一种苯取代嘧啶衍生物的制备方法.pdf

本发明公开了一种苯取代嘧啶衍生物3-溴-5-(2-异丙基嘧啶-4-基)苯甲酸的制备方法，以3-乙酰基-5-溴苯甲酸为起始原料，经过酯化、丙烯酰基化、关环、水解反应得到目标产物，本发明产物作为模板小分子来合成多种多样的化合物库。

1.  一种苯取代嘧啶衍生物3-溴-5-(2-异丙基嘧啶-4-基)苯甲酸的制备方法，以3-乙酰基-5-溴苯甲酸为起始原料，经过酯化、丙烯酰基化、关环、水解反应得到目标产物5，合成路线如下，


2.  根据权利要求1的方法，其特征为所述的4步反应是，
(1)以3-乙酰基-5-溴苯甲酸为起始原料，经过酯化反应得到2，

(2)把2进行丙烯酰基化反应，得到3，

(3)把3进行关环反应得到4，

(4)把4进行水解反应得到5，


3.  根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的酯化反应制备化合物2所用的试剂选自对甲基苯磺酸、氯化亚砜、N,N'-羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、原甲酸三甲酯、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐中的一种或几种的混合物；所述的丙烯酰基化反应制备化合物3所用的试剂选自N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛；所述的关环反应制备化合物4所用的试剂选自2-甲基丙胺酰亚胺盐酸盐；所述的水解反应制备化合物5所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或几种的混合物。

4.  根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的酯化反应制备化合物2所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、三乙胺、吡啶、乙腈中的一种或几种的混合物；所述的丙烯酰基化反应制备化合物3所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、水中的一种或几种的混合物；所述的关环反应制备化合物4所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、三氯氧磷中的一种或几种的混合物；所述的水解反应制备化合物5所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、醋酸、水中的一种或几种的混合物。

5.  根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的酯化反应制备化合物2所用的反应温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的丙烯酰基化反应制备化合物3所用的温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的关环反应制备化合物4所用的温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的水解反应制备化合物5所用的温度是0℃～溶剂的回流温度。

一种苯取代嘧啶衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的制备方法，特别涉及一种苯取代嘧啶衍生物3-溴-5-(2-异丙基嘧啶-4-基)苯甲酸的制备方法。
技术背景
化合物3-溴-5-(2-异丙基嘧啶-4-基)苯甲酸，结构式为：

本化合物3-溴-5-(2-异丙基嘧啶-4-基)苯甲酸及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前3-溴-5-(2-异丙基嘧啶-4-基)苯甲酸的合成较为困难。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成方法。
发明内容
本发明公开了一种苯取代嘧啶衍生物3-溴-5-(2-异丙基嘧啶-4-基)苯甲酸的制备方法，以水杨酸异丙酯为起始原料，以3-乙酰基-5-溴苯甲酸为起始原料，经过酯化、丙烯酰基化、关环、水解反应得到目标产物5，合成路线如图1所示。合成步骤如下：
(1)以3-乙酰基-5-溴苯甲酸为起始原料，经过酯化反应得到2，

(2)把2进行丙烯酰基化反应，得到3，

(3)把3进行关环反应得到4，

(4)把4进行水解反应得到5，

在一优选的实施方式中，所述的酯化反应制备化合物2所用的试剂选自对氯化亚砜；所述的丙烯酰基化反应制备化合物3所用的试剂选自N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛；所述的关环反应制备化合物4所用的试剂选自2-甲基丙胺酰亚胺盐酸盐；所述的水解反应制备化合物5所用的碱选自氢氧化钠。
在一优选的实施方式中，所述的酯化反应制备化合物2所用的溶剂选自甲醇；所述的丙烯酰基化反应制备化合物3所用的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺；所述的关环反应制备化合物4所用的溶剂选自甲醇；所述的水解反应制备化合物5所用的溶剂选自甲醇。
在一优选的实施方式中，所述的酯化反应制备化合物2所用的反应温度是室温；所述的丙烯酰基化反应制备化合物3所用的温度是溶剂的回流温度；所述的关环反应制备化合物4所用的温度是溶剂的回流温度；所述的水解反应制备化合物5所用的温度是室温。
本发明涉及一种苯取代嘧啶衍生物3-溴-5-(2-异丙基嘧啶-4-基)苯甲酸的制备方法，目前没有其他相关专利文献报道。
附图说明
图1是化合物物3-溴-5-(2-异丙基嘧啶-4-基)苯甲酸的合成路线图。
下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属 于本发明的保护范围之内。
具体实施例方式
实施例1
(1)3-乙酰基-5-溴苯甲酸甲酯的合成
把25g 3-乙酰基-5-溴苯甲酸加入到240ml无水甲醇中，滴加35g氯化亚砜，室温搅拌过夜，浓缩，得到28g 3-乙酰基-5-溴苯甲酸甲酯。
(2)3-溴-5-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)苯甲酸甲酯的合成
把22g 3-乙酰基-5-溴苯甲酸甲酯加入到160ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入30g N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，加热回流搅拌3个小时，冷却，加入水和乙酸乙酯萃取分液，收集有机相，用水洗涤三次，有机相干燥，浓缩，过柱分离得到24g 3-溴-5-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)苯甲酸甲酯。
(3)3-溴-5-(2-异丙基嘧啶-4-基)苯甲酸甲酯的合成
把23g 3-溴-5-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)苯甲酸甲酯加入到200ml甲醇中，加入25g甲醇钠，再加入37g 2-甲基丙胺酰亚胺盐酸盐，加热回流搅拌5小时，减压浓缩，加入水和乙酸乙酯萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，剩余物用异丙醇重结晶得26g 3-溴-5-(2-异丙基嘧啶-4-基)苯甲酸甲酯。
(4)3-溴-5-(2-异丙基嘧啶-4-基)苯甲酸的合成
把25g 3-溴-5-(2-异丙基嘧啶-4-基)苯甲酸甲酯加入到300ml甲醇中，加入50ml水，再加入16g氢氧化钠，室温搅拌24小时，加入稀盐酸，浓缩，再加入乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，剩余物过柱分离得到14g 3-溴-5-(2-异丙基嘧啶-4-基)苯甲酸。