合 E2F 并激活细胞周期蛋 白 A 的 E2F- 依赖性转录， 由此提示 MDM2 拮抗剂可能在 p53 突变体细胞中具有作用。
作为 MDM2 拮抗剂的一系列螺吲哚满酮已经先前公开于 J.Am Chem.Soc.， 2005， 127， 10130 中并且还公开于于 2007 年 9 月 13 日公布的 US-2007-0213341-A1 中。
本发明提供了螺吲哚满酮衍生物， 其是 MDM2-p53 相互作用的小分子抑制剂。在无 细胞和基于细胞的试验中， 本发明的化合物显示出抑制 MDM2 蛋白与 p53- 样肽的相互作用。 在基于细胞的试验中， 这些化合物证明了机制活性 (mechanistic activity)。将癌细胞与 野生型 p53 一起温育导致 p53 蛋白累积， 诱导 p53- 调节的 p21 基因， 和细胞周期停滞在 G1 和 G2 期， 从而导致了在体外对野生型 p53 细胞的有效的抗增殖活性。相反， 在相当的化合 物浓度下， 在带有突变体 p53 的癌细胞中没有观察到这些活性。因此， MDM2 拮抗剂的活性 很可能与其作用机制有关。这些化合物可以是有效和选择性的抗癌剂。
本发明涉及式 (I) 的螺吲哚满酮类化合物，
其中 X 是 -Cl， -F 或 -Br ；X’ 是氢或 -F ；
V 是 -F， -Cl 或 -Br ；
V’ 是氢或 -F ；
Y 是氢， 甲基， 甲氧基， -F 或 -Cl ；
W 是 -F， -Cl， -Br， -I， 乙炔基或异丙烯基 ；
A 是 -O-， -NH-， -CH2-， -C( ＝ O)-， -C( ＝ O)NH-， -NHC( ＝ O)- 或 -NHS( ＝ O)2- ；
B 是键或 -(CH2)mCR1R2(CH2)n- ；
m＝0或1；
n＝0或1；
R1， R2 是氢或低级烷基， 并且
在 R1 和 R2 的情况下， 它们可以独立地连接形成选自取代或未取代的环烷基的环状 结构 ； 条件是如果
B 是键， 则
R 选自 ： 杂环， 取代的杂环， 杂芳基， 取代的杂芳基， 芳基， 取代的芳基或取代的环 烷基 ； 并且如果
B 不是键， 则
R 选自 ： -OR” ， -NR’ R” ， -C( ＝ O)NR’ R” ， -NHC( ＝ O)R” ， -NHS( ＝ O)2R” ， -NHC( ＝ O)NR’ R” 或 -C( ＝ O)NR’ S( ＝ O)2R” ， 并且
R’ ， R” 独立地选自 ： 氢， 低级烷基， 芳基， 低级烯基， 取代的芳基， 杂芳基， 取代的杂 芳基， 杂环， 取代的杂环， 环烷基和取代的环烷基， 条件是 R” 不是氢， 并且
在 R’ 和 R” 的情况下， 它们可以独立地连接以形成环状结构， 所述环状结构选自 ： 取代或未取代的杂芳基， 取代或未取代的环烷基， 取代或未取代的环烯基或取代或未取代 的杂环 ； 和
其药用盐、 酯和对映异构体。
在根据本发明的一个优选实施方案中， 提供如上所述的式 (I) 化合物， 其中 A 是 O。
在根据本发明的另一个优选实施方案中， 提供如上所述的式 (I) 化合物， 其中 B 是 键。
在根据本发明的另一个优选实施方案中， 提供如上所述的式 (I) 化合物， 其中 B 是 -(CH2)mCR1R2(CH2)n-。
在再一个优选实施方案中， 提供式 (I) 化合物， 其中
X 是 -Cl ；
X’ 是氢或 -F ；
A是O；
V 是 -F 或 -Cl ；
V’ 是氢或 -F ；
Y 是甲基， 甲氧基， -Cl 或 -F ；
W 是 -Cl， -F 或 -Br ； 并且
余下的取代基具有上面给出的含义。
在再一个优选实施方案中， 提供式 (I) 化合物， 其中A是O；
B 是 -(CH2)mCR1R2(CH2)n- ；
m＝0或1；
n＝0或1；
R1， R2 是氢或低级烷基 ；
R 是 -C( ＝ O)NR’ R” 或 -C( ＝ O)NR’ S( ＝ O)2R” ； 和
R’ ， R” 独立地选自 ： 氢， 低级烷基， 芳基， 低级烯基， 取代的芳基， 杂芳基， 取代的杂 芳基， 杂环， 取代的杂环， 环烷基和取代的环烷基， 条件是 R” 不是氢， 并且
在 R’ 和 R” 的情况下， 它们可以独立地连接形成环状结构， 所述环状结构选自 ： 取 代或未取代的杂芳基， 取代或未取代的环烷基， 取代或未取代的环烯基或取代或未取代的 杂环 ； 并且
余下的取代基具有上面给出的任何含义。
在此最后的实施方案中， 特别优选所述化合物， 其中 R 是 -C( ＝ O)NR’ R” 。
最优选的化合物是下式的那些化合物 ：
外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -{5- 氯 -2-[1- 甲基 -1-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基氨 基甲酰基 )- 乙氧基 ]- 苯基 }-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 环丁基氨基甲酰基 -1- 甲基 - 乙 氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -{5- 氯 -2-[1-(2- 羟基 - 乙基氨基甲酰基 )-1- 甲 基 - 乙氧基 ]- 苯基 }-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮，
外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-4’ -{2-[1-(2- 乙酰基氨基 - 乙基氨基甲酰基 )-1- 甲基 - 乙 氧基 ]-5- 氯 - 苯基 }-6- 氯 -2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
(2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -{5- 氯 -2-[1-(S-2， 3- 二羟基 - 丙基
氨基甲酰基 )-1- 甲基 - 乙氧基 ]- 苯基 }-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲 哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -{5- 氯 -2-[1-(2- 甲 氧 基 - 乙 基 氨 基 甲 酰 基 )-1- 甲 基 - 乙 氧 基 ]- 苯 基 }-2’ -(5- 氟 -2- 甲 基 - 苯 基 )- 螺 [3H- 吲 哚 -3， 3’ -哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -{5- 氯 -2-[1-(3- 二甲基氨基 - 丙基氨基甲 酰基 )-1- 甲基 - 乙氧基 ]- 苯基 }-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ -哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -{5- 氯 -2-[1- 甲 基 -1-(2- 哌 啶 -1- 基 - 乙 基氨基甲酰基 )- 乙氧基 ]- 苯基 }-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ -哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-4’ -[5- 溴 -2-(2- 甲 磺 酰 基 氨 基 -1， 1- 二 甲 基 -2- 氧 代 - 乙氧基 )- 苯基 ]-6- 氯 -2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2，6’ (1H)- 二酮，
外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 甲 磺 酰 基 氨 基 羰 基 - 环 丁 氧 基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -{5- 氯 -2-[1-(4- 氟 - 苯磺酰基氨基羰基 )- 环 丁氧基 ]- 苯基 }-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮，
手性 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 甲磺酰基氨基 -1， 1- 二甲基 -2- 氧 代 - 乙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮，
外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-4’ -[5- 溴 -2-(3- 甲基 - 氧杂环丁烷 -3- 基甲氧基 )- 苯 基 ]-6- 氯 -2’ -(5- 氯 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 异丙烯基 -2-(3- 甲基 - 氧杂环丁烷 -3- 基 甲氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氯 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮，
外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -2’ -(5- 氯 -2- 甲基 - 苯基 )-4’ -[5- 乙炔基 -2-(3- 甲 基 - 氧杂环丁烷 -3- 基甲氧基 )- 苯基 ]- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-4’ -[2-(1- 叔丁氧基羰基 - 哌啶 -4- 基氧基 )-5- 氯 - 苯 基 ]-6- 氯 -2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(4- 哌 啶 基 氧 基 )- 苯 基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-4’ -[2-(1- 乙 酰 基 -4- 哌 啶 基 氧 基 )-5- 氯 - 苯 基 ]-6- 氯 -2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 甲磺酰基 -4- 哌啶基氧基 )- 苯 基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-( 嘧 啶 -2- 基 氧 基 )- 苯 基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2， 2- 二 甲 基 -3- 氧 代 -3- 吡 咯 烷 -1- 基 - 丙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 二甲基氨基甲酰基 -2- 甲基 - 丙 氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
外消旋 (2’ R， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-{[(2- 羟基 - 乙基 )- 甲基 - 氨基甲 酰基 ]- 甲氧基 }- 苯基 ]-2’ -[2， 5- 二氟苯基 ] 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮，
外 消 旋 (2’ R， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2- 二 甲 基 氨 基 甲 酰 基 甲 氧 基 - 苯 基 ]-2’ -(2， 5- 二氟苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
外消旋 (2’ R， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 氧代 -2- 吡咯烷 -1- 基 - 乙氧 基 )- 苯基 ]-2’ -(2， 5- 二氟苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 溴 -2-(1- 二甲基氨基甲酰基 -1- 甲基 - 乙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氯 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 二甲基氨基甲酰基 -1- 甲基 - 乙 氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
手性 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 二甲基氨基甲酰基 -1- 甲基 - 乙氧 基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-4’ -{2-[2-(4- 乙酰基 - 哌嗪 -1- 基 )-1， 1- 二甲基 -2- 氧 代 - 乙氧基 ]-5- 氯 - 苯基 }-6- 氯 -2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ -哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -{5- 氯 -2-[1- 甲基 -1-(2， 2， 2- 三氟 - 乙基氨 基甲酰基 )- 乙氧基 ]- 苯基 }-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -{5- 氯 -2-[2-(4， 4- 二 氟 - 哌 啶 -1- 基 )-1， 1- 二甲基 -2- 氧代 - 乙氧基 ]- 苯基 }-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ -哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
手性 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -{5- 氯 -2-[2-(4， 4- 二氟 - 哌啶 -1- 基 )-1， 1- 二 甲基 -2- 氧代 - 乙氧基 ]- 苯基 }-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ -哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮， 外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(3- 甲基 - 氧杂环丁烷 -3- 基甲氧 基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
外消旋 (2’ R， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 二甲基氨基甲酰基 -1- 甲基 - 乙 氧基 )- 苯基 ]-2’ -(2， 5- 二氟 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-4’ -[2-(2- 氨 基 - 乙 氧 基 )-5- 氯 - 苯 基 ]-6- 氯 -2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 甲磺酰基氨基 - 乙氧基 )- 苯 基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-[2-(3， 3- 二 甲 基 - 脲 基 )- 乙 氧 基 ]- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
外消旋 (2’ R， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 二甲基氨基甲酰基 -1- 甲基 - 乙 氧基 )- 苯基 ]-2’ -(2- 氟 -5- 氯 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-2’ -[5- 溴 -2-(4- 甲 氧 基 羰 基 - 苯 氧 基 )- 苯 基 ]-6- 氯 -4’ -(3- 氯苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-2’ -[5- 溴 -2-(4- 甲 氧 基 羰 基 - 苯 氧 基 )- 苯 基 ]-6- 氯 -4’ -(3- 氟苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-4’ -[5- 溴 -2-(1- 叔丁氧基羰基 - 哌啶 -4- 基氧基 )- 苯 基 ]-6- 氯 -2’ -(3- 氟苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-4’ -[5- 溴 -2-(4- 哌啶基氧基 )- 苯基 ]-6- 氯 -2’ -(5- 氟 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-4’ -[2-(1- 乙 酰 基 -4- 哌 啶 基 氧 基 )-5- 溴 - 苯 基 ]-6- 氯 -2’ -(3- 氟苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-4’ -[5- 溴 -2-(1- 甲 基 -4- 哌 啶 基 氧 基 )- 苯 基 ]-6- 氯 -2’ -(3- 氟苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-4’ -[5- 溴 -2-(1- 叔丁氧基羰基 - 哌啶 -4- 基氧基 )- 苯 基 ]-6- 氯 -2’ -(3- 氯苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-4’ -[5- 溴 -2-(4- 哌啶基氧基 )- 苯基 ]-6- 氯 -2’ -(5- 氯 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-4’ -[2-(1- 乙 酰 基 -4- 哌 啶 基 氧 基 )-5- 溴 - 苯 基 ]-6- 氯 -2’ -(3- 氯苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-4’ -[5- 溴 -2-(1- 甲 基 -4- 哌 啶 基 氧 基 )- 苯 基 ]-6- 氯 -2’ -(3- 氯苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
手 性 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 甲 磺 酰 基 氨 基 - 乙 氧 基 )- 苯 基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
外消旋 (2’ R， 3S， 4’ R)-6- 氯 -2’ -(2- 氯 -5- 氟 - 苯基 )-4’ -[5- 氯 -2-(2- 甲磺酰 基氨基 -1， 1- 二甲基 -2- 氧代 - 乙氧基 )- 苯基 ] 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮， 手性 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 甲磺酰基氨基 -1， 1- 二甲基 - 乙氧 基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 甲氧基氨基甲酰基 -1- 甲基 - 乙 氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 氰基氨基甲酰基 -1- 甲基 - 乙氧 基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 羟基氨基甲酰基 -1- 甲基 - 乙氧 基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氟 -2-(2- 甲磺酰基氨基 -1， 1- 二甲基 -2- 氧 代 - 乙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮，
外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(4- 甲 氧 基 - 苯 氧 基 )- 苯 基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 叔丁氧基羰基氨基 - 乙氧基 )- 苯 基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
手性 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 叔丁氧基羰基氨基 - 乙氧基 )- 苯 基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -{5- 氯 -2-[(2- 环 丁 烷 羰 基 - 氨 基 )- 乙 氧 基 ]- 苯基 }-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
手 性 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 氰 基 -2- 环 丙 基 - 甲 氧 基 )- 苯 基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 氰基 - 环戊基 - 甲氧基 )- 苯 基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2- 氰基甲氧基 - 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲
基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
手性 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2- 氰基甲氧基 - 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲 基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-4’ -[2-(4- 叔 丁 氧 基 羰 基 - 哌 嗪 -1- 基 )-5- 氯 - 苯 基 ]-6- 氯 -2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-( 哌嗪 -1- 基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲 基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-4’ -[2-(4- 乙 酰 基 - 哌 嗪 -1- 基 )-5- 氯 - 苯 基 ]-6- 氯 -2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -{5- 氯 -2-[4-(2- 羟基 - 乙基 )- 哌嗪 -1- 基 ]- 苯 基 }-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
手性 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 环丙磺酰基氨基 -1， 1- 二甲基 -2- 氧 代 - 乙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮，
手性 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 三氟 - 甲磺酰基氨基 -1， 1- 二甲 基 -2- 氧代 - 乙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
外消旋 (2’ R， 3S， 4’ R)-4’ -[5- 氯 -2-(2- 甲磺酰基氨基 -1， 1- 二甲基 -2- 氧代 - 乙 氧基 )- 苯基 ]-6- 氯 -2’ -(2， 3- 二氟 -6- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 甲磺酰基氨基 -2- 氧代 - 乙氧 基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-4’ -[5- 氯 -2-(2- 甲磺酰基氨基 -1， 1- 二甲基 -2- 氧代 - 乙 氧 基 )- 苯 基 ]-6- 氯 -2’ -(5- 氯 -2- 甲 氧 基 - 苯 基 )- 螺 [3H- 吲 哚 -3， 3’ - 哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 乙基 -1- 羟基羰基 - 丙氧基 )- 苯 基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 乙基 -1- 甲磺酰基氨基羰基 - 丙 氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮，
手性 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 乙基 -1- 甲磺酰基氨基羰基 - 丙氧 基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 乙基 -1- 二甲基氨基甲酰基 - 丙 氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮，
手性 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 乙基 -1- 二甲基氨基甲酰基 - 丙氧 基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -{5- 氯 -2-[1- 乙 基 -1-(2- 羟 基 - 乙 基 氨 基 甲酰基 )- 丙氧基 ]- 苯基 }-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3- 哌啶 ]-2，6’ (1H)- 二酮，
外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -{5- 氯 -2-[1- 乙基 -1-((S)-2， 3- 二羟基 - 丙 基氨基甲酰基 )- 丙氧基 ]- 苯基 }-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ -哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
手性 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -{5- 氯 -2-[1- 乙基 -1-((S)-2， 3- 二羟基 - 丙基氨 基甲酰基 )- 丙氧基 ]- 苯基 }-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -{5- 氯 -2-[1- 乙基 -1-( 吡咯烷 -1- 羰基 )- 丙 氧基 ]- 苯基 }-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
手性 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -{5- 氯 -2-[1- 乙基 -1-( 吡咯烷 -1- 羰基 )- 丙氧 基 ]- 苯基 }-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -{5- 氯 -2-[1- 乙 基 -1-((S)-3- 羟 基 - 吡 咯 烷 -1- 羰基 )- 丙氧基 ]- 苯基 }-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
手 性 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -{5- 氯 -2-[1- 乙 基 -1-((S)-3- 羟 基 - 吡 咯 烷 -1- 羰基 )- 丙氧基 ]- 苯基 }-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -{5- 氯 -2-[1- 乙 基 -1-((R)-3- 羟 基 - 吡 咯 烷 -1- 羰基 )- 丙氧基 ]- 苯基 }-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
手 性 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -{5- 氯 -2-[1- 乙 基 -1-((R)-3- 羟 基 - 吡 咯 烷 -1- 羰基 )- 丙氧基 ]- 苯基 }-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 氨 基 甲 酰 基 -1- 乙 基 - 丙 氧 基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
手性 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 氨基甲酰基 -1- 乙基 - 丙氧基 )- 苯 基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 乙基 -1- 甲磺酰基氨基羰基 - 丙 氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氯 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮，
手性 (2’ S， 3S， 4’ R)-1- 乙酰基 -6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 乙基 -1- 甲磺酰基氨 基羰基 - 丙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氯 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
手性 (2’ R， 3R， 4’ S)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 乙基 -1- 甲磺酰基氨基羰基 - 丙氧 基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氯 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
手性 (2’ S， 3S， 4’ R)-4’ -[5- 氯 -2-(2- 乙磺酰基氨基 -1， 1- 二甲基 -2- 氧代 - 乙氧 基 )- 苯基 ]-6- 氯 -2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮，
外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-4’ -[5- 氯 -2-(2- 甲磺酰基氨基 -1， 1- 二甲基 -2- 氧代 - 乙氧基 )- 苯基 ]-6- 氯 -2’ -(5- 甲基 -2- 甲氧基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(3- 甲磺酰基氨基 -2， 2- 二甲基 -3- 氧 代 - 丙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮，
外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 甲磺酰基氨基 -1， 1- 二甲基 -2- 氧 代 - 乙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮，
手性 (2’ R， 3R， 4’ S)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 甲磺酰基氨基 -1， 1- 二甲基 -2- 氧 代 - 乙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮，
外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 甲磺酰基氨基 -1， 1- 二甲基 -2- 氧 代 - 乙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氯 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮，
手性 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 甲磺酰基氨基 -1， 1- 二甲基 -2- 氧 代 - 乙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氯 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮，
手性 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -{5- 氯 -2-[2-(2- 甲氧基 - 乙磺酰基氨基 )-1， 1- 二 甲基 -2- 氧代 - 乙氧基 ]- 苯基 }-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ -哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
手性 (2， S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 甲磺酰基氨基羰基 -1- 丙基 - 丁氧 基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氯 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 甲磺酰基氨基羰基 -1- 丙基 - 丁 氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮，
手性 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 甲磺酰基氨基羰基 -1- 丙基 - 丁氧 基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 溴 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 乙基 -1- 甲磺酰基氨基羰基 - 丙 氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮，
外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -(5- 氯 -2- 甲 烷 亚 磺 酰 基 甲 氧 基 - 苯 基 )-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮，
外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-[2-( 叔 丁 基 氨 磺 酰 基 - 甲 氧 基 )-5- 氯 - 苯 基 ]-6- 氯 -2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮， 和
外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 甲磺酰基氨基 -1， 1- 二乙基 -2- 氧 代 - 乙氧基 )- 苯基 ]-5- 氟 -2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮。
在本说明书中， 在指示时， 各种基团可以被 1-5 个或优选 1-3 个取代基 “任选取 代” ， 所述的取代基独立地选自 ： 低级烷基， 低级 - 烯基， 低级 - 炔基， 二氧代 - 低级 - 亚烷基( 形成例如苯并二氧基 )， 卤素， 羟基， -CN， -CF3， -NH2， -N(H， 低级 - 烷基 )， N( 低级 - 烷基 )2， 氨基羰基， 羧基， -NO2， 低级 - 烷氧基， 硫代 - 低级 - 烷氧基， 低级 - 烷基磺酰基， 氨基磺酰 基， 低级 - 烷基羰基， 低级 - 烷基羰基氧基， 低级 - 烷氧羰基， 低级 - 烷基 - 羰基 -NH， 氟-低 级 - 烷基， 氟 - 低级 - 烷氧基， 低级 - 烷氧基 - 羰基 - 低级 - 烷氧基， 羧基 - 低级 - 烷氧基， 氨 基甲酰基 - 低级 - 烷氧基， 羟基 - 低级 - 烷氧基， -NH2- 低级 - 烷氧基， -N(H， 低级 - 烷基 )- 低 级 - 烷氧基， -N( 低级 - 烷基 )2- 低级 - 烷氧基， 苄氧基 - 低级 - 烷氧基， 单 - 或二 - 低级烷 基取代的氨基 - 磺酰基和可以任选被卤素， 羟基， -NH2， -N(H， 低级 - 烷基 ) 或 -N( 低级 - 烷 基 )2 取代的低级 - 烷基。对于芳基， 杂芳基和杂环的优选取代基是卤素， 低级烷氧基， 低级 烷基和氨基。
如果烷基， 烯基， 炔基或类似基团用两端连接到相同的部分上， 则可以得到环状结 构， 其中所述部分的两个氢被烷基， 烯基， 炔基或类似基团的两端代替， 由此产生环状结构， 如四氢化萘， 大环或螺环化合物。
术语 “烷基” 是指具有 1 至约 20 个碳原子的直链或支链饱和烃基。在一些实施方 案中， 烷基取代基可以是低级烷基取代基。术语 “低级烷基” 是指具有 1 至 8 个， 优选 1 至 4 个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于 ： 甲基， 乙基， 正丙基， 异丙基， 正丁基， 仲丁基， 叔丁基， 正戊基和仲戊基。
如本文使用的， “环烷基” 意欲表示任何稳定的、 只由碳原子， 优选 3-14 个碳原子， 更优选 6-12 个碳原子组成的单环或多环， 优选单环或双环体系， 它的任何一个环是饱和 的， 并且术语 “环烯基” 意欲表示任何稳定的、 只由碳原子， 优选 4-14 个碳原子， 更优选 6-12 个碳原子组成的单环或多环， 优选单环或双环体系， 其中它的至少一个环是部分不饱和的。 环烷基的实例包括但不限于 ： 环丙基， 环丁基， 环戊基， 环己基， 环庚基， 金刚烷基， 环辛基， 双环烷基， 包括双环辛烷如 [2.2.2] 双环辛烷或 [3.3.0] 双环辛烷， 双环壬烷如 [4.3.0] 双 环壬烷和双环癸烷如 [4.4.0] 双环癸烷 ( 萘烷 )， 或螺环化合物。 环烯基的实例包括但不限 于环戊烯基或环己烯基。
如本文所用的术语 “烯基” 是指含有一个双键并且具有 2 至 8 个， 优选 2 至 6 个碳 原子的不饱和直链或支链脂族烃基。这样的 “烯基” 的实例是乙烯基， 烯丙基， 异丙烯基， 1- 丙烯基， 2- 甲基 -1- 丙烯基， 1- 丁烯基， 2- 丁烯基， 3- 丁烯基， 2- 乙基 -1- 丁烯基， 3- 甲 基 -2- 丁烯基， 1- 戊烯基， 2- 戊烯基， 3- 戊烯基， 4- 戊烯基， 4- 甲基 -3- 戊烯基， 1- 己烯基， 2- 己烯基， 3- 己烯基， 4- 己烯基和 5- 己烯基。
如本文所用的术语 “炔基” 是指含有一个叁键并且具有 2 至 6 个， 优选 2 至 4 个碳 原子的不饱和直链或支链脂族烃基。这样的 “炔基” 的实例是乙炔基， 1- 丙炔基， 2- 丙炔基， 1- 丁炔基， 2- 丁炔基， 3- 丁炔基， 1- 戊炔基， 2- 戊炔基， 3- 戊炔基， 4- 戊炔基， 1- 己炔基， 2- 己炔基， 3- 己炔基， 4- 己炔基和 5- 己炔基。
如在定义中所用的术语 “卤素” 是指氟、 氯、 碘或溴， 优选氟和氯。
“芳基” 表示一价单环或双环芳族烃基， 优选 6-10 元芳族环体系。优选的芳基包括 但不限于苯基， 萘基， 甲苯基和二甲苯基。
“杂芳基″是指含有至多两个环的芳族烃， 其优选由 6-12 个原子构成， 其中至多 4 个碳原子被杂原子代替。优选的杂芳基包括但不限于 ： 噻吩基， 呋喃基， 吲哚基， 吡咯基， 吡 啶基， 吡嗪基， 噁唑基， 噻唑基 (thiaxolyl)， 喹啉基， 嘧啶基， 咪唑和四唑基。作为双环的芳基或杂芳基的情况下， 应当理解一个环可以是芳基， 而另一个是杂 芳基并且两个都是取代或未取代的。
“杂环” 是指取代或未取代的 4 至 12 元， 优选 5 至 8 元单环或双环非芳族烃， 其中 1 至 4 个， 优选 1 至 3 个碳原子被杂原子代替。实例包括氧杂环丁烷基 ； 吡咯烷其 ( 特别是 吡咯烷 -2- 基和吡咯烷 -3- 基 ) ； 哌啶基 ； 哌嗪基 ； 吗啉基 ( 特别是吗啉 -4- 基 ) ； 四氢吡喃 基等。
“杂原子” 是指选自 N、 O 和 S 中的原子。
“烷氧， 烷氧基或低级烷氧基” 是指连接到氧原子上的任何上述低级烷基。典型的 低级烷氧基包括 ： 甲氧基， 乙氧基， 异丙氧基或丙氧基， 丁氧基等。 在烷氧基的含义内进一步 包括的是多个烷氧基侧链， 例如乙氧基乙氧基， 甲氧基乙氧基， 甲氧基乙氧基乙氧基等 ； 和 取代的烷氧基侧链， 例如二甲基氨基乙氧基， 二乙基氨基乙氧基， 二甲氧基 - 磷酰基甲氧基 等。
“药用的” 如药用载体、 赋形剂等是指对给予特定化合物的受试者而言是药理上可 接受的且基本上无毒性的。
“药用盐” 是指保留本发明化合物的生物有效性和特性且由适宜的无毒性有机酸 或无机酸或有机碱或无机碱形成的常规酸加成的盐或碱加成的盐。 酸加成的盐的实例包括 那些来源于无机酸、 诸如盐酸、 氢溴酸、 氢碘酸、 硫酸、 氨基磺酸、 磷酸和硝酸的盐以及那些 来源于有机酸、 诸如对甲苯磺酸、 水杨酸、 甲磺酸、 草酸、 琥珀酸、 柠檬酸、 苹果酸、 乳酸、 富马 酸、 三氟乙酸等的盐。 碱加成的盐的实例包括那些来源于铵、 钾、 钠和季铵氢氧化物的盐、 诸 如氢氢氧化四甲铵。将药物化合物 ( 即药物 ) 化学修饰成盐是药物师众所周知的获得化合 物改善的物理和化学稳定性、 吸湿性、 流动性和溶解性的技术。 例如， 参见 Ansel 等 《药物剂 型和药物转运系统》 (Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)( 第 6 版 1995)196 和 1456-1457 页。
式 (I) 化合物及它们的盐具有至少一个不对称碳原子， 因此可以作为外消旋混合 物或不同的立体异构体存在。可以由已知的分离方法如色谱分离各种异构体。本发明包括 所有的立体异构体。
本发明的化合物可用于治疗或控制细胞增殖性疾病， 特别是肿瘤疾病。这些化合 物和含有这些化合物的制剂可以用于治疗或控制实体瘤， 诸如乳腺、 结肠、 肺和前列腺肿 瘤。
因此， 在一个实施方案中， 本发明提供式 (I) 化合物， 其用作药剂， 更特别的是用 作抗癌药剂， 特别是用于治疗实体瘤如乳腺、 结肠、 肺和前列腺肿瘤。
根据本发明的化合物的治疗有效量指的是有效预防、 缓解或改善疾病症状或延长 治疗对象存活的用量。治疗有效量的测定属于本领域技术的范围。
本发明化合物的治疗有效量或剂量可以在宽限内改变并且可以按照本领域公知 的方式测定。可以在每种特定情况中根据个体需要调整这类剂量， 包括所给予的具体化合 物、 给药途径、 所治疗的疾病和所治疗的患者。一般来说， 就对体重约为 70Kg 的成年人的口 服或非肠道给药而言， 约 10mg 至约 10,000mg， 优选约 200mg 至约 1,000mg 的每日剂量应是 合适的， 不过， 当需要时， 可以超过上限。 可以将每日剂量作为单剂量或分剂量给药， 或就非 肠道给药而言， 可以作为连续输注给药。本发明的制剂包括适宜于口服、 鼻、 局部 ( 包括口腔和舌下 )、 直肠、 阴道和 / 或胃 肠外给药的那些。该制剂可以方便地以单位剂量形式存在， 并且可以由制药学领域中周知 的任何方法制备。 可以与载体材料组合以产生单一剂量形式的活性成分的量将根据将治疗 的主体以及给药的具体方式而变化。 可以与载体材料组合以产生单一剂量形式的活性成分 的量通常将是产生治疗效果的式 I 或 II 或 III 化合物的量。通常， 在 100 百分比中， 该量 的范围为约 1 百分比至约 99 百分比活性成分， 优选约 5 百分比至约 70 百分比， 最优选约 10 百分比至约 30 百分比。
制备这些制剂或组合物的方法包括以下步骤 ： 将本发明的化合物与载体， 以及任 选的一种或多种辅助成分组合。通常， 通过将本发明的化合物与液体载体或细碎的固体载 体， 或它们两者， 均匀并且密切地组合， 然后， 如果需要， 成型为产品。
本发明适宜于口服给药的制剂可以是以下形式 ： 胶囊剂、 扁囊剂、 小药囊、 丸剂、 片 剂、 锭剂 ( 使用矫味的基质 (flavored basis)， 通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶 )、 粉剂、 颗 粒剂或作为在水性或非水性液体中的溶液剂或悬浮剂， 或作为水包油或油包水液体乳剂， 或作为酏剂或糖浆剂， 或作为软锭剂 ( 使用惰性基质 (inert base)， 如明胶和甘油， 或蔗糖 和阿拉伯胶 ) 和 / 或漱口剂等， 各自含有预定量的本发明化合物作为活性成分。还可以将 本发明的化合物作为大丸剂 (bolus)、 药糖剂或糊剂给药。 “有效量” 是指有效预防、 缓解或改善疾病症状或延长治疗对象存活的用量。
“IC50” 是指具体化合物抑制 50％的特定测量活性所需的浓度。IC50 可以尤其如随 后所述进行测量。
“药用酯” 是指常规酯化的具有羧基或羟基的式 I 化合物， 该酯保留式 I 化合物的 生物学功效和性质并且在体内 ( 在生物体中 ) 裂解为相应的活性羧酸或醇。
本发明式 (I) 中的化合物可以根据下面的通用方案合成， 其中除非另外明确指 出， 所有取代基具有上面给出的含义。本领域普通技术人员容易清楚的是， 式 (I) 中的化合 物可以通过在通用合成路线上的试剂或药剂的代替而制备。使用由手性色谱的纯化， 可以 以旋光纯或富集的对映异构体的形式得到式 (I) 中的化合物。
方案 1
通常， 适宜选择的醛 I 可以与六甲基二硅氨基化锂、 氯三烷基硅烷和乙酰氯在一 釜中， 以多步的方式反应， 以产生 2- 氮杂 -1， 3- 丁二烯 II( 方案 I)， 并且可以作为粗制产 物使用。Ghosez， L. 等人报道了 2- 氮杂 -1， 3- 丁二烯类的制备及它们的氮杂第尔斯 - 阿 尔德 (aza Diels-Alder) 反应中形成杂环的应用 ( 参考 ： Tetrahedron 1995， 11021 ； J.Am. Chem.Soc.1999， 2617 ； 和其中引用的文献 )。适宜选择的醛 I 或是可商购的， 或可以由是沿
用已久的多种文献方法合成。
方案 2
在碱存在下， 在加热条件下， 在质子溶剂如甲醇， 乙醇或非质子溶剂如甲苯， 邻二 甲苯中， 羟吲哚 III 可以与适宜取代的醛反应， 得到中间体 IV。通常使用的碱是吡咯烷或 哌啶。可以将中间体 IV 进行保护， 以得到中间体 V。根据沿用已久的文献程序， 通过使用 氯甲酸乙酯， 二碳酸二叔丁酯， SEM-Cl， 苄基溴和碱如 4-( 二甲基胺 ) 吡啶 (DMAP)， 三乙胺， NaH 或 LiH， 可以连接保护基团。保护基团形成和它们的脱保护的实例已经得到描述并且由 Greene， T.W. 等综述于 “Protective Groups in OrganicSynthesis， 第 2 版， John Wiley & Sons Inc. 中。
方案 3在甲苯或邻二甲苯中， 在 110℃至 160℃的加热并且无水条件下， 中间体 V 可以与 在方案 1 中制备的选定的 2- 氮杂 - 丁二烯 II 反应， 以形成中间体 VI 和 VI’ ， 其为显示为 两种对映异构体的外消旋混合物形式的主要产物。随后除去保护基团 (Pg) 的反应得到各 种 R2 衍生的化合物 VII 和 VII’ ( 方案 3)。在 Pg 是 Boc 基团的情况下， Boc 基团可以通过 三氟乙酸或在 110 至 116℃之间的温度延长加热而除去。VI 和 VI’ 或 VII 和 VII’ 的外消 旋混合物可以由手性超级液相色谱 (SFC) 或手性 HPLC 或手性柱色谱容易地拆分为两种手 性对映异构体。
方案 4
当 A 是 O， B 选自 ： 低级烷基或低级环烷基时， 可以通过如下方法制备中间体 I ： 试 剂 VIII 和化合物 R-B-L， 碱如 K2CO3 或 Cs2CO3 在无水 N， N- 二甲基甲酰胺或 N， N- 二甲基乙 酰胺中， 在加热条件下反应。L 是良好的离去基团如 Cl， Br， I， OMs 或 OTs。化合物 VIII 或 者是可商购的， 或者根据沿用已久的文献程序容易制备的。
方案 5当式 I 中的 A 是 O， B 是键， 并且 R 选自 ： 芳基， 取代的芳基， 杂芳基或取代的杂芳基 时， 中间体 I 可以由化合物 XI 和 R-OH 在加热条件下的 Ullman 反应制备 ( 方案 5)。
当式 I 中的 B 选自 ： 低级烷基或低级环烷基， 如下制备同类物 X-a ： 首先根据方案 1-3 中的方法， 接着是水解反应， 得到相应的酸， 通过使用用于甲酰胺形成的周知方法， 将相 应的酸转化为同类物 X-b。
试剂和条件 ：
1)NaOH， MeOH/THF/H2O
2)NHR’ R” ， EDCl， HOBt， iPr2NEt， 在 THF 中， 于室温
方案 6
同类物 XI-a 首先根据方案 1-3 中的方法制备， 然后可以将 XI-a 转化为 XI-b， XI-c， XI-d( 方案 7)。
试剂和条件 ： 1)R’ R” C( ＝ O)Cl， 吡啶， DCM， 室温2)R” S( ＝ O)2Cl， NEt3， 在 DMF 中， 室温 3)R’ R” NC( ＝ O)Cl， NEt3 或 R” NCO， 室温 方案 7 提供下列实施例和参考例以帮助理解本发明， 本发明的真实范围如后附权利要求 实施例 1a 制备中间体 2-(4- 氯 -2- 甲酰基 - 苯氧基 )-2- 甲基 - 丙酸乙酯所述。
M.W.270.72 C13H15ClO4
将 5- 氯 -2- 羟 基 - 苯 甲 醛 (7g， 45mmol)， 2- 溴 -2- 甲 基 - 丙 酸 乙 酯 (11.4g， 58mmol)， K2CO3(18.6g， 135mmol) 和 KI(0.97g， 5.8mmol) 混合在 DMF(20mL) 中。然后， 将反 应混合物于 110℃加热 3h。将混合物过滤并且浓缩滤液。将剩余物溶解于乙酸乙酯并且用 1N NaOH 洗涤。然后， 分离有机层， 用 Na2SO4 干燥并且浓缩， 得到标题化合物 (7g)。
实施例 1b
制备中间体 E/Z-2-{4- 氯 -2-[6- 氯 -2- 氧代 -1， 2- 二氢 - 吲哚 - 亚基甲基 ]- 苯 氧基 }-2- 甲基 - 丙酸乙酯
M.W.420.30 C21H19Cl2NO4
于室温， 将 2-(4- 氯 -2- 甲酰基 - 苯氧基 )-2- 甲基 - 丙酸乙酯 (7g， 26mmol) 和 6- 氯羟吲哚 (3.6g， 22mmol) 混合在无水甲醇 (30mL) 中。然后， 慢慢地加入吡咯烷 (1.85g， 26mmol)。将反应混合物于 70℃加热 3h。然后， 将混合物冷却至室温和过滤。将沉淀物干 燥并且收集， 得到 E/Z-2-[4- 氯 -2-(6- 氯 -2- 氧代 -1， 2- 二氢 - 吲哚 -3- 亚基甲基 )- 苯 氧基 ]-2- 甲基 - 丙酸乙酯， 为黄色固体 (7.2g)。
实施例 1c
制备中间体 E/Z 6- 氯 -3-[5- 氯 -2-(1- 乙氧基羰基 -1- 甲基 - 乙氧基 )- 亚苄 基 ]-2- 氧代 -2， 3- 二氢 - 吲哚 -1- 甲酸叔丁酯
M.W.520.41 C26H27Cl2NO6
向于室温的 E/Z 2-[4- 氯 -2-(6- 氯 -2- 氧代 -1， 2- 二氢 - 吲哚 -3- 亚基甲基 )- 苯 氧基 ]-2- 甲基 - 丙酸乙酯 (7.2g， 17.2mmol) 在二氯甲烷 (50mL) 中的溶液中， 加入二碳酸 二叔丁酯 (4.5g， 20.6mmol)， 接着加入 4- 二甲基氨基吡啶 (0.2g， 1.72mmol)。将反应混合 物于室温搅拌 0.5h， 则将混合物用 0.5N HCl 水溶液洗涤。 分离有机层， 干燥并且浓缩， 得到 标题化合物， 为黄色固体 (8g)。
实施例 1d
制备中间体 1-(5- 氟 -2- 甲基苯基 )-3- 三甲基甲硅烷氧基 -2- 氮杂 -1， 3- 丁二 烯
M.W.251.38 C13H18FNOSi
在 氮 气 下， 于 室 温， 向 1， 1， 1， 3， 3， 3- 六 甲 基 二 硅 氮 烷 (2.18mL， 10.5mmo1) (Aldrich) 中加入正丁基锂 (2.5M， 4.2mL， 10.5mmol)(Aldrich)。将反应混合物于室温搅 拌 10 分钟。然后， 加入无水四氢呋喃 (30mL)， 接着加入 5- 氟 -2- 甲基 - 苯甲醛 (1.38g， 10mmol)(Platte)。在将混合物于室温搅拌 0.5h 之后， 滴加氯化三甲基甲硅烷 (1.33mL， 10.5mmol)(Aldrich)。 然后， 在冷却的冰浴上将混合物的温度降低至 0℃。 向此混合物中一 次性加入三乙胺 (1.9mL， 13.6mmol)， 接着滴加乙酰氯 (0.97mL， 13.6mmol) 在二乙醚 (50mL) 中的溶液。 移走冷却浴， 并且将混合物于室温搅拌 1h。 在氮气下， 将混合物在硅藻土上快速 过滤， 并且将在减压下浓缩滤液， 得到粗制的 1-(5- 氟 -2- 甲基苯基 )-3- 三甲基甲硅烷氧 基 -2- 氮杂 -1， 3- 丁二烯， 为黄色胶状物， 并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
实施例 1e
制备中间体外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 乙氧基羰基 -1- 甲 基 - 乙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮
M.W 599.49 C31H29Cl2FN2O5
向 1-(5- 氟 -2- 甲 基 - 苯 基 )-3- 三 甲 基 甲 硅 烷 氧 基 -2- 氮 杂 -1， 3- 丁 二 烯 (77mmol) 的甲苯溶液 (50mL) 中， 加入 E/Z 6- 氯 -3-[5- 氯 -2-(1- 乙氧基羰基 -1- 甲基 - 乙 氧基 )- 亚苄基 ]-2- 氧代 -2， 3- 二氢 - 吲哚 -1- 甲酸叔丁酯 (8g， 15-44mmol)。然后， 将反 应混合物于 130℃加热 2。在将溶液冷却至室温之后， 加入甲醇， 然后将混合物浓缩。然后， 加入三氟乙酸 (10mL) 和二氯甲烷 (30mL) 的混合物。将反应混合物于室温搅拌 10min。将 溶液浓缩， 并且将剩余物由制备型 HPLC 纯化， 得到标题化合物， 为白色固体 (2.7g)。 +
m/z(M+H) ： 599
实施例 1f
制备中间体外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 羟基羰基 -1- 甲基 - 乙 氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮M.W 571.44 C29H25Cl2FN2O5
将外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 乙氧基羰基 -1- 甲基 - 乙氧 基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (2.7g， 4.5mmol) 溶解于 THF(20mL) 中。 然后， 添加 KOH(0.5g) 的水溶液 (10mL)。 将混合物回 流 1h。 在冷却至室温后， 将溶液浓缩， 然后通过加入浓 HCl 水溶液将剩余物酸化至 “pH” 2-3。 通过过滤收集白色固体， 得到标题化合物 (1.6g)。
m/z(M+H)+ ： 571
实施例 1g
制备外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -{5- 氯 -2-[1- 甲基 -1-(1- 甲基 - 哌啶 -4- 基 3’ - 哌啶 ]-2， 氨基甲酰基 )- 乙氧基 ]- 苯基 }-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 6’ (1H)- 二酮
M.W.667.605 C35H37Cl2FN4O4
向 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 羟 基 -1， 1- 二 甲 基 - 乙 氧 基 )- 苯基 ]-2’ -[5- 氟 -2- 甲基苯基 ]- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (35mg， 0.06mmol)， EDCI(18mg， 0.094mmol)， HOBt(14mg， 0.094mmol) 和 DIPEA(23mg， 0.2mmol) 在 THF(1mL) 中的混合物中， 加入 1- 甲基 - 哌啶 -4- 基胺 (21mg， 0.18mmol)。将混合物于室温 搅拌过夜， 由制备型 HPLC 纯化， 得到标题化合物， 为白色固体 (7mg)。 +
m/z(M+H) ： 667
实施例 2
制备外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 环丁基氨基甲酰基 -1- 甲 基 - 乙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮
M.W.624.537 C33H32Cl2FN3O4
向 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 羟 基 -1， 1- 二 甲 基 - 乙 氧 基 )- 苯基 ]-2’ -[5- 氟 -2- 甲基苯基 ]- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (35mg， 0.06mmol)， EDCI(18mg， 0.094mmol)， HOBt(14mg， 0.094mmol) 和 DIPEA(23mg， 0.2mmol) 在 THF(1mL) 中的混合物中， 加入环丁基胺 (13mg， 0.18mmol)。将混合物于室温搅拌过夜， 由制 备型 HPLC 纯化， 得到标题化合物， 为白色固体 (16mg)。
m/z(M+H)+ ： 624
实施例 3
制备外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -{5- 氯 -2-[1-(2- 羟基 - 乙基氨基甲酰 基 )-1- 甲 基 - 乙 氧 基 ]- 苯 基 }-2’ -(5- 氟 -2- 甲 基 - 苯 基 )- 螺 [3H- 吲 哚 -3， 3’ -哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
M.W.614.498 C31H30Cl2FN3O5
向外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 羟基 -1， 1- 二甲基 - 乙氧基 ) 苯 基 ]-2’ -[5- 氟 -2- 甲 基 苯 基 ] 螺 [3H- 吲 哚 -3， 3’ - 哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮 (35mg， 0.06mmol)， EDCI(18mg， 0.094mmol)， HOBt(14mg， 0.094mmol) 和 DIPEA(23mg， 0.2mmol) 在 THF(1mL) 中的混合物中， 加入 2- 氨基 - 乙醇 (11mg， 0.18mmol)。 将混合物于室温搅拌过夜， 由制备型 HPLC 纯化， 得到标题化合物， 为白色固体 (9mg)。 +
m/z(M+H) ： 614
实施例 4
制备外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-4’ -{2-[1-(2- 乙酰基氨基 - 乙基氨基甲酰基 )-1- 甲 基 - 乙氧基 ]-5- 氯 - 苯基 }-6- 氯 -2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3， -哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
M.W.655.551 C33H33Cl2FN4O5
向 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 羟 基 -1， 1- 二 甲 基 - 乙 氧 基 )- 苯基 ]-2’ -[5- 氟 -2- 甲基苯基 ]- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (35mg， 0.06mmol)， EDCI(18mg， 0.094mmo1)， HOBt(14mg， 0.094mmol) 和 DIPEA(23mg， 0.2mmol) 在 THF(2mL) 中的混合物中， 加入 N-(2- 氨基 - 乙基 )- 乙酰胺 (19mg， 0.18mmol)。将混合物于 室温搅拌过夜， 由制备型 HPLC 纯化， 得到标题化合物， 为白色固体 (11mg)。
m/z(M+H)+ ： 655
实施例 5
制备 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -{5- 氯 -2-[1-(S-2， 3- 二羟基 - 丙基氨基甲酰 基 )-1- 甲基 - 乙氧基 ]- 苯基 }-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
M.W.644.524 C32H32Cl2FN3O6
向 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 羟 基 -1， 1- 二 甲 基 - 乙 氧 基 )- 苯基 ]-2’ -[5- 氟 -2- 甲基苯基 ]- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (35mg， 0.06mmol)， EDCI(18mg， 0.094mmol)， HOBt(14mg， 0.094mmol) 和 DIPEA(23mg， 0.2mmol) 在 THF(2mL) 中的混合物中， 加入 S-3- 氨基 -1， 2- 丙二醇 (17mg， 0.18mmol)。将混合物于室温 搅拌过夜， 由制备型 HPLC 纯化， 得到标题化合物， 为白色固体 (7mg)。 +
m/z(M+H) ： 644
实施例 6
制备外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -{5- 氯 -2-[1-(2- 甲氧基 - 乙基氨基甲 -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ -哌 酰基 )-1- 甲基 - 乙氧基 ]- 苯基 }-2’ 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
M.W.628.525 C32H32Cl2FN3O5
向 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 羟 基 -1， 1- 二 甲 基 - 乙 氧 基 )- 苯基 ]-2’ -[5- 氟 -2- 甲基苯基 ]- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (35mg， 0.06mmol)， EDCI(18mg， 0.094mmol)， HOBt(14mg， 0.094mmol) 和 DIPEA(23mg， 0.2mmol) 在 THF(2mL) 中的混合物中， 加入 2- 甲氧基 - 乙基胺 (14mg， 0.18mmol)。将混合物于室温搅拌 过夜， 由制备型 HPLC 纯化， 得到标题化合物， 为白色固体 (10mg)。 +
m/z(M+H) ： 628.
实施例 7
制备外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -{5- 氯 -2-[1-(3- 二甲基氨基 - 丙基氨基 甲酰基 )-1- 甲基 - 乙氧基 ]- 苯基 }-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ -哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
M.W.655.594 C34H37Cl2FN4O4
向 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 羟 基 -1， 1- 二 甲 基 - 乙 氧 基 )- 苯基 ]-2’ -[5- 氟 -2- 甲基苯基 ] 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (35mg， 0.06mmol)， EDCI(18mg， 0.094mmol)， HOBt(14mg， 0.094mmol) 和 DIPEA(23mg， 0.2mmol) 在 THF(2mL) 中的混合物中， 加入 N， N- 二甲基 - 丙 -1， 3- 二胺 (19mg， 0.18mmol)。将混合物于 室温搅拌过夜， 由制备型 HPLC 纯化， 得到标题化合物， 为白色固体 (7mg)。 +
m/z(M+H) ： 655
实施例 8
制备外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -{5- 氯 -2-[1- 甲基 -1-(2- 哌啶 -1- 基 - 乙 基氨基甲酰基 )- 乙氧基 ]- 苯基 }-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ -哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
M.W.681.632 C36H39Cl2FN4O4
向 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 羟 基 -1， 1- 二 甲 基 - 乙 氧 基 )- 苯基 ]-2’ -[5- 氟 -2- 甲基苯基 ]- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (35mg， 0.06mmol)， EDCI(18mg， 0.094mmol)， HOBt(14mg， 0.094mmol) 和 DIPEA(23mg， 0.2mmol) 在 THF(2mL) 中的混合物中， 加入 2- 哌啶 -1- 基 - 乙基胺 (24mg， 0.18mmol)。将混合物于室温 搅拌过夜， 由制备型 HPLC 纯化， 得到标题化合物， 为白色固体 (7mg)。 +
m/z(M+H) ： 681
实施例 9a
制备中间体 2-[4- 溴 -2-(6- 氯 -2- 氧代 -1， 2- 二氢 - 吲哚 -3- 亚基甲基 )- 苯氧 基 ]-2- 甲基 - 丙酸乙酯
M.W.315.17 C13H15BrO4
将 5- 溴 -2- 羟 基 - 苯 甲 醛 (20g， 100mmol)， 2- 溴 -2- 甲 基 - 丙 酸 乙 酯 (29g， 150mmol)， K2CO3(27.6g， 200mmol) 和 KI(3.2g， 19mmol) 混合在 DMF(100mL) 中。然后， 将反 应混合物于 110℃加热 3h。将混合物过滤并且浓缩滤液。将剩余物溶解于乙酸乙酯中并且 用 1N NaOH 洗涤。然后， 分离有机层， 用 Na2SO4 干燥并且浓缩， 得到标题化合物 (21g)
实施例 9b
制备中间体 E/Z-2-[4- 溴 -2-(6- 氯 -2- 氧代 -1， 2- 二氢 - 吲哚 -3- 亚基甲基 )- 苯 氧基 ]-2- 甲基 - 丙酸乙酯
M.W.464.75 C21H19BrClNO4
向 6- 氯羟吲哚 (10.6g， 63mmol) 和 2-(4- 溴 -2- 甲酰基 - 苯氧基 )-2- 甲基 - 丙 酸乙酯 (20g， 63mmol) 在甲醇 (150mL) 中的混合物中， 滴加吡咯烷 (4.5g， 63mmol)。然后 将混合物于 70℃加热 1h。在冷却至 4℃后， 将混合物过滤并且收集沉淀物， 干燥， 得到 E/ Z-2-[4- 溴 -2-(6- 氯 -2- 氧代 -1， 2- 二氢 - 吲哚 -3- 亚基甲基 )- 苯氧基 ]-2- 甲基 - 丙酸 乙酯的混合物 (18.5g， 63％ )。
实施例 9c
制 备 中 间 体 E/Z 3-[5- 溴 -2-(1- 乙 氧 基 羰 基 -1- 甲 基 - 乙 氧 基 )- 亚 苄 基 ]-6- 氯 -2- 氧代 -2， 3- 二氢 - 吲哚 -1- 甲酸叔丁酯
M.W.564.87 C26H27BrClNO6
向于室温的 E/Z-2-[4- 溴 -2-(6- 氯 -2- 氧代 -1， 2- 二氢 - 吲哚 -3- 亚基甲基 )- 苯 氧基 ]-2- 甲基 - 丙酸乙酯 (5g， 11mmol) 在二氯甲烷 (50mL) 中的溶液中， 加入二碳酸二 叔丁酯 (2.4g， 11mmol)， 接着加入 4- 二甲基氨基吡啶 (1g， 8.2mmol)。将反应混合物于室 温搅拌 2h， 用 HCl 水溶液 (0.5M) 和水洗涤。分离有机层， 用 Na2SO4 干燥， 浓缩， 得到 E/Z
3-[5- 溴 -2-(1- 乙氧基羰基 -1- 甲基 - 乙氧基 )- 亚苄基 ]-6- 氯 -2- 氧代 -2， 3- 二氢 - 吲 哚 -1- 甲酸叔丁酯， 为黄色油状物 (5.5g， 88％ )。
实施例 9d
制备中间体外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-4’ -[5- 溴 -2-(1- 乙氧基羰基 -1- 甲基 - 乙氧 基 )- 苯基 ]-6- 氯 -2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮
M.W.643.94 C31H29BrClFN2O5
以 与 实 施 例 1e 中 所 述 的 方 法 类 似 的 方 式， 将 E/Z-3-[5- 溴 -2-(1- 乙 氧 基 羰 基 -1- 甲基 - 乙氧基 )- 亚苄基 ]-6- 氯 -2- 氧代 -2， 3- 二氢 - 吲哚 -1- 甲酸叔丁酯 (1.5g， 2.6mmol)。) 与 1-(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )-3- 三甲基甲硅烷氧基 -2- 氮杂 -1， 3- 丁二烯 (2M 在甲苯中的溶液， 5mL， 10mmol) 反应， 然后与三氟乙酸在二氯甲烷中反应， 得到标题化 + 合物 (RO5233645-000)(700mg)。m/z(M+H) ： 643
实施例 9e
制备中间体外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-4’ -[5- 溴 -2-(1- 羟基羰基 -1- 甲基 - 乙氧 基 )- 苯基 ]-6- 氯 -2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮
M.W.615.89 C29H25BrClFN2O5
向外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-4’ -[5- 溴 -2-(1- 乙氧基羰基 -1- 甲基 - 乙氧基 )- 苯 基 ]-6- 氯 -2’ -(5- 氟 -2- 甲 基 - 苯 基 ) 螺 [3H- 吲 哚 -3， 3’ - 哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮 (120mg， 0.19mmol) 在甲醇 (4mL) 中的混合物中， 加入 NaOH(24mg， 0.6mmol) 在水 (2mL) 中的 溶液。将混合物于 70℃加热 3h， 蒸发以除去大部分甲醇， 冷却至室温， 并且用 HCl 水溶液酸 化至 “pH” 1。收集沉淀物并且干燥， 得到产物， 为白色固体 (75mg)。m/z(M+H)+ ： 615
实施例 9f
制备外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-4’ -[5- 溴 -2-(2- 甲磺酰基氨基 -1， 1- 二甲基 -2- 氧
代 - 乙氧基 )- 苯基 ]-6- 氯 -2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
M.W.692.987 C30H28BrClFN3O6S
将外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-4’ -[5- 溴 -2-(1- 羟基羰基 -1- 甲基 - 乙氧基 )- 苯 基 ]-6- 氯 -2’ -(5- 氟 -2- 甲 基 - 苯 基 ) 螺 [3H- 吲 哚 -3， 3’ - 哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮 (20mg， 0.032mmol) 和 CDI(11mg， 0.064mmol) 在 DMF(0.2mL) 中的溶液于 60 ℃加热 30min， 然后冷却至室温。向此溶液中， 加入甲磺酰胺 (19mg， 0.2mmol) 和 NaH(8mg， 60％， 0.2mmol) 在 DMF(0.2mL) 中的混合物。将得到的混合物于室温搅拌 10min， 由制备型 HPLC 纯化， 得到 标题化合物， 为白色固体 (10mg)。
实施例 10a 制备中间体 1-(4- 氯 -2- 甲酰基 - 苯氧基 )- 环丁烷羧酸甲酯M.W.268.70 C13H13ClO4
向 5- 氯 -2- 羟 基 - 苯 甲 醛 (10g， 64mmol)， KI(3g) 和 K2CO3(13g， 94mmol) 在 DMF(100mL) 中的混合物中， 加入 1- 溴 - 环丁烷羧酸甲酯 (15g， 77mmol)。将混合物于 140℃ 加热 1.5h。然后， 加入另外的 1- 溴 - 环丁烷羧酸甲酯 (0.5g， 2.6mmol)， 并且将混合物于 140℃加热另外的 10min， 冷却至室温并且在乙酸乙酯和水之间分配。 用水洗涤有机层， 用无 水 Na2SO4 干燥， 浓缩， 得到标题化合物， 为深色油状物 (18g)。
实施例 10b
制备中间体 E/Z-1-[4- 氯 -2-(6- 氯 -2- 氧代 -1， 2- 二氢 - 吲哚 -3- 亚基甲基 )- 苯 氧基 ]- 环丁烷羧酸甲酯
M.W.418.28C21H17Cl2NO4向 6- 氯羟吲哚 (10g， 60mmol) 和 1-(4- 氯 -2- 甲酰基 - 苯氧基 )- 环丁烷羧酸甲 酯 (18g， 67mmol) 在甲醇 (100mL) 中的混合物中， 滴加吡咯烷 (4.5mg， 63mmol)。 然后将混合 物于 80℃加热 1h。在冷却至室温之后， 将混合物过滤并且收集沉淀物， 干燥， 得到标题化合 物 (6g)。
实施例 10c
制备中间体 E/Z-6- 氯 -3-[5- 氯 -2-(1- 甲氧基羰基 - 环丁氧基 )- 亚苄基 ]-2- 氧 代 -2， 3- 二氢 - 吲哚 -1- 甲酸叔丁酯
M.W.518.40C26H25Cl2NO6向于室温的 E/Z-1-[4- 氯 -2-(6- 氯 -2- 氧代 -1， 2- 二氢 - 吲哚 -3- 亚基甲基 )- 苯 氧基 ]- 环丁烷羧酸甲酯 (6g， 14mmol) 在 DCM(50mL) 中的溶液中， 加入二碳酸二叔丁酯 (4.7g， 21mmol)， 接着加入 4- 二甲基氨基吡啶 (1g， 8.2mmol)。将反应混合物于室温搅拌 2h， 用 HCl 水溶液 (0.5M) 和水洗涤， 用无水 Na2SO4 干燥， 浓缩， 得到标题化合物， 为黄色固体 (5g)
实施例 10d
制备中间体外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 甲氧基羰基 - 环丁氧 基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
M.W.597.48 C31H27Cl2FN2O5
向 1-(5- 氟 -2- 甲基苯基 )-3- 三甲基甲硅烷氧基 -2- 氮杂 -1， 3- 丁二烯在甲苯 中的甲苯溶液 (2M， 5mL， 10mmol) 中， 加入 E/Z 6- 氯 -3-[5- 氯 -2-(1- 甲氧基羰基 - 环丁氧 基 )- 亚苄基 ]-2- 氧代 -2， 3- 二氢 - 吲哚 -1- 甲酸叔丁酯 (1.5g， 2.9mmol)。在氩气保护 下， 将反应混合物于 80℃加热过夜， 然后加入 TFA(5mL)， 并且将得到的混合物于室温搅拌 20min， 真空中蒸发。将剩余物在乙基乙酸酯和 NaOH 水溶液 (1M) 之间分配。用水洗涤有机 层， 用无水 Na2SO4 干燥， 浓缩并且由柱色谱纯化， 得到标题化合物， 为白色固体 (340mg)。
实施例 10e
制备中间体外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 羟基羰基 - 环丁氧
基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
M.W.583.45 C30H25Cl2FN2O5
向外消旋 (2’ R， 3R， 4’ S)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 甲氧基羰基 - 环丁氧基 )- 苯 基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (200mg， 0.33mmol) 在甲醇 (4mL) 中的溶液中， 加入 NaOH(40mg， 1mmol) 在水 (2mL) 中的溶液。将混 合物于 70℃加热 2h， 蒸发以除去甲醇， 冷却至室温， 并且用 HCl 水溶液酸化至 “pH” 1。收集 沉淀物， 用水洗涤并且干燥， 得到标题化合物， 为白色固体 (175mg)。
实施例 10f
制备外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 甲磺酰基氨基羰基 - 环丁氧 基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
M.W.660.547 C31H28Cl2FN3O6S
将外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 羟基羰基 - 环丁氧基 )- 苯 基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲 基 - 苯 基 ) 螺 [3H- 吲 哚 -3， 3’ - 哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮 (50mg， 0.086mmol) 和 CDI(28mg， 0.17mmol) 在 DMF(0.5mL) 中的溶液于 60℃加热 30min， 然后冷却 至室温。向此溶液中， 加入甲磺酰胺 (95mg， 1mmol) 和 NaH(40mg， 60％， 1mmol) 在 DMF(1mL) 中的混合物。将得到的混合物于室温搅拌 10min， 由制备型 HPLC 纯化， 得到标题化合物 t， 为白色固体 (20mg)。
实施例 11
制备外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -{5- 氯 -2-[1-(4- 氟 - 苯磺酰基氨基羰 基 )- 环丁氧基 ]- 苯基 }-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
M.W.740.608 C36H29Cl2F2N3O6S
将外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 羟基羰基 - 环丁氧基 )- 苯 基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲 基 - 苯 基 ) 螺 [3H- 吲 哚 -3， 3’ - 哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮 (50mg， 0.086mmol) 和 CDI(28mg， 0.17mmol) 在 DMF(0.5mL) 中的溶液于 60℃加热 30min， 然后冷却 至室温。向此溶液中， 加入 4- 氟 - 苯磺酰胺 (175mg， 1mmol) 和 NaH(40mg， 60％， 1mmol) 在 DMF(1mL) 中的混合物。将得到的混合物于室温搅拌 10min， 由制备型 HPLC 纯化， 得到标题 化合物， 为白色固体 (20mg)。
实施例 12a
制备中间体手性 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 羟基羰基 -1- 甲基 - 乙 氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
M.W 571.44 C29H25Cl2FN2O5
由手性 HPLC 从外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 羟基羰基 -1- 甲 基 - 乙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮中进行两种对映异构体的分离， 提供手性 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 羟 基 羰 基 -1- 甲 基 - 乙 氧 基 )- 苯 基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲 基 - 苯 基 ) 螺 [3H- 吲 哚 -3， 3’ - 哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮， 为 白 色 固 体 (8mg)(RO5221490-000) 和 手 性 (2’ R， 3R， 4’ S)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 羟基羰基 -1- 甲基 - 乙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯 基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮， 为白色固体 (8mg)(RO5221491-000)。 +
m/z(M+H) ： 571
实施例 12b
制 备 手 性 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 甲 磺 酰 基 氨 基 -1， 1- 二 甲 基 -2- 氧代 - 乙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
M.W.648.536 C30H28Cl2FN3O6S
将手性 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 羟基 -1， 1- 二甲基 - 乙氧基 )- 苯 基 ]-2’ -[5- 氟 -2- 甲 基 苯 基 ] 螺 [3H- 吲 哚 -3， 3’ - 哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮 (20mg， 0.035mmol) 和 CDI(11mg， 0.068mmol) 在 DMF(0.2mL) 中 的 溶 液 于 60 ℃ 加 热 30min， 然后 冷却至室温 . 向此溶液中， 加入甲磺酰胺 (19mg， 0.2mmol) 和 NaH(8mg， 60 ％， 0.2mmol) 在 DMF(0.2mL) 中的混合物。将得到的混合物于室温搅拌 10min， 由制备型 HPLC 纯化， 得到标 题化合物， 为白色固体 (7mg)。
实施例 13a
制备 5- 氯 -2- 甲基 - 苯甲醛的中间体
M.W.154.60 C8H7ClO
将低聚甲醛 (11.5g， 0.38mol) 和羟胺盐酸盐 (26.3g， 0.38mol) 在水 (170mL) 中的 混合物加热， 直到得到清澈溶液。 然后， 加入水合乙酸钠 (51g， 0.38mol)， 并且将混合物在回 流下温和沸腾 15 分钟， 得到甲醛肟的 10％溶液。 搅拌 2- 氯 -4- 甲基苯胺 (35.5g， 0.25mol) 和水 (50mL) 的混合物， 并且慢慢地加入浓盐酸 (57mL)。将混合物冷却至室温， 加入 100g 的冰， 并且通过冰盐浴， 将混合物的温度保持在 -5℃至 +5℃。向搅拌的混合物中， 加入亚硝 酸钠 (17.5g， 0.25mol) 在水 (25mL) 中的溶液。在加入完成后， 将搅拌继续 15 分钟的时间。 通过加入水合乙酸钠在水中的溶液 (35mL)， 使此重氮盐的搅拌溶液为中性至刚果红。加入 10％甲醛肟水溶液， 水合硫酸铜 (6.5g， 0.026mol)， 亚硫酸钠 (1.0g， 0.0079 摩尔 )， 以及水 合乙酸钠 (160g) 在水 (180mL) 中的溶液。通过冷水浴， 将溶液保持在 10-15℃， 并且强力 搅拌。在甲醛肟的表面之下， 慢慢地引入中性的重氮盐溶液。在重氮盐溶液的加入完成之 后， 将搅拌继续另外 1 小时， 然后将混合物用浓盐酸 (230mL) 处理。将混合物在回流下温和 加热 2 小时。将混合物用三份的乙醚 (150mL) 萃取， 并且将乙醚萃取物用饱和 NaCl 溶液洗 涤， 然后将有机层用无水 Na2SO4 干燥并且浓缩， 得到黄色固体 ( 收率 ： 21g， 36％ )。 +
m/z(M+H) ： 155
实施例 13b
制备中间体 1-(5- 氯 -2- 甲基苯基 )-3- 三甲基甲硅烷氧基 -2- 氮杂 -1， 3- 丁二 烯
M.W.267.83 C13H18ClNOSi
以与实施例 1c 中所述的方法类似的方式， 将 5- 氯 -2- 甲基苯甲醛 (15g， 97mmol) 用作原料， 以与 LiHMDS 的 1M THF 溶液 (97mmol， 97mL)， 氯化三甲基硅烷 (10.3g， 97mmol)， 三乙胺 (13.2g， 126mmol) 和乙酰氯 (9.5g， 126mmol) 反应， 得到粗制的 1-(5- 氯 -2- 甲基苯 基 )-3- 三甲基甲硅烷氧基 -2- 氮杂 -1， 3- 丁二烯， 为黄色胶并且在没有进一步纯化的情况 下使用
实施例 13c
制备中间体甲苯 -4- 磺酸 3- 甲基 - 氧杂环丁烷 -3- 基甲酯
M.W.256.32 C12H16O4S
向 (3- 甲基 - 氧杂环丁烷 -3- 基 )- 甲醇 (10.2g， 0.1mol) 和 DMAP(18.3g， 0.15mol) 在 DCM(100mL) 中的混合物中， 加入 4- 甲基 - 苯磺酰氯 (19g， 0.1mol)。将混合物于室温搅 拌 1h， 然后过滤。将滤液用 HCl 水溶液 (1M) 和水洗涤， 用无水 Na2SO4 干燥并且浓缩， 得到 标题化合物 (18g)。
实施例 13d
制备中间体 5- 溴 -2-(3- 甲基 - 氧杂环丁烷 -3- 基甲氧基 )- 苯甲醛
M.W.285.14 C12H13BrO3
向 5- 溴 -2- 羟 基 - 苯 甲 醛 (14g， 70mmol)， KI(5g) 和 K2CO3(19g， 140mmol) 在 DMF(100mL) 中的混合物中， 加入甲苯 -4- 磺酸 3- 甲基 - 氧杂环丁烷 -3- 基甲酯 (18g， 70mmol)。 将混合物于 140℃加热 2h， 然后冷却至室温， 在水和乙酸乙酯之间分配。 用水洗涤 有机层 3 次， 用无水 Na2SO4 干燥并且浓缩。 将剩余物由柱色谱纯化， 得到标题化合物 (10g)。
实施例 13e
制 备 中 间 体 E/Z 3-[5- 溴 -2-(3- 甲 基 - 氧 杂 环 丁 烷 -3- 基 甲 氧 基 )- 亚 苄 基 ]-6- 氯 -1， 3- 二氢 - 吲哚 -2- 酮
M.W.434.72 C20H17BrClNO3
向 6- 氯羟吲哚 (1.2g， 7mmol) 和 4- 氯 -2- 甲酰基 - 苯甲酸甲酯 (1.4g， 7mmol) 在甲 醇 (10mL) 中的混合物中， 滴加吡咯烷 (490mg， 7mmol)。 然后将混合物于 70℃加热 3h。 在冷却 至 4℃后， 将混合物过滤并且收集沉淀物， 干燥， 得到标题化合物， 为亮黄色固体 (500mg)。
实施例 13f
制 备 中 间 体 E/Z-3-[5- 溴 -2-(3- 甲 基 - 氧 杂 环 丁 烷 -3- 基 甲 氧 基 )- 亚 苄 基 ]-6- 氯 -2- 氧代 -2， 3- 二氢 - 吲哚 -1- 甲酸叔丁酯
M.W.448.31 C22H19Cl2NO5
向于室温的 E/Z-4- 氯 -2-(6- 氯 -2- 氧代 -1， 2- 二氢 - 吲哚 -3- 亚基甲基 )- 苯 甲 酸 甲 酯 (500mg， 1.4mmol) 在 DCM(10mL) 中 的 溶 液 中， 加 入 二 碳 酸 二 叔 丁 酯 (470mg， 2.1mmol)， 接着加入 4- 二甲基氨基吡啶 (100mg， 0.82mmol)。将反应混合物于室温搅拌 2h， 然后由柱色谱纯化， 得到标题化合物， 为黄色固体 (450mg)。
实施例 13g
制 备 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-4’ -[5- 溴 -2-(3- 甲 基 - 氧 杂 环 丁 烷 -3- 基 甲 氧 基 )- 苯基 ]-6- 氯 -2’ -(5- 氯 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮
M.W.630.37 C30H27BrCl2N2O4
以与实施例 1e 中所述的方法类似的方式， 将 E/Z-6- 氯 -3-(5- 氯 -2- 甲氧基 羰 基 - 亚 苄 基 )-2- 氧 代 -2， 3- 二 氢 - 吲 哚 -1- 甲 酸 叔 丁 酯 (450mg， 1mmol) 与 中 间 体 1-(5- 氯 -2- 甲基苯基 )-3- 三甲基甲硅烷氧基 -2- 氮杂 -1， 3- 丁二烯 (1M 在甲苯中的溶液， 4mL， 4mmol) 反应， 得到标题化合物 (60mg)。 +
m/z(M+H) ： 459
实施例 14
制 备 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 异 丙 烯 基 -2-(3- 甲 基 - 氧 杂 环 丁 烷 -3- 基甲氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氯 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
M.W.591.532 C33H32Cl2N2O4
向外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-4’ -[5- 溴 -2-(3- 甲基 - 氧杂环丁烷 -3- 基甲氧基 )- 苯 基 ]-6- 氯 -2’ -(5- 氯 -2- 甲 基 - 苯 基 )- 螺 [3H- 吲 哚 -3， 3’ - 哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮 (50mg， 0.08mmol)， 异丙烯基硼酸频哪醇酯 (40mg， 0.24mmol) 和 K3PO4(50mg， 0.24mmol) 在
THF 中的混合物中， 加入 Pd(PPh3)4(15mg)。将混合物在氩气气氛下， 于 80℃加热 8h， 由制备 型 HPLC 纯化， 得到标题化合物， 为白色固体 (6mg)。
实施例 15a
制备中间体三甲代甲硅烷基乙炔硼酸二甲酯
M.W.155.06 C6H12BO2Si
将三甲代甲硅烷基乙炔 (0.51mL) 在 THF(4mL) 中的溶液在氩气下冷却至 -78℃， 然 后经由注射器加入 n-BuLi 在正己烷中的溶液 (1.6M， 2.25mL， 3.6mmol)。 将得到的混合物于 相同的温度搅拌 15min， 然后加入硼酸三甲酯 (0.4mL， 3.6mmol)。移走冷却浴， 并且将混合 物于室温搅拌 15min， 得到标题化合物的溶液。
实施例 15b
制备中间体外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -2’ -(5- 氯 -2- 甲基 - 苯基 )-4’ -[2-(3- 甲 基 - 氧杂环丁烷 -3- 基甲氧基 )-5- 三甲基硅烷基乙炔基 - 苯基 ] 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ -哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
M.W.647.68C35H36Cl2N2O4Si向外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-4’ -[5- 溴 -2-(3- 甲基 - 氧杂环丁烷 -3- 基甲氧基 )- 苯 基 ]-6- 氯 -2’ -(5- 氯 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (50mg， 0.08mmol)， 三 甲 代 甲 硅 烷 基 乙 炔 硼 酸 二 甲 酯 (0.7M， 0.7mL， 0.49mmol) 和 K3PO4(100mg， 0.48mmol) 在 THF 中的混合物中， 在氩气下加入 Pd(PPh3)4(15mg)。将反应混合物于 80℃加 热 20h， 由制备型 HPLC 纯化， 得到标题化合物， 为白色固体。
实施例 15c
制 备 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -2’ -(5- 氯 -2- 甲 基 - 苯 基 )-4’ -[5- 乙 炔 基 -2-(3- 甲 基 - 氧 杂 环 丁 烷 -3- 基 甲 氧 基 )- 苯 基 ]- 螺 [3H- 吲 哚 -3， 3’ - 哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
M.W.575.489 C32H28Cl2N2O4
向外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -2’ -(5- 氯 -2- 甲基 - 苯基 )-4’ -[2-(3- 甲基 - 氧 杂环丁烷 -3- 基甲氧基 )-5- 三甲基硅烷基乙炔基 - 苯基 ] 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮在甲醇 (5mL) 中的溶液中， 加入 K2CO3(100mg)。将混合物于室温搅拌 2h， 由制 备型 HPLC 纯化， 得到标题化合物， 为白色固体 (2.5mg)。
实施例 16a
制备中间体 4- 甲磺酰基氧基 - 哌啶 -1- 甲酸叔丁酯
M.W.279.36 C11H21NO5S
向 4- 羟基 - 哌啶 -1- 甲酸叔丁酯 (2g， 20mmol) 和 DMAP(3g， 24mmol) 在 DCM(50mL) 中的溶液中， 在冰浴中滴加甲磺酰氯 (2.7g， 24mmol)。将反应混合物于室温搅拌 2h。然后， 将混合物过滤且由 0.5N HCl(50mL)、 1N Na2CO3(50mL) 和盐水 (50mL) 洗涤， 用无水 Na2SO4 干 燥， 浓缩， 得到标题化合物， 为白色固体 ( 收率 ： 5g， 90％ )。
实施例 16b
制备中间体 4-(4- 氯 -2- 甲酰基 - 苯氧基 )- 哌啶 -1- 甲酸叔丁酯
M.W.339.82 C17H22ClNO4
向 5- 氯 -2- 羟基 - 苯甲醛 (3.15g， 20mmol)， KI(0.1g) 和 K2CO3(8.28g， 60mmol) 在 DMF(100mL) 中的混合物中， 加入 4- 甲磺酰基氧基 - 哌啶 -1- 甲酸叔丁酯 (7.26g， 26mmol)。 将混合物于 100℃加热 2h， 然后冷却至室温并且在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用 1N NaOH(30mL)， 水洗涤， 并且用无水 Na2SO4 干燥， 浓缩， 得到标题化合物， 为白色固体 ( 收率 ： 5.3g， 78％ )。
实施例 16c
制备中间体 E/Z-4-[4- 氯 -2-(6- 氯 -2- 氧代 -1， 2- 二氢 - 吲哚 -3- 亚基甲基 )- 苯 氧基 ]- 哌啶 -1- 甲酸叔丁酯
M.W.489.40 C25H26Cl2N2O4
向 6- 氯羟吲哚 (0.84g， 5mmol) 和 4-(4- 氯 -2- 甲酰基 - 苯氧基 )- 哌啶 -1- 甲酸 叔丁酯 (1.7g， 5mmol) 在甲醇 (10mL) 中的混合物中， 滴加吡咯烷 (0.4mL， 5mmol)。 然后将混 合物于 70C 加热 3h。 在冷却至 4C 之后， 将混合物过滤并且收集沉淀物， 干燥， 得到标题化合 物， 为亮黄色固体 (1g)。
实施例 16d
制 备 中 间 体 E/Z-3-[2-(1- 叔 丁 氧 基 羰 基 - 哌 啶 -4- 基 氧 基 )-5- 氯 - 亚 苄 基 ]-6- 氯 -2- 氧代 -2， 3- 二氢 - 吲哚 -1- 甲酸叔丁酯
M.W.589.52 C30H34Cl2N2O6
向于室温的 E/Z-4-[4- 氯 -2-(6- 氯 -2- 氧代 -1， 2- 二氢 - 吲哚 -3- 亚基甲基 )- 苯 氧基 ]- 哌啶 -1- 甲酸叔丁酯 (2.44g， 5mmol) 在 DCM(10mL) 中的溶液中， 加入二碳酸二叔丁 酯 (1.6g， 7.5mmol)， 接着加入 4- 二甲基氨基吡啶 (0.06g， 0.5mmol)。将反应混合物搅拌 2h 且用 0.5N 盐酸洗涤， 用无水 Na2SO4 干燥， 然后除去溶剂， 得到标题化合物 ( 收率 ： 2.7g， 92％ )。
实施例 16e
制 备 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-4’ -[2-(1- 叔 丁 氧 基 羰 基 - 哌 啶 -4- 基 氧 基 )-5- 氯 - 苯 基 ]-6- 氯 -2’ -(5- 氟 -2- 甲 基 - 苯 基 ) 螺 [3H- 吲 哚 -3， 3’ - 哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
M.W.668.60C35H36Cl2FN3O5向 1-(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )-3- 三甲基甲硅烷氧基 -2- 氮杂 -1， 3- 丁二烯 (15mL， 30mmol) 在甲苯 (50mL) 中的溶液中， 加入 E/Z-3-[2-(1- 叔丁氧基羰基 - 哌啶 -4- 基氧 基 )-5- 氯 - 亚苄基 ]-6- 氯 -2- 氧代 -2， 3- 二氢 - 吲哚 -1- 甲酸叔丁酯 (3.6g， 6mmol)。将 反应混合物在氩气下于 65℃搅拌 3h， 然后于 130℃加热 4h。在冷却至室温之后， 将混合物 浓缩。将剩余物由色谱纯化， 得到标题化合物， 为白色固体 ( 收率 ： 1g)。 +
m/z(M+H) ： 669
实施例 17a
制 备 外 消 旋 (2， S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(4- 哌 啶 基 氧 基 )- 苯 基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
M.W.568.48 C30H28Cl2FN3O3
将外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-4’ -[2-(1- 叔丁氧基羰基 - 哌啶 -4- 基氧基 )-5- 氯 - 苯 基 ]-6- 氯 -2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (0.7g， 1mmol) 在 TFA(10mL) 中的溶液于室温搅拌 0.5h。将溶液用 DCM 稀释， 用 1N Na2CO3 水溶液 (50mL) 和盐水 (50mL) 洗涤， 用无水 Na2SO4 干燥， 浓缩， 得到标题化合物， 为黄色固体 ( 收率 ： 0.6g)。
实施例 17b
制 备 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-4’ -[2-(1- 乙 酰 基 -4- 哌 啶 基 氧 基 )-5- 氯 - 苯 基 ]-6- 氯 -2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
M.W.610.52 C32H30Cl2FN3O4
于 室 温， 向 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(4- 哌 啶 基 氧 基 )- 苯 基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (110mg， 0.2mmol)， 乙 酰 氯 (0.017mL， 0.24mmol) 在 DCM(5mL) 中 的 混 合 物 中 加 入 吡 啶 (23mg， 0.3mmol)。 将反应混合物搅拌 4h， 然后浓缩并且在乙酸乙酯和水之间分配。 分离有机层， 并 且用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用 MgSO4 干燥并且浓缩。将剩余物用制备型 HPLC 纯化， 得到标题化合物， 为白色固体 ( 收率 ： 10mg)。 +
m/z(M+H) ： 611
实施例 18
制 备 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 甲 磺 酰 基 -4- 哌 啶 基 氧 基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
M.W.646.57 C31H30Cl2FN3O5S
于 室 温， 向 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(4- 哌 啶 基 氧 基 )- 苯 基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (110mg， 0.2mmol)， 甲 磺 酰 氯 (0.0185mL， 0.24mmol) 在 DCM(5mL) 中 的 混 合 物 中 加 入 吡 啶 (23mg， 0.3mmol)。 将反应混合物搅拌 4h， 然后浓缩并且在乙酸乙酯和水之间分配。 分离有机层， 并 且用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用 MgSO4 干燥并且浓缩。将剩余物用制备型 HPLC 纯化， 得到标题化合物， 为白色固体 ( 收率 ： 8mg)。 +
m/z(M+H) ： 494
实施例 19a
制备中间体 5- 氯 -2-( 嘧啶 -2- 基氧基 )- 苯甲醛M.W.234.64 C11H7ClN2O2
将 5- 氯 -2- 羟 基 - 苯 甲 醛 (4g， 25.6mmol)， 2- 氯 - 嘧 啶 (5.4g， 48mmol)， t-BuOK(3.5g， 29mmol) 混合在 DMF(20mL) 中。然后， 将混合物于 120℃加热 2 小时。将混合 物过滤并且浓缩滤液。将剩余物溶解于乙酸乙酯并且用 1N NaOH 洗涤。然后， 将有机层用 无水 Na2SO4 干燥并且浓缩， 得到标题化合物， 为白色固体 ( 收率 ： 1.5g， 25％ )。
实施例 19b
制备中间体 E/Z-6- 氯 -3-[5- 氯 -2-( 嘧啶 -2- 基氧基 )- 亚苄基 ]-1， 3- 二氢 - 吲 哚 -2- 酮
M.W.384.22C19H11Cl2N3O2向 6- 氯羟吲哚 (1.1g， 6.4mmol) 和 5- 氯 -2-( 嘧啶 -2- 基氧基 )- 苯甲醛 (1.5g， 6.4mmol) 在甲醇 (10mL) 中的混合物中， 滴加吡咯烷 (0.5mL， 6.4mmol)。然后将混合物于 70℃加热 3h。在冷却至 4℃之后， 将混合物过滤并且收集沉淀物， 干燥， 得到标题化合物， 为 亮黄色固体 (1.3g)。
实施例 19c
制备中间体 E/Z-6- 氯 -3-[5- 氯 -2-( 嘧啶 -2- 基氧基 )- 亚苄基 ]-2- 氧代 -2， 3- 二氢 - 吲哚 -1- 甲酸叔丁酯
M.W.484.34 C24H19Cl2N3O4
于 室 温， 向 E/Z-6- 氯 -3-[5- 氯 -2-( 嘧 啶 -2- 基 氧 基 )- 亚 苄 基 ]-1， 3- 二 氢 - 吲哚 -2- 酮 (1.33g， 3.5mmol) 在 DCM(10mL) 中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯 (0.9g， 4.2mmol)， 接着加入 4- 二甲基氨基吡啶 (0.04g， 0.35mmol)。将反应混合物搅拌 2h 并且用 0.5N 盐酸洗涤， 用无水 Na2SO4 干燥， 然后除去溶剂， 得到标题化合物。( 收率 ： 1.4g)
实施例 19d
制 备 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-( 嘧 啶 -2- 基 氧 基 )- 苯 基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
M.W.563.42 C29H21Cl2FN4O3
以与实施例 1e 中所述的方法类似的方式， 使 6- 氯 -3-[5- 氯 -2-( 嘧啶 -2- 基氧 基 )- 亚苄基 ]-2- 氧代 -2， 3- 二氢 - 吲哚 -1- 甲酸叔丁酯 (1g， 2mmol) 与 1-(5- 氟 -2- 甲 基苯基 )-3- 三甲基甲硅烷氧基 -2- 氮杂 -1， 3- 丁二烯 (10mL， 20mmol) 在甲苯中反应， 得到 标题化合物， 为白色固体 ( 收率 ： 40mg)。 +
m/z(M+H) ： 563
实施例 20a
制备中间体 2， 2- 二甲基 -3-( 甲苯 -4- 磺酰基氧基 )- 丙酸甲酯
M.W.286.35 C13H18O5S
向 3- 羟 基 -2， 2- 二 甲 基 - 丙 酸 甲 酯 (13.2g， 0.1mol)， K2CO3(20g， 0.14mol) 和 DMAP(6.2g， 0.05mol) 在 DCM(100mL) 中的混合物中， 加入对甲苯磺酰氯 (19g， 0.1mol)。将 混合物于室温搅拌过夜， 然后过滤。将滤液用 HCl 水溶液 (1M) 和水洗涤， 用无水 Na2SO4 干 燥并且浓缩， 得到标题化合物 (15g)。
实施例 20b
制备中间体 3-(4- 氯 -2- 甲酰基 - 苯氧基 )-2， 2- 二甲基 - 丙酸甲酯
M.W.270.72 C13H15ClO4
将 5- 氯 -2- 羟基 - 苯甲醛 (3.1g， 2mmol)， 2， 2- 二甲基 -3-( 甲苯 -4- 磺酰基氧 基 )- 丙酸甲酯 (5.46g， 24mmol)， K2CO3(5.5g， 40mmol) 和 KI(0.1g) 混合在 DMF(20mL) 中。 然后， 将混合物由微波于 150℃辐照 1 小时。将混合物过滤并且浓缩滤液。将剩余物溶解于 乙酸乙酯并且用 1N NaOH 洗涤。然后， 将有机层用无水 Na2SO4 干燥并且浓缩， 得到标题化合 物 ( 收率 ： 5g， 92.5％ )。
实施例 20c
制备中间体 E/Z-3-[4- 氯 -2-(6- 氯 -2- 氧代 -1， 2- 二氢 - 吲哚 -3- 亚基甲基 )- 苯 氧基 ]-2， 2- 二甲基 - 丙酸甲酯
M.W.420.30 C21H19Cl2NO4
将 3-(4- 氯 -2- 甲 酰 基 - 苯 氧 基 )-2， 2- 二 甲 基 - 丙 酸 甲 酯 (6.7g， 25mmol) 和 6- 氯 -1， 3- 二氢 - 吲哚 -2- 酮 (4.35g， 25mmol) 混合在 20mL 的无水甲醇中。然后， 于室温 滴加吡咯烷 (2mL， 25mmol)。将混合物加热至 70℃ 3h 并且冷却至室温。通过过滤收集沉淀 物并且干燥， 得到标题化合物， 为黄色固体 ( 收率 ： 7g， 67％ )。 +
m/z(M+H) ： 420
实施例 20d
制备中间体 E/Z-6- 氯 -3-[5- 氯 -2-(2- 甲氧基羰基 -2- 甲基 - 丙氧基 )- 亚苄 基 ]-2- 氧代 -2， 3- 二氢 - 吲哚 -1- 甲酸叔丁酯
M.W.520.41 C26H27Cl2NO6
向于室温的 E/Z-3-[4- 氯 -2-(6- 氯 -2- 氧代 -1， 2- 二氢 - 吲哚 -3- 亚基甲基 )- 苯 氧基 ]-2， 2- 二甲基 - 丙酸甲酯 (7g， 16.7mmol) 在 DCM(20mL) 中的溶液中， 加入二碳酸二叔 丁酯 (5.4g， 25mmol)， 接着加入 4- 二甲基氨基吡啶 (0.2g， 1.7mmol)。 将反应混合物搅拌 2h 并且用 0.5N 盐酸洗涤， 然后除去溶剂， 得到标题化合物 ( 收率 ： 8g)。
实施例 20e
制备中间体外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 甲氧基羰基 -2- 甲 基 - 丙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮
M.W.599.49 C31H29Cl2FN2O5
以与实施例 1e 中所述的方法类似的方式， 将 E/Z-6- 氯 -3-[5- 氯 -2-(2- 甲氧基羰 基 -2- 甲基 - 丙氧基 )- 亚苄基 ]-2- 氧代 -2， 3- 二氢 - 吲哚 -1- 甲酸叔丁酯 (4.5g， 9mmol) 与 1-(5- 氟 -2- 甲基苯基 )-3- 三甲基甲硅烷氧基 -2- 氮杂 -1， 3- 丁二烯 (63mmol) 在甲苯 中反应， 得到标题化合物， 为白色固体 ( 收率 ： 300mg， 5.5％ )。 +
m/z(M+H) ： 599
实施例 20f
制备中间体外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 羟基羰基 -2- 甲基 - 丙 氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基苯基 ) 螺 [3H- 吲 3 哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
M.W.585.46 C30H27Cl2FN2O5
将 330mg 外消旋 (2’ R， 3R， 4’ S)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 甲氧基羰基 -2- 甲基 - 丙 氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (330mg， 0.55mmol)， NaOH(80mg， 2mmol)， H2O(5mL) 和甲醇 (10mL) 的混合物于 60℃加热 2h。 然后， 真空中除去甲醇。将水溶液由浓盐酸酸化至 “pH” 2。通过过滤收集白色沉淀物， 得到 标题化合物 ( 收率 ： 250mg)。
实施例 20g
制备外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2， 2- 二甲基 -3- 氧代 -3- 吡 咯烷 -1- 基 - 丙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
M.W.638.57 C34H34Cl2FN3O4
于室温， 向外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 羟基羰基 -2- 甲基 - 丙 氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (40mg， 0.07mmol)， 吡 咯 烷 (0.0083mL， 0.1mmol)， EDC.HCl(20mg， 0.1mmol) 和 HOBt(14mg， 0.1mmol) 在 THF(5mL) 中的混合物中加入 DIPEA(0.018mL， 0.2mmol)。将反应混合物搅拌 4h， 然后浓缩并且在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层， 并且用乙酸乙酯萃取水层。将有 机层用 MgSO4 干燥并且浓缩。将剩余物用制备型 HPLC 纯化， 得到标题化合物， 为白色固体 ( 收率 ： 8mg)。
m/z(M+H)+ ： 638
实施例 21
制备外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 二甲基氨基甲酰基 -2- 甲 基 - 丙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮
M.W.612.53 C32H32Cl2FN3O4
于室温， 向外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 羟基羰基 -2- 甲基 - 丙 氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (40mg， 0.07mmol)， 二 甲 基 胺 盐 酸 盐 (8.2mg， 0.1mmol)， EDC.HCl(20mg， 0.1mmol) 和 HOBt(14mg， 0.1mmol) 在 THF(5mL) 中的混合物中加入 DIPEA(0.018mL， 0.2mmol)。将反应混合物搅拌 4h， 然后浓缩并且在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层， 并且用乙酸乙酯萃取水层。将有 机层用 MgSO4 干燥并且浓缩。将剩余物用制备型 HPLC 纯化， 得到标题化合物， 为白色固体 ( 收率 ： 10mg)。
m/z(M+H)+ ： 612
实施例 22a
制备中间体 (4- 氯 -2- 甲酰基 - 苯氧基 )- 乙酸甲酯
M.W.228.63 C10H9ClO4
在丙酮 (100mL) 中混合 5- 氯 -2- 羟基 - 苯甲醛 (30g， 192mmol)， 溴 - 乙酸甲酯 (29.4g， 192mmol)， K2CO3(53g， 384mmo1) 和 KI(9.6g， 57mmol)。 然 后， 将 混 合 物 于 80 ℃ 加 热 30min。将混合物过滤并且浓缩滤液。将剩余物溶解于乙酸乙酯中并且用碱水溶液 (1N NaOH) 洗涤。分离有机层， 干燥并且浓缩， 得到 (4- 氯 -2- 甲酰基 - 苯氧基 )- 乙酸甲酯黄色 固体。(44g)
实施例 22b
制备中间体 E/Z-[4- 氯 -2-(6- 氯 -2- 氧代 -1， 2- 二氢 - 吲哚 -3- 亚基甲基 )- 苯 氧基 ]- 乙酸甲酯
M.W.378.21 C18H13Cl2NO4
以与实施例 227b 中所述的方法类似的方式， 使 (4- 氯 -2- 甲酰基 - 苯氧基 )- 乙 酸甲酯 (34g， 149mmol) 与 6- 氯羟吲哚 (20.7g， 124mmol) 和吡咯烷 (10.58g， 149mmol) 在甲 醇中反应， 得到标题化合物， 为黄色固体 (35g)。
实施例 22c
制备中间体 E/Z-6- 氯 -3-(5- 氯 -2- 甲氧基羰基甲氧基 - 亚苄基 )-2- 氧代 -2， 3- 二氢 - 吲哚 -1- 甲酸叔丁酯
M.W.478.33 C23H21Cl2NO6
以与实施例 227c 中所述的方法类似的方式， 使 E/Z-[4- 氯 -2-(6- 氯 -2- 氧代 -1， 2- 二氢 - 吲哚 -3- 亚基甲基 )- 苯氧基 ]- 乙酸甲酯 (35g， 92.8mmol) 与二碳酸二叔丁酯 (22.3g， 102mmol) 和 DMAP(2.3g， 18.6mmol) 在 CH2Cl2 中反应， 得到标题化合物， 为黄色油状 物 (30g)。
实施例 22d
制备中间体 1-(2， 5- 二氟 - 苯基 )-3- 三甲基甲硅烷氧基 -2- 氮杂 -1， 3- 丁二烯
M.W.255.34 C12H15F2NOSi
在 氮 气 下， 于 室 温， 向 无 水 四 氢 呋 喃 (100mL) 中 加 入 LiHMDS 的 1MTHF 溶 液 (105mmol， 105mL)， 接着加入 2， 5- 二氟苯甲醛 (14.9g， 105mmol)。在将混合物于室温搅拌 1h 之后， 滴加氯化三甲基硅烷 (13.3mL， 105mmol)。然后， 将混合物的温度在冷却的冰浴上 降低至 0℃。向此混合物中一次性加入三乙胺 (19mL， 136mmol)， 接着滴加乙酰氯 (3.88mL， 54.4mmol) 在二乙醚 (300ml) 中的溶液。移走冷却浴， 并且将混合物于室温搅拌过夜。将 混合物在氮气下在硅藻土上快速过滤， 并且将在减压下浓缩滤液， 得到 1-(2， 5- 二氟 - 苯 基 )-3- 三甲基甲硅烷氧基 -2- 氮杂 -1， 3- 丁二烯， 为黄色胶， 并且在没有进一步纯化的情 况下用于下一步骤。
实施例 22e
制备中间体外消旋 (2’ R， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 甲氧基羰基 - 甲氧 基 )- 苯基 ]-2’ -[2， 5- 二氟苯基 ] 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
M.W.561.37 C27H20Cl2F2N2O5
以与实施例 1e 中所述的方法类似的方式， 使 E/Z-6- 氯 -3-(5- 氯 -2- 甲氧基羰基 甲氧基 - 亚苄基 )-2- 氧代 -2， 3- 二氢 - 吲哚 -1- 甲酸叔丁酯 (9.5g， 20mmol) 与 1-(2， 5- 二 氟 - 苯基 )-3- 三甲基甲硅烷氧基 -2- 氮杂 -1， 3- 丁二烯 (60mmol) 在甲苯中反应， 得到标 题化合物， 为白色固体 ( 收率 ： 1.5g)。
m/z(M+H)+ ： 561
实施例 22f
制 备 中 间 体 外 消 旋 (2’ R， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 羟 基 羰 基 - 甲 氧 基 )- 苯基 ]-2’ -[2， 5- 二氟苯基 ] 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
M.W.547.35 C26H18Cl2F2N2O5
将 (2’ R， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 甲氧基羰基 - 甲氧基 )- 苯基 ]-2’ -[2， 5- 二氟苯基 ] 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (600mg， 1.07mmol)， NaOH(120mg， 3mmol)， H2O(5mL) 和甲醇 (5mL) 的混合物于 60℃加热 2h。然后， 真空中除去甲醇。将水溶 液由浓盐酸 (1.5mL) 酸化至 “pH” 2。通过过滤收集白色沉淀物， 得到标题 ( 收率 ： 500mg)。 +
m/z(M+H) ： 547
实施例 22g
制备外消旋 (2’ R， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-{[(2- 羟基 - 乙基 )- 甲基 - 氨基 甲酰基 ]- 甲氧基 }- 苯基 ]-2’ -[2， 5- 二氟苯基 ] 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮
M.W.604.44 C29H25Cl2FN3O5
于室温， 向外消旋 (2’ R， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 羟基羰基 - 甲氧基 )- 苯 基 ]-2’ -[2， 5- 二氟苯基 ] 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (76mg， 0.14mmol)， 2- 甲 基 氨 基 - 乙 醇 (0.018mL， 0.21mmol)， EDC.HCl(40mg， 0.21mmol) 和 HOBt(28mg， 0.21mmol) 在 THF(5mL) 中的混合物中加入 DIPEA(0.036mL， 0.4mmo1)。将反应混合物搅拌 4h， 然后浓缩并且在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层， 并且用乙酸乙酯萃取水层。将有 机层用 MgSO4 干燥并且浓缩。将剩余物用制备型 HPLC 纯化， 得到标题化合物， 为白色固体 ( 收率 ： 36mg)。
m/z(M+H)+ ： 604
实施例 23
制备外消旋 (2’ R， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2- 二甲基氨基甲酰基甲氧基 - 苯 基 ]-2’ -(2， 5- 二氟苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
M.W.574.42 C28H23Cl2FN3O4
于室温， 向外消旋 (2’ R， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 羟基羰基 - 甲氧基 )- 苯 基 ]-2’ -[2， 5- 二氟苯基 ] 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (76mg， 0.14mmol)， 二甲基胺盐酸盐 (17mg， 0.21mmol)， EDC.HCl(40mg， 0.21mmol) 和 HOBt(28mg， 0.21mmol) 在 THF(5mL) 中的混合物中加入 DIPEA(0.036mL， 0.4mmol)。 将反应混合物搅拌 4h， 然后浓缩并 且在乙酸乙酯和水之间分配。 分离有机层， 并且用乙酸乙酯萃取水层。 将有机层用 MgSO4 干
燥并且浓缩。将剩余物用制备型 HPLC 纯化， 得到标题化合物， 为白色固体 ( 收率 ： 10mg)。 +
m/z(M+H) ： 574
实施例 24
制备外消旋 (2’ R， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 氧代 -2- 吡咯烷 -1- 基 - 乙 氧基 )- 苯基 ]-2’ -(2， 5- 二氟苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
M.W.600.45 C30H25Cl2F2N3O4
于室温， 向外消旋 (2’ R， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 羟基羰基 - 甲氧基 )- 苯 基 ]-2’ -[2， 5- 二氟苯基 ] 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (76mg， 0.14mmol)， 吡 咯烷 (0.017mL， 0.21mmol)， EDC.HCl(40mg， 0.21mmol) 和 HOBt(28mg， 0.21mmol) 在 THF(5mL) 中的混合物中加入 DIPEA(0.036mL， 0.4mmol)。将反应混合物搅拌 4h， 然后浓缩并且在乙酸 乙酯和水之间分配。分离有机层， 并且用乙酸乙酯萃取水层。将有机层用 MgSO4 干燥并且 浓缩。将剩余物用制备型 HPLC 纯化， 得到标题化合物， 为白色固体 ( 收率 ： 33mg)。 +
m/z(M+H) ： 600
实施例 25a
制备中间体外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-4’ -[5- 溴 -2-(2- 乙氧基羰基 -2- 甲基 - 乙氧 基 )- 苯基 ]-6- 氯 -2’ -(5- 氯 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮
M.W.660.40 C31H29BrCl2N2O5
以与实施例 1e 中所述的方法类似的方式， 使 3-[5- 溴 -2-(1- 乙氧基羰基 -1- 甲 基 - 乙氧基 )- 亚苄基 ]-6- 氯 -2- 氧代 -2， 3- 二氢 - 吲哚 -1- 甲酸叔丁酯 (3.9g， 8mmol) 与 1-(5- 氯 -2- 甲基苯基 )-3- 三甲基甲硅烷氧基 -2- 氮杂 -1， 3- 丁二烯 (21mmol) 在甲苯 中反应， 得到标题化合物， 为白色固体 ( 收率 ： 600mg)。
实施例 25b
制备中间体外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-4’ -[5- 溴 -2-(2- 羟基羰基 -2- 甲基 - 乙氧 基 )- 苯基 ]-6- 氯 -2’ -(5- 氯 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮
M.W.632.34 C29H25BrCl2N2O5
将外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-4’ -[5- 溴 -2-(2- 乙氧基羰基 -2- 甲基 - 乙氧基 )- 苯 基 ]-6- 氯 -2’ -(5- 氯 -2- 甲 基 - 苯 基 ) 螺 [3H- 吲 哚 -3， 3’ - 哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮 (200mg， 0.3mmol)， NaOH(40mg， 1mmol)， H2O(5mL) 和 THF(5mL) 的混合物于 80℃加热 2h。然 后， 真空中除去 THF。将水溶液由浓盐酸 (1.5mL) 酸化至 “pH” 2。通过过滤收集白色沉淀 物， 得到标题化合物， 为白色固体 ( 收率 ： 100mg)。
m/z(M+H)+ ： 631
实施例 25c
制备外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 溴 -2-(1- 二甲基氨基甲酰基 -1- 甲 基 - 乙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氯 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二
酮
M.W.659.41 C31H30BrCl2N3O4
于室温， 向外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-4’ -[5- 溴 -2-(2- 羟基羰基 -2- 甲基 - 乙氧 基 )- 苯基 ]-6- 氯 -2’ -(5- 氯 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮 (44mg， 0.07mmol)， 二 甲 基 胺 盐 酸 盐 (17mg， 0.21mmol)， EDC.HCl(20mg， 0.1mmol) 和 HOBt(14mg， 0.1mmol) 在 THF(5mL) 中的混合物中加入 DIPEA(0.018mL， 0.2mmol)。将反应混 合物搅拌 4h， 然后浓缩并且在乙酸乙酯和水之间分配。 分离有机层， 并且用乙酸乙酯萃取水 层。将有机层用 MgSO4 干燥并且浓缩。将剩余物用制备型 HPLC 纯化， 得到标题化合物， 为 白色固体 ( 收率 ： 14mg)。
m/z(M+H)+ ： 659
实施例 26a
制备外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 二甲基氨基甲酰基 -1- 甲 基 - 乙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮
M.W.598.51 C31H30Cl2FN3O4
将实施例 1f 中的外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 羟基羰基 -2- 甲 基 - 乙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮 (150mg， 0.263mmol)， 二甲基胺盐酸盐 (43mg， 0.526mmol)， EDC.HCl(100mg， 0.526mmol)， HOBt(71mg， 0.526mmol) 和 DIPEA(204mg， 1.579mmol) 在无水 THF(3mL) 中的混合物于室温搅 拌过夜。然后， 将混合物过滤并且浓缩滤液。将剩余物由制备型 HPLC 纯化， 得到标题化合 物， 为白色固体 (50mg)。
m/z(M+H)+ ： 598
实施例 26b
制备手性 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 二甲基氨基甲酰基 -1- 甲基 - 乙 氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
M.W.598.51 C31H30Cl2FN3O4
由 手 性 柱 从 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 二 甲 基 氨 基 甲 酰 基 -1- 甲 基 - 乙 氧 基 )- 苯 基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲 基 - 苯 基 ) 螺 [3H- 吲 哚 -3， 3’ -哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮 (RO5215923-000， 10mg) 中 进 行 两 种 对 映 异 构 体 的 分 离， 提供手 性 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 二甲基氨基甲酰基 -1- 甲基 - 乙氧基 )- 苯 基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮， 为白色固 体 (1.4mg)(RO5217765-000) 和手性 (2’ R， 3R， 4’ S)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 二甲基氨基 甲酰基 -1- 甲基 - 乙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ -哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮， 为白色固体 (2mg)(RO5217766-000)。
m/z(M+H)+ ： 598
实施例 27
制 备 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-4’ -{2-[2-(4- 乙 酰 基 - 哌 嗪 -1- 基 )-1， 1- 二 甲 基 -2- 氧代 - 乙氧基 ]-5- 氯 - 苯基 }-6- 氯 -2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
M.W.681.60 C35H35Cl2FN4O5
将外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 羟基羰基 -2- 甲基 - 乙氧基 )- 苯 基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (150mg， 0.263mmol)， N- 乙酰基哌嗪 (67mg， 0.526mmol)， EDC.HCl(100mg， 0.526mmol)， HOBt(71mg， 0.526mmol) 和 DIPEA(204mg， 1.579mmol) 在无水 THF(3mL) 中的混合物于室温搅拌过夜。 然 后， 将混合物过滤并且浓缩滤液。将剩余物由制备型 HPLC 纯化， 得到标题化合物， 为白色固 体 (40mg)。
m/z(M+H)+ ： 681
实施例 28
制备外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -{5- 氯 -2-[1- 甲基 -1-(2， 2， 2- 三氟 - 乙 基氨基甲酰基 )- 乙氧基 ]- 苯基 }-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ -哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
M.W.652.48 C31H27Cl2F4N3O4
以 与 实 施 例 27 中 所 述 的 方 法 类 似 的 方 式，使 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 羟基羰基 -2- 甲基 - 乙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲 基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (150mg， 0.263mmol) 与 2， 2， 2- 三氟 乙基胺盐酸盐 (71mg， 0.526mmol)， EDC.HCl(100mg， 0.526mmol)， HOBt(71mg， 0.526mmol) 和 DIPEA(204mg， 1.579mmol) 在无水 THF(3mL) 中反应， 得到标题化合物， 为白色固体 (50mg)。
m/z(M+H)+ ： 652
实施例 29a
制备外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -{5- 氯 -2-[2-(4， 4- 二氟 - 哌啶 -1- 基 )-1， 1- 二甲基 -2- 氧代 - 乙氧基 ]- 苯基 }-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ -哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
M.W.674.55 C34H32Cl2F3N3O4
以 与 实 施 例 27 中 所 述 的 方 法 类 似 的 方 式，使 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 羟基羰基 -2- 甲基 - 乙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲 基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (150mg， 0.263mmol) 与 4， 4- 二 氟哌啶盐酸盐 (83mg， 0.526mmol)， EDC.HCl(100mg， 0.526mmol)， HOBt(71mg， 0.526mmol) 和 DIPEA(204mg， 1.579mmol) 在无水 THF(3mL) 中反应， 得到标题化合物， 为白色固体 (40mg)。 +
m/z(M+H) ： 674
实施例 29b
制备手性 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -{5- 氯 -2-[2-(4， 4- 二氟 - 哌啶 -1- 基 )-1， 1- 二甲基 -2- 氧代 - 乙氧基 ]- 苯基 }-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ -哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
M.W.674.55 C34H32Cl2F3N3O4
由 手 性 柱 从 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -{5- 氯 -2-[2-(4， 4- 二 氟 - 哌 啶 -1- 基 )-1， 1- 二 甲 基 -2- 氧 代 - 乙 氧 基 ]- 苯 基 }-2’ -(5- 氟 -2- 甲 基 - 苯 基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (RO5215926-000， 30mg) 中进行两种对映异构体 的分离， 提供手性 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -{5- 氯 -2-[2-(4， 4- 二氟 - 哌啶 -1- 基 )-1， 1- 二 甲 基 -2- 氧 代 - 乙 氧 基 ]- 苯 基 }-2’ -(5- 氟 -2- 甲 基 - 苯 基 ) 螺 [3H- 吲 哚 -3， 3’ - 哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮， 为 白 色 固 体 (9mg)(RO5217767-000) 和 手 性 (2’ R， 3R， 4’ S)-6- 氯 -4’ -{5- 氯 -2-[2-(4， 4- 二 氟 - 哌 啶 -1- 基 )-1， 1- 二 甲 基 -2- 氧 代 - 乙氧
基 ]- 苯基 }-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮， 为 白色固体 (8mg)(RO5217769-000)。
m/z(M+H)+ ： 674
实施例 30a制备中间体 5- 氯 -2-(3- 甲基 - 氧杂环丁烷 -3- 基甲氧基 )- 苯甲醛M.W.240.69 C12H13ClO3
将 5- 氯 -2- 羟基 - 苯甲醛 (4.5g， 29mmol)， 在实施例 13c 中的甲苯 -4- 磺酸 3- 甲 基 - 氧杂环丁烷 -3- 基甲酯 (6.4g， 25mmol) 和 K2CO3(8g， 58mmol) 在无水 N， N- 二甲基甲酰 胺 (40mL) 中的混合物于 100℃加热 1h。然后， 将混合物过滤并且浓缩滤液。将剩余物溶解 于 EtOAc(50mL) 中。 用水洗涤溶液， 干燥并且浓缩， 得到标题化合物， 为黄色油状物 (5.2g)。
实施例 30b
制备中间体 E/Z-6- 氯 -3-[5- 氯 -2-(3- 甲基 - 氧杂环丁烷 -3- 基甲氧基 )- 亚苄 基 ]-1， 3- 二氢 - 吲哚 -2- 酮
M.W.390.27 C20H17Cl2NO3
向 5- 氯 -2-(3- 甲 基 - 氧 杂 环 丁 烷 -3- 基 甲 氧 基 )- 苯 甲 醛 (2g， 8.3mmol) 和 6- 氯 -1， 3- 二氢 - 吲哚 -2- 酮 (1.27g， 7.6mmol) 在甲醇 (20mL) 中的混合物中， 滴加吡咯烷 (0.6g， 9.1mmol)。然后将混合物于 70℃加热 2h。在冷却至室温之后， 将混合物过滤， 并且 收集得到的沉淀物， 干燥， 得到标题化合物， 为黄色固体 (2.3g)。
实施例 30c
制备中间体 E/Z-6- 氯 -3-[5- 氯 -2-(3- 甲基 - 氧杂环丁烷 -3- 基甲氧基 )- 亚苄 基 ]-2- 氧代 -2， 3- 二氢 - 吲哚 -1- 甲酸叔丁酯
M.W.490.39 C25H25Cl2NO5
于室温， 向 E/Z-6- 氯 -3-[5- 氯 -2-(3- 甲基 - 氧杂环丁烷 -3- 基甲氧基 )- 亚 苄基 ]-1， 3- 二氢 - 吲哚 -2- 酮 (2.3g) 在 DCM(30mL) 中的溶液中， 加入二碳酸二叔丁酯 (1.5g)， 接着加入 4- 二甲基氨基吡啶 (0.072g)。于室温搅拌 0.5h 后， 将溶液用 0.5N HCl
水溶液洗涤两次， 用无水 Na2SO4 干燥并且浓缩， 得到标题化合物， 为黄色油状物 (2.5g)。
实施例 30d
制备外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(3- 甲基 - 氧杂环丁烷 -3- 基甲 氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
M.W.569.47 C30H27Cl2FN2O4
向 1-(5- 氟 -2- 甲 基 - 苯 基 )-3- 三 甲 基 甲 硅 烷 氧 基 -2- 氮 杂 -1， 3- 丁 二 烯 (7.1mmol) 在无水甲苯 (7mL) 中的溶液中， 加入 E/Z-6- 氯 -3-[5- 氯 -2-(3- 甲基 - 氧杂环丁 烷 -3- 基甲氧基 )- 亚苄基 ]-2- 氧代 -2， 3- 二氢 - 吲哚 -1- 甲酸叔丁酯 (0.7g， 1.4mmol)。 将溶液在 Ar 下， 在密封管中于 140℃搅拌 3h。在将溶液冷却至室温并且浓缩后， 将剩余物 由色谱 (DCM ∶ CH3OH ＝ 50 ∶ 1) 纯化， 得到粗制产物。将粗制产物再由制备型 HPLC 纯化，
得到标题化合物， 为白色固体 (12mg)。
m/z(M+H)+ ： 569
实施例 31a
制备中间体外消旋 (2’ R， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 乙氧基羰基 -2- 甲 基 - 乙氧基 )- 苯基 ]-2， -(2， 5- 二氟 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮
M.W.603.45 C30H26Cl2F2N2O5
向 在 实 施 例 22d 中 的 1-(2， 5- 二 氟 - 苯 基 )-3- 三 甲 基 甲 硅 烷 氧 基 -2- 氮 杂 -1， 3- 丁 二 烯 (30.8mmol) 在 无 水 甲 苯 (30mL) 中 的 溶 液 中， 加 入 实 施 例 1c 中 的 E/Z 6- 氯 -3-[5- 氯 -2-(1- 乙氧基羰基 -1- 甲基 - 乙氧基 )- 亚苄基 ]-2- 氧代 -2， 3- 二氢 - 吲 哚 -1- 甲酸叔丁酯 (8g， 15.4mmol)。在 Ar 下， 将溶液加热至 80℃ 5h。在将溶液冷却至室温 并且浓缩之后， 将剩余物由色谱 (DCM ∶ CH3OH ＝ 50 ∶ 1) 纯化， 得到标题化合物， 为白色固 体 (1.7g)。
m/z(M+H)+ ： 603
实施例 31b
制备中间体外消旋 (2’ R， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 羟基羰基 -2- 甲基 - 乙 氧基 )- 苯基 ]-2’ -(2， 5- 二氟苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
M.W.575.40 C28H22Cl2F2N2O5
将外消旋 (2’ R， 3R， 4’ S)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 乙氧基羰基 -2- 甲基 - 乙氧 基 )- 苯基 ]-2’ -(2， 5- 二氟苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (400mg)， NaOH(111mg)， H2O(5mL) 和 THF(10mL) 的混合物于 80℃加热 1h。然后， 真空中除去 THF。将 水溶液由浓盐酸酸化至 “pH” 1。通过过滤收集白色沉淀物， 得到标题化合物， 为白色固体 (300mg)。
m/z(M+H)+ ： 575
实施例 31c
制备外消旋 (2’ R， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 二甲基氨基甲酰基 -1- 甲 基 - 乙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(2， 5- 二氟 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮
M.W.602.47 C30H27Cl2F2N3O4
将 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 羟 基 羰 基 -2- 甲 基 - 乙 氧 基 )- 苯基 ]-2’ -(2， 5- 二氟苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (100mg， 0.174mmol)， 二甲基胺盐酸盐 (28mg， 0.348mmol)， EDC.HCl(66mg， 0.348mmol)， HOBt(47mg， 0.348mmol) 和 DIPEA(135mg， 1.044mmol) 在无水 DMF(3mL) 中的混合物于室温搅拌过夜。 然 后， 将混合物过滤并且浓缩滤液。将剩余物由制备型 HPLC 纯化， 得到标题化合物， 为白色固 体 (50mg)。
m/z(M+H)+ ： 602
实施例 32a
制备中间体 (2- 溴 - 乙基 )- 氨基甲酸叔丁酯
M.W.224.10 C7H14BrNO2
于室温， 向二碳酸二叔丁酯 (17.8g) 和 DIPEA(11.6g) 在 EtOH(200mL) 中的混合物 中， 加入 2- 氨基乙基溴氢溴酸盐 (20g)。在搅拌 3h 之后， 将溶液浓缩， 并且将剩余物溶解 于 EtOAc 中。用水洗涤有机层 3 次， 用无水 Na2SO4 干燥并且浓缩， 得到标题化合物， 为淡黄 色油状物 (15g)。
实施例 32b
制备中间体 [2-(4- 氯 -2- 甲酰基 - 苯氧基 )- 乙基 ]- 氨基甲酸叔丁酯
M.W.299.76 C14H18ClNO4
以与实施例 1a 中所述的方法类似的方式， 使 (2- 溴 - 乙基 )- 氨基甲酸叔丁酯 (10g， 44.8mmol) 与 5- 氯 -2- 羟 基 - 苯 甲 醛 (7g， 44.8mmol)， K2CO3(18.6g， 134mmol) 和 KI(1.48g， 8.96mmol) 反应， 得到标题化合物， 为油状物 (9.56g)
实施例 32c
制 备 中 间 体 E/Z-{2-[4- 氯 -2-(6- 氯 -2- 氧 代 -1， 2- 二 氢 - 吲 哚 -3- 亚 基 甲 基 )- 苯氧基 ]- 乙基 }- 氨基甲酸叔丁酯
M.W.449.34 C22H22Cl2N2O4
以与实施例 1b 中所述的方法类似的方式， 使 [2-(4- 氯 -2- 甲酰基 - 苯氧基 )- 乙 基 ]- 氨基甲酸叔丁酯 (8g， 27mmol) 与 6- 氯 -1， 3- 二氢 - 吲哚 -2- 酮 (4.5g， 27mmol) 和吡 咯烷 (2.1g， 30mmol) 在甲醇 (70mL) 中反应， 得到标题化合物， 为黄色固体 (16g)。
实施例 32d
制 备 中 间 体 E/Z-3-[2-(2- 叔 丁 氧 基 羰 基 氨 基 - 乙 氧 基 )-5- 氯 - 亚 苄 基 ]-6- 氯 -2- 氧代 -2， 3- 二氢 - 吲哚 -1- 甲酸叔丁酯
M.W.549.46 C27H30Cl2N2O6
以与实施例 1c 中所述的方法类似的方式， 使 E/Z-{2-[4- 氯 -2-(6- 氯 -2- 氧代 -1， 2- 二氢 - 吲哚 -3- 亚基甲基 )- 苯氧基 ]- 乙基 }- 氨基甲酸叔丁酯 (12g， 30， 27mmol) 与用 二碳酸二叔丁酯 (5.8g， 27mmol) 和 DMAP(0.66g， 5.4mmol) 在 CH2Cl2(150mL) 中反应， 得到标 题化合物， 为黄色固体 (12.4g)
实施例 32e
制 备 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-4’ -[2-(2- 氨 基 - 乙 氧 基 )-5- 氯 - 苯 基 ]-6- 氯 -2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
M.W.528.42 C27H24Cl2FN3O3
以 与 实 施 例 1e 中 所 述 的 方 法 类 似 的 方 式， 将 E/Z-3-[2-(2- 叔 丁 氧 基 羰 基 氨 基 - 乙氧基 )-5- 氯 - 亚苄基 ]-6- 氯 -2- 氧代 -2， 3- 二氢 - 吲哚 -1- 甲酸叔丁酯 (4g， 7.3mmol) 与 1-(5- 氟 -2- 甲 基 - 苯 基 )-3- 三 甲 基 甲 硅 烷 氧 基 -2- 氮 杂 -1， 3- 丁 二 烯 (29mmol) 在甲苯中反应， 然后与三氟乙酸 (20mL) 在二氯甲烷 (30mL) 中反应， 得到标题化合 物， 为白色固体 (130mg)(RO5246764-000)。
m/z(M+H)+ ： 528
实施例 32f
制备外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 甲磺酰基氨基 - 乙氧基 )- 苯 基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
M.W.606.50C28H26Cl2FN3O5S于 0 ℃，向 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-4’ -[2-(2- 氨 基 - 乙 氧 基 )-5- 氯 - 苯 基 ]-6- 氯 -2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (40mg， 0.076mmol) 和甲磺酰氯 (85mg， 0.76mmol) 在 DMF(1mL) 中的混合物中， 慢慢地加入三乙胺 (75mg， 0.76mmol)。在搅拌 0.5h 之后， 将混合物过滤， 浓缩， 并且将剩余物由制备型 HPLC 纯 化， 得到标题化合物， 为白色固体 (20mg)。 +
m/z(M+H) ： 606
实施例 32g
制备手性 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 甲磺酰基氨基 - 乙氧基 )- 苯 基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
M.W.606.50 C28H26Cl2FN3O5S
由手性 SFC 从外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 甲磺酰基氨基 - 乙 氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮中 进行两种对映异构体的分离， 提供手性 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 甲磺酰基氨 基 - 乙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮， 为白色固体 (5mg)(RO5253420-000) 和手性 (2’ R， 3R， 4’ S)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 甲 磺酰基氨基 - 乙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮， 为白色固体 (5mg)(RO5253422-000)。
m/z(M+H)+ ： 606
实施例 33
制备外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-[2-(3， 3- 二甲基 - 脲基 )- 乙氧 基 ]- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
M.W.599.49 C30H29Cl2FN4O4
于 室 温，将 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-4’ -[2-(2- 氨 基 - 乙 氧 基 )-5- 氯 - 苯 基 ]-6- 氯 -2’ -(5- 氟 -2- 甲 基 - 苯 基 ) 螺 [3H- 吲 哚 -3， 3’ - 哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮 (40mg， 0.076mmol)， 二甲基氨基甲酰氯 (41mg， 0.379mmol) 和三乙胺 (38mg， 0.379mmol) 的 混合物搅拌 0.5h。然后， 将混合物过滤， 浓缩， 并且将剩余物由制备型 HPLC 纯化， 得到标题 化合物， 为白色固体 (10mg)。
m/z(M+H)+ ： 599 实施例 34a 制备中间体 1-(5- 氯 -2- 氟 - 苯基 )-3- 三甲基甲硅烷氧基 -2- 氮杂 -1， 3- 丁二烯
M.W.271.80 C12H15ClFNOSi
以与实施例 1d 中所述的方法类似的方式， 使 2- 氟 -5- 氯 - 苯甲醛 (3g， 19mmol) 与 LiHMDS(1M 在 THF 中的溶液， 19mL， 19mmol)， 氯化三甲基硅烷 (2.4mL， 19mmol)， 三乙胺 (3.44mL， 24.6mmo1) 和乙酰氯 (1.75mL， 24.6mmol) 反应， 得到标题化合物， 并且在没有进一 步纯化的情况下用于一步骤。
实施例 34b
制备中间体外消旋 (2’ R， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 乙氧基羰基 -1- 甲 基 - 乙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氯 -2- 氟 - 苯基 ) 螺 [3H-[ 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮
M.W.619.91 C30H26Cl3FN2O5
以 与 实 施 例 1e 中 所 述 的 方 法 类 似 的 方 式， 使 在 实 施 例 1c 中 制 备 的 E/ Z-6- 氯 -3-[5- 氯 -2-(1- 乙氧基羰基 -1- 甲基 - 乙氧基 )- 亚苄基 ]-2- 氧代 -2， 3- 二氢 - 吲 哚 -1- 甲酸叔丁酯 (1.04g， 2mmol) 与 1-(2- 氟 -5- 氯苯基 )-3- 三甲基甲硅烷氧基 -2- 氮 杂 -1， 3- 丁二烯 (10mmol) 在甲苯中反应， 然后与三氟乙酸在二氯甲烷中反应， 得到标题化 合物， 为白色固体 (0.48g)。
m/z(M+H)+ ： 619
实施例 34c
制备中间体外消旋 (2’ R， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 羟基羰基 -1- 甲基 - 乙 氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氯 -2- 氟 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
M.W.591.86 C28H22C13FN2O5
将 外 消 旋 (2’ R， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 乙 氧 基 羰 基 -1- 甲 基 - 乙 氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氯 -2- 氟 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (185mg)， NaOH(120mg)， H2O(15mL) 和甲醇 (5mL) 的混合物于 80℃加热 2h。然后， 将混合物 浓缩。将余下的水溶液由浓 HCl 水溶液酸化至 “pH” 1。通过过滤收集白色沉淀物， 得到标 题化合物， 为白色固体 (150mg)。
m/z(M+H)+ ： 591
实施例 34d
制备外消旋 (2’ R， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 二甲基氨基甲酰基 -1- 甲 基 - 乙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(2- 氟 -5- 氯 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮
M.W.618.92 C30H27C13FN3O4
将外消旋 (2’ R， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 羟基羰基 -1- 甲基 - 乙氧基 )- 苯 基 ]-2’ -(5- 氯 -2- 氟 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (30mg)， 二甲 基胺盐酸盐 (8.5mg)， 4- 二甲基氨基吡啶 (18mg)， EDCI(21mg) 和 DIPEA(129mg) 在 THF(4mL) 中的混合物于室温搅拌过夜。然后， 除去溶剂， 并且将剩余物由制备型 HPLC 分离， 得到标题 化合物， 为白色固体 (7mg)。
m/z(M+H)+ ： 618。
实施例 35a
制备中间体 4-(4- 溴 -2- 甲酰基 - 苯氧基 )- 苯甲酸甲酯
M.W.335.16 C15H11BrO4
向 5- 溴 -2- 氟苯甲醛 (4.04g， 20mmol)(Alfa) 在 N， N- 二甲基乙酰胺 (30mL) 中的 溶液中加入无水 K2CO3(2.76g， 20mmol) 和 4- 羟基苯甲酸甲酯 (3.1g， 20mmol， Aldrich)。将 反应混合物于 170℃加热 1h。将混合物冷却至室温， 用乙酸乙酯稀释， 用水， 盐水洗涤。分 离有机层， 用乙酸乙酯萃取水层。 将合并的有机层用水洗涤， 用 MgSO4 干燥， 浓缩。 将剩余物 由色谱 (EtOAc ∶己烷＝ 1 ∶ 8， 然后 1 ∶ 4) 纯化， 得到 4-(4- 溴 -2- 甲酰基 - 苯氧基 )- 苯 甲酸甲酯， 为白色固体 ( 收率 6.4g， 95％ )。
类似的转变已经由 Marsh， G 等描述于 Eur.J.Org.Chem.2003， 2566-2576 中。该程 序在一点改变的情况下使用。
实施例 35b
制备中间体 E/Z-4-[4- 溴 -2-(6- 氯 -2- 氧代 -1， 2- 二氢 - 吲哚 -3- 亚基甲基 )- 苯 氧基 ]- 苯甲酸甲酯
M.W.484.74 C23H15BrClNO4
以 与 实 施 例 1a 中 所 述 的 方 法 类 似 的 方 式， 使 6- 氯 羟 吲 哚 (1.6g， 9.2mmol) (Crescent) 与 4-(4- 溴 -2- 甲酰基 - 苯氧基 )- 苯甲酸甲酯 (2.8g， 8.4mmol) 和吡咯烷在甲 醇中， 于 90℃反应 2h， 得到 E/Z-4-[4- 溴 -2-(6- 氯 -2- 氧代 -1， 2- 二氢 - 吲哚 -3- 亚基甲 基 )- 苯氧基 ]- 苯甲酸甲酯， 为亮黄色固体 ( 收率 3g， 81％ )。
实施例 35c
制备中间体 E/Z-3-[5- 溴 -2-(4- 甲氧基羰基 - 苯氧基 )- 亚苄基 ]-6- 氯 -2- 氧 代 -2， 3- 二氢 - 吲哚 -1- 甲酸叔丁酯
M.W.584.86 C28H23BrClNO6
以与实施例 1b 中所述的方法类似的方式， 使 E/Z-4-[4- 溴 -2-(6- 氯 -2- 氧代 -1， 2- 二氢 - 吲哚 -3- 亚基甲基 )- 苯氧基 ]- 苯甲酸甲酯 (3g， 6.1mmol) 与二碳酸二叔丁酯 (1.9g， 8.7mmol)(Aldrich) 和 4- 二甲基氨基吡啶反应， 得到 E/Z-3-[5- 溴 -2-(4- 甲氧基 羰基 - 苯氧基 )- 亚苄基 ]-6- 氯 -2- 氧代 -2， 3- 二氢 - 吲哚 -1- 甲酸叔丁酯， 为橙色固体 ( 收率 3.2g， 88％ )。
实施例 35d
制备中间体 1-(3- 氯苯基 )-3- 三甲基甲硅烷氧基 -2- 氮杂 -1， 3- 丁二烯
M.W.253.81 C12H16ClNOSi
在 氮 气 下， 于 室 温 向 1， 1， 1， 3， 3， 3- 六 甲 基 二 硅 氮 烷 (2.18mL， 10.5mmol) (Aldrich) 中加入正丁基锂 (2.5M， 4.2mL， 10.5mmol)(Aldrich)。将反应混合物于室温搅 拌 10 分钟。然后， 加入无水四氢呋喃 (30mL)， 接着加入 3- 氯 - 苯甲醛 (1.19mL， 10.5mmol) (Aldrich)。在将混合物于室温搅拌 0.5h 之后， 滴加氯化三甲基硅烷 (1.33mL， 10.5mmol) (Aldrich)。然后， 在冷却的冰浴上将混合物的温度降低至 0℃。向此混合物中一次性加入 三乙胺 (1.9mL， 13.6mmo1)， 接着滴加乙酰氯 (0.97mL， 13.6mmol) 在二乙醚 (50mL) 中的溶 液。移走冷却浴， 并且将混合物于室温搅拌 1h。将混合物在氮气下在硅藻土上快速过滤， 并且将在减压下浓缩滤液， 得到粗制的 1-(3- 氯苯基 )-3- 三甲基甲硅烷氧基 -2- 氮杂 -1， 3- 丁二烯， 为黄色胶， 并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
实施例 35e
制 备 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-2’ -[5- 溴 -2-(4- 甲 氧 基 羰 基 - 苯 氧 基 )- 苯 基 ]-6- 氯 -4’ -(3- 氯苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
M.W.666.35 C32H23BrCl2N2O5
以与实施例 1e 中所述的方法类似的方式， 使 E/Z-6- 氯 -3-[5- 溴 -2-(4- 甲氧基 羰基 - 苯氧基 )- 亚苄基 ]-2- 氧代 -2， 3- 二氢 - 吲哚 -1- 甲酸叔丁酯 (1.2g， 2mmol) 与 1-(3- 氯苯基 )-3- 三甲基甲硅烷氧基 -2- 氮杂 -1， 3- 丁二烯 (15mmol) 在甲苯中反应， 然后 与三氟乙酸在二氯甲烷中反应， 得到标题化合物， 为灰白色固体 (0.6g， 45％ )。
HRMS(ES+)m/z 对于 C32H23BrCl2N2O5+H[(M+H)+] 的计算值 ： 665.0240。 实测值 ： 665.0235 实施例 36a 制备中间体 1-(3- 氟苯基 )-3- 三甲基甲硅烷氧基 -2- 氮杂 -1， 3- 丁二烯M.W.237.35 C12H16FNOSi
以与实施例 35d 中所述的方法类似的方式， 将 3- 氟 - 苯甲醛 (1.11mL， 10.5mmol) (Fluka) 用 作 原 料 代 替 3- 氯 - 苯 甲 醛， 以 与 1， 1， 1， 3， 3， 3- 六 甲 基 二 硅 氮 烷 (2.18mL， 10.5mmol)， 正丁基锂 (2.5M， 4.2mL， 10.5mmol)， 氯化三甲基硅烷 (1.33mL， 10.5mmol)， 三乙 胺 (1.9mL， 13.6mmol) 和乙酰氯 (0.97mL， 13.6mmol) 反应， 得到 1-(3- 氟苯基 )-3- 三甲基 甲硅烷氧基 -2- 氮杂 -1， 3- 丁二烯， 为黄色胶， 并且在没有进一步纯化的情况下用于下一步 骤。
实施例 36b
制 备 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-2’ -[5- 溴 -2-(4- 甲 氧 基 羰 基 - 苯 氧 基 )- 苯 基 ]-6- 氯 -4’ -(3- 氟苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
M.W.649.90 C32H23BrClFN2O5
以与实施例 1e 中所述的方法类似的方式， 使 E/Z-6- 氯 -3-[5- 溴 -2-(4- 甲氧基 羰基 - 苯氧基 )- 亚苄基 ]-2- 氧代 -2， 3- 二氢 - 吲哚 -1- 甲酸叔丁酯 (1g， 1.7mmol) 与 1-(3- 氟苯基 )-3- 三甲基甲硅烷氧基 -2- 氮杂 -1， 3- 丁二烯 (10.5mmol) 在甲苯中反应， 然 后与三氟乙酸在二氯甲烷中反应， 得到标题化合物， 为灰白色固体 (0.68g， 58％ )。 + +
HRMS(ES )m/z 对于 C32H23BrClFN2O5+H[(M+H) ] 的计算值 ： 649.0536。
实测值 ： 649.0538。
实施例 37a
制备中间体 4-(4- 溴 -2- 甲酰基 - 苯氧基 )- 哌啶 -1- 甲酸叔丁酯
M.W.384.27 C17H22BrNO4
以 与 实 施 例 4a 中 所 述 的 方 法 类 似 的 方 式， 使 5- 溴 水 杨 醛 (5.65g， 28mmol) (Aldrich) 与 4-( 甲苯 -4- 磺酰基氧基 )- 哌啶 -1- 甲酸叔丁酯 (5g， 14mmol， ASTATECH) 和 K2CO3 在 N， N- 二甲基甲酰胺中反应， 得到 4-(4- 溴 -2- 甲酰基 - 苯氧基 )- 哌啶 -1- 甲酸叔
丁酯， 为黄色胶 ( 收率 5.15g， 51％ )。
实施例 37a
制备中间体 E/Z-4-[4- 溴 -2-(6- 氯 -2- 氧代 -1， 2- 二氢 - 吲哚 -3- 亚基甲基 )- 苯 氧基 ]- 哌啶 -1- 甲酸叔丁酯
M.W.533.85 C25H26BrClN2O4
向 6- 氯羟吲哚 (4.58g， 20mmol) 和 4-(4- 溴 -2- 甲酰基 - 苯氧基 )- 哌啶 -1- 甲 酸叔丁酯 (10g， 26mmol) 在甲醇 (50mL) 中的混合物中， 滴加哌啶 (2.56mL， 26mmol)。 然后将 混合物于 100℃加热 3h。 在冷却至 4℃之后， 将混合物过滤并且收集沉淀物， 干燥， 得到标题 化合物， 为亮黄色固体 (12.4g， 90％ )。
实施例 37c
制 备 中 间 体 E/Z-3-[5- 溴 -2-(1- 叔 丁 氧 基 羰 基 - 哌 啶 -4- 基 氧 基 )- 亚 苄 基 ]-6- 氯 -2- 氧代 -2， 3- 二氢 - 吲哚 -1- 甲酸叔丁酯
M.W.633.97 C30H34BrClN2O6
向于室温的 E/Z-4-[4- 溴 -2-(6- 氯 -2- 氧代 -1， 2- 二氢 - 吲哚 -3- 亚基甲基 )- 苯 氧基 ]- 哌啶 -1- 甲酸叔丁酯 (12.4g， 23mmol) 在 DCM(200mL) 中的溶液中， 加入二碳酸二叔 丁酯 (9.27g， 42.4mmol)， 接着加入 4- 二甲基氨基吡啶 (0.13g) 和三乙胺 (16mL， 114mmol)。 将反应混合物于 0℃搅拌 0.5h， 并且用 0.5N 盐酸洗涤， 用无水 Na2SO4 干燥， 然后除去溶剂。 将剩余物由色谱 (20 ％ EtOAc ： 己烷 ) 纯化， 得到标题化合物， 为黄色固体 ( 收率 ： 10.8g， 74％ )。
实施例 37d
制 备 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-4’ -[5- 溴 -2-(1- 叔 丁 氧 基 羰 基 - 哌 啶 -4- 基 氧 基 )- 苯基 ]-6- 氯 -2’ -(3- 氟苯基 ) 螺 [3H-[ 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
M.W.699.01 C34H34BrClFN3O5
向实施例 36a 中的 1-(3- 氟 - 苯基 )-3- 三甲基甲硅烷氧基 -2- 氮杂 -1， 3- 丁二 烯 (24mmol) 在甲苯 (100mL) 中的溶液中， 加入 E/Z-3-[5- 溴 -2-(1- 叔丁氧基羰基 - 哌 啶 -4- 基氧基 )- 亚苄基 ]-6- 氯 -2- 氧代 -2， 3- 二氢 - 吲哚 -1- 甲酸叔丁酯 (3.85g， 6mmol)。 将反应混合物在氩气下， 于 140℃搅拌 5h。在冷却至室温之后， 将混合物浓缩。将剩余物由 色谱 (20％ -30％ EtOAc ∶ DCM) 纯化， 得到标题化合物， 为灰白色固体 ( 收率 ： 0.38g)。 + +
HRMS(ES )m/z 对于 C34H34BrClFN3O5+H[(M+H) ] 的计算值 ： 698.1427。
实测值 ： 698.1423。
实施例 38a
制 备 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-4’ -[5- 溴 -2-(4- 哌 啶 基 氧 基 )- 苯 基 ]-6- 氯 -2’ -(5- 氟苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
M.W.598.90 C29H26BrClFN3O3
将外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-4’ -[5- 溴 -2-(1- 叔丁氧基羰基 - 哌啶 -4- 基氧基 )- 苯 基 ]-6- 氯 -2’ -(3- 氟苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (0.35g， 0.5mmol) 在 TFA(2mL) 和二氯甲烷 (2mL) 中的溶液于室温搅拌 0.5h。 将溶液用 DCM 稀释， 用 1N Na2CO3
水溶液 (50mL) 和盐水 (50mL) 洗涤， 用无水 Na2SO4 干燥， 浓缩， 得到标题化合物， 为黄色固体 ( 收率 ： 0.21g， 70％ )。
实施例 38b
制 备 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-4’ -[2-(1- 乙 酰 基 -4- 哌 啶 基 氧 基 )-5- 溴 - 苯 基 ]-6- 氯 -2’ -(3- 氟苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
M.W.640.93 C31H28BrClFN3O4
于 室 温，向 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-4’ -[5- 溴 -2-(4- 哌 啶 基 氧 基 )- 苯 基 ]-6- 氯 -2’ -(3- 氟苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (60mg， 0.1mmol)， 乙 酰氯 (9.4mg， 0.12mmol) 在四氢呋喃 (2mL) 中的混合物中加入三乙胺 (0.027mL， 0.2mmol)。 将反应混合物搅拌 4h， 然后浓缩并且在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层， 并且用乙酸 乙酯萃取水层。将合并的有机层用 MgSO4 干燥并且浓缩。将剩余物在二氯甲烷和己烷中研 磨， 得到标题化合物， 为灰白色固体 ( 收率 ： 43mg)。 +
HRMS(ES )m/z 对于 C31H28BrClFN3O4+H[(M+H)+] 的计算值 ： 640.1009。
实测值 ： 640.1007
实施例 39
制 备 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-4’ -[5- 溴 -2-(1- 甲 基 -4- 哌 啶 基 氧 基 )- 苯 基 ]-6- 氯 -2’ -(3- 氟苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
M.W.612.92 C30H28BrClFN3O3
向外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-4’ -[5- 溴 -2-(4- 哌啶基氧基 )- 苯基 ]-6- 氯 -2’ -(3- 氟 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (150mg， 0.25mmol) 在甲醇 (10mL) 中 的混合物中， 加入甲醛 (0.03mL， 0.38mmol) 的水溶液 (37wt％， Aldrich) 和 NaCNBH3(25mg，
0.38mmol)。将反应混合物于室温搅拌 1h， 然后浓缩。将剩余物在乙酸乙酯和水之间分配。 分离有机层， 并且用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层， 用盐水洗涤， 用 MgSO4 干燥， 并且浓 缩。将剩余物由色谱 (MeOH ∶ EtOAc ∶三乙胺＝ 12 ∶ 88 ∶ 5) 纯化， 得到外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-4’ -[5- 溴 -2-(1- 甲基 -4- 哌啶基氧基 )- 苯基 ]-6- 氯 -2’ -(3- 氟苯基 ) 螺 [3H- 吲 哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮， 为白色固体 ( 收率 100mg， 65％ )。 + +
HRMS(ES )m/z 对于 C30H28BrClFN3O3+H[(M+H) ] 的计算值 ： 612.1060。
实测值 ： 612.1059.
实施例 40制 备 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-4’ -[5- 溴 -2-(1- 叔 丁 氧 基 羰 基 - 哌 啶 -4- 基 氧 基 )- 苯基 ]-6- 氯 -2’ -(3- 氯苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
M.W.715.47 C34H34BrCl2N3O5
以与实施例 37d 中所述的方法类似的方式， 使在实施例 35d 中的 1-(3- 氯 - 苯 基 )-3- 三 甲 基 甲 硅 烷 氧 基 -2- 氮 杂 -1， 3- 丁 二 烯 (43mmol) 与 在 实 施 例 37c 中 的 E/ Z-3-[5- 溴 -2-(1- 叔丁氧基羰基 - 哌啶 -4- 基氧基 )- 亚苄基 ]-6- 氯 -2- 氧代 -2， 3- 二 氢 - 吲哚 -1- 甲酸叔丁酯 (10.8g， 17mmol) 在甲苯中， 于 140℃反应 5h， 得到标题化合物， 为 黄色固体 ( 收率 ： 1.5g)。 +
HRMS(ES )m/z 对于 C34H34BrCl2N3O5+H[(M+H)+] 的计算值 ： 714.1132。
实测值 ： 714.1128
实施例 41a
制 备 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-4’ -[5- 溴 -2-(4- 哌 啶 基 氧 基 )- 苯 基 ]-6- 氯 -2’ -(5- 氯苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
M.W.615.36 C29H26BrCl2N3O3
以 与 实 施 例 38a 中 所 述 的 方 法 类 似 的 方 式，使 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-4’ -[5- 溴 -2-(1- 叔丁氧基羰基 - 哌啶 -4- 基氧基 )- 苯基 ]-6- 氯 -2’ -(3- 氯苯 基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (0.75g， 1mmol) 与三氟乙酸在二氯甲烷 中反应， 得到标题化合物， 为黄色固体 ( 收率 ： 0-6g， 93％ )。
实施例 41b
制 备 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-4’ -[2-(1- 乙 酰 基 -4- 哌 啶 基 氧 基 )-5- 溴 - 苯 基 ]-6- 氯 -2’ -(3- 氯苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
M.W.657.39 C31H28BrCl2N3O4
以 与 实 施 例 38b 中 所 述 的 方 法 类 似 的 方 式，使 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-4’ -[5- 溴 -2-(4- 哌啶基氧基 )- 苯基 ]-6- 氯 -2’ -(3- 氯苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (85mg， 0.14mmol) 与乙酰氯 (13mg， 0.17mmol)， 三乙胺在四氢 呋喃中反应， 得到标题化合物， 为白色固体 ( 收率 ： 43mg)。 +
HRMS(ES )m/z 对于 C31H28BrCl2N3O4+H[(M+H)+] 的计算值 ： 656.0713。
实测值 ： 656.0708
实施例 42
制 备 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-4’ -[5- 溴 -2-(1- 甲 基 -4- 哌 啶 基 氧 基 )- 苯 基 ]-6- 氯 -2’ -(3- 氯苯基 ) 螺 [3H-[ 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
M.W.629.38 C30H28BrCl2N3O3
以与实施例 39 中所述的方法类似的方式， 使在甲醇 (10mL) 中的外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-4’ -[5- 溴 -2-(4- 哌啶基氧基 )- 苯基 ]-6- 氯 -2’ -( 氯苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ -哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (100mg， 0.16mmol) 与甲醛 (0.02mL， 0.24mmol) 的水溶液 (37wt ％， Aldrich) 和 NaCNBH3(15mg， 0.24mmol) 在甲醇中反应， 得到标题化合物， 为白色固体 ( 收率 57mg， 57％ )。
HRMS(ES+)m/z 对于 C30H28BrCl2N3O3+H[(M+H)+] 的计算值 ： 628.0764。
实测值 ： 628.0765.
实施例 43a
制备中间体 1-(2- 氯 -5- 氟 - 苯基 )-3- 三甲基甲硅烷氧基 -2- 氮杂 -1， 3- 丁二 烯
M.W.271.80 C12H15ClFNOSi
在 Ar 保护下， 于室温， 向无水四氢呋喃 (200mL) 中加入 LiHMDS 的 1M THF 溶液 (210mL， 210mmol)， 接着加入 2- 氯 -5- 氟 - 苯甲醛 (33g， 210mmol)。在将混合物于室温搅 拌 1h 之后， 滴加氯化三甲基硅烷 (26.6mL， 210mmol)。然后， 在冷却的冰浴上将混合物的温 度降低至 0℃。向此混合物中一次性加入三乙胺 (38mL， 273mmol)， 接着滴加乙酰氯 (20mL， 273mmol) 在二乙醚 (500mL) 中的溶液。 移走冷却浴， 并且将混合物于室温搅拌 4h。 将混合物 在氮气下， 在硅藻土上快速过滤， 并且在减压下浓缩滤液， 得到粗制的 1-(2- 氯 -5- 氟 - 苯 基 )-3- 三甲基甲硅烷氧基 -2- 氮杂 -1， 3- 丁二烯， 为黄色胶， 并且在没有进一步纯化的情 况下用于下一步骤。
实施例 43b
制备中间体外消旋 (2’ R， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 乙氧基羰基 -1- 甲 基 - 乙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(2- 氯 -5- 氟 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮
M.W.619.91 C30H26Cl3FN2O5
以与实施例 1e 中所述的方法类似的方式， 使 E/Z-6- 氯 -3-[5- 氯 -2-(1- 乙氧基羰 基 -1- 甲基 - 乙氧基 )- 亚苄基 ]-2- 氧代 -2， 3- 二氢 - 吲哚 -1- 甲酸叔丁酯 (3g， 5.76mmol) 与 1-(2- 氯 -5- 氟 - 苯基 )-3- 三甲基甲硅烷氧基 -2- 氮杂 -1， 3- 丁二烯 (23mmol) 在甲苯 中反应， 得到标题化合物， 为白色固体 (400mg)。 +
m/z(M+H) ： 619
实施例 43c
制 备 中 间 体 外 消 旋 (2’ R， 3S， 4’ R)-6- 氯 -2’ -(2- 氯 -5- 氟 - 苯 基 )-4’ -[5- 氯 -2-(1- 羟基羰基 -1- 甲基 - 乙氧基 )- 苯基 ] 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
M.W 591.86 C28H22Cl3FN2O5
将外消旋 (2’ R， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 乙氧基羰基 -1- 甲基 - 乙氧 基 )- 苯基 ]-2’ -(2- 氯 -5- 氟 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (150mg， 0.24mmol)， NaOH(70mg， 1.75mmol)， H2O(2mL) 和 THF(6mL) 的混合物于 70C 加热 1h。在冷却 至室温之后， 将溶液浓缩， 并且将剩余物通过加入浓 HCl 水溶液酸化至 “pH” 2-3。通过过滤 收集白色固体， 得到标题化合物， 其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤反应。
m/z(M+H)+ ： 591
实施例 43d
制备外消旋 (2’ R， 3S， 4’ R)-6- 氯 -2’ -(2- 氯 -5- 氟 - 苯基 )-4’ -[5- 氯 -2-(2- 甲 磺 酰 基 氨 基 -1， 1- 二 甲 基 -2- 氧 代 - 乙 氧 基 )- 苯 基 ] 螺 [3H- 吲 哚 -3， 3’ - 哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
M.W 668.96 C29H25Cl3FN3O6S
将外消旋 (2’ R， 3S， 4’ R)-6- 氯 -2’ -(2- 氯 -5- 氟 - 苯基 )-4’ -[5- 氯 -2-(1- 羟 基羰基 -1- 甲基 - 乙氧基 )- 苯基 ] 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (143mg， 0.24mmol) 和 CDI(78mg， 0.48mmol) 在 DMF(5mL) 中的溶液于室温搅拌 30min。然后， 向此 溶液中， 加入甲磺酰胺 (475mg， 5mmol) 和 NaH(200mg， 60 ％， 5mmol) 在 DMF(5mL) 中的混合 物， 该混合物已经在室温搅拌了 1h。在将得到的混合物于 60℃加热 1h 之后， 将其倾倒入水 (5mL) 中， 并且将混合物由浓 HCl 水溶液酯化， 用 EtOAc 萃取两次。将合并的萃取物用无水 Na2SO4 干燥， 浓缩， 并且将剩余物由急骤柱纯化， 得到标题化合物， 为白色固体 (100mg)。
m/z(M+H)+ ： 668
实施例 44
制备手性 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 甲磺酰基氨基 -1， 1- 二甲基 - 乙 氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
M.W.634.56 C30H30Cl2FN3O5S
于 0℃， 向在实施例 12b 中制备的手性 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 甲 磺酰基氨基 -1， 1- 二甲基 -2- 氧代 - 乙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (20mg， 0.03mmol) 在 THF(1mL) 中的溶液中一次 性加入 DIBALH(0.18mL， 0.18mmol) 的甲苯溶液 (1M)。在搅拌 0.5h 之后， 将混合物用水猝 灭。然后， 将混合物过滤并且浓缩滤液。将剩余物由制备型 HPLC 纯化， 得到标题化合物， 为 白色固体 (9mg)。
m/z(M+H)+ ： 634
实施例 45
制备外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 甲氧基氨基甲酰基 -1- 甲 基 - 乙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮
M.W.600.48 C30H28Cl2FN3O5
向在实施例 1f 中制备的外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 羟基 羰基 -1- 甲基 - 乙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ -哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮 (30mg， 0.05mmol)， EDCI(20mg， 0.1mmol)， HOBt(16mg， 0.1mmol) 和 DIPEA(40mg， 0.3mmol) 在 THF(1mL) 中 的 混 合 物 中， 加 入 o- 甲 基 羟 胺 盐 酸 盐 (22mg， 0.25mmol)。将混合物于室温搅拌过夜并且由制备型 HPLC 纯化， 得到标题化合物， 为白色固 体 (11mg)。
m/z(M+H)+ ： 600
实施例 46
制备外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 氰基氨基甲酰基 -1- 甲基 - 乙 氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
M.W.595.46 C30H25Cl2FN4O4
向在实施例 1f 中制备的外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 羟基 羰基 -1- 甲基 - 乙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ -哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮 (30mg， 0.05mmol)， EDCI(20mg， 0.1mmol)， HOBt(16mg， 0.1mmol) 和 DIPEA(20mg， 0.15mmol) 在 THF(1mL) 中 的 混 合 物 中， 加 入 氨 腈 (50 ％， 在 H2O 中 )(20mg， 0.24mmol)。将混合物于室温搅拌过夜并且由制备型 HPLC 纯化， 得到标题化合物， 为白色固 体 (14mg)。
m/z(M+H)+ ： 595
实施例 47
制备外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 羟基氨基甲酰基 -1- 甲基 - 乙 氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
M.W.586.45 C29H26Cl2FN3O5
向在实施例 1f 中制备的外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 羟基 羰基 -1- 甲基 - 乙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ -哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮 (30mg， 0.053mmol)， EDCI(20mg， 0.1mmol)， HOBt(16mg， 0.1mmol) 和 DIPEA(40mg， 0.3mmol) 在 THF(1mL) 中的混合物中， 加入羟胺盐酸盐 ((18mg， 0.26mmol)。将 混合物于室温搅拌过夜并且由制备型 HPLC 纯化， 得到标题化合物， 为白色固体 (14mg)。 +
m/z(M+H) ： 586
实施例 48a
制备中间体 E/Z-2-[2-(6- 氯 -2- 氧代 -1， 2- 二氢 - 吲哚 -3- 亚基甲基 )-4- 氟 - 苯 氧基 ]-2- 甲基 - 丙酸乙酯
M.W 403.84 C21H19ClFNO4
向 6- 氯羟吲哚 (5.3g， 31.7mmol) 和 2-(4- 氟 -2- 甲酰基 - 苯氧基 )-2- 甲基 - 丙 酸乙酯 (8g， 31.7mmol) 在甲醇 (30mL) 中的混合物中， 滴加吡咯烷 (2.6mL， 31.7mmol)。然 后， 将混合物于 70。℃加热 3h。在冷却至室温之后， 将混合物过滤并且收集沉淀物， 干燥， 得到标题化合物， 为黄色固体 (10g)。
实施例 48b
制备中间体 E/Z-6- 氯 -3-[2-(1- 乙氧基羰基 -1- 甲基 - 乙氧基 )-5- 氟 - 亚苄 基 ]-2- 氧代 -2， 3- 二氢 - 吲哚 -1- 甲酸叔丁酯
M.W.503.96 C26H27ClFNO6
向于室温的 E/Z-2-[2-(6- 氯 -2- 氧代 -1， 2- 二氢 - 吲哚 -3- 亚基甲基 )-4- 氟 - 苯 氧基 ]-2- 甲基 - 丙酸乙酯 (5g， 12mmol) 在二氯甲烷 (50mL) 中的溶液中， 加入二碳酸二叔丁 酯 (3.1g， 14mmol)， 接着加入 4- 二甲基氨基吡啶 (0.15g， 1.2mmol)。在将反应混合物于室 温搅拌 2h 之后， 将溶液用 HCl 水溶液 (1M) 和盐水洗涤两次， 用无水 Na2SO4 干燥并且浓缩， 得到标题化合物， 为黄色固体 (6.5g)。
实施例 48c
制备中间体外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氟 -2-(1- 乙氧基羰基 -1- 甲 基 - 乙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮
M.W.583.04 C31H29ClF2N2O5
以 与 实 施 例 1e 中 所 述 的 方 法 类 似 的 方 式， 将 E/Z-6- 氯 -3-[2-(1- 乙 氧 基 羰 基 -1- 甲基 - 乙氧基 )-5- 氟 - 亚苄基 ]-2- 氧代 -2， 3- 二氢 - 吲哚 -1- 甲酸叔丁酯 (5g， 10mmol) 与 1-(5- 氟 -2- 甲 基 - 苯 基 )-3- 三 甲 基 甲 硅 烷 氧 基 -2- 氮 杂 -1， 3- 丁 二 烯 (40mmol) 在甲苯中反应， 得到标题化合物， 为白色固体 (800mg)。 +
m/z(M+H) ： 583
实施例 48d
制备中间体外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氟 -2-(1- 羟基羰基 -1- 甲基 - 乙 氧基 )- 苯基 ]-2， -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
M.W 554.98 C29H25ClF2N2O5
将外消旋 (2， S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氟 -2-(1- 乙氧基羰基 -1- 甲基 - 乙氧 基 )- 苯基 ]-2， -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (300mg， 0.52mmol)， NaOH(41mg， 1.03mmol)， H2O(1mL) 和 THF(10mL) 的混合物于 65℃加热 1h。在冷 却至室温之后， 将溶液浓缩， 并且将剩余物通过加入浓 HCl 水溶液而酸化至 “pH” 2-3。通过 过滤收集白色固体， 干燥， 得到标题化合物 (200mg)。 +
m/z(M+H) ： 555
实施例 48e
制备外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氟 -2-(2- 甲磺酰基氨基 -1， 1- 二甲 基 -2- 氧代 - 乙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
M.W 632.09 C30H28ClF2N3O6S
将 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氟 -2-(1- 羟 基 羰 基 -1- 甲 基 - 乙 氧 基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (100mg， 0.18mmol) 和 CDI(58mg， 0.36mmol) 在 DMF(5mL) 中的溶液于 60℃加热 0.5h。然后， 向此溶液中， 加入甲磺酰胺 (475mg， 5mmol) 和 NaH(200mg， 60％， 5mmol) 在 DMF(5mL) 中的混
合物， 该混合物已经在室温搅拌 1h。在将得到的混合物于室温搅拌 0.5h 之后， 将其倾倒入 水 (5mL) 中， 并且将水溶液由浓盐酸水溶液酸化至 “pH” 2-3。在将水相用 EtOAc 萃取两次 之后， 将合并的有机相用无水 Na2SO4 干燥， 浓缩， 并且将剩余物由急骤柱纯化， 得到标题化 合物， 为白色固体 (80mg)。
m/z(M+H)+ ： 632
实施例 49a
制备中间体 5- 氯 -2-(4- 甲氧基 - 苯氧基 )- 苯甲醛
M.W 262.69C14H11ClO3于室温， 将无水 Na2CO3(16g， 0.15mol) 加入到 4- 甲氧基 - 苯酚 (14.8g， 0.12mol) 和 5- 氯 -2- 氟 - 苯甲醛 (16g， 0.10mol) 在 N， N- 二甲基乙酰胺 (100mL) 中的混合物中。在 将混合物回流 3h 之后， 将其冷却至室温。然后， 加入 DCM 和水。分离有机相， 用 NaOH 水溶 液 (1N) 和盐水洗涤， 用无水 Na2SO4 干燥并且浓缩， 得到标题化合物 (16g)。
实施例 49b
制备中间体 E/Z-6- 氯 -3-[5- 氯 -2-(4- 甲氧基 - 苯氧基 )- 亚苄基 ]-1， 3- 二 氢 - 吲哚 -2- 酮
M.W 412.28C22H15Cl2NO3向 6- 氯羟吲哚 (8.3g， 49.7mmol) 和 5- 氯 -2-(4- 甲氧基 - 苯氧基 )- 苯甲醛 (13g， 49.7mmol) 在甲醇 (100mL) 中的混合物中， 滴加吡咯烷 (4.1mL， 49.5mmol)。 然后将混合物于 70℃加热 3h。 在冷却至室温之后， 将混合物过滤并且收集沉淀物， 干燥， 得到标题化合物， 为 黄色固体 (15.5g)。
实施例 49c
制备中间体 E/Z-6- 氯 -3-[5- 氯 -2-(4- 甲氧基 - 苯氧基 )- 亚苄基 ]-2- 氧代 -2， 3- 二氢 - 吲哚 -1- 甲酸叔丁酯
M.W.512.39 C27H23Cl2NO5
向于室温的 E/Z-6- 氯 -3-[5- 氯 -2-(4- 甲氧基 - 苯氧基 )- 亚苄基 ]-1， 3- 二 氢 - 吲哚 -2- 酮 (15.5g， 38mmol) 在二氯甲烷 (100mL) 中的溶液中， 加入二碳酸二叔丁酯 (12.3g， 56mmol)， 接着加入 4- 二甲基氨基吡啶 (0.46g， 3.8mmol)。在将反应混合物于室温 搅拌 2h 之后， 将溶液用 1M HCl 溶液和盐水洗涤两次， 用无水 Na2SO4 干燥并且浓缩， 得到标 题化合物， 为黄色固体 (16.5g)。
实施例 49d
制 备 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(4- 甲 氧 基 - 苯 氧 基 )- 苯 基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
M.W.591.47 C32H25Cl2FN2O4
以 与 实 施 例 1e 中 所 述 的 方 法 类 似 的 方 式， 使 E/Z-6- 氯 -3-[5- 氯 -2-(4- 甲 氧 基 - 苯 氧 基 )- 亚 苄 基 ]-2- 氧 代 -2， 3- 二 氢 - 吲 哚 -1- 甲 酸 叔 丁 酯 (5g， 10mmol) 与 1-(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )-3- 三甲基甲硅烷氧基 -2- 氮杂 -1， 3- 丁二烯 (50mmol) 在甲苯 中反应， 得到标题化合物， 为白色固体 (160mg)。
m/z(M+H)+ ： 591
实施例 50a
制备外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 叔丁氧基羰基氨基 - 乙氧 基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
M.W.628.53 C32H32Cl2FN3O5
以 与 实 施 例 1e 中 所 述 的 方 法 类 似 的 方 式， 使 在 实 施 例 32d 中 制 备 的 E/ Z-3-[2-(2- 叔丁氧基羰基氨基 - 乙氧基 )-5- 氯 - 亚苄基 ]-6- 氯 -2- 氧代 -2， 3- 二氢 - 吲 哚 -1- 甲 酸 叔 丁 酯 (8g， 14.6mmol) 与 1-(5- 氟 -2- 甲 基 - 苯 基 )-3- 三 甲 基 甲 硅 烷 氧 基 -2- 氮杂 -1， 3- 丁二烯 (43.8mmol) 在甲苯 (22mL) 中反应， 得到标题化合物， 为白色固体 (830mg)。
m/z(M+H)+ ： 628
实施例 50b
制 备 手 性 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 叔 丁 氧 基 羰 基 氨 基 - 乙 氧 基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
M.W.628.53 C32H32Cl2FN3O5
由 手 性 SFC 从 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 叔 丁 氧 基 羰 基 氨 基 - 乙 氧 基 )- 苯 基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲 基 - 苯 基 ) 螺 [3H- 吲 哚 -3， 3’ -哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮 (40mg) 中 进 行 两 种 对 映 异 构 体 的 分 离， 提 供 手 性 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4， -[5- 氯 -2-(2- 叔丁氧基羰基氨基 - 乙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲 基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮， 为白色固体 (RO5252565-000， 13mg) 和手性 (2’ R， 3R， 4’ S)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 叔丁氧基羰基氨基 - 乙氧基 )- 苯 基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮， 为白色固 体 (RO5252566-000， 10mg)。 +
m/z(M+H) ： 628
实施例 51
制备外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -{5- 氯 -2-[(2- 环丁烷羰基 - 氨基 )- 乙氧 基 ]- 苯基 }-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
M.W.610.52 C32H30Cl2FN3O4
于室温， 将在实施例 32e 中制备的外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-4’ -[2-(2- 氨基 - 乙氧 基 )-5- 氯 - 苯 基 ]-6- 氯 -2’ -(5- 氟 -2- 甲 基 - 苯 基 ) 螺 [3H- 吲 哚 -3， 3’ - 哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮 (100mg， 0.189mmol)，环 丁 烷 羧 酸 (98mg， 0.948mmol)， EDC.HCl(181mg， 0.948mmol)， HOBt(128mg， 0.948mmol) 和 DIPEA(245mg， 1.897mmol) 在无水 DMF(4mL) 中的 混合物搅拌过夜。然后， 将混合物过滤并且浓缩滤液。将剩余物由制备型 HPLC 纯化， 得到 标题化合物， 为白色固体 (19mg)。
m/z(M+H)+ ： 610
实施例 52a
制备中间体甲苯 -4- 磺酸 1- 氰基 - 环丙基甲酯M.W 251.31 C12H13NO3S
于 0℃， 向 1- 羟基甲基 - 环丙烷腈 (3.7g， 38mmol) 在 CH2Cl2(40mL) 中的溶液中， 加入吡啶 (3.62g， 45.8mmol) 和对甲苯磺酰氯 (7.27g， 38mmol)。在搅拌 3h 之后， 将溶液浓 缩， 并且将剩余物在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤反应。
实施例 52b
制备中间体 1-(4- 氯 -2- 甲酰基 - 苯氧基甲基 )- 环丙烷腈
M.W 235.67 C12H10ClNO2
向粗制的甲苯 -4- 磺酸 1- 氰基 - 环丙基甲酯在 DMF(30mL) 中的溶液中， 慢慢地 加入 5- 氯 -2- 羟基 - 苯甲醛 (5.9g， 38mmol) 和 K2CO3(10.5g， 76mmol)。将反应混合物置于 密封管中， 并且由微波反应器于 75℃辐照 30min。在冷却至室温之后， 将混合物倾倒入水 中。用 EtOAc(200mL) 稀释溶液， 用水洗涤， 干燥并且浓缩， 得到标题化合物， 为黑色油状物 (4.76g)。该油状物在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤反应。
实施例 52c
制备中间体 E/Z-1-[4- 氯 -2-(6- 氯 -2- 氧代 -1， 2- 二氢 - 吲哚 -3- 亚基甲基 )- 苯 氧基甲基 ]- 环丙烷腈
M.W.385.25 C20H14Cl2N2O2
以与实施例 1b 中所述的方法类似的方式， 使 1-(4- 氯 -2- 甲酰基 - 苯氧基甲 基 )- 环 戊 烷 腈 (4.7g， 20mmol) 与 6- 氯 羟 吲 哚 (2.78g， 16.67mmol) 和 吡 咯 烷 (1.54g， 21.67mmol) 在甲醇中反应， 得到标题化合物， 为黄色固体 (3.43g)。
实施例 52d
制备中间体 E/Z-6- 氯 -3-[5- 氯 -2-(1- 氰基 - 环丙基甲氧基 )- 亚苄基 ]-2- 氧 代 -2， 3- 二氢 - 吲哚 -1- 甲酸叔丁酯
M.W.485.37 C25H22Cl2N2O4
以与实施例 1c 中所述的方法类似的方式， 使 E/Z-1-[4- 氯 -2-(6- 氯 -2- 氧代 -1， 2- 二氢 - 吲哚 -3- 亚基甲基 )- 苯氧基甲基 ]- 环丙烷腈 (3.43g， 8.93mmol) 与二碳酸二叔 丁酯 (4.68g， 21.44mmol) 和 4- 二甲基氨基吡啶 (0.109g， 0.893mmol) 在 CH2Cl2 中反应， 得 到标题化合物， 为红色油状物 (4g)。
实施例 52e
制备中间体外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 氰基 -2- 环丙基 - 甲 氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
M.W.564.45 C30H24Cl2FN3O3
以与实施例 1e 中所述的方法类似的方式， 将 E/Z-6- 氯 -3-[5- 氯 -2-(1- 氰基 - 环 丙 基 甲 氧 基 )- 亚 苄 基 ]-2- 氧 代 -2， 3- 二 氢 - 吲 哚 -1- 甲 酸 叔 丁 酯 (4g， 8.25mmol) 与 1-(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )-3- 三甲基甲硅烷氧基 -2- 氮杂 -1， 3- 丁二烯 (40mmol) 在甲苯 (40mL) 中反应， 然后与三氟乙酸 (10mL) 在二氯甲烷 (30mL) 中反应， 得到标题化合物， 为白 色固体 (60mg)。
m/z(M+H)+ ： 564
实施例 52f
制备手性 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 氰基 -2- 环丙基 - 甲氧基 )- 苯 基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
M.W.564.45 C30H24Cl2FN3O3
由手性 SFC 从外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 氰基 -2- 环丙基 - 甲 氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (40mg) 中进行两种对映异构体的分离， 提供手性 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 氰 基 -2- 环 丙 基 - 甲 氧 基 )- 苯 基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲 基 - 苯 基 ) 螺 [3H- 吲 哚 -3， 3’ - 哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮， 为 白 色 固 体 (9mg)(RO5259160-000) 和 手 性 (2’ R， 3R， 4’ S)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 氰基 -2- 环丙基 - 甲氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯 基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮， 为白色固体 (5mg)(RO5259161-000)。 +
m/z(M+H) ： 564
实施例 53a
制备中间体甲苯 -4- 磺酸 1- 氰基 - 环戊基甲酯
M.W 279.36 C14H17NO3S
[1001] 于 0℃， 向 1- 羟基甲基 - 环戊烷腈 (10g， 79.9mmol) 在 CH2Cl2(100mL) 中的溶液中， 加入吡啶 (6.3g， 79.9mmol) 和对甲苯磺酰氯 (12.18g， 63.9mmol)。在搅拌 3h 之后， 将溶液 浓缩， 并且将剩余物在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤反应。
[1002] 实施例 53b
[1003] 制备中间体 1-(4- 氯 -2- 甲酰基 - 苯氧基甲基 )- 环戊烷腈
[1000] M.W 263.73 C14H14ClNO2
[1006] 向粗制的甲苯 -4- 磺酸 1- 氰基 - 环戊基甲酯在 DMF(70mL) 中的溶液中， 加入 5- 氯 -2- 羟基 - 苯甲醛 (12.48g， 80mmol) 和 K2CO3(13.25g， 96mmol)。于 100 ℃加热 3h 之 后， 将反应混合物倾倒入水中。将溶液用 EtOAc(200mL) 稀释， 用水洗涤， 干燥并且浓缩， 得 到标题化合物， 为黄色油状物 (17.4g)。 将该油状物在没有进一步纯化的情况下用于下一步 骤反应。
[1007] 实施例 53c
[1008] 制备 E/Z-1-[4- 氯 -2-(6- 氯 -2- 氧代 -1， 2- 二氢 - 吲哚 -3- 亚基甲基 )- 苯氧基 甲基 ]- 环戊烷腈
[1005] M.W.413.31 C22H18C12N2O2
[1011] 以与实施例 1b 中所述的方法类似的方式， 使 1-(4- 氯 -2- 甲酰基 - 苯氧基甲 基 )- 环戊烷腈 (17.4g， 66mmol) 与 6- 氯羟吲哚 (8.5g， 51mmol) 和吡咯烷 (4.69g， 66mmol) 在甲醇中反应， 得到标题化合物， 为黄色固体 (19g)。
[1012] 实施例 53d
[1013] 制备中间体 E/Z-6- 氯 -3-[5- 氯 -2-(1- 氰基 - 环戊基甲氧基 )- 亚苄基 ]-2- 氧 代 -2， 3- 二氢 - 吲哚 -1- 甲酸叔丁酯
[1010] M.W.513.43C27H26Cl2N2O4以与实施例 1c 中所述的方法类似的方式， 使 E/Z-1-[4- 氯 -2-(6- 氯 -2- 氧代 -1， 2- 二氢 - 吲哚 -3- 亚基甲基 )- 苯氧基甲基 ]- 环戊烷腈 (19g， 46mmol) 与二碳酸二叔丁酯 (15g， 69mmol) 和 4- 二甲基氨基吡啶 (0.56g， 4.6mmol) 在 CH2Cl2 中反应， 得到标题化合物， 为黄色油状物 (14g)。
[1017] 实施例 53e
[1018] 制备中间体外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 氰基 - 环戊基 - 甲氧 基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )-2， 3- 二氢 -2， 6’ - 二氧代螺 [ 吲哚 -3， 3’ -哌 啶 ]-1- 甲酸叔丁酯
[1019] M.W.692.62 C37H36Cl2FN3O5
[1021] 向 1-(5- 氟 -2- 甲 基 - 苯 基 )-3- 三 甲 基 甲 硅 烷 氧 基 -2- 氮 杂 -1， 3- 丁 二 烯 (30mmol) 在甲苯 (30mL) 中的溶液中， 加入 E/Z-6- 氯 -3-[5- 氯 -2-(1- 氰基 - 环戊基甲氧 基 )- 亚苄基 ]-2- 氧代 -2， 3- 二氢 - 吲哚 -1- 甲酸叔丁酯 (6g， 11.7mmol)。然后， 反应混合 物于 70℃加热过夜。 在将溶液冷却至室温之后， 加入甲醇。 将溶液浓缩， 并且将剩余物由急 骤柱纯化， 得到标题化合物， 为白色固体 (500mg)。 +
[1022] m/z(M+H) ： 692
[1023] 实施例 53f
[1024] 制备外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 氰基 - 环戊基 - 甲氧基 )- 苯 基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
[1020] M.W.592.50 C32H28Cl2FN3O3
[1027] 将外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 氰基 - 环戊基 - 甲氧基 )- 苯 基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )-2， 3- 二氢 -2， 6’ - 二氧代螺 [ 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-1- 甲 酸叔丁酯 (100mg) 溶解于三氟乙酸 (5mL)。 于室温搅拌 0.5h 之后， 将反应混合物浓缩， 并且
[1026] 将剩余物由重结晶纯化， 得到标题化合物， 为黄色固体 (38mg)。 +
[1028] m/z(M+H) ： 592
[1029] 实施例 54a
[1030] 制备中间体 4- 氯 -2-[1， 3] 二氧戊环 -2- 基 - 苯酚
[1031] M.W.200.62 C9H9ClO3
[1033] 将溶解于甲苯 (200mL) 中的 5- 氯 -2- 羟基苯甲醛 (20.0g， 0.128mol)， 乙烷 -1， 2- 二醇 (40.0g， 0.644mol) 和一水合对甲苯磺酸 (0.44g， 2.56mmol) 的混合物用迪安 - 斯达 克 (dean-stark) 回流 40h， 以除去水。在将反应混合物冷却至室温后， 加入 EtOAc(200mL)。 然后， 将有机相用饱和 NaHCO3 溶液洗涤， 用无水 Na2SO4 干燥并且浓缩， 得到标题化合物， 为 淡黄色固体 (24.6g)。
[1032] 实施例 54b 制备中间体 (4- 氯 -2-[1， 3] 二氧戊环 -2- 基 - 苯氧基 )- 乙腈M.W.239.66 C11H10ClNO3
[1038] 于室温， 将 2- 氯乙腈 (12g， 0.16mol) 加入到 4- 氯 -2-[1， 3] 二氧戊环 -2- 基 - 苯 酚 (24.6g， 0.123mol) 和 K2CO3(34g， 0.246mol) 在 DMF(150mL) 中的混合物中。 在将反应混合 物于 100℃加热 3h 并且冷却至室温之后， 加入水。将水相用 EtOAc 萃取两次， 用饱和 K2CO3 溶液、 水洗涤， 并且用无水 Na2SO4 干燥， 得到粗制的 (4- 氯 -2-[1， 3] 二氧戊环 -2- 基 - 苯氧 基 )- 乙腈。将该粗制产物在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
[1039] 实施例 54c
[1040] 制备中间体 (4- 氯 -2- 甲酰基 - 苯氧基 )- 乙腈
[1037] M.W.195.61C9H6ClNO2.于室温， 将 (4- 氯 -2-[1， 3] 二氧戊环 -2- 基 - 苯氧基 )- 乙腈 (28.68g， 0.12mol) 和三氟乙酸 (41.04g， 0.36mol) 在 EtOAc(500mL) 中的混合物搅拌过夜。然后， 用水洗涤溶 液， 用饱和 NaHCO3 溶液洗涤两次， 用无水 Na2SO4 干燥， 并且浓缩， 得到粗制产物 (22g)。将该 粗制产物在没有进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。
[1044] 实施例 54d
[1045] 制备中间体 E/Z-[4- 氯 -2-(6- 氯 -2- 氧代 -1， 2- 二氢 - 吲哚 -3- 亚基甲基 )- 苯 氧基 ]- 乙腈
[1046] M.W.345.19 C17H10Cl2N2O2
[1048] 向 6- 氯羟吲哚 (18.4g， 0.110mol) 和 (4- 氯 -2- 甲酰基 - 苯氧基 )- 乙腈 (21.5g， 0.110mol) 在甲醇 (200mL) 中的混合物中， 滴加吡咯烷 (8.60g， 0.121mol)。然后， 将混合物 于 70℃加热 2h。在冷却至室温之后， 将混合物过滤 . 收集沉淀物并且干燥， 得到标题化合 物， 为黄色固体 (8.5g)。
[1049] 实施例 54e
[1050] 制备中间体 E/Z-6- 氯 -3-(5- 氯 -2- 氰基甲氧基 - 亚苄基 )-2- 氧代 -2， 3- 二 氢 - 吲哚 -1- 甲酸叔丁酯
[1047] M.W.445.31 C22H18Cl2N2O4
[1053] 向于室温的 E/Z-[4- 氯 -2-(6- 氯 -2- 氧代 -1， 2- 二氢 - 吲哚 -3- 亚基甲基 )- 苯 氧基 ]- 乙腈 (8.10g， 23.46mmol) 在二氯甲烷 (100mL) 中的溶液中， 加入二碳酸二叔丁酯 (6.15g， 28.16mmol)， 接着加入 4- 二甲基氨基吡啶 (0.86g， 7.037mmol)。 在将反应混合物于 室温搅拌 2h 之后， 将溶液用 HCl 水溶液 (0.5M) 和盐水洗涤两次， 用无水 Na2SO4 干燥并且浓 缩， 得到标题化合物， 为红色固体 (8.70g)。
[1054] 实施例 54f
[1055] 制 备 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2- 氰 基 甲 氧 基 - 苯 基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
[1052] M.W.524.38 C27H20Cl2FN3O3
[1058] 以与实施例 10d 中所述的方法类似的方式， 使 E/Z-6- 氯 -3-(5- 氯 -2- 氰基甲氧 基 - 亚苄基 )-2- 氧代 -2， 3- 二氢 - 吲哚 -1- 甲酸叔丁酯 (5g， 11mmol) 与 1-(5- 氟 -2- 甲 基 - 苯基 )-3- 三甲基甲硅烷氧基 -2- 氮杂 -1， 3- 丁二烯 (44mmol) 在甲苯中反应， 得到标 题化合物， 为白色固体 (100mg)。
[1059] m/z(M+H)+ ： 524
[1060] 实施例 54g
[1061] 制 备 手 性 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2- 氰 基 甲 氧 基 - 苯 基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
[1057] M.W.524.38 C27H20Cl2FN3O3
[1064] 由 手 性 SFC 从 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2- 氰 基 甲 氧 基 - 苯 基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (70mg) 中进 行两种对映异构体的分离， 提供手性 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2- 氰基甲氧基 - 苯 基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮， 为白色固 体 (18mg)(RO5259573-000)， 和手性 (2’ R， 3R， 4’ S)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2- 氰基甲氧基 - 苯 基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮， 为白色固 体 (30mg)(RO5259574-000)
[1065] m/z(M+H)+ ： 524
[1066] 实施例 55a
[1067] 制备中间体 4-(4- 氯 -2- 甲酰基 - 苯基 )- 哌嗪 -1- 甲酸叔丁酯
[1063] M.W.324.81C16H21ClN2O3将 5- 氯 -2- 氟 - 苯 甲 醛 (10g， 63mmol)， 哌 嗪 -1- 甲 酸 叔 丁 酯 (12g， 63mmol)， K2CO3(17g， 123mmol) 在 DMF(60mL) 中的混合物于 150℃加热 2h。在冷却至室温之后， 将混 合物倾倒入水 (300mL) 中并且在二乙醚和水之间分配。将合并的有机相用水洗涤， 用无水 Na2SO4 干燥并且浓缩。将剩余物由急骤柱纯化， 得到标题化合物， 为黄色固体 (9g)。
[1071] 实施例 55b
[1072] 制备中间体 E/Z-4-[4- 氯 -2-(6- 氯 -2- 氧代 -1， 2- 二氢 - 吲哚 -3- 亚基甲基 )- 苯 基 ]- 哌嗪 -1- 甲酸叔丁酯
[1073] M.W.474.39 C24H25Cl2N3O3
[1075] 以与实施例 1b 中所述的方法类似的方式， 使 4-(4- 氯 -2- 甲酰基 - 苯基 )- 哌 嗪 -1- 甲酸叔丁酯 (8g， 25mmol) 与 6- 氯羟吲哚 (4.1g， 25mmol) 和吡咯烷 (1.8g， 25mmol) 在甲醇 (50mL) 中反应， 得到标题化合物， 为黄色固体 (11g)。
[1076] 实施例 55c
[1077] 制 备 中 间 体 E/Z-3-[2-(4- 叔 丁 氧 基 羰 基 - 哌 嗪 -1- 基 )-5- 氯 - 亚 苄 基 ]-6- 氯 -2- 氧代 -2， 3- 二氢 - 吲哚 -1- 甲酸叔丁酯
[1074] M.W.574.51 C29H33Cl2N3O5
[1080] 于室温， 向 E/Z-4-[4- 氯 -2-(6- 氯 -2- 氧代 -1， 2- 二氢 - 吲哚 -3- 亚基甲基 )- 苯 基 ]- 哌嗪 -1- 甲酸叔丁酯 (11g， 23mmol) 在二氯甲烷 (100mL) 中的溶液中， 加入二碳酸二 叔丁酯 (5.6g， 25mmol)， 接着加入 4- 二甲基氨基吡啶 (2g， 16mmol)。在搅拌 1h 之后， 将混 合物由 1N HCl 溶液洗涤两次， 用无水 Na2SO4 干燥并且浓缩。将剩余物由急骤柱纯化， 得到 标题化合物， 为黄色固体 (8g)。
[1081] 实施例 55d
[1082] 制备外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-4’ -[2-(4- 叔丁氧基羰基 - 哌嗪 -1- 基 )-5- 氯 - 苯
[1079] 基 ]-6- 氯 -2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
[1083] M.W.653.59 C34H35Cl2FN4O4
[1085] 以与实施例 1e 中所述的方法类似的方式， 将 E/Z-3-[2-(4- 叔丁氧基羰基 - 哌 嗪 -1- 基 )-5- 氯 - 亚苄基 ]-6- 氯 -2- 氧代 -2， 3- 二氢 - 吲哚 -1- 甲酸叔丁酯 (3g， 5.2mmol) 与 1-(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )-3- 三甲基甲硅烷氧基 -2- 氮杂 -1， 3- 丁二烯 (14mmol) 在甲 苯中反应， 得到标题化合物， 为白色固体 (600mg)。 +
[1086] m/z(M+H) ： 653
[1087] 实施例 55e
[1088] 制 备 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-( 哌 嗪 -1- 基 )- 苯 基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
[1084] M.W.553.47 C29H27Cl2FN4O2
[1091] 于室温， 将三氟乙酸 (2mL) 加入到外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-4’ -[2-(4- 叔丁氧基 羰基 - 哌嗪 -1- 基 )-5- 氯 - 苯基 ]-6- 氯 -2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (280mg， 0.43mmol) 在 DCM(10mL) 中的溶液中。在搅拌 2h 之 后， 将混合物浓缩。将剩余物溶解于 EtOAc， 用 1N NaOH 和水洗涤， 用无水 Na2SO4 干燥并且
[1090] 浓缩， 得到标题化合物， 为淡黄色固体 (230mg)。
[1092] 实施例 55f
[1093] 制 备 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-4’ -[2-(4- 乙 酰 基 - 哌 嗪 -1- 基 )-5- 氯 - 苯 基 ]-6- 氯 -2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
[1094] M.W.595.51 C31H29Cl2FN4O3
[1096] 于 室 温， 向 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-( 哌 嗪 -1- 基 )- 苯 基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲 基 - 苯 基 ) 螺 [3H- 吲 哚 -3， 3’ - 哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮 (30mg， 0.054mmol) 在 THF 中的溶液中， 加入乙酸酐 (6mg， 0.06mmol)。在搅拌 1h 之后， 将混合物浓 缩， 并且将剩余物由制备型 HPLC 纯化， 得到标题化合物， 为白色固体 (10mg)。 +
[1097] m/z(M+H) ： 595
[1098] 实施例 56
[1099] 制 备 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -{5- 氯 -2-[4-(2- 羟 基 - 乙 基 )- 哌 嗪 -1- 基 ]- 苯基 }-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮
[1095] M.W.597.52 C31H31Cl2FN4O3
[1102] 将 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-( 哌 嗪 -1- 基 )- 苯 基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲 基 - 苯 基 ) 螺 [3H- 吲 哚 -3， 3’ - 哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮 (50mg， 0.09mmol)， 2- 碘 - 乙醇 (155mg， 0.9mmol) 和 Et3N(18mg， 0.18mmol) 在丙酮 (1mL) 中的混合 物于 80℃加热 1h。然后， 将混合物浓缩， 并且将剩余物由制备型 HPLC 纯化， 得到标题化合 物， 为白色固体 (26mg)。
[1103] m/z(M+H)+ ： 597
[1104] 实施例 57
[1105] 制备手性 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 环丙烷磺酰基氨基 -1， 1- 二 甲基 -2- 氧代 - 乙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ -哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
[1101] M.W 674.58 C32H30Cl2FN3O6S
[1108] 将在实施例 12a 中制备的手性 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 羟基羰 基 -1- 甲基 - 乙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (45mg， 0.079mmol) 和 CDI(26mg， 0.16mmol) 在 DMF(0.5mL) 中的溶液于 60℃ 加热 2h。然后， 向此溶液中， 加入环丙磺酰胺 (48mg， 0.4mmol) 和 NaH(13mg， 60％， 0.3mmol) 在 DMF(1mL) 中的混合物， 该混合物已经于室温搅拌 1h。在将得到的混合物于室温搅拌 1h 之后， 将其倾倒入水 (5mL) 中， 并且将水溶液通过加入浓盐酸溶液而酸化至 “PH” 2-3。在将 水相用 EtOAc 萃取两次之后， 将合并的萃取物用无水 Na2SO4 干燥， 浓缩， 并且将剩余物由急 骤柱纯化， 得到标题化合物， 为白色固体 (38mg)。
[1107] m/z(M+H)+ ： 674
[1110] 实施例 58
[1111] 制备手性 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 三氟 - 甲磺酰基氨基 -1， 1- 二 甲基 -2- 氧代 - 乙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ -哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
[1109] M.W 702.51 C30H25Cl2F4N3O6S
[1114] 将在实施例 12a 中制备的手性 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 羟基羰 基 -1- 甲基 - 乙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮 (120mg， 0.21mmol) 和 CDI(68mg， 0.42mmol) 在 DMF(5mL) 中 的 溶 液 于 65 ℃ 加热 2h。然后， 向此溶液中， 加入三氟 - 甲磺酰胺 (314mg， 2.10mmol) 和 NaH(84mg， 60 ％， 2.10mmol) 在 DMF(5mL) 中的混合物， 该混合物已经于室温搅拌 2h。在将得到的混合物于室 温搅拌 2h 之后， 将其倾倒入水中， 并且将水相通过加入浓盐酸酸化至 “PH” 2-3。在将水相 用 EtOAc 萃取两次之后， 将合并的有机相用无水 Na2SO4 干燥， 浓缩， 并且将剩余物由制备型 HPLC 纯化， 得到标题化合物， 为黄色固体 (14mg)。 +
[1115] m/z(M+H) ： 702
[1116] 实施例 59a
[1113] 制备中间体 1-(2， 3- 二氟 -6- 甲基 - 苯基 )-3- 三甲基甲硅烷氧基 -2- 氮杂 -1， 3- 丁二烯
[1118] M.W.269.37 C13H17F2NOSi
[1120] 在 Ar 保护下， 于室温， 向无水四氢呋喃 (15mL) 中加入 LiHMDS 的 1M THF 溶液 (24.7mmol， 24.7mL)， 接着加入 5， 6- 二氟 -2- 甲基 - 苯甲醛 (3.86g， 24.7mmol)。在将混合 物于室温搅拌 1h 之后， 滴加氯化三甲基硅烷 (3.1mL， 24.7mmol)。然后， 将混合物的温度在 冷却的冰浴上降低至 0℃。向此混合物中一次性加入三乙胺 (4.47mL， 32mmol)， 接着滴加乙 酰氯 (2.35mL， 32mmol) 在二乙醚 (30mL) 中的溶液。移走冷却浴， 并且将混合物于室温搅拌 4h。将混合物在氮气下， 在硅藻土上快速过滤， 并且在减压下浓缩滤液， 得到粗制的 1-(2， 3- 二氟 -6- 甲基 - 苯基 )-3- 三甲基甲硅烷氧基 -2- 氮杂 -1， 3- 丁二烯， 为黄色胶， 并且在 没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
[1121] 实施例 59b
[1122] 制备中间体外消旋 (2’ R， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 甲氧基羰基 -1- 甲 基 - 乙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(2， 3- 二氟 -6- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
[1119] M.W.603.45 C30H26Cl2F2N2O5
[1125] 以与实施例 1e 中所述的方法类似的方式， 使 E/Z-6- 氯 -3-[5- 氯 -2-(1- 甲氧基羰 基 -1- 甲基 - 乙氧基 )- 亚苄基 ]-2- 氧代 -2， 3- 二氢 - 吲哚 -1- 甲酸叔丁酯 (3g， 5.94mmol) 与 1-(2， 3- 二氟 -6- 甲基 - 苯基 )-3- 三甲基甲硅烷氧基 -2- 氮杂 -1， 3- 丁二烯 (18mmol) 在甲苯中反应， 得到标题化合物， 为白色固体 (510mg)。 +
[1126] m/z(M+H) ： 603
[1127] 实施例 59c
[1128] 制备中间体外消旋 (2’ R， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 羟基羰基 -1- 甲基 - 乙 氧基 )- 苯基 ]-2’ -(2， 3- 二氟 -6- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮
[1124] M.W 589.43 C29H24Cl2F2N2O5
[1131] 将外消旋 (2’ R， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 甲氧基羰基 -1- 甲基 - 乙氧 基 )- 苯基 ]-2’ -(2， 3- 二氟 -6- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮 (110mg， 0.18mmol)， NaOH(15mg， 0.375mmol)， H2O(2mL) 和甲醇 (5mL) 的混合物于 80℃加 热 2h。在冷却至室温之后， 将溶液通过加入浓 HCl 水溶液酸化至 “pH” 1-2。将水相用 EtOAc 萃取。分离有机层， 用水洗涤， 用无水 Na2SO4 干燥并且浓缩， 得到粗制产物。将粗制产物用 乙醚洗涤两次， 得到标题化合物， 为白色固体 (10mg)。
[1132] m/z(M+H)+ ： 589
[1133] 实施例 59d
[1134] 制备外消旋 (2’ R， 3S， 4’ R)-4’ -[5- 氯 -2-(2- 甲磺酰基氨基 -1， 1- 二甲基 -2- 氧 代 - 乙 氧 基 )- 苯 基 ]-6- 氯 -2’ -(2， 3- 二 氟 -6- 甲 基 - 苯 基 ) 螺 [3H- 吲 哚 -3， 3’ -哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
[1130] M.W 666.53 C30H27Cl2F2N3O6S
[1137] 将 外 消 旋 (2’ R， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 羟 基 羰 基 -1- 甲 基 - 乙 氧 基 )- 苯基 ]-2’ -(2， 3- 二氟 -6- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮 (30mg， 0.05mmol) 和 CDI(16.2mg， 0.1mmol) 在 DMF(1mL) 中的溶液于 60℃加热 2h。 然后， 向此溶液中， 加入甲磺酰胺 (28.5mg， 0.3mmol) 和 NaH(10mg， 60％， 0.25mmol) 在 DMF(0.5mL) 中的混合物， 该混合物已经在室温搅拌 2h。在将得到的混合物于室温搅拌 2h 之后， 将其倾 倒入水中， 并且将水溶液通过加入浓盐酸酸化至 “PH” 1-2。在将水相用 EtOAc 萃取两次后， 将合并的有机相用无水 Na2SO4 干燥， 浓缩， 并且将剩余物由制备型 HPLC 纯化， 得到标题化合
[1136] 物 (25mg)。
[1138] m/z(M+H)+ ： 666
[1139] 实施例 60a
[1140] 制备中间体外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 甲氧基羰基 - 甲氧基 )- 苯基 ]-2’ -[5- 二氟 -2- 甲基 - 苯基 ] 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
[1141] M.W.557.41 C28H23Cl2FN2O5
[1143] 以 与 实 施 例 10d 中 所 述 的 方 法 类 似 的 方 式， 使 E/Z-6- 氯 -3-(5- 氯 -2- 甲 氧 基 羰 基 甲 氧 基 - 亚 苄 基 )-2- 氧 代 -2， 3- 二 氢 - 吲 哚 -1- 甲 酸 叔 丁 酯 (3g， 6.2mmol) 与 1-(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )-3- 三甲基甲硅烷氧基 -2- 氮杂 -1， 3- 丁二烯 (18mmol) 在甲苯 中反应， 得到标题化合物， 为白色固体 (700mg)。 +
[1144] m/z(M+H) ： 557
[1142] 实施例 60b
[1146] 制 备 中 间 体 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 羟 基 羰 基 - 甲 氧 基 )- 苯基 ]-2’ -[5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ] 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
[1145] M.W 543.38 C27H21Cl2FN2O5
[1149] 将外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 甲氧基羰基 - 甲氧基 )- 苯 基 ]-2’ -[5- 二氟 -2- 甲基 - 苯基 ] 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (300mg， 0.54mmol)， NaOH(43mg， 1.07mmol)， H2O(5mL) 和甲醇 (10mL) 的混合物于 80℃加热 2h。在 冷却至室温之后， 将溶液通过加入浓 HCl 溶液酸化至 “pH” 1-2。将水相用 EtOAc 萃取， 用水 洗涤， 用无水 Na2SO4 干燥并且浓缩， 得到标题化合物， 为白色固体 (280mg)。 +
[1150] m/z(M+H) ： 543
[1151] 实施例 60c
[1152] 制备外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 甲磺酰基氨基 -2- 氧代 - 乙 氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
[1148] M.W 620.49 C28H24Cl2FN3O6S
[1155] 将 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 羟 基 羰 基 - 甲 氧 基 )- 苯 基 ]-2’ -[5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ] 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (300mg， 0.55mmol) 和 CDI(178mg， 1.1mmol) 在 DMF(5mL) 中的溶液于 70℃加热 1h。然后， 向此溶液 中， 加入甲磺酰胺 (313mg， 3.3mmol) 和 NaH(110mg， 60％， 2.75mmol) 在 DMF(3mL) 中的混合 物， 该混合物已经于室温搅拌 1h。在将得到的混合物于室温搅拌 10min 后， 将其倾倒入水 中， 并且水溶液通过加入浓盐酸而酸化至 “PH” 2。在将水相用 EtOAc 萃取两次之后， 将合并 的有机萃取物用无水 Na2SO4 干燥， 浓缩， 并且将剩余物由急骤柱纯化， 得到标题化合物， 为 白色固体 (50mg)。
[1156] m/z(M+H)+ ： 620
[1157] 实施例 61a
[1158] 制备中间体 1-(5- 氯 -2- 甲氧基 - 苯基 )-3- 三甲基甲硅烷氧基 -2- 氮杂 -1， 3- 丁 二烯
[1154] M.W.283.83 C13H18ClNO2Si
[1161] 在 Ar 保护下， 于室温， 向无水四氢呋喃 (50mL) 中加入 LiHMDS 的 1M THF 溶液 (45mmol， 45mL)， 接着加入 5- 氯 -2- 甲氧基 - 苯甲醛 (7.65g， 45mmol)。在将混合物于室 温搅拌 1h 之后， 滴加氯化三甲基硅烷 (5.6mL， 45mmol)。然后， 将混合物的温度在冷却的 冰浴上降低至 0 ℃。向此混合物中一次性加入三乙胺 (8.1mL， 58.5mmol)， 接着滴加乙酰 氯 (4.17mL， 58.5mmol) 在二乙醚 (200mL) 中的溶液。移走冷却浴， 并且将混合物于室温 搅拌 4h。将混合物在氮气下在硅藻土上快速过滤， 并且在减压下浓缩滤液， 得到粗制的 1-(5- 氯 -2- 甲氧基 - 苯基 )-3- 三甲基甲硅烷氧基 -2- 氮杂 -1， 3- 丁二烯， 为黄色胶， 并且 在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
[1162] 实施例 61b
[1163] 制备中间体外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 乙氧基羰基 -1- 甲 基 - 乙 氧 基 )- 苯 基 ]-2’ -(5- 氯 -2- 甲 氧 基 - 苯 基 ) 螺 [3H- 吲 哚 -3， 3’ - 哌 啶 ]-2，
[1160] 6’ (1H)- 二酮
[1164] M.W.631.95 C31H29Cl3N2O6
[1166] 以与实施例 10d 中所述的方法类似的方式， 使 E/Z-6- 氯 -3-[5- 氯 -2-(1- 乙氧 基羰基 -1- 甲基 - 乙氧基 )- 亚苄基 ]-2- 氧代 -2， 3- 二氢 - 吲哚 -1- 甲酸叔丁酯 (7g， 13.5mmol) 与 1-(5- 氯 -2- 甲氧基 - 苯基 )-3- 三甲基甲硅烷氧基 -2- 氮杂 -1， 3- 丁二烯 (45mmol) 在甲苯中反应， 得到标题化合物， 为白色固体 (850mg)。 +
[1167] m/z(M+H) ： 631
[1168] 实施例 61c
[1169] 制备中间体外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 羟基羰基 -1- 甲基 - 乙 氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氯 -2- 甲氧基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮
[1165] M.W 603.89 C29H25Cl3N2O6
[1172] 将外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 乙氧基羰基 -1- 甲基 - 乙氧 基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氯 -2- 甲氧基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (150mg， 0.24mmol)， NaOH(20mg， 0.48mmol)， H2O(3mL) 和 THF(10mL) 的混合物于 65 ℃加热 2h。在冷却至室温之后， 将溶液浓缩， 并且将剩余物通过加浓 HCl 溶液而酸化至 “pH” 2-3。 收集沉淀物并且干燥， 得到标题化合物， 为白色固体 (100mg)。 +
[1173] m/z(M+H) ： 603
[1174] 实施例 61d
[1175] 制备外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-4’ -[5- 氯 -2-(2- 甲磺酰基氨基 -1， 1- 二甲基 -2- 氧 代 - 乙氧基 )- 苯基 ]-6- 氯 -2’ -(5- 氯 -2- 甲氧基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
[1171] M.W 680.99 C30H28Cl3N3O7S
[1178] 将 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 羟 基 羰 基 -1- 甲 基 - 乙 氧 基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氯 -2- 甲氧基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (122mg， 0.2mmol) 和 CDI(65mg， 0.4mmol) 在 DMF(5mL) 中的溶液于 60 ℃加热 2h。然后， 向 此溶液中， 加入甲磺酰胺 (144mg， 1.2mmol) 和 NaH(48mg， 60％， 1.2mmol) 在 DMF(5mL) 中的 混合物， 该混合物已经于室温搅拌 3h。在将得到的混合物于室温搅拌 1h 之后， 将其倾倒入 水 (5mL) 中， 并且将水溶液通过加入浓盐酸而酸化至 “PH” 2-3。在将水相用 EtOAc 萃取两 次之后， 将合并的有机萃取物用无水 Na2SO4 干燥， 浓缩， 并且将剩余物由急骤柱纯化， 得到 标题化合物， 为白色固体 (11mg)。
[1179] m/z(M+H)+ ： 680
[1180] 实施例 62a
[1181] 制备中间体 2-(4- 氯 -2- 甲酰基 - 苯氧基 )- 丁酸甲酯
[1177] M.W 256.69 C12H13ClO4
[1184] 将 5- 氯 -2- 羟基 - 苯甲醛 (156g， 1mol)， 2- 溴 - 丁酸甲酯 (271g， 1.5mol)， KI(2g， 0.012mol) 和 K2CO3(276g， 2mol) 在 DMF(500mL) 中的混合物于 130C 加热 2h。在冷却至室 温之后， 将混合物浓缩。将剩余物在 EtOAc 和水之间分配。用水、 盐水洗涤有机层， 用无水 Na2SO4 干燥并且浓缩， 得到标题化合物 (240g)。
[1185] 实施例 62b
[1186] 制备 2-(4- 氯 -2-[1， 3] 二氧戊环 -2- 基 - 苯氧基 )- 丁酸甲酯的中间体
[1183] M.W 300.74 C14H17ClO5
[1189] 将 2-(4- 氯 -2- 甲酰基 - 苯氧基 )- 丁酸甲酯 (50g， 0.195mol)， 1， 2- 亚乙基二醇 (89mL， 1.56mol) 和对甲苯磺酸 (2.8g， 16.5mmo1) 在甲苯 (400mL) 中的混合物用连接的迪 安 - 斯达克分水器回流， 以除去水。在 3h 后， 将反应物冷却， 并且用水、 饱和 NaHCO3 和水洗 涤， 用无水 Na2SO4 干燥并且浓缩， 得到标题化合物， 为淡黄色油状物 (40g)。
[1190] 实施例 62c
[1191] 制备 2-(4- 氯 -2-[1， 3] 二氧戊环 -2- 基 - 苯氧基 )-2- 乙基 - 丁酸甲酯的中间体
[1192] M.W 328.80 C16H21ClO5
[1194] 将双 ( 三甲代甲硅烷基 ) 氨基锂 (60mL， 60mmol， 1M， 在 THF 中 ) 于 -78 ℃慢慢地 加入到 2-(4- 氯 -2-[1， 3] 二氧戊环 -2- 基 - 苯氧基 )- 丁酸甲酯 (15g， 50mmol) 在无水 THF(150mL) 中的溶液中。在将混合物搅拌 15min 之后， 加入碘乙烷 (9.3g， 60mmol)。将混 合物温热至室温并且搅拌 2h。然后， 用乙酸乙酯稀释混合物， 用 NH4Cl 的饱和水溶液洗涤， 用无水 Na2SO4 干燥并且浓缩， 得到粗制产物， 为油状物 (16g)。
[1195] 实施例 62d
[1196] 制备 2-(4- 氯 -2- 甲酰基 - 苯氧基 )-2- 乙基 - 丁酸甲酯的中间体
[1193] M.W 284.74 C14H17ClO4
[1199] 将 2-(4- 氯 -2-[1， 3] 二 氧 戊 环 -2- 基 - 苯 氧 基 )-2- 乙 基 - 丁 酸 甲 酯 (16g， 48.8mmol) 在三氟乙酸 (20mL) 中的溶液于室温搅拌 3h。 然后， 将混合物浓缩， 并且将剩余物 在 EtOAc 和水之间分配。将有机层用 1N NaOH 溶液， 水洗涤， 用无水 Na2SO4 干燥并且浓缩， 得到标题化合物 (13g)。
[1200] 实施例 62e
[1201] 制备 E/Z-2-[4- 氯 -2-(6- 氯 -2- 氧代 -1， 2- 二氢 - 吲哚 -3- 亚基甲基 )- 苯氧 基 ]-2- 乙基 - 丁酸甲酯的中间体
[1198] M.W 434.32 C22H21Cl2NO4
[1204] 向 6- 氯羟吲哚 (8.3g， 49.7mmol) 和 2-(4- 氯 -2- 甲酰基 - 苯氧基 )-2- 乙基 - 丁 酸甲酯 (13g， 45.8mmol) 在甲醇 (200mL) 中的混合物中， 滴加吡咯烷 (4.1mL， 49.7mmol)。 然 后将混合物于 70℃加热 2h。在冷却至室温之后， 将混合物过滤并且收集沉淀物， 干燥， 得到 标题化合物， 为黄色固体 (15.5g)。
[1205] 实施例 62f
[1206] 制 备 中 间 体 E/Z-3-[5- 氯 -2-(1- 乙 基 -1- 甲 氧 基 羰 基 - 丙 氧 基 )- 亚 苄 基 ]-6- 氯 -2- 氧代 -2， 3- 二氢 - 吲哚 -1- 甲酸叔丁酯
[1203] M.W.534.44 C27H29Cl2NO6
[1209] 向于室温的 E/Z-2-[4- 氯 -2-(6- 氯 -2- 氧代 -1， 2- 二氢 - 吲哚 -3- 亚基甲基 )- 苯 氧基 ]-2- 乙基 - 丁酸甲酯 (15.5g， 36mmol) 在二氯甲烷 (200mL) 中的溶液中， 加入二碳酸 二叔丁酯 (8.6g， 39mmol)， 接着加入 4- 二甲基氨基吡啶 (0.4g， 3.3mmol)。在将反应混合物 于室温搅拌 1h 之后， 将溶液用 1M HCl 和盐水洗涤两次， 用无水 Na2SO4 干燥并且浓缩， 得到 标题化合物， 为黄色固体 (15g)。
[1210] 实施例 62g
[1211] 制备中间体外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 乙基 -1- 甲氧基羰 基 - 丙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮
[1208] M.W.613.52 C32H31Cl2FN2O5
[1214] 以与实施例 10d 中所述的方法类似的方式， 将 E/Z-3-[5- 氯 -2-(1- 甲氧基羰 基 -1- 乙基 - 丙氧基 )- 亚苄基 ]-6- 氯 -2- 氧代 -2， 3- 二氢 - 吲哚 -1- 甲酸叔丁酯 (7.6g， 15mmol) 与 1-(5- 氟 -2- 甲 基 - 苯 基 )-3- 三 甲 基 甲 硅 烷 氧 基 -2- 氮 杂 -1， 3- 丁 二 烯 (60mmol) 在甲苯中反应， 得到标题化合物， 为白色固体 (2.2g)。 +
[1215] m/z(M+H) ： 613
[1216] 实施例 62h
[1217] 制备外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 乙基 -1- 羟基羰基 - 丙氧 基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
[1213] M.W.599.49 C31H29Cl2FN2O5
[1220] 将外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 乙基 -1- 甲氧基羰基 - 丙氧 基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (200mg， 0.33mmol)， LiOH.H2O(69mg， 1.16mmol)， H2O(2mL) 和甲醇 (20mL) 的混合物回流 2h。 在冷却至室温之后， 将溶液浓缩， 并且将剩余物通过加入浓 HCl 溶液酸化至 “pH” 2-3。通过 过滤收集沉淀物， 得到标题化合物， 为白色固体 (57mg)。
[1219] m/z(M+H)+ ： 599
[1222] 实施例 62i
[1223] 制 备 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 乙 基 -1- 甲 磺 酰 基 氨 基 羰 基 - 丙 氧 基 )- 苯 基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲 基 - 苯 基 )- 螺 [3H- 吲 哚 -3， 3’ - 哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
[1221] M.W 676.60 C32H32Cl2FN3O6S
[1226] 将 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 乙 基 -1- 羟 基 羰 基 - 丙 氧 基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (30mg， 0.05mmol) 和 CDI(20mg， 0.12mmol) 在 DMF(1mL) 中的溶液于 60℃加热 2h。然后， 向 此溶液中， 加入甲磺酰胺 (28mg， 0.3mmol) 和 NaH(12mg， 60％， 0.3mmol) 在 DMF(1mL) 中的混 合物， 该混合物已经于室温搅拌 2h。在将得到的混合物于室温搅拌 1h 之后， 将其倾倒入水 中， 并且将水溶液通过加入浓 HCl 溶液而酸化至 “PH” 1-2。将水相用 EtOAc 萃取两次， 将合 浓缩， 并且将剩余物由急骤柱纯化， 得到标题化合物， 为白 并的有机相用无水 Na2SO4 干燥， 色固体 (10mg)。
[1227] m/z(M+H)+ ： 676
[1228] 实施例 62j
[1229] 制备手性 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 乙基 -1- 甲磺酰基氨基羰基 - 丙 氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
[1225] M.W 676.60C32H32Cl2FN3O6S由 手 性 SFC 从 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 乙 基 -1- 甲 磺 酰 基 氨 基 羰 基 - 丙 氧 基 )- 苯 基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲 基 - 苯 基 )- 螺 [3H- 吲 哚 -3， 3’ - 哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮 (400mg) 中 进 行 两 种 对 映 异 构 体 的 分 离， 提 供 手 性 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 乙 基 -1- 甲 磺 酰 基 氨 基 羰 基 - 丙 氧 基 )- 苯 基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮， 为白色固 体 (130mg)(RO5306899-000) 和手性 (2’ R， 3R， 4’ S)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 乙基 -1- 甲 磺酰基氨基羰基 - 丙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ -哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮， 为白色固体 (110mg)(RO5306900-000)。 +
[1233] m/z(M+H) ： 676
[1234] 实施例 63a制 备 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 乙 基 -1- 二 甲 基 氨 基 甲 酰 基 - 丙 氧 基 )- 苯 基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲 基 - 苯 基 )- 螺 [3H- 吲 哚 -3， 3’ - 哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
[1236] M.W 626.56 C33H34Cl2FN3O4
[1238] 于 室 温， 将 在 实 施 例 62h 中 制 备 的 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 乙基 -1- 羟基羰基 - 丙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲 基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (50mg， 0.084mmol)， 二甲基胺盐酸 盐 (13.5mg， 0.17mmol)， HATU(63.5mg， 0.17mmol) 和 DMAP(40.8mg， 0.33mmol) 在 DMF(2mL) 中的混合物搅拌 5h。然后， 将混合物倾倒入水中， 并且用 EtOAc 萃取三次。将合并的有机相 得到标题化合物， 用盐水洗涤两次， 用无水 Na2SO4 干燥并且浓缩。将剩余物由急骤柱纯化， 为白色固体 (40mg)。
[1239] m/z(M+H)+ ： 626
[1240] 实施例 63b
[1241] 制备手性 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 乙基 -1- 二甲基氨基甲酰基 - 丙 氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
[1237] M.W 626.56 C33H34Cl2FN3O4
[1244] 由 手 性 SFC 从 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 乙 基 -1- 二 甲 基 氨 基 甲 酰 基 - 丙 氧 基 )- 苯 基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲 基 - 苯 基 )- 螺 [3H- 吲 哚 -3， 3’ - 哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮 (30mg) 中 进 行 两 种 对 映 异 构 体 的 分 离， 提 供 手 性 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 乙 基 -1- 二 甲 基 氨 基 甲 酰 基 - 丙 氧 基 )- 苯 基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮， 为白色固 体 (11mg)(RO5314967-000) 和手性 (2’ R， 3R， 4’ S)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 乙基 -1- 二 甲基氨基甲酰基 - 丙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ -哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮， 为白色固体 (10mg)(RO5314968-000)。
[1243] m/z(M+H)+ ： 626
[1246] 实施例 64
[1247] 制备外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -{5- 氯 -2-[1- 乙基 -1-(2- 羟基 - 乙基氨 基甲酰基 )- 丙氧基 ]- 苯基 }-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3- 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
[1248] M.W 642.56 C33H34Cl2FN3O5
[1250] 于室温， 将外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 乙基 -1- 羟基羰基 - 丙 氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (50mg， 0.084mmol)， 乙 醇 胺 (10mg， 0.17mmol)， HATU(63.5mg， 0.17mmol) 和 DMAP(40.8mg， 0.33mmol) 在 DMF(2mL) 中的混合物搅拌 5h。然后， 将混合物倾倒入水中， 并且用 EtOAc 萃 取 3 次。将合并的有机层用饱和盐水洗涤两次， 用无水 Na2SO4 干燥并且浓缩。将剩余物由 急骤柱纯化， 得到标题化合物， 为白色固体 (10mg)。 +
[1251] m/z(M+H) ： 642
[1252] 实施例 65a
[1253] 制 备 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -{5- 氯 -2-[1- 乙 基 -1-((S)-2， 3- 二 羟 基 - 丙基氨基甲酰基 )- 丙氧基 ]- 苯基 }-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
[1249] M.W.672.59 C34H36Cl2FN3O6
[1256] 于室温， 将外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[1- 乙基 -5- 氯 -2-(1- 羟基羰基 - 丙 氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (50mg， 0.084mmol)， (S)-3- 氨基 -1， 2- 丙二醇 (27mg， 0.3mmol)， HATU(114mg， 0.30mmol) 和 DMAP(72mg， 0.59mmol) 在 DMF(2mL) 中的混合物搅拌 5h。然后， 将混合物倾倒入水中， 并且 用 EtOAc 萃取 3 次。将合并的有机相用饱和 NaCl 溶液洗涤两次， 用无水 Na2SO4 干燥并且浓 缩。将剩余物由急骤柱纯化， 得到标题化合物， 为白色固体 (40mg)。
[1255] m/z(M+H)+ ： 672
[1258] 实施例 65b
[1259] 制备手性 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -{5- 氯 -2-[1- 乙基 -1-((S)-2， 3- 二羟基 - 丙 基氨基甲酰基 )- 丙氧基 ]- 苯基 }-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H-[ 吲哚 -3， 3’ -哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
[1260] M.W.672.59 C34H36Cl2FN3O6
[1262] 由手性 SFC 从外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -{5- 氯 -2-[1- 乙基 -1-((S)-2， 3- 二羟基 - 丙基氨基甲酰基 )- 丙氧基 ]- 苯基 }-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲 哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (30mg) 中进行两种对映异构体的分离， 提供手性 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -{5- 氯 -2-[1- 乙基 -1-((S)-2， 3- 二羟基 - 丙基氨基甲酰基 )- 丙氧 基 ]- 苯基 }-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮， 为白色固体 (10mg)(RO5314969-000) 和手性 (2’ R， 3R， 4’ S)-6- 氯 -4’ -{5- 氯 -2-[1- 乙 基 -1-((S)-2， 3- 二羟基 - 丙基氨基甲酰基 )- 丙氧基 ]- 苯基 }-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯 基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮， 为白色固体 (13mg)(RO5314970-000)。
[1263] 实施例 66a
[1264] 制 备 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -{5- 氯 -2-[1- 乙 基 -1-( 吡 咯 烷 -1- 羰 基 )- 丙氧基 ]- 苯基 }-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮
[1261] M.W 652.60 C35H36Cl2FN3O4
[1267] 于室温， 将外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 乙基 -1- 羟基羰基 - 丙 氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (50mg， 0.084mmol)， 吡 咯 烷 (12mg， 0.17mmol)， HATU(63.5mg， 0.17mmol) 和 DMAP(40.8mg， 0.33mmol) 在 DMF(2mL) 中的混合物搅拌 5h。
[1266] 然后， 将混合物倾倒入水中， 并且用 EtOAc 萃取 3 次。 将合并的有机层用饱和 NaCl 溶液洗涤两次， 用无水 Na2SO4 干燥并且浓缩。将剩余物由急骤柱纯化， 得到标题化合物， 为 白色固体 (30mg)。
[1269] m/z(M+H)+ ： 652
[1270] 实施例 66b
[1271] 制备手性 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -{5- 氯 -2-[1- 乙基 -1-( 吡咯烷 -1- 羰基 )- 丙 氧基 ]- 苯基 }-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
[1272] M.W 652.60 C35H36Cl2FN3O4
[1274] 由 手 性 SFC 从 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -{5- 氯 -2-[1- 乙 基 -1-( 吡 咯 烷 -1- 羰 基 )- 丙 氧 基 ]- 苯 基 }-2’ -(5- 氟 -2- 甲 基 - 苯 基 ) 螺 [3H- 吲 哚 -3， 3’ - 哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮 (30mg) 中 进 行 两 种 对 映 异 构 体 的 分 离， 提 供 手 性 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -{5- 氯 -2-[1- 乙 基 -1-( 吡 咯 烷 -1- 羰 基 )- 丙 氧 基 ]- 苯 基 }-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮， 为白色固 体 (10mg)(RO5315526-000) 和手性 (2’ R， 3R， 4’ S)-6- 氯 -4’ -{5- 氯 -2-[1- 乙基 -1-( 吡 咯烷 -1- 羰基 )- 丙氧基 ]- 苯基 }-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ -哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮， 为白色固体 (10mg)(RO5315527-000)。 +
[1275] m/z(M+H) ： 652
[1276] 实施例 67a
[1277] 制备外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -{5- 氯 -2-[1- 乙基 -1-((S)-3- 羟基 - 吡 咯烷 -1- 羰基 )- 丙氧基 ]- 苯基 }-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ -哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
[1273] M.W 668.60 C35H36Cl2FN3O5 于室温， 将外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 乙基 -1- 羟基羰基 - 丙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮 (120mg， 0.2mmol)， (S)-3- 羟 基 吡 咯 烷 (35mg， 0.4mmol)， HATU(152mg， 0.4mmol) 和 DMAP(73mg， 0.6mmol) 在 DMF(2mL) 中的混合物搅拌 4h。然后， 将混合物倾倒入水中， 并且用 EtOAc 萃取 3 次。 将合并的有机相用饱和 NaCl 溶液洗涤两次， 用无水 Na2SO4 干燥并且浓缩。 将剩余物由急骤柱纯化， 得到标题化合物， 为白色固体 (50mg)。 +
[1281] m/z(M+H) ： 668
[1282] 实施例 67b
[1283] 制 备 手 性 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -{5- 氯 -2-[1- 乙 基 -1-((S)-3- 羟 基 - 吡 咯烷 -1- 羰基 )- 丙氧基 ]- 苯基 }-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ -哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
[1284] M.W 668.60 C35H36Cl2FN3O5
[1286] 由手性 SFC 从外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -{5- 氯 -2-[1- 乙基 -1-((S)-3- 羟 基 - 吡咯烷 -1- 羰基 )- 丙氧基 ]- 苯基 }-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (30mg) 中进行两种对映异构体的分离， 提供手性 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -{5- 氯 -2-[1- 乙基 -1-((S)-3- 羟基 - 吡咯烷 -1- 羰基 )- 丙氧基 ]- 苯 基 }-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮， 为白色固体 (10mg)(RO5317810-000) 和手性 (2’ R， 3R， 4’ S)-6- 氯 -4’ -{5- 氯 -2-[1- 乙基 -1-((S)-3- 羟 基 - 吡咯烷 -1- 羰基 )- 丙氧基 ]- 苯基 }-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮， 为白色固体 (10mg)(RO5317813-000)。 +
[1287] m/z(M+H) ： 668
[1288] 实施例 68a
[1289] 制备外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -{5- 氯 -2-[1- 乙基 -1-((R)-3- 羟基 - 吡 咯烷 -1- 羰基 )- 丙氧基 ]- 苯基 }-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ -哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
[1285] M.W 668.60 C35H36Cl2FN3O5
[1292] 于室温， 将外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 乙基 -1- 羟基羰基 - 丙 氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (120mg， 0.2mmol)， R-3- 羟基吡咯烷 (35mg， 0.4mmol)， HATU(152mg， 0.4mmol) 和 DMAP(73mg， 0.6mmol) 在 DMF(2mL) 中的混合物搅拌 4h。然后， 将混合物倾倒入水中并且用 EtOAc 萃取 3 次。将合并的有机相用饱和 NaCl 水溶液洗涤两次， 用无水 Na2SO4 干燥并且浓缩。将剩余 物由急骤柱纯化， 得到标题化合物， 为白色固体 (50mg)。 +
[1293] m/z(M+H) ： 668
[1294] 实施例 68b
[1295] 制 备 手 性 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -{5- 氯 -2-[1- 乙 基 -1-((R)-3- 羟 基 - 吡 咯烷 -1- 羰基 )- 丙氧基 ]- 苯基 }-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ -哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
[1291] M.W 668.60 C35H36Cl2FN3O5
[1298] 由手性 SFC 从外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -{5- 氯 -2-[1- 乙基 -1-((R)-3- 羟 基 - 吡咯烷 -1- 羰基 )- 丙氧基 ]- 苯基 }-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (30mg) 中进行两种对映异构体的分离， 提供手性 (2， S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -{5- 氯 -2-[1- 乙基 -1-((R)-3- 羟基 - 吡咯烷 -1- 羰基 )- 丙氧基 ]- 苯 基 }-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮， 为白色固体 (10mg)(RO5317816-000) 和手性 (2’ R， 3R， 4’ S)-6- 氯 -4’ -{5- 氯 -2-[1- 乙基 -1-((R)-3- 羟 基 - 吡咯烷 -1- 羰基 )- 丙氧基 ]- 苯基 }-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3，
[1297] 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮， 为白色固体 (10mg)(RO5317818-000)。 +
[1299] m/z(M+H) ： 668
[1300] 实施例 69a
[1301] 制备外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 氨基甲酰基 -1- 乙基 - 丙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
[1302] M.W.598.51 C31H30Cl2FN3O4
[1304] 于室温， 将外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 乙基 -1- 羟基羰基 - 丙 氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮 (100mg， 0.167mmol)， 在 THF 中 的 NH3(8.5mg， 0.5mmol)， HATU(100mg， 0.25mmol) 和 DMAP(60mg， 0.50mmol) 在 DMF(3mL) 中的混合物搅拌 4h。然后， 将混合物倾倒入水中， 并且 用 EtOAc 萃取 3 次。将合并的有机相用饱和 NaCl 溶液洗涤两次， 用无水 Na2SO4 干燥并且浓 缩。将剩余物由急骤柱纯化， 得到标题化合物， 为白色固体 (70mg)。
[1303] m/z(M+H)+ ： 598
[1306] 实施例 69b
[1307] 制备手性 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 氨基甲酰基 -1- 乙基 - 丙氧 基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
[1305] M.W.598.51 C31H30Cl2FN3O4
[1310] 由 手 性 SFC 从 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 氨 基 甲 酰 基 -1- 乙 基 - 丙 氧 基 )- 苯 基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲 基 - 苯 基 ) 螺 [3H- 吲 哚 -3， 3’ -哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮 (50mg) 中 进 行 两 种 对 映 异 构 体 的 分 离， 提 供 手 性 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 氨基甲酰基 -1- 乙基 - 丙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲 基 - 苯 基 ) 螺 [3H- 吲 哚 -3， 3’ - 哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮，为 白 色 固 体 (15mg) (RO5324251-000) 和手性 (2’ R， 3R， 4’ S)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 氨基甲酰基 -1- 乙基 - 丙 氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮， 为白色固体 (15mg)(RO5324253-000)。
[1311] m/z(M+H)+ ： 598
[1312] 实施例 70a
[1313] 制备中间体外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 乙基 -1- 甲氧基羰 基 - 丙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氯 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二
[1309] 酮
[1314] M.W 629.97 C32H31Cl3N2O5
[1316] 以 与 实 施 例 10d 中 所 述 的 方 法 类 似 的 方 式， 使 在 实 施 例 62f 中 制 备 的 E/ Z-3-[5- 氯 -2-(1- 甲 氧 基 羰 基 -1- 乙 基 - 丙 氧 基 )- 亚 苄 基 ]-6- 氯 -2- 氧 代 -2， 3- 二 氢 - 吲哚 -1- 甲酸叔丁酯 (2.63g， 4.9mmol) 与在实施例 13b 中制备 1-(5- 氯 -2- 甲基 - 苯 基 )-3- 三甲基甲硅烷氧基 -2- 氮杂 -1， 3- 丁二烯 (20mmol) 在甲苯 (20mL) 中反应， 得到标 题化合物， 为白色固体 (600mg)。
[1315] m/z(M+H)+ ： 629
[1318] 实施例 70b
[1319] 制备中间体外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 乙基 -1- 羟基羰基 - 丙 氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氯 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
[1317] M.W.615.95 C31H29Cl3N2O5
[1322] 将外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-4’ -[5- 氯 -2-(1- 乙基 -1- 甲氧基羰基 - 丙氧基 )- 苯 基 ]-6- 氯 -2’ -(5- 氯 -2- 甲 基 - 苯 基 ) 螺 [3H- 吲 哚 -3， 3’ - 哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮 (100mg， 0.159mmol)， LiOH(19.87mg， 0.8mmol)， H2O(2mL) 和甲醇 (3mL) 的混合物于 40℃加 热 4h。然后， 真空中除去甲醇， 将水溶液通过加入浓盐酸而酸化至 “PH” 1-2。通过过滤收集 沉淀物并且由制备型 HPLC 纯化， 得到标题化合物， 为白色固体 (50mg)。 +
[1323] m/z(M+H) ： 615
[1324] 实施例 70d
[1325] 制 备 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 乙 基 -1- 甲 磺 酰 基 氨 基 羰 基 - 丙 氧 基 )- 苯 基 ]-2’ -(5- 氯 -2- 甲 基 - 苯 基 )- 螺 [3H- 吲 哚 -3， 3’ - 哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
[1321] M.W 693.05 C32H32Cl3N3O6S
[1328] 将 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -(5- 氯 -2-(1- 乙 基 -1- 羟 基 羰 基 - 丙 氧 基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氯 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (150mg， 0.244mmol) 和 CDI(80mg， 0.49mmol) 在 DMF(2mL) 中的溶液于 60℃加热 2h， 然后冷 却至室温。在分开的烧瓶中， 将甲磺酰胺 (231mg， 2.44mmol) 和 NaH(78mg， 60％， 1.95mmol) 的混合物在 DMF(3mL) 中于室温搅拌 2h， 然后将得到的混合物加入到上述溶液中。 将反应混 合物于室温搅拌 1h， 然后倾倒入水中， 并且通过加入浓 HCl 溶液将 “pH” 酸化至 2-3。将混 合物用 EtOAc 萃取两次， 将合并的萃取物用无水 Na2SO4 干燥， 浓缩， 并且将剩余物由急骤柱 纯化， 得到标题化合物， 为白色固体 (10mg)。
[1327] m/z(M+H)+ ： 692
[1330] 实施例 71a
[1331] 制备中间体外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-1- 乙酰基 -6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 乙基 -1- 甲 磺酰基氨基羰基 - 丙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氯 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ -哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
[1329] M.W.735.09 C34H34Cl3N3O7S
[1334] 于室温， 向外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 乙基 -1- 甲磺酰基氨 基羰基 - 丙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氯 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (400mg， 0.58mmol) 和乙酸酐 (71mg， 0.69mmol) 在 DCM(20mL) 中的混合物中， 慢慢地加入 DMAP(7mg， 0.06mmol)。 在将混合物搅拌 2h 后， 用 0.5N HCl 溶液洗涤溶液两次， 用无水 Na2SO4 干燥并且浓缩。将剩余物由制备型 HPLC 纯化， 得到标题化合物， 为白色固体 (100mg)。
[1335] 实施例 71b
[1336] 制备中间体手性 (2’ S， 3S， 4’ R)-1- 乙酰基 -6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 乙基 -1- 甲
[1333] 磺酰基氨基羰基 - 丙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氯 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ -哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
[1337] M.W.735.09 C34H34Cl3N3O7S
[1339] 由 手 性 SFC 从 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-1- 乙 酰 基 -6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 乙 基 -1- 甲磺酰基氨基羰基 - 丙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氯 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲 哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (50mg) 中进行两种对映异构体的分离， 提供手性 (2’ S， 3S， 4’ R)-1- 乙酰基 -6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 乙基 -1- 甲磺酰基氨基羰基 - 丙氧基 )- 苯 基 ]-2’ -(5- 氯 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮， 为白色固 体 (15mg)(RO5319795-000)。
[1340] m/z(M+H)+ ： 734
[1341] 实施例 71c
[1342] 制备手性 (2’ S， 3S， 4’ R)-1- 乙酰基 -6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 乙基 -1- 甲磺酰基 氨基羰基 - 丙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氯 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
[1338] M.W.693.05 C32H32Cl3N3O6S
[1345] 于室温， 将手性 (2’ S， 3S， 4’ R)-1- 乙酰基 -6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 乙基 -1- 甲磺 酰基氨基羰基 - 丙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氯 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮 (20mg， 0.027mmol)(RO5319795-000)， NaOH(2mg， 0.05mmol)， H2O(0.5mL) 和 甲醇 (2mL) 的混合物搅拌过夜。然后， 真空除去甲醇。将水溶液通过加入浓 HCl 而酸化至 “pH” 1-2， 并且用 EtOAc 萃取两次。将合并的有机层用无水 Na2SO4 干燥并且浓缩， 得到标题 化合物， 为白色固体 (10mg)。
[1346] m/z(M+H)+ ： 692
[1344] 实施例 72a
[1348] 制备中间体手性 (2’ R， 3R， 4’ S)-1- 乙酰基 -6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 乙基 -1- 甲 磺酰基氨基羰基 - 丙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氯 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ -哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
[1349] M.W.735.09 C34H34Cl3N3O7S
[1351] 在 实 施 例 70b 中 通 过 手 性 SFC 从 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-1- 乙 酰 基 -6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 乙基 -1- 甲磺酰基氨基羰基 - 丙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氯 -2- 甲 基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (50mg) 中分离两种对映异构体， 得到作为第二产物的手性 (2’ R， 3R， 4’ S)-1- 乙酰基 -6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 乙基 -1- 甲 磺酰基氨基羰基 - 丙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氯 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ -哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮， 为白色固体 (15mg)(RO5319796-000)。
[1350] m/z(M+H)+ ： 734
[1353] 实施例 72b
[1354] 制备手性 (2’ R， 3R， 4’ S)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 乙基 -1- 甲磺酰基氨基羰基 - 丙 氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氯 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
[1352] M.W 693.05 C32H32Cl3N3O6S
[1357] 于室温， 将手性 (2’ R， 3R， 4’ S)-1- 乙酰基 -6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 乙基 -1- 甲磺 酰基氨基羰基 - 丙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氯 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮 (20mg， 0.027mmol)(RO5319796-000)， NaOH(2mg， 0.05mmol)， H2O(0.5mL) 和 甲醇 (2mL) 的混合物搅拌过夜。然后， 真空除去甲醇。将水溶液通过加入浓 HCl 而酸化至 “pH” 1-2， 并且用 EtOAc 萃取两次。将合并的有机层用无水 Na2SO4 干燥并且浓缩， 得到标题 化合物， 为白色固体 (10mg)。
[1356] m/z(M+H)+ ： 692
[1359] 实施例 73
[1360] 制备手性 (2’ S， 3S， 4’ R)-4’ -[5- 氯 -2-(2- 乙磺酰基氨基 -1， 1- 二甲基 -2- 氧 代 - 乙氧基 )- 苯基 ]-6- 氯 -2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
[1361] M.W 662.57 C31H30Cl2FN3O6S
[1363] 将在实施例 12a 中制备的手性 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 羟基羰 基 -1- 甲基 - 乙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (57mg， 0.1mmol) 和 CDI(32mg， 0.2mmol) 在 DMF(1mL) 中的溶液于 60℃加热 2h。 然后， 向此溶液中加入乙磺酰胺 (66mg， 0.6mmol) 和 NaH(24mg， 60％， 0.6mmol) 在 DMF(1mL) 中的混合物， 该混合物已经于室温搅拌 2h。在将得到的混合物于室温搅拌 1h 之后， 将其倾 倒入水中， 并且将水溶液通过加入浓 HCl 而酸化至 “pH” 1-2。在将水相用 EtOAc 萃取两次 浓缩， 并且将剩余物由急骤柱纯化， 得到标题化 之后， 将合并的有机层用无水 Na2SO4 干燥， 合物， 为白色固体 (10mg)。
[1364] m/z(M+H)+ ： 662
[1362] 实施例 74a
[1366] 制备中间体 1-(5- 甲基 -2- 甲氧基 - 苯基 )-3- 三甲基甲硅烷氧基 -2- 氮杂 -1， 3- 丁二烯
[1365] M.W.277.44 C15H23NO2Si
[1369] 在 Ar 下， 于室温， 向无水四氢呋喃 (60mL) 中加入 LiHMDS 的 1M THF 溶液 (51mmol， 51mL)， 接着加入 2- 甲氧基 -5- 甲基 - 苯甲醛 (7.65g， 51mmol)。在将混合物于室温搅拌 1h 之后， 滴加氯化三甲基甲硅烷 (6.3mL， 51mmol)。然后， 将混合物的温度在冷却的冰浴上 降低至 0℃。向此混合物中一次性加入三乙胺 (9.3mL， 66mmol)， 接着滴加乙酰氯 (4.71mL， 66mmol) 在二乙醚 (300mL) 中的溶液。移走冷却浴， 并且将混合物于室温搅拌过夜。将混合
[1368] 物在氮气下在硅藻土上快速过滤， 并且将在减压下浓缩滤液， 得到粗制的 1-(5- 甲基 -2- 甲 氧基 - 苯基 )-3- 三甲基甲硅烷氧基 -2- 氮杂 -1， 3- 丁二烯， 为黄色胶状物， 并且在没有进 一步纯化的情况下用于下一步骤。
[1370] 实施例 74b
[1371] 制备中间体外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 甲氧基羰基 -1- 甲 基 - 乙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 甲基 -2- 甲氧基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
[1372] M.W 597.50 C31H30Cl2N2O6
[1374] 以 与 实 施 例 10d 中 所 述 的 方 法 类 似 的 方 式， 使 在 实 施 例 1c 中 制 备 的 E/ Z-6- 氯 -3-[5- 氯 -2-(1- 甲氧基羰基 -1- 甲基 - 乙氧基 )- 亚苄基 ]-2- 氧代 -2， 3- 二氢 - 吲 哚 -1- 甲酸叔丁酯 (5g， 10.31mmol) 与 1-(5- 甲基 -2- 甲氧基 - 苯基 )-3- 三甲基甲硅烷氧 基 -2- 氮杂 -1， 3- 丁二烯 (51mmol) 在甲苯中反应， 得到标题化合物， 为白色固体 (143mg)。 +
[1375] m/z(M+H) 597
[1376] 实施例 74c
[1377] 制备中间体外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 羟基羰基 -1- 甲基 - 乙 氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 甲基 -2- 甲氧基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮
[1373] M.W 583.47 C30H28Cl2N2O6
[1380] 将外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 甲氧基羰基 -1- 甲基 - 乙氧 基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 甲基 -2- 甲氧基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮 (100mg， 0.167mmol)， NaOH(33.5mg， 0.837mmol)， H2O(2mL) 和甲醇 (3mL) 的混合物于 70℃ 加热 1h。然后， 真空除去甲醇， 并且将水溶液通过加入浓 HCl 水溶液而酸化至 “pH” 1-2。通 得到标题化合物， 为白色固体 (21mg)。 过过滤收集沉淀物并且用 CH2Cl2 洗涤两次， +
[1381] m/z(M+H) ： 583
[1382] 实施例 74d
[1379] 制备外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-4’ -[5- 氯 -2-(2- 甲磺酰基氨基 -1， 1- 二甲基 -2- 氧 代 - 乙氧基 )- 苯基 ]-6- 氯 -2’ -(5- 甲基 -2- 甲氧基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ -哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
[1384] M.W 660.58 C31H31Cl2N3O7S
[1386] 将 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 羟 基 羰 基 -1- 甲 基 - 乙 氧 基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 甲基 -2- 甲氧基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (70mg， 0.12mmol) 和 CDI(39mg， 0.24mmol) 在无水 DMF(2mL) 中的混合物于 65℃加热 2h。在 分开的烧瓶中， 将甲磺酰胺 (91mg， 0.962mmol) 和 NaH(60％， 在矿物油中 )(38mg， 0.95mmol) (Aldrich) 在 DMF(3mL) 中的混合物于室温搅拌 2h， 然后慢慢地加入到上述溶液中。将反 应混合物于室温搅拌 2h， 然后倾倒入水 (3mL) 中， 并且将水相通过加入浓 HCl 而酸化至 真空 “pH” 1-2。将混合物用 EtOAc(20mL) 萃取两次。将合并的有机层用无水 Na2SO4 干燥， 浓缩， 并且将剩余物由制备型 HPLC 纯化， 得到标题化合物， 为白色固体 (8.5mg)。
[1387] 实施例 75
[1388] 制备外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(3- 甲磺酰基氨基 -2， 2- 二甲 基 -3- 氧代 - 丙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
[1385] M.W 662.57 C31H30Cl2FN3O6S
[1391] 将在实施例 20f 中制备的外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 羟基羰 基 -2- 甲基 - 丙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (300mg， 0.5mmol) 和 CDI(160mg， 1mmol) 在 DMF(2mL) 中的溶液于 60 ℃加热 2h。 然后， 向此溶液中加入甲磺酰胺 (285mg， 3mmol) 和 NaH(120mg， 60％， 3mmol) 在 DMF(1mL) 中的混合物， 该混合物已经混合并且于室温搅拌 2h。在将得到的混合物于室温搅拌 1h 后， 将其倾倒入水中， 并且将水溶液通过加入浓 HCl 而酸化至 “pH” 1-2。将水相用 EtOAc 萃取
[1390] 两次， 将合并的有机层用无水 Na2SO4 干燥， 浓缩， 并且将剩余物由急骤柱纯化， 得到标题化 合物， 为白色固体 (70mg)。
[1392] m/z(M+H)+ ： 662
[1393] 实施例 76a
[1394] 制备外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 甲磺酰基氨基 -1， 1- 二甲 基 -2- 氧代 - 乙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
[1395] M.W 648.54C30H28Cl2FN3O6S将在实施例 1f 中制备的外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 羟基 羰基 -1- 甲基 - 乙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ -哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (16g， 0.028mol) 和 CDI(9g， 0.056mol) 在 DMF(70mL) 中的溶液于 65℃ 加热 2h。然后， 向此溶液中加入甲磺酰胺 (16g， 0.168mol) 和 NaH(5.6g， 60％， 0.14mol) 在 DMF(100mL) 中的混合物， 该混合物已经混合并且于室温搅拌 2h。在将得到的混合物于室温 搅拌 2h 之后， 将其倾倒入水中， 并且将水溶液通过加入浓 HCl 而酸化至 “pH” 1-2。在将水 浓缩， 并且将剩余物通过重 相用 EtOAc 萃取两次之后， 将合并的有机层用无水 Na2S04 干燥， 结晶而纯化， 得到标题化合物 (11.4g)。 m/z(M+H)+ ： 648
[1399] 实施例 76b
[1400] 制 备 手 性 (2’ R， 3R， 4’ S)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 甲 磺 酰 基 氨 基 -1， 1- 二 甲 基 -2- 氧代 - 乙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
[1398] M.W 648.54 C30H28Cl2FN3O6S
[1403] 由 手 性 SFC 从 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 甲 磺 酰 基 氨 基 -1， 1- 二 甲 基 -2- 氧 代 - 乙 氧 基 )- 苯 基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲 基 - 苯 基 ) 螺 [3H- 吲
[1402] 哚 -3， 3’ - 哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮 (50mg) 中 进 行 两 种 对 映 异 构 体 的 分 离， 提供手性 (2’ R， 3R， 4’ S)-4’ -[5- 氯 -2-(2- 甲磺酰基氨基 -1， 1- 二甲基 -2- 氧代 - 乙氧基 )- 苯 基 ]-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 甲 磺 酰 基 氨 基 -1， 1- 二 甲 基 -2- 氧 代 - 乙 氧 基 )- 苯 基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮， 为白色固 体 (RO5302327-000， 15mg)， 和手性 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 甲磺酰基氨 基 -1， 1- 二甲基 -2- 氧代 - 乙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮， 为白色固体 (RO5248115-000， 10mg)。 +
[1404] m/z(M+H) ： 648
[1405] 实施例 77a
[1406] 制备中间体外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 甲氧基羰基 -1- 甲 基 - 乙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氯 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮
[1407] M.W.601.92 C30H27Cl3N2O5
[1409] 以 与 实 施 例 10d 中 所 述 的 方 法 类 似 的 方 式， 使 在 实 施 例 1c 中 制 备 的 E/ Z-6- 氯 -3-[5- 氯 -2-(1- 甲氧基羰基 -1- 甲基 - 乙氧基 )- 亚苄基 ]-2- 氧代 -2， 3- 二氢 - 吲 哚 -1- 甲酸叔丁酯 (7g， 14mmol) 与在实施例 13b 中制备的 1-(5- 氯 -2- 甲基 - 苯基 )-3- 三 甲基甲硅烷氧基 -2- 氮杂 -1， 3- 丁二烯 (42mmol) 在甲苯中反应， 然后与三氟乙酸在二氯甲 烷中反应， 得到标题化合物 (1.8g)。
[1410] m/z(M+H)+ ： 601
[1411] 实施例 77b
[1412] 制备中间体外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 羟基羰基 -1- 甲基 - 乙 氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氯 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
[1408] M.W 587.89 C29H25Cl3N2O5
[1415] 将外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 甲氧基羰基 -1- 甲基 - 乙氧 基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氯 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
[1414] (600mg， 1mmol)， NaOH(80mg， 2mmol)， H2O(3mL) 和甲醇 (10mL) 的混合物于 70℃加热 2h。在 冷却至室温之后， 将溶液浓缩， 然后将剩余物通过加入浓 HCl 而酸化至 “pH” 2-3。通过过滤 收集白色固体， 得到标题化合物， 为白色固体 (50mg)。 +
[1416] m/z(M+H) ： 587
[1417] 实施例 77c
[1418] 制备外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 甲磺酰基氨基 -1， 1- 二甲 基 -2- 氧代 - 乙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氯 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
[1419] M.W 665.00 C30H28Cl3N3O6S
[1421] 将 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 羟 基 羰 基 -1- 甲 基 - 乙 氧 基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氯 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (300mg， 0.5mmol) 和 CDI(160mg， 1mmol) 在 DMF(2mL) 中的溶液于 60℃加热 2h。然后， 向此 溶液中加入甲磺酰胺 (285mg， 3mmol) 和 NaH(120mg， 60％， 3mmol) 在 DMF(5mL) 中的混合物， 该混合物已经于室温搅拌 3h。在将得到的混合物于室温搅拌 1h 之后， 将其倾倒入水中， 并 且将水溶液通过加入浓 HCl 而酸化至 “pH” 1-2。在将水相用 EtOAc 萃取两次之后， 将合并 的有机层用无水 Na2SO4 干燥， 浓缩， 并且将剩余物由急骤柱纯化， 得到标题化合物， 为白色 固体 (100mg)。
[1422] m/z(M+H)+ ： 664
[1423] 实施例 77d
[1424] 制 备 手 性 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 甲 磺 酰 基 氨 基 -1， 1- 二 甲 基 -2- 氧代 - 乙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氯 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
[1420] M.W 665.00C30H28Cl3N3O6S由 手 性 SFC 从 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 甲 磺 酰 基 氨 基 -1， 1- 二 甲 基 -2- 氧 代 - 乙 氧 基 )- 苯 基 ]-2’ -(5- 氯 -2- 甲 基 - 苯 基 )- 螺 [3H- 吲 哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (50mg) 中进行两种对映异构体的分离， 提供手性 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 甲磺酰基氨基 -1， 1- 二甲基 -2- 氧代 - 乙氧基 )- 苯 基 ]-2’ -(5- 氯 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮， 为白色 固体 (RO5305963-000， 13mg)， 和手生 (2’ R， 3R， 4’ S)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 甲磺酰基 氨基 -1， 1- 二甲基 -2- 氧代 - 乙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氯 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲 哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮， 为白色固体 (RO5305964-000， 11mg)。 +
[1428] m/z(M+H) ： 664
[1429] 实施例 78
[1430] 制备手性 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -{5- 氯 -2-[2-(2- 甲氧基 - 乙磺酰基氨基 )-1， l- 二甲基 -2- 氧代 - 乙氧基 ]- 苯基 )-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ -哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
[1431] M.W 692.60 C32H32Cl2FN3O7S
[1433] 将在实施例 12a 中制备的手性 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 羟基羰 基 -1- 甲基 - 乙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮 (50mg， 0.09mmol) 和 CDI(32mg， 0.2mmol) 在 DMF(2mL) 中 的 溶 液 于 60 ℃ 加 热 2h。然后， 向此溶液中加入 2- 甲氧基 - 乙磺酸酰胺 (139mg， 1mmol) 和 NaH(35mg， 60％， 0.9mmol) 在 DMF(2mL) 中的混合物， 该混合物已经于室温搅拌 3h。在将得到的混合物于室 温搅拌 1h 之后， 将其倾倒入水中， 并且将水溶液通过加入浓 HCl 而酸化至 “pH” 1-2。在将 水相用 EtOAc 萃取两次之后， 将合并的有机相用无水 Na2SO4 干燥， 浓缩， 并且将剩余物由急 骤柱纯化， 得到标题化合物， 为白色固体 (10mg)。 +
[1434] m/z(M+H) ： 692
[1435] 实施例 79a
[1436] 制备中间体 2-(4- 氯 -2- 甲酰基 - 苯氧基 )- 戊酸乙酯
[1432] M.W 284.74 C14H17ClO4
[1439] 将 5- 氯 -2- 羟 基 - 苯 甲 醛 (15g， 0.1mol)， 2- 溴 - 戊 酸 乙 酯 (27g， 0.13mol) 和 K2CO3(27g， 0.2mol) 在 DMF(100mL) 中的混合物于 140℃加热 1h。在冷却至室温之后， 将混 合物倾倒入水中， 并且将水相用 EtOAc 萃取 3 次。将合并的有机层用水和盐水洗涤， 用无水 Na2SO4 干燥并且浓缩。将剩余物由急骤柱纯化， 得到标题化合物， 为无色油状物 (24g)。
[1440] 实施例 79b
[1441] 制备中间体 2-(4- 氯 -2-[1， 3] 二氧戊环 -2- 基 - 苯氧基 )- 戊酸乙酯
[1442] M.W 328.80 C16H21ClO5
[1444] 将 2-(4- 氯 -2- 甲酰基 - 苯氧基 )- 戊酸乙酯 (15g， 53mmol)， 1， 2- 亚乙基二醇 (25mL， 440mmol) 和对甲苯磺酸 (O.8g， 4.65mmol) 在甲苯 (150mL) 中的混合物用连接的迪 安 - 斯达克分水器回流。在 3h 之后， 将反应物冷却， 并且用水、 饱和 NaHCO3 溶液和水洗涤， 并且将有机层用无水 Na2SO4 干燥并且浓缩， 得到标题化合物， 为淡黄色油状物 (16g)。
[1445] 实施例 79c
[1446] 制备中间体 2-(4- 氯 -2-[1， 3] 二氧戊环 -2- 基 - 苯氧基 )-2- 丙基戊酸乙酯
[1443] M.W 370.88C19H27ClO5将双 ( 三甲代甲硅烷基 ) 氨基锂 (26mL， 26mmol， 1M 的 THF 溶液 ) 慢慢地加入到 于 -78 ℃的 2-(4- 氯 -2-[1， 3] 二氧戊环 -2- 基 - 苯氧基 )- 戊酸乙酯 (6.6g， 20mmol) 在 无水 THF(60mL) 中的溶液中。在将混合物于 -78℃搅拌 30min 之后， 加入 1- 碘丙烷 (4mL， 40mmol)。将混合物温热至室温并且搅拌 2h。然后， 用乙酸乙酯稀释混合物， 用 NH4Cl 饱和 水溶液洗涤， 并且分离有机层， 用无水 Na2SO4 干燥并且浓缩， 得到标题化合物， 为黄色油状 物 (5g)。
[1450] 实施例 79d
[1451] 制备中间体 2-(4- 氯 -2- 甲酰基 - 苯氧基 )-2- 丙基 - 戊酸乙酯
[1452] M.W 326.82 C17H23ClO4
[1454] 将 2-(4- 氯 -2-[1， 3] 二氧戊环 -2- 基 - 苯氧基 )-2- 丙基 - 戊酸乙酯 (15g， 42mmol) 在 TFA(30mL) 中的溶液于室温搅拌过夜。然后， 将混合物浓缩， 并且将剩余物在 EtOAc 和水 之间分配。将有机层用 NaOH 溶液 (1N)、 水洗涤， 用无水 Na2SO4 干燥并且浓缩， 得到标题化 合物 (14g)。
[1455] 实施例 79e
[1456] 制备中间体 E/Z-2-[4- 氯 -2-(6- 氯 -2- 氧代 -1， 2- 二氢 - 吲哚 -3- 亚基甲基 )- 苯 氧基 ]-2- 丙基 - 戊酸乙酯
[1453] M.W 476.40 C25H27Cl2NO4
[1459] 向 6- 氯羟吲哚 (9.3g， 55.7mmol) 和 2-(4- 氯 -2- 甲酰基 - 苯氧基 )-2- 丙基 - 戊 酸乙酯 (14g， 42.9mmol) 在甲醇 (100mL) 中的混合物中滴加吡咯烷 (3.3g， 47.2mmol)。 然后 将混合物于 80℃加热 2h。在冷却至室温之后， 将混合物浓缩。将剩余物由急骤柱纯化， 得 到标题化合物 (4.2g)。
[1460] 实施例 79f
[1461] 制备中间体 E/Z-6- 氯 -3-[5- 氯 -2-(1- 乙氧基羰基 -1- 丙基 - 丁氧基 )- 亚苄 基 ]-2- 氧代 -2， 3- 二氢 - 吲哚 -1- 甲酸叔丁酯
[1458] M.W.576.52 C30H35Cl2NO6
[1464] 向于室温的 E/Z-2-[4- 氯 -2-(6- 氯 -2- 氧代 -1， 2- 二氢 - 吲哚 -3- 亚基甲基 )- 苯 氧基 ]-2- 丙基 - 戊酸乙酯 (4.2g， 8.8mmol) 在二氯甲烷 (100mL) 中的溶液中， 加入二碳酸 二叔丁酯 (2.2g， 9.68mmol)， 接着加入 4- 二甲基氨基吡啶 (0.5g， 4.1mmol)。在将反应混合 物于室温搅拌 1h 之后， 将溶液浓缩。将剩余物由急骤柱纯化， 得到标题化合物， 为黄色固体 (2.6g)。
[1465] 实施例 79g
[1466] 制备中间体外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 乙氧基羰基 -1- 丙 基 - 丁氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氯 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮
[1463] M.W.672.05 C35H37Cl3N2O5
[1469] 以与实施例 10d 中所述的方法类似的方式， 使 E/Z-6- 氯 -3-[5- 氯 -2-(1- 乙氧 基羰基 -1- 丙基 - 丁氧基 )- 亚苄基 ]-2- 氧代 -2， 3- 二氢 - 吲哚 -1- 甲酸叔丁酯 (1.3g， 2.3mmol) 与在实施例 13b 中制备的 1-(5- 氯 -2- 甲基 - 苯基 )-3- 三甲基甲硅烷氧基 -2- 氮 杂 -1， 3- 丁二烯 (10mmol) 在甲苯中反应， 得到标题化合物， 为白色固体 (310mg)。 +
[1470] m/z(M+H) ： 671
[1471] 实施例 79h
[1472] 制备中间体外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 羟基羰基 -1- 丙基 - 丁 氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氯 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
[1468] M.W.644.00 C33H33Cl3N2O5
[1475] 将外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 乙氧基羰基 -1- 丙基 - 丁氧 基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氯 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (280mg， 0.41mmol)， LiOH.H2O(1g， 24.6mmol)， H2O(12mL) 和甲醇 (38mL) 的混合物回流 2h。 在冷却至室温之后， 将溶液浓缩， 然后将混合物通过加入浓 HCl 溶液而酸化至 “pH” 1-2， 然 后用 EtOAc 萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤， 用无水 Na2SO4 干燥并且浓缩， 得到标题 化合物， 为淡黄色固体 (220mg)。
[1476] m/z(M+H)+ ： 643
[1477] 实施例 79i
[1478] 制备外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 甲磺酰基氨基羰基 -1- 丙 基 - 丁氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氯 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮
[1474] M.W 721.11 C34H36Cl3N3O6S
[1481] 将外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 羟基羰基 -1- 丙基 - 丁氧基 )- 苯 基 ]-2’ -(5- 氯 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (140mg， 0.22mmol) 和 CDI(70mg， 0.44mmol) 在 DMF(2mL) 中的溶液于 60℃加热 2h。然后， 向此溶液 中加入甲磺酰胺 (207mg， 2.2mmol) 和 NaH(78mg， 60％， 2mmol) 在 DMF(2mL) 中的混合物， 该 混合物已经于室温搅拌 2h。在将得到的混合物于室温搅拌 1h 之后， 将其倾倒入水中， 并且 将混合物通过加入浓 HCl 溶液而酸化至 “pH” 1-2。在将水相用 EtOAc 萃取两次之后， 将合 并的有机层用无水 Na2SO4 干燥， 浓缩， 并且将剩余物由急骤柱纯化， 得到标题化合物， 为白 色固体 (100mg)。
[1482] m/z(M+H)+ ： 720
[1483] 实施例 79j
[1484] 制备手性 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 甲磺酰基氨基羰基 -1- 丙基 - 丁 氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氯 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
[1480] M.W 721.11 C34H36Cl3N3O6S
[1487] 由 手 性 SFC 从 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 甲 磺 酰 基 氨 基 羰 基 -1- 丙 基 - 丁 氧 基 )- 苯 基 ]-2’ -(5- 氯 -2- 甲 基 - 苯 基 )- 螺 [3H- 吲 哚 -3， 3’ - 哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮 (50mg) 中 进 行 两 种 对 映 异 构 体 的 分 离， 提 供 手 性 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 甲 磺 酰 基 氨 基 羰 基 -1- 丙 基 - 丁 氧 基 )- 苯 基 ]-2’ -(5- 氯 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮， 为白色固 体 (25mg)(RO5315392-000)， 和手性 (2’ R， 3R， 4’ S)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 甲磺酰基氨 基羰基 -1- 丙基 - 丁氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氯 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ -哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮， 为白色固体 (11mg)(RO5315394-000)。 +
[1488] m/z(M+H) ： 720
[1489] 实施例 80a
[1490] 制备中间体外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-4’ -[5- 氯 -2-(1- 乙氧基羰基 -1- 丙基 - 丁氧 基 )- 苯基 ]-6- 氯 -2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮
[1486] M.W.655.60 C35H37Cl2FN2O5
[1493] 以与实施例 10d 中所述的方法类似的方式， 使 E/Z-6- 氯 -3-[5- 氯 -2-(1- 乙氧 基羰基 -1- 丙基 - 丁氧基 )- 亚苄基 ]-2- 氧代 -2， 3- 二氢 - 吲哚 -1- 甲酸叔丁酯 (1.3g， 2.3mmol) 与在实施例 1d 中制备的 1-(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )-3- 三甲基甲硅烷氧基 -2- 氮 杂 -1， 3- 丁二烯 (10mmol) 在甲苯中反应， 得到标题化合物， 为白色固体 (150mg)。 +
[1494] m/z(M+H) ： 655
[1495] 实施例 80b
[1496] 制备中间体外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 羟基羰基 -1- 丙基 - 丁 氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
[1492] M.W.627.55 C33H33Cl2FN2O5
[1499] 将外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 乙氧基羰基 -1- 丙基 - 丁氧 基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (130mg， 0.198mmol)， LiOH.H2O(1g， 24.6mmol)， H2O(5mL) 和甲醇 (15mL) 的混合物回流 2h。 在冷却至室温之后， 将溶液浓缩， 然后将水相通过加入浓 HCl 溶液而酸化至 “pH” 1-2， 然后 用 EtOAc 萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤， 用无水 Na2SO4 干燥并且浓缩， 得到标题化 合物， 为淡黄色固体 (115mg)。
[1498] m/z(M+H)+ ： 627
[1501] 实施例 80c
[1502] 制备外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 甲磺酰基氨基羰基 -1- 丙 基 - 丁氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮
[1500] M.W 704.65 C34H36Cl2FN3O6S
[1505] 将 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 羟 基 羰 基 -1- 丙 基 - 丁 氧 基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (80mg， 0.13mmol) 和 CDI(40mg， 0.25mmol) 在 DMF(2mL) 中的溶液于 60℃加热 2h。然后， 向 此溶液中加入甲磺酰胺 (123mg， 1.3mmol) 和 NaH(52mg， 60％， 1.3mmol) 在 DMF(2mL) 中的混 合物， 该混合物已经于室温搅拌 2h。在将得到的混合物于室温搅拌 1h 之后， 将其倾倒入水 中， 并且将水溶液由浓 HCl 溶液酸化。在将水相用 EtOAc 萃取两次之后， 将合并的有机层用 浓缩， 并且将剩余物由急骤柱纯化， 得到标题化合物， 为白色固体 (60mg)。 无水 Na2SO4 干燥， +
[1506] m/z(M+H) ： 704
[1507] 实施例 80d
[1508] 制备手性 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 甲磺酰基氨基羰基 -1- 丙基 - 丁 氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
[1504] M.W 704.65 C34H36Cl2FN3O6S
[1511] 由 手 性 SFC 从 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 甲 磺 酰 基 氨 基 羰 基 -1- 丙 基 - 丁 氧 基 )- 苯 基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲 基 - 苯 基 )- 螺 [3H- 吲 哚 -3， 3’ - 哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮 (50mg) 中 进 行 两 种 对 映 异 构 体 的 分 离， 提 供 手 性 (2， S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 甲 磺 酰 基 氨 基 羰 基 -1- 丙 基 - 丁 氧 基 )- 苯 基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮， 为白色固 体 (13mg)(RO5315395-000)， 和手性 (2’ R， 3R， 4’ S)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 甲磺酰基氨 基羰基 -1- 丙基 - 丁氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ -哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮， 为白色固体 (11mg)(RO5315396-000)。 +
[1512] m/z(M+H) ： 704
[1513] 实施例 81a
[1514] 制 备 中 间 体 E/Z-2-{2-[6- 溴 -2- 氧 代 -1， 2- 二 氢 - 吲 哚 -(3E)- 亚 基 甲 基 ]-4- 氯 - 苯氧基 }-2- 乙基 - 丁酸甲酯
[1510] M.W 478.77 C22H21BrClNO4
[1517] 向 6- 溴羟吲哚 (10.5g， 49.7mmol) 和在实施例 62d 中制备的 2-(4- 氯 -2- 甲酰 基 - 苯氧基 )-2- 乙基 - 丁酸甲酯 (13g， 45.8mmol) 在甲醇 (200mL) 中的混合物中滴加吡咯 烷 (4.1mL， 49.7mmol)。然后将混合物于 70℃加热 2h。在冷却至室温之后， 将混合物过滤并 且收集沉淀物， 干燥， 得到标题化合物， 为黄色固体 (16g)。
[1518] 实施例 81b
[1519] 制备中间体 E/Z-6- 溴 -3-[1-[5- 氯 -2-(1- 乙基 -1- 甲氧基羰基 - 丙氧基 )- 苯 基 ]- 甲 -(E)- 亚基 ]-2- 氧代 -2， 3- 二氢 - 吲哚 -1- 甲酸叔丁酯
[1516] M.W.578.89 C27H29BrClNO6
[1522] 向 于 室 温 的 E/Z-2-{2-[6- 溴 -2- 氧 代 -1， 2- 二 氢 - 吲 哚 -(3E)- 亚 基 甲 基 ]-4- 氯 - 苯氧基 }-2- 乙基 - 丁酸甲酯 (16g， 33.5mmol) 在二氯甲烷 (200mL) 中的溶液 中， 加入二碳酸二叔丁酯 (8.6g， 39mmol)， 接着加入 4- 二甲基氨基吡啶 (0.4g， 3.3mmol)。 在 将反应混合物于室温搅拌 1h 之后， 将溶液用 1MHC 和盐水洗涤两次， 用无水 Na2SO4 干燥并且 浓缩， 得到标题化合物， 为黄色固体 (16g)。
[1523] 实施例 81c
[1524] 制备中间体外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 溴 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 乙基 -1- 甲氧基羰 基 - 丙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮
[1521] M.W.657.97 C32H31BrClFN2O5
[1527] 以与实施例 10d 中所述的方法类似的方式， 使 E/Z-6- 溴 -3-[1-[5- 氯 -2-(1- 乙 基 -1- 甲氧基羰基 - 丙氧基 )- 苯基 ]- 甲 -(E)- 亚基 ]-2- 氧代 -2， 3- 二氢 - 吲哚 -1- 甲 酸叔丁酯 (6g， 10mmol) 与 1-(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )-3- 三甲基甲硅烷氧基 -2- 氮杂 -1， 3- 丁二烯 (40mmol) 在甲苯中反应， 得到标题化合物， 为白色固体 (1.2g)。 +
[1528] m/z(M+H) ： 657
[1529] 实施例 81d
[1530] 制备中间体外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 溴 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 乙基 -1- 羟基羰基 - 丙 氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
[1526] M.W.643.94 C31H29BrClFN2O5
[1533] 将外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 溴 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 乙基 -1- 甲氧基羰基 - 丙氧 基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (1.2g， 1.8mmol)， LiOH.H2O(1.5g， 36mmol)， H2O(3mL) 和甲醇 (10mL) 的混合物回流 2h。在冷 却至室温之后， 将溶液浓缩。将水相通过加入浓 HCl 溶液而酸化至 “pH” 2-3 并且用 EtOAc 萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤， 用无水 Na2SO4 干燥并且浓缩。将剩余物用甲醇洗 涤， 得到标题化合物 (660mg)。
[1534] m/z(M+H)+ ： 643
[1535] 实施例 81e
[1536] 制 备 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 溴 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 乙 基 -1- 甲 磺 酰 基 氨 基 羰基 - 丙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H-[ 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
[1532] M.W 721.05 C32H32BrClFN3O6S
[1539] 将外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 溴 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 乙基 -1- 羟基羰基 - 丙氧基 )- 苯 基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (480mg， 0.75mmol) 和 CDI(242mg， 1.5mmol) 在 DMF(5mL) 中的溶液于 60℃加热 2h。然后， 向此溶液 中加入甲磺酰胺 (712mg， 7.5mmol) 和 NaH(300mg， 60％， 7.5mmol) 在 DMF(5mL) 中的混合物， 该混合物已经于室温搅拌 2h。在将得到的混合物于室温搅拌 1h 之后， 将其倾倒入水中并 且将水溶液由浓 HCl 溶液酸化。在将水相用 EtOAc 萃取两次之后， 将合并的有机层用无水 Na2SO4 干燥， 浓缩， 并且将剩余物由急骤柱纯化， 得到标题化合物， 为白色固体 (300mg)。 +
[1540] m/z(M+H) ： 720
[1541] 实施例 82a
[1542] 制备中间体 5- 氯 -2- 甲硫基甲氧基 - 苯甲醛
[1538] M.W.216.69 C9H9ClO2S
[1545] 将 5- 氯 -2- 羟基 - 苯甲醛 (15.6g， 0.1mol)， 氯 - 甲硫基 - 甲烷 (9.6g， 0.1mol)， K2CO3(14g， 0.1mol) 和 KI(1g， 0.006mol) 在 DMF(70mL) 中的混合物于 70℃加热 2h。在冷却 至室温之后， 将混合物倾倒入冰水中。将水相用二乙醚萃取。将合并的有机层用 NaOH 溶液 (1N) 洗涤， 用无水 Na2SO4 干燥并且浓缩， 得到标题化合物， 为黄色油状物 (14.2g)。
[1546] 实施例 82b
[1547] 制备中间体 5- 氯 -2- 甲磺酰基甲氧基 - 苯甲醛
[1544] M.W.248.69 C9H9ClO4S
[1550] 于 0℃， 向 5- 氯 -2- 甲硫基甲氧基 - 苯甲醛 (4.32g， 20mmol) 在 DCM(100mL) 中的 溶液中慢慢地加入 m-CPBA(10g， 77％， 40mmol)。将溶液于室温搅拌 1h。然后， 将溶液用饱 和 K2CO3 溶液、 1N NaOH 溶液洗涤， 用无水 Na2SO4 干燥并且浓缩。将剩余物由急骤柱纯化， 得 到 5- 氯 -2- 甲磺酰基甲氧基 - 苯甲醛， 为白色固体 (2.78g)。
[1551] 实施例 82c
[1552] 制备中间体 E/Z-6- 氯 -3-(5- 氯 -2- 甲磺酰基甲氧基 - 亚苄基 )-1， 3- 二氢 - 吲 哚 -2- 酮
[1549] M.W.398.27 C17H13Cl2NO4S
[1555] 以与实施例 9b 中所述的方法类似的方式， 使 5- 氯 -2- 甲烷亚磺酰基甲氧基 - 苯 甲醛 (1.25g， 5mmol) 与 6- 氯羟吲哚 (0.9g， 5.4mmol) 和吡咯烷 (0.5mL， 6.1mmol) 在甲醇 (50mL) 中反应， 得到标题化合物， 为黄色固体 (1.8g)。
[1556] 实施例 82d
[1557] 制备中间体 E/Z-6- 氯 -3-(5- 氯 -2- 甲磺酰基甲氧基 - 亚苄基 )-2- 氧代 -2， 3- 二
[1554] 氢 - 吲哚 -1- 甲酸叔丁酯
[1558] M.W.498.39 C22H21Cl2NO6S
[1560] 以与实施例 9c 中所述的方法类似的方式， 使 E/Z-6- 氯 -3-(5- 氯 -2- 甲磺酰基 甲氧基 - 亚苄基 )-1， 3- 二氢 - 吲哚 -2- 酮 (1.0g， 2.5mmol) 与二碳酸二叔丁酯 (0.6g， 2.8mmol) 和 4- 二甲基氨基吡啶 (0.1g， 0.8mmol) 在 CH2Cl2 中反应， 得到标题化合物， 为黄 色固体 (1.2g)。
[1561] 实施例 82e
[1562] 制备中间体外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -(5- 氯 -2- 甲磺酰基甲氧基 - 苯 基 )-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
[1559] M.W.577.46 C27H23Cl2FN2O5S
[1565] 以与实施例 10d 中所述的方法类似的方式， 使 E/Z-6- 氯 -3-(5- 氯 -2- 甲磺酰 基 甲 氧 基 - 亚 苄 基 )-2- 氧 代 -2， 3- 二 氢 - 吲 哚 -1- 甲 酸 叔 丁 酯 (600mg， 1.2mmol) 与 1-(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )-3- 三甲基甲硅烷氧基 -2- 氮杂 -1， 3- 丁二烯 (5mmol) 在甲苯中 反应， 得到标题化合物， 为白色固体 (40mg)。 +
[1566] m/z(M+H) ： 577
[1567] 实施例 83a
[1568] 制备中间体 5- 氯 -2- 甲烷亚磺酰基甲氧基 - 苯甲醛
[1564] M.W.232.69 C9H9ClO3S
[1571] 在如实施例 81b 中所述制备 5- 氯 -2- 甲磺酰基甲氧基 - 苯甲醛的过程中， 得到第 二产物 5- 氯 -2- 甲烷亚磺酰基甲氧基 - 苯甲醛， 为淡黄色固体 (0.62g)。
[1572] 实施例 83b
[1573] 制备中间体 E/Z-6- 氯 -3-(5- 氯 -2- 甲烷亚磺酰基甲氧基 - 亚苄基 )-1， 3- 二 氢 - 吲哚 -2- 酮
[1574] M.W.382.27 C17H13Cl2NO3S
[1576] 以与实施例 9b 中所述的方法类似的方式， 使 5- 氯 -2- 甲烷亚磺酰基甲氧基 - 苯 甲醛 (0.4g， 1.72mmol) 与 6- 氯羟吲哚 (0.31g， 1.86mmol) 和吡咯烷 (0.13g， 1.86mmol) 在 甲醇 (10mL) 中反应， 得到标题化合物， 为黄色固体 (0.6g)。
[1577] 实施例 83c
[1578] 制备中间体 E/Z-6- 氯 -3-(5- 氯 -2- 甲烷亚磺酰基甲氧基 - 亚苄基 )-2- 氧代 -2， 3- 二氢 - 吲哚 -1- 甲酸叔丁酯
[1575] M.W.482.39 C22H21Cl2NO5S
[1581] 以与实施例 9c 中所述的方法类似的方式， 使 E/Z-6- 氯 -3-(5- 氯 -2- 甲烷亚磺酰 基甲氧基 - 亚苄基 )-1， 3- 二氢 - 吲哚 -2- 酮 (400mg， 1.05mmol) 与二碳酸二叔丁酯 (300mg， 1.39mmol) 和 4- 二甲基氨基吡啶 (50mg， 0.41mmol) 在 CH2Cl2 中反应， 得到标题化合物， 为 黄色固体 (500mg)。
[1582] 实施例 83d
[1583] 制 备 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -(5- 氯 -2- 甲 烷 亚 磺 酰 基 甲 氧 基 - 苯 基 )-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
[1580] M.w.561.46 C27H23Cl2FN2O4S
[1586] 以与实施例 10d 中所述的方法类似的方式， 使 E/Z-6- 氯 -3-(5- 氯 -2- 甲烷亚磺 酰基甲氧基 - 亚苄基 )-2- 氧代 -2， 3- 二氢 - 吲哚 -1- 甲酸叔丁酯 (400mg， 0.83mmol) 与 1-(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )-3- 三甲基甲硅烷氧基 -2- 氮杂 -1， 3- 丁二烯 (5mmol) 在甲苯中 反应， 得到标题化合物， 为白色固体 (45mg)。 +
[1587] m/z(M+H) ： 561
[1588] 实施例 84a
[1589] 制备中间体 N- 叔丁基 -C- 氯 - 甲磺酰胺
[1585] M.W.185.67 C5H12ClNO2S
[1592] 于 0℃， 向叔丁基胺 (10.3g， 141mmol) 和 N- 甲基吗啉 (14.9g， 147mmol) 在二乙醚 (200mL) 中的混合物中滴加氯甲磺酰氯 (20g， 134mmol) 在二乙醚 (400mL) 中的溶液。在搅 拌 5h 之后， 将溶液用乙酸乙酯 (200mL) 稀释。将有机相用 HCl 溶液 (1N)、 水和盐水洗涤， 用 无水 Na2SO4 干燥并且浓缩， 得到标题化合物， 为无色油状物 (16g)。
[1593] 实施例 84b
[1594] 制备中间体 N- 叔丁基 -C-(4- 氯 -2- 甲酰基 - 苯氧基 )- 甲磺酰胺
[1591] M.W.305.78 C12H16ClNO4S
[1597] 将 5- 氯 -2- 羟基 - 苯甲醛 (13.9g， 89.2mmol)， K2CO3(24.6g， 178.3mmol) 和 N- 叔 丁基 -C- 氯 - 甲磺酰胺 (16.5g， 89.2mmol) 在 DMF(20mL) 中的混合物于 60℃加热过夜。在 冷却至室温之后， 将混合物通过加入 HCl 水溶液而中和并且用乙酸乙酯萃取。将有机相用 水、 盐水洗涤， 用无水 Na2SO4 干燥并且浓缩， 得到粗制产物。 将该粗制产物用二乙醚洗涤， 得 到标题化合物 (13.5g)。
[1598] 实施例 84c
[1599] 制备中间体 E/Z-N- 叔丁基 -C-[4- 氯 -2-(6- 氯 -2- 氧代 -1， 2- 二氢 - 吲哚 -3- 亚 基甲基 )- 苯氧基 ]- 甲磺酰胺
[1596] M.W.455.36 C20H20Cl2N2O4S
[1602] 向 6- 氯羟吲哚 (3.05g， 10mmol) 和 N- 叔丁基 -C-(4- 氯 -2- 甲酰基 - 苯氧基 )- 甲 磺酰胺 (1.65g， 10mmol)) 在甲醇 (20mL) 中的混合物中滴加吡咯烷 (1.41g， 20mmol)。然后 将混合物于 70℃加热 1h。在冷却至 4℃之后， 将混合物过滤并且收集沉淀物， 干燥， 得到标 题化合物 (4g)。
[1603] 实施例 84d
[1604] 制备中间体 E/Z-3-[2-( 叔丁基氨磺酰基 - 甲氧基 )-5- 氯 - 亚苄基 ]-6- 氯 -2- 氧 代 -2， 3- 二氢 - 吲哚 -1- 甲酸叔丁酯
[1601] M.W.555.48 C25H28Cl2N2O6S
[1607] 向于室温的 N- 叔丁基 -C-[4- 氯 -2-(6- 氯 -2- 氧代 -1， 2- 二氢 - 吲哚 -3- 亚基 甲基 )- 苯氧基 ]- 甲磺酰胺 (4g， 8.79mmol) 在二氯甲烷 (50mL) 中的溶液中， 加入二碳酸二 叔丁酯 (6.54g， 30mmol)， 接着加入 4- 二甲基氨基吡啶 (3.66g， 30mmol)。在于室温搅拌过 夜之后， 将混合物浓缩。将剩余物由柱色谱纯化， 得到标题化合物， 为黄色固体 (3.8g)。
[1608] 实施例 84e
[1609] 制备中间体外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-[2-( 叔丁基氨磺酰基 - 甲氧基 )-5- 氯 - 苯 基 ]-6- 氯 -2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )-2， 3- 二氢 -4’ -2， 6’ - 二氧代螺 [ 吲哚 -3， 3’ -哌 啶 ]-1- 甲酸叔丁酯
[1606] M.W.734.68 C35H38Cl2FN3O7S
[1612] 向在实施例 1d 中制备的 1-(5- 氟 -2- 甲基苯基 )-3- 三甲基甲硅烷氧基 -2- 氮 杂 -1， 3- 丁 二 烯 (10.8mmol) 的 甲 苯 溶 液 中， 加 入 E/Z-3-[2-( 叔 丁 基 氨 磺 酰 基 - 甲 氧 基 )-5- 氯 - 亚苄基 ]-6- 氯 -2- 氧代 -2， 3- 二氢 - 吲哚 -1- 甲酸叔丁酯 (2g， 3.61mmol)。 在于室温搅拌 4h 之后， 加入甲醇。继续搅拌 1h， 并且白色固体从溶剂中沉淀出来。将沉淀 物过滤和用二乙醚洗涤， 得到标题化合物 (1.3g)。
[1613] 实施例 84f
[1614] 制 备 外 消 旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-[2-( 叔 丁 基 氨 磺 酰 基 - 甲 氧 基 )-5- 氯 - 苯 基 ]-6- 氯 -2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
[1611] M.W.634.56 C30H30Cl2FN3O5S
[1617] 于室温， 将 TFA(114mg， 1mmol) 加入到外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-[2-( 叔丁基氨磺酰 基 - 甲氧基 )-5- 氯 - 苯基 ]-6- 氯 -2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )-2， 6’ - 二氧代螺 [ 吲 哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-1- 甲酸叔丁酯在 DCM(2mL) 中的溶液中。然后， 将混合物于 40℃加热 3h。 在冷却至室温之后， 将混合物浓缩并且加入 EtOAc。收集沉淀物并且干燥， 得到标题化合物 (65mg)。
[1618] 实施例 85a
[1619] 制备中间体 ( 四氢 - 吡喃 -4- 基 )- 甲醇
[1616] M.W.116.16 C6H12O2
[1622] 于 0℃， 向 4- 四氢吡喃羧酸甲酯 (28.83g， 0.2mol) 在 THF(200mL) 中的溶液中， 分 几份加入 LiAlH4(7.6g， 0.2mol)。在搅拌 2h 之后， 将反应用水慢慢地猝灭。然后， 加入二乙 醚 (300mL) 并且将混合物过滤。将滤液用 2N HCl 和盐水洗涤， 干燥并且浓缩， 得到标题化 合物， 为黄色油状物 (12.8g)。
[1623] 实施例 85b
[1624] 制备中间体甲苯 -4- 磺酸四氢 - 吡喃 -4- 基甲酯
[1625] M.W.270.35 C13H18O4S
[1627] 于室温， 将 ( 四氢 - 吡喃 -4- 基 )- 甲醇 (2.4g， 20.7mmol)， 对甲苯磺酰氯 (6.73g， 35.4mmol)， 三乙胺 (6.6mL， 47.6mmol) 和 DMAP(0.288g， 2.36mmol) 在 DCM(50mL) 中的混合 物搅拌过夜。将溶液用水和盐水洗涤， 用无水 Na2SO4 干燥并且浓缩。将剩余物由柱色谱纯 化， 得到标题化合物， 为油状物 (4.2g)。
[1628] 实施例 85c
[1629] 制备中间体 5- 氯 -2-( 四氢 - 吡喃 -4- 基 - 甲氧基 )- 苯甲醛
[1626] M.W.254.72 C13H15ClO3
[1632] 将 5- 氯 水 杨 醛 (5.0g， 32mmol)， 甲 苯 -4- 磺 酸 四 氢 - 吡 喃 -4- 基 甲 酯 (8.6g， 32mmol) 和 K2CO3(9.5g， 68.8mmol) 在 DMF(50mL) 中的混合物于 75℃加热过夜。在冷却至室 温之后， 将混合物倾倒入水中。将水相用 EtOAc 萃取两次。将合并的有机相用水和盐水洗 涤， 干燥并且浓缩。将剩余物由柱色谱纯化， 得到标题化合物 (7.0g)。
[1633] 实施例 85d
[1634] 制备中间体 E/Z-6- 氯 -3-[5- 氯 -2-( 四氢 - 吡喃 -4- 基甲氧基 ) 亚苄基 ]-1， 3- 二氢 - 吲哚 -2- 酮
[1631] M.W.404.30 C21H19Cl2NO3
[1637] 向 6- 氯 (xhloro) 羟吲哚 (0.96g， 5.7mmol) 和 5- 氯 -2-( 四氢 - 吡喃 -4- 基 - 甲 氧 基 )- 苯 甲 醛 (2.03g， 8.0mmol) 在 甲 醇 (90mL) 中 的 混 合 物 中 滴 加 吡 咯 烷 (0.67mL， 8.0mmol)。然后， 将混合物于 100℃加热 2h。在冷却至室温之后， 将混合物过滤并且收集沉 淀物， 干燥， 得到标题化合物， 为黄色固体 (1.81g)。
[1638] 实施例 85e
[1639] 制 备 中 间 体 E/Z-1-(1- 叔 丁 氧 基 - 乙 烯 基 )-6- 氯 -3-[5- 氯 -2-( 四 氢 - 吡 喃 -4- 基甲氧基 )- 亚苄基 ]-1， 3- 二氢 - 吲哚 -2- 酮
[1636] M.W.504.41 C26H27Cl2NO5
[1642] 向于室温的 E/Z-6- 氯 -3-[5- 氯 -2-( 四氢 - 吡喃 -4- 基甲氧基 )- 亚苄基 ]-1， 3- 二氢 - 吲哚 -2- 酮 (1.69g， 4.2mmol) 在二氯甲烷 (25mL) 中的溶液中， 加入二碳酸二叔 丁酯 (1.83g， 8.4mmol)， 接着加入 4- 二甲基氨基吡啶 (1.23g， 10.1mmol)。在将反应混合物 于室温搅拌 1h 之后， 将溶液浓缩。将剩余物由柱色谱纯化， 得到标题化合物， 为褐色固体 (2.02g)。
[1643] 实施例 85f
[1644] 制备中间体外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-( 四氢 - 吡喃 -4- 基甲氧 基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
[1641] M.W.583.49 C31H29Cl2FN2O4
[1647] 以 与 实 施 例 10d 中 所 述 的 方 法 类 似 的 方 式， 使 E/Z-1-(1- 叔 丁 氧 基 - 乙 烯 基 )-6- 氯 -3-[5- 氯 -2-( 四氢 - 吡喃 -4- 基甲氧基 )- 亚苄基 ]-1， 3- 二氢 - 吲哚 -2- 酮 (2g， 3.97mmol) 与 1-(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )-3- 三甲基甲硅烷氧基 -2- 氮杂 -1， 3- 丁二烯 (20mmol) 在甲苯中反应， 得到标题化合物， 为白色固体 (770mg)。 +
[1648] m/z(M+H) ： 583
[1649] 实施例 86a
[1650] 制备中间体 E/Z-2-[4- 氯 -2-(6- 氯 -5- 氟 -2- 氧代 -1， 2- 二氢 - 吲哚 -3- 亚基 甲基 )- 苯氧基 ]-2- 乙基 - 丁酸甲酯
[1646] M.W 452.31 C22H20Cl2FNO4
[1653] 向 6- 氯 -5- 氟 -1， 3- 二氢 - 吲哚 -2- 酮 (500mg， 2.7mmol) 和 2-(4- 氯 -2- 甲酰 基 - 苯氧基 )-2- 乙基 - 丁酸甲酯 (844mg， 2.97mmol) 在甲醇 (5mL) 中的混合物中滴加吡咯 烷 (95mg， 1.35mmol)。 然后将混合物于 70℃加热 1h。 在冷却至室温之后， 将混合物在 EtOAc 和稀 HCl 溶液之间分配。将有机相用水、 盐水洗涤， 用无水 Na2SO4 干燥并且浓缩， 得到粗制 产物， 为红黄色固体， 其在没有进一步纯化下用于下一步骤反应。
[1654] 实施例 86b
[1655] 制 备 中 间 体 E/Z-6- 氯 -3-[5- 氯 -2-(1- 乙 基 -1- 甲 氧 基 羰 基 丙 氧 基 )- 亚 苄 基 ]-5- 氟 -2- 氧代 -2， 3- 二氢 - 吲哚 -1- 甲酸叔丁酯
[1652] M.W.552.43 C27H28Cl2FNO6
[1658] 向于室温的 E/Z-2-[4- 氯 -2-(6- 氯 -5- 氟 -2- 氧代 -1， 2- 二氢 - 吲哚 -3- 亚基 甲基 )- 苯氧基 ]-2- 乙基 - 丁酸甲酯 (1.22g， 2.7mmol) 在二氯甲烷 (10mL) 中的溶液中， 加 入二碳酸二叔丁酯 (0.7g， 3.24mmol)， 接着加入 4- 二甲基氨基吡啶 (0.05g， 0.41mmol)。在 将反应混合物于室温搅拌 1h 之后， 将溶液浓缩。将剩余物由急骤柱纯化， 得到标题化合物， 为黄色固体 (1.4g)。
[1659] 实施例 86c
[1660] 制备中间体外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 甲氧基羰基 -1- 乙 基 - 丙氧基 )- 苯基 ]-5- 氟 -2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
[1657] M.W.631.51 C32H30Cl2F2N2O5
[1663] 以 与 实 施 例 10d 中 所 述 的 方 法 类 似 的 方 式， 使 E/Z-6- 氯 -3-[5- 氯 -2-(1- 乙 基 -1- 甲氧基羰基 - 丙氧基 )- 亚苄基 ]-5- 氟 -2- 氧代 -2， 3- 二氢 - 吲哚 -1- 甲酸叔丁酯 (1.4g， 2.5mmol) 与 1-(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )-3- 三甲基甲硅烷氧基 -2- 氮杂 -1， 3- 丁二 烯 (8mmol) 在甲苯 (8mL) 中反应， 得到标题化合物 (300mg)。
[1662] m/z(M+H)+ ： 631
[1665] 实施例 86d
[1666] 制备中间体外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -5- 氟 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 羟基羰基 -1- 乙 基 - 丙氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮
[1664] M.W.617.48 C31H28Cl2F2N2O5
[1669] 将外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 甲氧基羰基 -1- 乙基 - 丙氧 基 )- 苯基 ]-5- 氟 -2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二 酮 (120mg， 0.19mmol)， LiOH.H2O(140mg， 3.3mmol)， H2O(1.25mL) 和甲醇 (3.75mL) 的混合物 于 80℃加热 1h。在冷却至室温之后， 将混合物通过加入 0.5N HCl 而酸化并且在 EtOAc 和 水之间分配。将有机相用盐水洗涤， 用无水 Na2SO4 干燥并且浓缩， 得到粗制产物， 其在没有 进一步纯化下用于下一步骤反应。
[1670] m/z(M+H)+ ： 617
[1671] 实施例 86e
[1672] 制备外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -4’ -[5- 氯 -2-(2- 甲磺酰基氨基 -1， 1- 二乙 基 -2- 氧代 - 乙氧基 )- 苯基 ]-5- 氟 -2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 )- 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ -哌 啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮
[1668] M.W 694.59 C32H31Cl2F2N3O6S
[1675] 将外消旋 (2’ S， 3S， 4’ R)-6- 氯 -5- 氟 -4’ -[5- 氯 -2-(1- 羟基羰基 -1- 乙基 - 丙 氧基 )- 苯基 ]-2’ -(5- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 螺 [3H- 吲哚 -3， 3’ - 哌啶 ]-2， 6’ (1H)- 二酮 (100mg， 0.16mmol) 和 CDI(123mg， 0.64mmol) 在 DMF(3mL) 中的溶液于 75℃加热 3h。然后， 向此溶液中加入甲磺酰胺 (144mg， 1.5mmol) 和 NaH(53mg， 60％， 1.3mmol) 在 DMF(1.5mL) 中 的混合物， 该混合物已经预先于室温搅拌 2h。在将得到的混合物于室温搅拌 20mins 后， 将 其倾倒入水中， 并且将水溶液由稀 HCl 溶液酸化。在将水相用 EtOAc 萃取两次之后， 将合并 的有机相用无水 Na2SO4 干燥， 浓缩， 并且将剩余物由急骤柱纯化， 得到标题化合物 (50mg)。 +
[1676] m/z(M+H) ： 694
[1674] 实施例 87 体外活性试验 由 HTRF( 均相时间分辨荧光 ) 试验， 测量化合物抑制 p53 和 MDM2 蛋白之间相互作用的能力， 在 HTRF( 均相时间分辨荧光 ) 试验中， 重组 GST- 标记的 MDM2 结合到肽上， 所述 的肽类似于 p53 的 MDM2- 相互作用区 (Lane 等 )。GST-MDM2 蛋白和 p53- 肽 ( 在其 N- 末端 上生物素酰化 ) 的结合是由在铕 (Eu)- 标记的抗 -GST 抗体和链酶抗生物素 - 结合的别藻 蓝蛋白 (APC) 之间的 FRET( 荧光共振能量传递 ) 记录的。
[1680] 在总容积为 40uL， 容纳有 ： 90nM 生物素酰化肽， 160ng/mlGST-MDM2， 20nM 链酶抗 生物素 -APC(PerkinElmerWallac)， 2nM Eu- 标记的抗 -GST- 抗体 (PerkinElmerWallac)， 0.2 ％牛血清清蛋白 (BSA)， 1mM 二硫苏糖醇 (DTT) 和 20mM Tris- 硼酸盐盐水 (TBS) 缓 冲 液 的 黑 色 平 底 384- 孔 板 (Costar) 中， 如下进行测试 ： 将 10uL 在 反 应 缓 冲 液 中 的 GST-MDM2(640ng/ml 工作溶液 ) 加入到每个孔中。将 10uL 稀释的化合物 ( 在反应缓冲液 中以 1 ∶ 5 稀释 ) 加入到每个孔中， 通过振动混合。将 20uL 在反应缓冲液中的生物素酰 化 p53 肽 (180nM 工作溶液 ) 加入到每个孔中， 并且在振动器上混合。于 37℃温育 1h。加 入 20uL 在含有 0.2％ BSA 的 TBS 缓冲液中的链酶抗生物素 -APC 和 Eu- 抗 -GST 抗体混合物 (6nMEu- 抗 -GST 和 60nM 链酶抗生物素 -APC 工作溶液 )， 于室温振动 30 分钟， 并且使用能 够 TRF 的板读数器于 665 和 615nm(Victor 5， PerkinElmerWallac) 读数。如果没有指定， 试剂购自 Sigma Chemical Co.。
[1681] 显示本发明的生物活性的 IC50 显示出小于约 10μM 的活性。
[1682] 代表性值是例如 ：
[1683] 实施例 IC50(μM， 0.02％ BSA)
[1684] 1g 0.278
[1685] 8 0.327
[1686] 11 0.065
[1687] 29b 0.054
[1688] 34d 0.155147