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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710405674.3 (22)申请日 2017.06.01 (71)申请人 湖南华腾制药有限公司 地址 410205 湖南省长沙市高新开发区文 轩路27号麓谷钰园C2幢N单元1308号 (72)发明人 邓泽平陈芳军 (51)Int.Cl. C07D 207/20(2006.01) (54)发明名称 一种2-(2,6-二氟苄基)吡咯烷的制备方法 (57)摘要 本发明公开了一种2-(2,6-二氟苄基)吡咯 烷的制备方法， 以2-(2,6-二氟苯基)乙酸为起始 原料， 经过酯化。
2、、 偶联、 开环、 闭环、 还原得到目标 产物， 该化合物是重要的医药中间体。 权利要求书2页 说明书3页 CN 107033057 A 2017.08.11 CN 107033057 A 1.一种制备2-(2,6-二氟苄基)吡咯烷的方法， 以2-(2,6-二氟苯基)乙酸为起始原料， 经过酯化、 偶联、 开环、 闭环、 还原得到目标产物6， 合成路线如下： 2.根据权利要求1的方法， 其特征在于， 所述的酯化反应制备化合物2所用的催化剂选 自4-二甲氨基吡啶、 对甲基苯磺酸、 硫酸、 氯化亚砜中的一种或几种的混合物； 所述的偶联 反应制备化合物3所用的碱选自氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化锂、 。
3、碳酸钠、 碳酸钾、 氢化钠、 三 乙胺、 碳酸氢钠、 吡啶、 三异丙基胺、 碳酸氢钾、 甲醇钠、 乙醇钠中的一种或几种的混合物； 所 述的开环反应制备化合物4所用的所用的还原剂选自硼氢化钠、 硼氢化钾、 硼氢化锂、 氰基 硼氢化钠、 氢化锂铝、 硼烷中的一种或几种的混合物； 所述的闭环反应制备化合物5所用的 碱选自氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化锂、 碳酸钠、 碳酸钾、 氢化钠、 三乙胺、 碳酸氢钠、 吡啶、 三 异丙基胺、 碳酸氢钾、 甲醇钠、 乙醇钠中的一种或几种的混合物； 所述的还原反应制备化合 物6所用的还原剂选自硼氢化钠、 硼氢化钾、 硼氢化锂、 氰基硼氢化钠、 氢化锂铝、 硼烷中的 。
4、一种或几种的混合物。 3.根据权利要求1的方法， 其特征在于， 所述的酯化反应制备化合物2所用的溶剂选自 甲醇、 四氢呋喃、 二氯甲烷、 甲苯、 邻二甲苯、 对二甲苯、 间二甲苯、 N,N-二甲基甲酰胺、 N,N- 二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物； 所述的偶联反应制备化合物3所用的溶剂选自二 氯甲烷、 三氯甲烷、 乙酸乙酯、 四氢呋喃、 甲苯、 四氢呋喃、 邻二甲苯、 对二甲苯、 间二甲苯、 N, N-二甲基甲酰胺、 N,N-二甲基乙酰胺、 甲醇、 乙醇、 异丙醇中的一种或几种的混合物； 所述的 开环反应制备化合物4所用的溶剂选自甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 四氢呋喃、 二氯甲烷、 。
5、甲 苯、 邻二甲苯、 对二甲苯、 间二甲苯、 N,N-二甲基甲酰胺、 N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种 的混合物； 所述的闭环反应制备化合物5所用的溶剂选自甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 四氢 呋喃、 二氯甲烷、 三氯甲烷、 乙酸乙酯、 甲苯、 邻二甲苯、 对二甲苯、 间二甲苯、 N,N-二甲基甲 酰胺、 N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物； 所述的还原反应制备化合物6所用的溶 剂选自甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 四氢呋喃、 二氯甲烷、 三氯甲烷、 乙酸乙酯、 甲苯、 邻二甲 苯、 对二甲苯、 间二甲苯、 N,N-二甲基甲酰胺、 N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物。。
6、 4.根据权利要求1的方法， 其特征在于,所述的酯化反应制备化合物2所用的反应温度 是0溶剂的回流温度； 所述的偶联反应制备化合物3所用的温度是0溶剂的回流温 度； 所述的开环反应制备化合物4所用的温度是0室温； 所述的闭环反应制备化合物5所 用的温度是0溶剂的回流温度； 所述的还原反应制备化合物6所用的温度是0室温。 5.根据权利要求1的方法， 其特征在于,所述的酯化反应制备化合物2所用的反应温度 是室温； 所述的偶联反应制备化合物3所用的温度是溶剂的回流温度； 所述的开环反应制备 权利要求书 1/2 页 2 CN 107033057 A 2 化合物4所用的温度是室温； 所述的闭环反应制备化。
7、合物5所用的温度是溶剂的回流温度； 所述的还原反应制备化合物6所用的温度是室温。 权利要求书 2/2 页 3 CN 107033057 A 3 一种2-(2,6-二氟苄基)吡咯烷的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种医药中间体的新型制备方法， 特别涉及2-(2,6-二氟苄基)吡咯烷 的一种制备方法。 技术背景 0002 化合物2-(2,6-二氟苄基)吡咯烷， 结构式为： 0003 0004 本化合物2-(2,6-二氟苄基)吡咯烷及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具 有广泛应用。 目前2-(2,6-二氟苄基)吡咯烷的合成较为困难。 因此， 需要开发一个原料易 得， 操作方便， 反应易于。
8、控制， 总体收率合适的合成方法。 发明内容 0005 本发明公开了一种制备2-(2,6-二氟苄基)吡咯烷的方法， 以2-(2,6-二氟苯基)乙 酸为起始原料， 经过酯化、 偶联、 开环、 闭环、 还原得到目标产物6， 合成步骤如下： 0006 (1)以2-(2,6-二氟苯基)乙酸为起始原料， 经过酯化反应得到2； 0007 0008 (2)把2与2-乙基丁脒进行闭环反应， 得到3； 0009 0010 (3)把3进行还原反应得到4； 0011 0012 (4)把4进行闭环反应得到5， 0013 0014 (5)把5进行还原反应得到目标化合物6， 说明书 1/3 页 4 CN 107033057。
9、 A 4 0015 0016 在一优选的实施方式中， 所述的酯化反应制备化合物2所用的催化剂选自对甲基 苯磺酸； 所述的偶联反应制备化合物3所用的碱选自碳酸钾； 所述的开环反应制备化合物4 所用的所用的还原剂选自硼烷； 所述的闭环反应制备化合物5所用的碱选自氢氧化钠； 所述 的还原反应制备化合物6所用的还原剂选自硼氢化钠。 0017 在一优选的实施方式中， 所述的酯化反应制备化合物2所用的溶剂选自甲醇； 所述 的偶联反应制备化合物3所用的溶剂选自邻二甲苯； 所述的开环反应制备化合物4所用的溶 剂选自乙醇； 所述的闭环反应制备化合物5所用的溶剂选自甲苯； 所述的还原反应制备化合 物6所用的溶剂选。
10、自甲醇。 0018 在一优选的实施方式中， 所述的酯化反应制备化合物2所用的反应温度是室温； 所 述的偶联反应制备化合物3所用的温度是溶剂的回流温度； 所述的开环反应制备化合物4所 用的温度是室温； 所述的闭环反应制备化合物5所用的温度是溶剂的回流温度； 所述的还原 反应制备化合物6所用的温度是室温。 0019 本发明涉及一种2-(2,6-二氟苄基)吡咯烷的制备方法， 目前没有其他相关专利文 献报道。 0020 下面通过实施例对本发明作进一步的描述， 这些描述并不是对本发明内容作进一 步的限定。 本领域的技术人员应理解， 对本发明的技术特征所作的等同替换， 或相应的改 进， 仍属于本发明的保护。
11、范围之内。 0021 具体实施例方式 0022 实施例1 0023 (1)2-(2,6-二氟苯基)乙酸甲酯的合成 0024 把20g 2-(2,6-二氟苯基)乙酸加入到400ml甲醇中， 加入2g甲基苯磺酸， 室温搅拌 24小时， 浓缩， 加入水和乙酸乙酯萃取， 分液、 干燥、 浓缩， 剩余物上柱分离得到22g 2-(2,6- 二氟苯基)乙酸甲酯。 0025 (2)3-(2-(2,6-二氟苯基)乙酰基)吡咯烷-2-酮的合成 0026 把20g 2-(2,6-二氟苯基)乙酸甲酯加入到320ml邻二甲苯中， 再加入14g 2-乙基 丁脒， 加入9g碳酸钾， 加热回流过夜， 冷却至室温， 浓缩， 再。
12、加入水和二氯甲烷， 萃取分液， 收 集有机相， 分液、 干燥、 浓缩， 剩余物上硅胶柱分离得15g 3-(2-(2,6-二氟苯基)乙酰基)吡 咯烷-2-酮。 0027 (3)5-氨基-1-(2,6-二氟苯基)戊-2-酮的合成 0028 把14g 3-(2-(2,6-二氟苯基)乙酰基)吡咯烷-2-酮入到120ml乙醇中， 缓慢加入 30ml硼烷-四氢呋喃溶液， 搅拌4小时， 浓缩， 得到11g 5-氨基-1-(2,6-二氟苯基)戊-2-酮的 粗品。 0029 (4)5-(2,6-二氟苄基)-3,4-二氢-2H-吡咯的合成 0030 把10g 5-氨基-1-(2,6-二氟苯基)戊-2-酮的粗品加入。
13、到100ml甲苯中， 加入3g氢 氧化钠， 回流24小时， 降至室温， 过滤， 滤液浓缩， 剩余物上硅胶柱分离得到5.1g 5-(2,6-二 说明书 2/3 页 5 CN 107033057 A 5 氟苄基)-3,4-二氢-2H-吡咯。 0031 (5)2-(2,6-二氟苄基)吡咯烷的合成 0032 把5g 5-(2,6-二氟苄基)-3,4-二氢-2H-吡咯加入到100ml甲醇中， 缓慢加入2.3g 硼氢化钠， 室温搅拌6小时， 加入饱和氯化铵， 再加入乙酸乙酯进行萃取， 分液， 干燥， 浓缩， 剩余物上硅胶柱分离得到4.1g 2-(2,6-二氟苄基)吡咯烷。 说明书 3/3 页 6 CN 107033057 A 6 。