本发明的目的在于提供能够选择性地阻止或打开BCL-2/BAX异二
聚体，通过调节BCL-2/BAX异二聚与BAX/BAX二聚之间的比率，
能恢复肿瘤细胞的正常凋亡途径及对化疗药物治疗的敏感性和通过抑制
肿瘤新生血管的形成，阻止肿瘤转移抗肿瘤化合物。
本发明第一方面涉及式I的吲哚类衍生物，其药用盐，其立体异构体，
其水合物或溶剂化合物，
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其中：
R1是氢原子，卤素，氰基，亚砜基，砜基，硝基，羧基，醚化的低级
烃氧基，未取代氨基或低级烷氨基，巯基或低级烃硫基，低级酰基，低
级酯基，低级酰胺基，
R2是氢原子、低级烃基、低级酰基，或-COCH2R5(II)基团，或-CH2R6
(III)基团，
其中R5，R6各自独立的为氢，C1～C5直连或支链烷基，优选甲基，
芳香烃基，含氮杂原子的五元或六元杂环，如，四氢吡咯，哌啶，吗啉，
哌嗪或氮甲基哌嗪，
R3，R4基团中的一种或两种各自为氢原子，氰基，硝基，C1～C5烷
基，优选甲基；取代或未取代五～六元芳香烃基，优选取代或未取代呋
喃基，取代或未取代噻吩基；取代或未取代吡咯基；取代或未取代吡唑
基，取代或未取代咪唑基；取代或未取代苯基；取代或未取代吡啶基；
单环或并环芳香烃基，优选萘基，吲哚基，嘌呤基，或式IV所示的基团：
-C(＝Z)-R7 (IV)
其中，Z是O，S或NH；R7是氢原子，C1～C5直链烷基，特别是
甲基或乙基，未取代或取代的氨基(包括单或两个C1～C3直链烃基取代
的氨基，或5～6元环胺基)，优选甲胺基，二甲胺基，哌啶基，或式V
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所示的基团：
其中R8，R9可以相同或不同，为氢原子，卤素，氰基，亚砜基，
砜基，硝基，羧基，C1～C3烃氧基，优选甲氧基或乙氧基，未取代氨基
或取代的氨基(包括单个或两个C1～C3直链烃基取代的氨基，或5～6
元环胺基)，优选甲胺基，二甲胺基，哌啶基，C1～C3直链烃酰基，C1～
C3直链烃酯基，优选甲酰基，乙酰基；M是位于环上的氮原子或碳原子。
X、Y为碳原子或氮原子。
本发明第二方面涉及药物组合物，其中包括至少一种通式I中的吲哚
类化合物，其立体异构体，其药用盐或它们的水合物或它们的溶剂化物，
及药用载体或赋型剂。
本发明第三方面涉及至少一种通式I中的吲哚化合物，其立体异构体，
其药用盐或它们的水合物或它们的溶剂化物药物组合物在用于治疗与
BCL-2高表达有关的疾病或症状中的用途，或用于治疗肿瘤、肿瘤新生
血管形成或肿瘤细胞转移药物中的用途。
根据本发明，R1中：低级烃氧基是C1～C5的直链或支链饱和脂肪烃
或不饱和脂肪烃基，优选甲基；C3～C6环烷烃基，优选环戊基或环己基；
取代或未取代的苯基，优选苯基；含1～3个杂原子(如N、O、S等)
的取代或未取代五～六元杂环芳香烃基，优选吡啶基；低级烷胺基是一
取代或二取代含C1～C3的直链或支链饱和脂肪烃胺基，优选甲胺基或二
甲胺基；取代或未取代的五～六元环烷胺基，优选哌啶基；低级烃硫基
为C1～C5的直链或支链饱和脂肪烃硫基或不饱和脂肪烃硫基，优选优选
甲硫基；C3～C5的环烷烃硫基或杂环烃硫基，优选环戊硫基、环己硫基；
含五～六元环芳香烃硫基或杂环芳香烃硫基，优选硫吩；低级酰基，低
级酯基，低级酰胺基是含C1～C5的直链或支链饱和脂肪烃或不饱和脂肪
烃基的低级烃酰基，低级烃酯基，低级烃酰胺基，分别优选甲酰基、乙
酰基、甲酯基、乙酯基、甲酰胺基、乙酰胺基，含五～六元环的芳香烃
酰(酯，酰胺)基或杂环芳香烃酰(酯，酰胺)基，分别优选苯甲酰基，
苯甲酯基，苯甲酰胺基。
根据本发明，R2中：低级烷基是C1～C5的直链或支链饱和脂肪烃或
不饱和脂肪烃基，优选甲基，或C4～C6的取代或未取代的芳香烃基，优
选苯基，苄基；低级酰基是C1～C5的直链或支链饱和脂肪烃或不饱和脂
肪烃酰基，优选甲酰基，乙酰基，或含五～六元环的取代或未取代的芳
香烃酰基或杂环芳香烃酰基，优选苯甲酰基。
根据本发明，R1，R2，R3，R4特别优选如下基团，但这些优选基团并
不意味着对本发明的任何限制。
根据本发明，含有取代基的基团中取代基可是卤素，羟基，氰基，硝
基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，卤代C1-6烷基等。
根据本发明，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
根据本发明，R1基团优选氢原子，氟原子，氯原子，溴原子，硝基，
羧酸基，甲氧基，乙酰基，乙酯基。
根据本发明，R2基团优选氢原子，甲基、乙酰基，苯甲酰基，N-吗
啉亚甲基，二甲胺基亚甲基。
根据本发明，R3、R4基团中的一种或两种各自优选氢原子，甲基，
乙基，呋喃基，2-甲基-4-溴-噻吩基，吡咯基，2，4-甲基吡咯基，
1-甲基吡咯基，3-哌啶亚甲基-3-吡咯基，3，5-二甲基-1-苯基
-吡唑基，苯基，2，4-二取代苯基，单取代吡啶基，吲哚基，或式IV
所示的基团：
-C(Z)-R7 (IV)
其中，Z是O原子；
R7是式V所示的基团：
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其中R8，R9可以相同或不同，为氢原子，氟原子，氯原子，溴原
子，甲氧基，乙酰基；吲哚甲烯基时，M是碳原子子；R8，R9为氢原子时，
M是氮原子
根据本发明，特别优选表1中的式I化合物，但这些化合物并不意味
着对本发明的任何限制。
表1 式(I)中特别优选的化合物结构
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根据本发明，本发明中术语“药用盐”可以是药用无机或有机盐。举
例讲，本发明式I中具有碱性基团的化合物可以形成无机酸药用盐，如
硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐；有机酸药用盐，如醋酸盐、草酸
盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、甲
磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、马来酸盐等。本发明式I中具有酸性基团
〔如R1中的一个游离羧基)的化合物可以形成碱金属或碱土金属药用盐，
如钠盐、钾盐，镁盐或钙盐。
根据本发明，本发明中术语“立体异构体”意指通式I化合物存在的
各种立体异构体形式，如顺反异构体、外消旋异构体、差向异构体、光学
异构体等。
根据本发明，本发明中的药物组合可按本领域已知方法制备，如将式
I中的化合物、其立体异构体、其药用盐或它们的水合物或溶剂化物与药
用载体或赋形剂混合。
本发明涉及提供对式I中的化合物进行物细胞学功能评价方法，抗肿
瘤活性的测试结果，诱导肿瘤细胞凋亡的活性测试结果。
根据本发明，本发明中的化合物可以单独或药物组合物形式给药。给
药途径可以是口服、非肠道或局部给药。药物组合物可根据给药途径配成
各种适宜的剂型。
本发明第四方面涉及制备式I化合物的方法，其包括
a.式VI的化合物
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和式VII化合物或其盐反应
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其中R1，R2，R4，X，Y如上所定义，或
b.式VIII的化合物
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和式IX化合物或其盐反应
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其中R1，R2，R3，R4，X，Y如上所定义，但R3，R4不能同时为氢或
烷基，或
c.如需要，将a或b步骤所得式I化合物与药用酸形成式I化合物
的药用盐，或
d.如需要，将a或b步骤所得式I化合物通过分离方法如色谱、分
馏或重结晶等拆分成其纯光学异构体。
上述方法各方案详细解释如下：
方法a.
这个反应在一种合适的溶剂或分散剂，例如，一种合适的醇(如甲醇)
中，于10℃到50℃的温度下进行，加入加入碱，如无机碱(如碳酸钠)，
或有机碱〔如二乙胺或哌啶〕，或通入酸性气体，如氯化氢，催化反应的
进行。
式VI，VII的化合物购自商品试剂，或按文献已知的方法合成。
方法b.
这个反应在一种合适的溶剂或分散剂，例如，一种合适的醇(如甲醇)
中，于10℃到50℃的温度下进行，加入无机碱，如碳酸钠，或有机碱，
如哌啶，催化反应的进行。所得中间产物溶于一种合适的溶剂或分散剂，
例如，一种合适的醇(如乙醇)中，加入酸，如盐酸，作催化剂，于10
℃到80℃的温度下进行脱水反应，得到式I中的化合物。
式VIII，IX的化合物购自商品试剂，或按文献已知的方法合成。
根据本发明，式(I)化合物可以立体异构体形式存在。式(I)化合
物中存在的不对称中心可具有S构型或R构型。本发明包括所有可能的
立体异构体如对映体或非对映体，以及两种或多种立体异构体的混合物，
例如对映体和/或非对映体的任何所需比例的混合物。因此，本发明涉及
对映体，例如以对映体纯形式存在的左旋-和右旋-对映体，和不同比
例存在的两种对映体的混合物或外消旋物。如果存在顺/反异构体，本发
明涉及顺式形式和反式形式以及这些形式的混合物。如果需要，单一立
体异构体的制备可根据常规方法拆分混合物，或通过例如立体选择合成
制备。如果存在机动的氢原子，本发明也涉及式(I)化合物的互变异构
形式。
根据本发明，式(I)化合物及其立体异构体在选择性地阻止或打开
BCL-2/BAX异二聚体，调节BCL-2/BAX异二聚与BAX/BAX二聚
之间的比率，恢复肿瘤细胞的正常凋亡途径及对化疗药物治疗的敏感性
和抑制肿瘤新生血管的形成中显示出优良效果，因此可作为抗肿瘤疾病
或症状药用于动物，优选用于哺乳动物，特别是人。
本发明因此还涉及含有作为活性成份的有效剂量的至少一种式(I)
化合物和/或其立体异构体以及常规药物赋形剂或辅剂的药物组合物。通
常本发明药物组合物含有0.1-90重量％的式(I)化合物和/或其生理上
可接受的盐。药物组合物可根据本领域已知的方法制备。用于此目的时，
如果需要，可将式(I)化合物和/或立体异构体与一种或多种固体或液体
药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人用的适当的施用形式或剂量形
式。
本发明的式(I)化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给
药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘
膜、皮肤、腹膜或直肠等。给药剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、
丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、脂质体、透皮剂、口含
片、栓剂、冻干粉针剂等。可以是普通制剂、缓释制剂、控释制剂及各
种微粒给药系统。为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域
公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、
糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、
白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙
二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯
胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯
吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、
碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺
酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸
甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸
钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、
液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣
片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。为了将给药单元制
成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例
如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚
乙烯吡咯烷酮、Gelucire、高岭土、滑石粉等；粘合剂如阿拉伯胶、黄蓍
胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干
燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。为
了将给药单元制成栓剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载
体的例子是，例如聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高级醇、高级醇的酯、
明胶、半合成甘油酯等。为了将给药单元制成胶囊，将有效成分式(I)
化合物或其立体异构体与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物
置于硬的明明胶囊或软胶囊中。也可将有效成分式(I)化合物或其立体
异构体制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中
或制成注射剂应用。为了将给药单元制成注射用制剂，如溶液剂、乳剂、
冻干粉针剂和混悬剂，可以使用本领域常用的所有稀释剂，例如，水、
乙醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬
脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，为了制备等渗注射液，可以
向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加
常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、
矫味剂、甜味剂或其它材料。
本发明式(I)化合物或其立体异构体的给药剂量取决于许多因素，
例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、
体重及个体反应，所用的具体化合物，给药途径及给药次数等。上述剂
量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三或四个剂量形式给药。
实施例
本发明可以通过下面的实施例得到说明，但这些实施例不意味着对本
发明有任何限制。
实施例1：3-(4’-吡啶亚苄基)-2-吲哚酮
取等摩尔的原料2-吲哚酮(1.33g，0.01mol，购自ACROS公司)和
原料4-吡啶甲醛(1.07g，0.01mol，购自ACROS公司)置于圆底烧瓶
中，加入20.0ml甲醇，0.20ml哌啶，于室温，氮气保护下搅拌反应24
小时，抽滤，用甲醇洗涤，得粗品，用无水乙醇结晶得标题物纯品，黄
色固体，产率80.9％，mp96～8 ℃。IRνcm-1(KBr)：3064.37，1729.85，
1595.52，1461.19.1HNMRδppm(DMSO-ds)：0.71(s，1H)，8.74(s，2H)，
7.71(d，2H)，7.56(s，1H)，7.36～7.41(d，1H)，7.34～7.24(t，1H)，6.89～
6.86(t，1H)，6.84～6.82(d，1H)。MS(m/e)：223[M+1]
盐酸盐的制备：将游离碱溶于三氯甲烷中，加入无水乙醚-氯化氢溶
液至强酸性，过滤，用无水乙醚洗涤，得粗品，无水乙醇结晶得纯品，mp
218～220℃。
实施例2：3-(3’，5’-二甲基-2’-吡咯亚苄基)-5-溴-2-吲哚酮
按实施例1方法，由原料5-溴-2-吲哚酮[11]和原料3，5-二甲基-2-吡咯
醛[12](两原料按照文献方法合成)反应制备标题化合物粗品，用三氯甲
烷重结晶，得标题化合物纯品，红色固体，mp317～8℃，收率90.5％。
IRνcm-1∶(KBr)：3101.01，3041.23，2906.24，2815.60，1668.141HNMRδppm
(DMSO-d6)：13.38(宽单峰，1H)，10.88(宽单峰，1H)，8.02～8.01(d，1H)，
7.69(s，1H)，7.23～7.20(q，1H)，6.82～6.80(d，1H)，6.03(s，1H)，2.50(s，3H)，
2.30(s，3H)。MS(m/e)：317(95)，319(100)，238，133，112，85，69。
实施例3：3-(3’-吲哚亚苄基)-2-吲哚酮
按实施例1方法，由原料2-吲哚酮和原料3-吲哚醛(两原料购自
ACROS公司)反应，得标题化合物。黄色固体，mp233～4℃，收率95.
％。IRνcm-1(KBr)：3145.37，3037.37，1672.00，1600.55。1H NMRδppm
(DMSO-d6)：12.01(宽单峰，1H)，10.84(宽单峰，1H，)，8.22(s，1H)，
7.87(s，1H)，7.75～7.73(d，1H)，7.65～7.64(d，1H)，7.50～7.52(d，1H)，7.27～
7.23(t，1H)，7.20～7.17(t，2H)，6.95～6.91(t，1H)，6.89～6.87(d，1H)。
Ms(m/e)：261[M+，100]，232，204.0，117
实施例4：3-(3’，5’-二甲基-2’-吡咯甲烯基)-5-甲酸乙酯-2-吲哚酮
按实施例1方法，由原料3，5-二甲基-2-吡咯甲醛[12]和原料2-吲哚酮
-5-甲酸乙酯[13](两原料按文献方法合成)反应，得标题化合物。黄色固体，
mp269～70℃，产率86.7％。IRνcm-1(KBr)：3039.55，2985.82，2972.39，
1702.99，1669.40，1575.37。1HNMRδppm(CDCl3)：13.04(宽单峰，1H)，
8.38(宽单峰，1H)，8.15(s，1H)，7.86～7.84(t，1H)，7.48(s，1H)，6.92～
6.90(d，1H)，6.00(s，1H)，4.41～4.36(q，2H)，2.37～2.30(2xs，6H)，1.42～
1.39(t，3H)。Ms(m/e)：311[M+1，100]，296.3，282.2，265.2，108.1，96.0
实施例5：1-甲基-3-(3’，5’-二甲基-2’-吡咯甲烯基)-2-吲哚酮
按实施例1方法，由原料3，5-二甲基-2-吡咯甲醛[12]和原料1-甲基-2-
吲哚酮[13](两原料按文献方法合成)反应，得标题化合物，黄色固体，
产率94％，mp160～1℃。IRνcm-1(KBr)：3009.71，2922.33，2825.24，
1660.61，1573.33，1466.67。1H NMRδppm(CDCl3)：7.50～7.48(d，1H)，
7.43(s，1H)，7.24(t，1H)，7.219～7.216(t，1H)，6.88～6.86(d，1H)，5.96(s，1H)，
3.36(s，3H)，2.38，2.30(2，6H)。Ms(m/e)：253[M+1，100]，238，198，108，95。
实施例6：1-甲基-3-(3’-吡啶甲烯基)-2-吲哚酮
按实施例1方法，由原料1-甲基-2-吲哚酮[13](按文献方法合成)和
3-吡啶醛(购自ACROS公司)于14℃反应48小时，得标题化合物粗品。
按如下纯化方法：将固体溶于水中，用CHCl3提取两次，合并有机相，
用饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，旋去溶剂后得一油状物。将
油状用柱层析分离(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝100∶82)。得标题化合
物产品，红色固，体收率88.7％。盐酸盐的制法为：将游离碱溶于无水
乙醇中，加入HCl-乙醇溶液至强酸性，旋去溶剂，再用无水乙醇带走残
余HCl两次，用无水乙醇-水结晶，得0.63g标题化合物纯品，红棕色固
体，mp252～4℃，收率90％。IRνcm-1(KBr)：3046.27，2932.09，2871.64，
1689.55，1608.96，1474.63。1H NMRδppm(DMSO-d6)：9.85(S，1H)，
9.15～9.13(d，1H)，8.86～8.84(d，1H)，8.02～8.00(t，1H)，7.99(S，1
H)，7.78～7.76(d，1H)，7.40～7.36(t，1H)，7.13～7.09(t，1H)，7.06～7.04(d，
1H)，3.40(s，3H)。Ms(m/s)：237(M+1，100)，122。
实施例7：3-[4’-(1’-苯基-3’，5’-二甲基-4’-吡啶甲烯基)]-2-吲哚酮
按实施例1方法，由原料1-苯基-3，5-二甲基-4-醛和2-吲哚酮(两原
料购自ACROS公司)于16℃反应46小时，得标题化合物。黄色固体，
mp248～250℃，收率93.4％。IRν(cm-1)(KBr)：3153.73，3120.75，
3066.42，3005.97，2885.07，2881.19，1723.13，1642.54，1461.19。1H
NMRδppm(DMSO-d6)：10.57(宽单峰，1H)，7.62～7.60(d，2H)，7.56～
7.52(d，2H)，7.46～7.45(m，2H)，7.23～7.19(t，1H)，7.08～7.06(d，1H)，
6.95～6.91(t，1H)，6.87～6.85(d，1H)，2.19(d，6H)。MS(m/e)：316.1(M+1，100)，
298.1，235.1，77.0。
实施例8：5-硝基-3-(3’-吡啶甲烯基)-2-吲哚酮
按实施例1方法，由原料5-硝基-2-吲哚酮[14](按文献方法合成)和3-
吡啶甲醛〔购自ACROS公司)于25℃反应35小时，得标题化合物。黄
色固体，mp315～7℃，产率93.8％。
IRνcm-1(KBr)：3100.00，3039.55，1702.99，1622.39，1326.87，749.85.
1HNMRδppm(DMSO-d6)：10.42(宽单峰，2H)，9.25(s，1H)，8.92(s，1H)，
8.95(d，1H，C6，-H)，8.72(d，1H)，8.65～8.64(d，1H)，8.27(s，1H)，8.23～
8.19(m，4H)，7.87(s，1H)，7.63～7.53(tx2，2H)，7.10～7.02(dx2，2H)。MS
(m/e)：268.1(M，100)，97.1。
实施例9：3-(3’-吡啶亚苄基)-4-氮杂-2-吲哚酮
按实施例1方法，由2-吲哚酮和3-吡啶醛反应〔两原料购自ACROS
公司)。得标题化合物，黄色固体，mp96～8℃，产率80.9％。MS(m/e)：
222.0(M)，195.1。
实施例10：3-[2’-(4’-哌啶亚甲基)-2’-吡咯甲烯基]-2-吲哚酮。
取多聚甲醛(0.42g，0.002mol)，哌啶(0.18g，0.0021mol)，置于25ml圆
底烧瓶中，加入乙醇6.0ml，加热回流使之溶解。加入3-(2-吡咯甲烯基)
-2-吲哚(0.42g，0.002mol，按实施例1方法，由2-吲哚酮和2-吡咯甲醛反
应制备)，回流反应8小时，冷却后抽滤，用无水乙醇3×4ml洗涤，干燥，
用10ml无水乙醇结晶，得标题化合物，黄色固体，mp131～2℃，收率
90.2％。将游离碱用15ml氯仿溶解，加入HCl-乙醚至酸性(pH1～2)，抽
滤，用2×5ml无水乙醚洗涤得标题化合物盐酸盐，mp131～2℃。IRνcm
-1(KBr)：3106.72，3039.55，2925.37，2804.48，1669.40，1595.52，1461.19。
1HNMRδppm(DMSO-d6)：13.21(br1H)，7.81(s，1H)，7.69～
7.67(d，1H)，7.38(s，1H)，7.24～7.17(m，2H)，7.08～7.05(t，1H)，6.88(s，1H)，6.38～
6.37(d，1H)，4.57(s，2H)，2.54～2.50(t，4H)，1.46～1.32(br，4H)，1.06(br，2H)。
MS(m/e)：308.2(M+1)，98.1(100).
实施例11：3-(3’-吡啶亚甲基)-2-吲哚酮
取3-(3’-吡啶亚甲基)-2-吲哚酮(按实施例1方法，由2-吲哚酮和3-
吡啶醛反应制备)0.36g(0.00162mol)，置于50ml圆底烧瓶中，加入无水
乙醇(20ml)和0.03g 10％Pd-C，于常温(Rt＝26℃)常压下氢化7.5小
时。过滤除去Pd-C，滤液旋干后用柱层析分离，洗脱剂为氯仿∶甲醇＝60∶
1，得标题化合物，白色固体，mp162～3℃。IRνcm-1(KBr)：
3126.21，3048.54，2893.20，2844.66，1699.39，1471.52.1HNMRδppm(DMSO-
d6)：10.31(s，1H)，8.35～8.34(d，1H)，8.29～8.28(d，1H)，7.52～7.49(m，1H)，7.23～
7.20(m，1H)，7.13～7.08(t，1H)，7.05～7.03(d，1H)，6.91～6.87(t，1H)，6.72～
6.70(d，1H)，3.87～3.84(t，1H)，3.10～3.05(m，1H)。MS(m/e)：
225.2(M+1，100)，133，94，80。
实施例12：3-(2’-吡咯甲烯基)-4-氮杂-2-吲哚酮
按实施例1方法，由原料2-吡咯甲醛(购自ACROS公司)和4-氮
杂-2-吲哚酮(按文献方法制备[15])于25℃反应16小时，得标题化合物。
黄色固体，mp236～8℃，收率84.4％。IRνcm-1(KBr)：3126.87，3066.42，
3012.69，1689.55，1595.52，1561.94，1441.04。1HNMRδppm(DMSO-
d6)：14.29(br，1H)，10.88(br，1H，)，8.25～8.24(s，1H)，7.60(s，1H)，7.54(s，1H)，
7.30～7.20(m，2H)，7.14～7.12(m，1H)，6.45～6.42(d，1H)。MS(m/e)：210.1[M+]，
182.0，143.1，129.0，78.0.
实施例13：3-[10-甲基-10-(2’-吡啶基)]-甲烯基-2-吲哚酮
取2-吲哚酮0.53g(0.004mol)，2-乙酰基-吡啶(2.00g，0.0075mol，购
自ALDRICH公司)置于圆底烧瓶中，加入HCl-乙醇8.0ml，于室温下搅
拌反应8天。旋去溶剂，加水溶解，用3×20ml乙醚提取，水相用Na2CO3
中和至碱性，用乙醚3×30ml提取，合并后用水2×5ml洗涤，Na2SO4干
燥，旋干，得0.82g粘状物。粗品用柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯∶石
油醚＝1∶1。柱层析物用乙酸乙酯-石油醚结晶，得标题化合物，黄色固
体，mp179～181℃。IRνcm-1(KBr)：3147.30，3102.94，3012.30，2873.45，
1720.21，1610.19。1HNMRδppm(DMSO-d6)：10.60(s，1H)，8.73～
8.72(d，1H)，7.97～7.93(m，1H)，7.51～7.48(m，2H)，7.09～7.05(t，1H)，6.79～
6.77(d，1H)，6.58～6.54(t，1H，)，5.77～5.76(d，1H)，2.68(s，3H)。
MS(m/e)：473.1(M×2)，237.0(M+1，100)，194.0。
实施例14：3-苯甲酰甲烯基-2-吲哚酮
方法A取5.88g(0.040mol)原料吲哚满二酮〔购自东京化成公司〕，
5.28g(0.044mol)苯乙酮原料(购自北京化学试剂公司)置于250ml圆底
烧瓶中，加入二乙胺14滴，无水乙醇110ml，于室温(26℃)搅拌反应
23小时。抽滤，用无水乙醇洗涤(10ml×3)，干燥，得粗品，用80ml无
水乙醇结晶，得中间体3-羟基-3-苯甲酰亚甲基-2-吲哚酮纯品。取
5.00g(0.0166mole)上步合成的3-羟基-3-苯甲酰亚甲基-2-吲哚酮悬浮于
20.0ml无水乙醇和31.2ml浓盐酸中，于室温搅拌反应26小时，然后加
热回流30分钟，放置过夜，抽滤，用3×20ml水洗涤，用120ml无水乙
醇结晶，得标题化合物，红色固体，mp194～6℃，产率84.5％。
方法B：将2.94g(0.020mol)吲哚满酮原料和0.30g(0.0075mol)
碾细的氢氧化钾，0.30g四丁基溴化铵等试剂，置于三口瓶中，加入22.0ml
四氢呋喃和2.40g(0.020mol)苯乙酮原料(购自北京化学试剂公司)，
于40℃搅拌反应45分钟。抽滤，用2×10ml四氢呋喃、2×10ml水分别
洗涤。将固体溶于Na2CO3的溶液中(pH～9.0)，搅拌，过滤，得中间体
3-羟基-3-苯甲酰亚甲基-2-吲哚酮粗品。将该粗品置于25ml单口反应瓶
中，加入无水乙醇25ml、1滴浓硫酸，加热回流6小时。旋去溶剂，经柱
层析，得标题化合物，红色固体，，mp195～6，产率21.2％。
实施例15：3-(4’-氯-苯甲酰甲烯基)-吲哚酮
按实施例14中的A合成方法，由原料4-氯-苯基甲酮(购自ACROS
公司)和原料2-吲哚酮反应。反应温度为Rt＝26℃，反应时间为24小时。
得中间体3-羟基3-(4’-氯-苯甲酰亚甲基)-2-吲哚酮，mp178～180℃[文献
值175～176℃][16]，产率94.8％。将3-羟基-3-(4’-氯-苯甲酰甲烯基)-2-吲
哚酮于室温反应28小时后，回流20分钟，得标题化合物，红色固体，
mp211～3℃[文献值209～10℃][16]，收率91.9％。
实施例16：3-(3’，4’-二氯-苯甲酰甲烯基)-2-吲哚酮
按实施例14中A方法，由原料3，4-二氯-苯基甲酮〔购自ACROS
公司〕和原料2-吲哚酮反应。反应温度为Rt＝28℃，反应时间为3天。得
中间体3-羟基-3-(3’，4’-二氯-苯甲酰亚甲基)-2-吲哚酮，白色固体，mp200～
202℃，产率97.3％。IRνcm-1(KBr)：3376.79，3195.51，3093.30，3060.52，
3035.45，1689.36。1H NMRδppm：10.30(s，1H)，7.85～7.83(s，1H)，7.85～
7.83(d，1H)，7.78～7.76(d，1H)，7.28～7.26(d，1H)，7.18～7.14(t，1H)，6.88～
6.84(t，1H)，6.80～6.79(d，1H)，6.20(宽单峰，1H)，4.08～4.04(d，1H)，3.57～
3.52(d，1H)。MS(m/e)：335.0[M]，319.0，188.0，173.0(100)，147.0。将3-羟基
-3-(3’，4’-二氯-苯甲酰亚甲基)-2-吲哚酮于室温(Rt＝-27℃)反应29小时
后，再回流1小时，得标题化合物，暗红色固体，mp236～7℃，产率97.7％。
IRνcm-1(KBr)：3184.47，3077.67，1709.09，1660.61，1597.58，1461.82。
1HNMRδppm(DMSO-d6)：10.83(宽单峰，1H)，8.24(s，1H)，8.13～8.11
(d，1H)，8.05～8.03(d×2，1H)，7.88～7.86(d，1H)，7.68(s，1H)，7.39～
7.35(t，1H)，7.00～6.96(t，1H)，6.90～6.88(d，1H)。Ms(m/e)：319(67％)，
317(100％，M)，291，289，263，261，173，146，144。
实施例17：3-(3’-吡啶甲酰甲烯基)-2-吲哚酮
按实施例14中A合成方法，由原料3-吡啶基甲酮(购自ACRO公
司)与吲哚满酮于28℃反应3天，得中间体3-羟基-3-(3’-吡啶甲酰亚甲
基)-2-吲哚酮。白色固体，mp81～3℃，产率86.2％.IRνcm-1(KBr)：
3172.37，3095.23，3031.59，1727.93，1474.63。1H NMRδppm：10.30
(s，1H)，9.07(s，1H)，8.79～8.78(m，1H)，8.27～8.25(m，1H)，7.56～7.55
(m，1H)，7.29～7.27(d，1H)，7.18～7.14(t，1H)，6.88～6.84(t，1H)，6.81～
6.80(d，1H)，4.11～4.07(d，1H)，3.62～3.58(d，1H)。MS(m/e)：351.1，322.1，
146.1，106.1，78.1。将中间体于室温(Rt＝27℃)反应6小时，得标题化
合物，红色固体，mp224～5℃，收率39.8％。IRνcm-1(KBr)：3135.92，
3067.96，3000.00，1709.09，1660.61，1592.73，1461.82。
1HNMRδppm(DMSO-d6)：10.84(宽单峰，1H)，9.22～9.21(d，1H)，8.87～8.85
(q，1H)，8.45～8.42(m，1H)，8.17～8.15(d，1H)，7.72(s，1H)，7.65～7.62(m，1H)，
7.40～7.36(t，1H)，7.00～6.96(t，1H)，6.90～6.88(d，1H)。Ms(m/e)：250.1(M)，
222.1(100)，106.1，78.0。
实施例18：3-(4’-氟-苯甲酰甲烯基)-2-吲哚酮
按实施例14中A合成方法，由原料吲哚满酮和4-氟-苯甲酮〔购自
ACROS公司〕于21℃反应4天，得中间体3-羟基-3-(4’-氟-苯甲酰亚甲
基)-2-吲哚酮。白色固体，mp204～℃，产率90.45％.IRνcm-1(KBr)：
3359.22，1723.64，1456.97。1H NMRδppm：10.29(s，1H)，7.99～7.96(m，2H)，
7.34～7.26(m，3H)，7.18～7.14(t，1H)，6.87～6.84(t，1H)，6.82～6.80(t，1H)，
6.09(s，1H)，4.09～4.04(d，1H)，3.59～3.55(d，1H)。MS(m/e)：285.1(M)，267.0，
240.1，162.0，147.0，138.0，123.0(100，95.0。将中间体于20℃搅拌72小
时，然后回流1小时，得标题化合物，红色固体，mp195～7，收率81.2％。
IRνcm-1(KBr)：3165.05，3000.00，1704.24，1655.76，1607.27，1461.82。
1HNMRδppm(DMSO-d6)：10.81(宽单峰，1H)，8.18～8.15(m，2H)，8.02～
7.00(d，1H)，7.70(s，1H)，7.45～7.41(m，2H)，7.37～7.33(t，1H)，6.98～
6.94(t，1H)，6.90～6.88(d，1H)。MS(m/e)：267.1(M)，239.1，144.0，123.0，95.0。
实施例19：5-氟-3-苯甲酰甲烯基-2-吲哚酮
按实施例14中A合成方法，由原料5-氟-吲哚满酮〔按文献方法制备
[17]〕和苯乙酮(购自北京化学试剂公司)于16℃反应4天，得中间体3-
羟基-5-氟-3-苯甲酰亚甲基-2-吲哚酮。白色固体，mp213～4℃，产率
82.5％。IRνcm-1(KBr)：3359.22，3067.96，2912.62，1709.09，1684.85，
1350.30。1H NMRδppm：10.30(s，1H)，7.90～7.88(d，2H)，7.65～
7.61(t，1H)，7.52～7.48(t，2H)，7.23～7.20(d×2，1H)，7.02～6.96(t，1H)，6.81～
6.77(d×2，1H)，6.20(宽单峰，1H)，4.13～4.09(d，1H)，3.64～3.60(d，1H)。MS
(m/e)：285.1[M]，267.1，240.1，165.0，120.1(100)，105.1(100)，91.1，77.1。
将中间体于室温搅拌46小时后，再回流55分钟，得标题化合物，红色
针状晶体，mp203～5℃，收率26.2％。IRνcm-1(KBr)：3155.34，3097.09，
1704.24，1660.61，1607.27，1466.67。1HNMRδppm(DMSO-d6)：10.85
(宽单峰，1H)，8.10～8.08(d，2H)，7.91～7.88(2×d，1H)，7.80(s，1H)，7.76～
7.72(t，1H)，7.64～7.72(t，2H)，7.26～7.21(m，1H)，6.90～6.87(q，1H)。
MS(m/e)：268.1(M，100)，240.1，190.1，164.1，150.1，105.1，77.1。
实施例20：5-氟-3-(4’-甲基-苯甲酰甲烯基)-2-吲哚酮
按实施例14中A合成方法，由原料5-氟-吲哚满酮和原料4-甲基-苯
甲酮(购自ACROS公司)于15℃反应3天，得中间体3-羟基-5-氟-3-(4’-
甲基-苯甲酰亚甲基)-2-吲哚酮。白色固体，mp212～4℃，产率57.5％。
IRνcm-1(KBr)：3178.15，3147.30(νN-H)，3089.44，2885.02，1716.36，
1606.43，1473.37。1H NMRδppm：10.28(s，1H)，7.79～7.77(d，2H)，7.31～
7.29(d，2H)，7.22～7.18(d×2，1H)，7.01～6.96(m，1H)，6.79～6.76(m，1H)，
4.08～4.04(d，1H)，3.59～3.55(d，1H)。MS(m/e)：299.1[M]，281.1，165.1，
134.1，119.1。将中间体于室温搅拌48小时后，再加热回流1小时，得标
题化合物。红色固体，mp204～6℃，收率95.4％。IRνcm-1(KBr)：3178.15，
3089.04，1716.36，1664.29，1473.37。1HNMRδppm(DMSO-d6)：10.83
(宽单峰，1H)，7.99～7.97(d，2H)，7.88～7.85(d，1H)，7.77(s，1H)，7.41～
7.40(d，2H)，7.24～7.19(m，1H)，6.89～6.86(t，1H)，2.41(s，3H)。
MS(m/e)：282.1(M+1，100)，266.1，190.1，164.1，119.1，91.1。
实施例21：3-苯甲酰亚甲基-2-吲哚酮
取1.25g〔0.005mol)3-苯甲酰甲烯基-2-吲哚酮原料〔合成见实施
例14〕置于50ml三口瓶中，加入15.0ml无水乙醇使其溶解。将
1.00g(0.0057mol)保险粉溶于5.0ml水中，然后将其加入反应瓶中，回流
7分钟，放置，抽滤，用水洗涤三次，用无水乙醇重结晶后得标题化合物
纯品，白色针状结晶，mp175～7℃，产率88.1％.IRνcm-1(KBr)：
3165.05，3067.96，3029.13，2902.91，1684.85，1612.12，1471.52。1HNMRδppm
(DMSO-d6)：10.05(br，1H)，8.00～7.98(d，2H)，7.67～7.64(t，1H)，7.55～
7.51(t，2H)，7.17～7.13(m，2H)，6.88～6.83(m，2H)，3.88～3.82(m，2H)，3.62～3.55
(m，1H)。MS(m/e)：251.2(M)，146.1(100)，117.1，105.1，91.1，77.1。
实施例22：a，a’-二[3-(2-吲哚酮甲烯基)]-酮
按实施例14中A合成方法，由两分子吲哚满酮原料和一分子丙酮原
料(购自北京化学试剂公司)于室温反应5天，得中间体a，a’-二羟基-二
[3-(2-吲哚酮亚甲基)]-酮。白色固体，mp 225～7℃，产率31.8％。
IRνcm-1(KBr)：3282.29，3059.70，1708.64，1625.72，1475.30。
1HNMRδppm(DMSO-d6)：10.14(br，2H)，7.14~7.10(m，2H)，6.89～
6.87(d，2H)，6.80~6.77(t，2H)，6.69~6.67(d，2H)，5.97(s，2H)，3.27~
3.23(d，2H)，2.85~2.81(d，2H)。MS(m/e)：352.1[M]，318.1，92.0。将中间体
于室温(18℃)反应72小时，然后回流45分钟，得标题化合物，mp＞265
℃，收率40.0％。IRνcm-1(KBr)：3189.72，3083.66，1720.21，1664.29，
1618.00，1459.87，1326.89。1HNMRδppm(DMSO-d6)：10.82(br，2H)，8.62～
8.60(d，2H)，7.44～7.42(t，2H)，7.40(s，2H)，7.09～7.04(t，2H)，6.91～
6.89(d，2H)。MS(m/e)：317.1(M+1)，172.1(100)，133.0。
实施例23：5-氟-3-(4’-溴-苯甲酰甲烯基)-2-吲哚酮
按实施例14中A合成方法，由5-氟-吲哚满酮和4-溴-苯甲酮于16℃
反应4天，得中间体3-羟基-5-氟-3-(4-溴-苯甲酰亚甲基)-2-吲哚酮。白
色固体，mp199～201℃，产率84.2％。IRνcm-1(KBr)：3294.78，3060.52，
2902.38，1731.79，1689.55，1494.78。1H NMRδppm：10.31(s，1H)，7.83～
7.81(d，2H)，7.73～7.71(d，2H)，7.22～7.19(d×2，1H)，7.02～6.97(m，1H)，6.80～
6.77(m，1H)，6.21(br，1H)，4.10～4.06(d，1H)，3.61～3.57(d，1H)。
MS(m/e)：365.1，363.1[M+1]，345.1，347.1，200.1，198.1，185.1[100]，183.1
(100)，157.0，155.0。将中间体于室温(16℃)搅拌反应40小时后，回流1
小时。得标题化合物，mp250～1℃，产率95％。IRνcm-1(KBr)：3185.87，
3077.87，1718.29，1666.22，1473.37，1311.37。1HNMRδppm(DMSO)：
10.86(br，1H)，8.04～8.01(d，2H)，7.95～7.92(q，1H)，7.83～7.81
(d，2H)，7.77(s，1H)，7.28～7.22(m，1H)，6.90～6.87(m，1H)。MS(m/e)：
348，346(M)，284.3，282.0，246，190.1，149.1。
实施例24：本发明化合物对HeLa和SiHa肿瘤细胞生长的抑制作用
活性评价按标准的体外MTT试验方法进行。受试化合物用DMSO
助溶，配成10-5mol/L溶液，受试细胞与该溶液作用48小时后，在490nm
波长下运用酶标定量仪测定出治疗组与对照组的光密度(OD)值，依据
下式计算肿瘤细胞在药物作用后的存活率。
![]()
表2本发明化合物对HeLa和SiHa肿瘤细胞的抑制活性
化合物编号 抑制率(％)
HeLa HeLa-BCL-2 SiHa* SiHa-BCL-2
1 53.6 51.9 39.2 27.9
2 40.8 39.8 2.7 29.2
3 21.4 46.8 4.6 23.0
9 39.5 27.0 25.0
32 45.4 46.7 28.2 36.4
注：HeLa，SiHa与HeLa-BCL-2，SiHa-BCL-2分别为两组低表达
与高表达BCL-2的肿瘤细胞株；药品浓度为10×10-6mol/L
表2给出了在低表达和高表达BCL-2蛋白的HeLa和SiHa肿瘤细
胞上本发明目标化合物的肿瘤细胞生长抑制作用。从表中结果可以看到
本发明的化合物对高表达BCL-2的HeLa和SiHa肿瘤细胞具有明显的
抑制活性。
实施例25：本发明编号32化合物在克隆形成实验中的效价
采用实施例24中的试验方法测试HeLa和SiHa肿瘤细胞的克隆形
成，受试化合物浓度分别为1、2、5、10、20μmol/L，受试化合物与肿
瘤细胞作用24小时。
表3本发明编号32化合物在克隆形成实验中的效价
细胞类型 HeLa HeLa-BCL-2 SiHa SiHa-BCL-2
IC50(μmol/L) 3.21 4.10 4.83 4.62
注：HeLa-BCL-2，SiHa-BCL2代表高表达BCL-2蛋白的肿瘤细
胞
表3示出了编号32化合物在克隆形成实验中的效价。
实施例26：本发明化合物对肿瘤细胞的生长抑制
采用实施例24中的试验方法，作用时间为4天。分别测出受试化合
物浓度为1、5、10、50、100μmol/L时的细胞存活率。然后以同一受试
化合物的不同浓度对细胞存活率作图，得到剂量反应曲线，从中求出受
试化合物的对数有效浓度。
表4本发明部分化合物对六种肿瘤细胞的抑制效价
IC50(μmol/L)
化合物编号
HCT SPC-A-1 SiHa SiHa-B2 HeLa HeLa-B2
1 9.5 12.5 14.3 14.4 15.8 27.5
2 9.5 - 7.5 25.4 10.0 11.8
2C 8.0 27.0 - 16.2 11.9 28.8
9 27 25 39.5
32 6.3 8.3 10.6 ＞10 3.0 14.5
注：SiHa-B2，HeLa-B2代表高表达BCL-2蛋白的肿瘤细胞，2C为化
合物2的另外一种构型。
表4示出了本发明部分化合物对六种肿瘤细胞的抑制效价。
实施例27：本发明化合物对M-07e肿瘤细胞生长的抑制作用
本实施例采用台盼蓝染色的实验方法，受试化合物用DMSO配成
0.1mol/L原液贮藏，再分别稀释成所需浓度受试化合物的溶液。以100、
10、1、0 nmol/L溶液孵育细胞，作用时间为24小时，测定细胞的存活
率。
表5 本发明化合物对M-07e细胞系的作用
化合物编号 台盼蓝蓝染率(％)
0nmol/ml 1nmnol/ml 10nmol/ml 100nmol/ml
44 14.6 22.2 80.9 87.8
47 18.0 19.2 26.8 79.5
48 18.0 21.9 77.1 93.3
49 14.5 11.8 22.9 60.9
50 14.5 14.0 28.2 86.6
52 16.0 25.1 64.6 82.3
55 14.6 18.8 52.1 89.6
57 16.0 16.0 20.4 81.5
表5给出了在高表达BCL-2的M-07e细胞株上，本发明中部分化合
物的肿瘤细胞生长抑制作用。
实施例28：本发明化合物对BCL-2高表达肿瘤细胞作用的特异性
试验
表6A受试化合物对高表达BCL-2的M-07e细胞系的作用
化合物编号 抑制率(％)
1nmnol/ml 10nmol/ml 100nmol/ml
44 93.9 51.1 26.8
47 93.1 77.5 30.0
48 101.2 73.6 31.4
52 85.6 37.7 23.4
55 90.2 27.5 23.8
表6B受试化合物对低表达BCL-2的TF-1细胞系的作用
化合物编号 抑制率(％)
1nmnol/ml 10nmol/ml 100nmol/ml
44 99.0 101.7 67.9
47 90.7 87.0 84.5
48 86.0 86.2 66.7
52 89.7 82.6 34.9
55 88.4 82.5 24.4
表6A和表6B分别示出了本发明化合物对BCL-2低表达的TF-1
细胞系和BCL-2高表达的M-07e细胞系作用24小时后的细胞存活率，
测试方法同实施例24。10nmol/ml时，化合物52、55对BCL-2高表达
的M-07e细胞具有明显杀伤作用(存活率＜50％)，对BCL-2低表达的TF-1
细胞作用较弱，两者有显著性差异。
实施例29：利用流式细胞仪检测受试化合物诱发肿瘤细胞凋亡的作
用
选择在肿瘤细胞生长抑制实验中分别表现敏感和不敏感的8个受试化
合物进行FACS实验PI染色，测试样品浓度依次为1nmol/ml，10mol/ml，
100mol/ml。结果表明：a)台盼蓝染色实验中作用敏感的受试化合物44，
48，52，55，在其浓度为10nmol/ml时，出现较明显凋亡亚二倍体峰。b)
台盼蓝染色实验中作用不敏感的受试化合物47、49、50、57，在其浓度
为10nmol/ml时，无明显凋亡峰出现。
实施例30：利用Westernblot分析检测受试化合物诱发肿瘤细胞凋亡
的作用
为了便于观察比较，分别选择诱导细胞凋亡能力强的受试化合物44，
48和诱导细胞凋亡能力弱的受试化合物47，49进行Westernblot分析，
检测在不同凋亡情况下bcl-2基因的表达。结果显示，受试化合物44，48
在测试浓度升高时，BCL-2表达量显著降低；目标化合物47，49在测试
浓度升高时，BCL-2表达量没有显著变化。
实施例29和30的试验结果还证实：受试化合物是通过诱导细胞凋亡
而不是坏死来抑制肿瘤细胞生长。
实施例31受试化合物对BCE内皮细胞的生长抑制作用
采用实施例24中的实验方法。受试化合物浓度为1×10-5，5×10-5，8×10-5，
10×10-5mol/L，作用时间为72小时。
表7受试化合物对BCE内皮细胞的生长抑制作用
化合物编号 抑制率(％)
1×10-5mol/L 5×10-5mol/L 8×10-5mol/L 10×10-5mol/L
12 38.1 73.8 99.2 87.7
21 14.2 65.0 95.1 89.1
46 48.1 63.9 100.0 82.0
表7示出了部分受试化合物对BEC内皮细胞的生长抑制作用，结果
表明：受试化合物12、21、46对BEC内皮细胞具有较强的生长抑制作
用，在低浓度时存在抑制强度与浓度的相关性。受试化合物能有效地抑
制BEC内皮细胞生长作用，提示该类化合物具有抗肿瘤新生血管生成的
作用。