一种合成联萘冠醚的方法 本发明是关于含联萘基冠醚的合成新方法，国际分类号为C07D323/00。
冠醚因具有特殊的环腔结构，环内不同杂原子构成的高电子云密度以及环上可引入不同基团等因素，使它对多种极性化合物，特别是异构体具有独特的选择性。自1967年Pederson[J.Am.Chem.Soc.1967，89，7017]首次发现冠醚能和金属离子形成稳定的配合物以来，冠醚在分析化学领域，特别是在色谱学领域中得到了广泛应用，主要用作色谱固定相、液相色谱和高效毛细管电泳流动相添加剂。颜采农等[分析测试学报，1998，17，17]采用N，N′-双(乙酰苄胺)二氮杂18-冠-6作气相色谱固定相，曾昭睿等[色谱，1994，12，227]也合成了双活性官能团固定相(3-端烯丙基不对称14冠4二羟基冠醚)。在高效液相色谱体系中，冠醚可与离子或极性分子形成主-客体化合物，不仅能分离金属离子和结构异构体，还可拆分光学异构体。达世禄等[高等学校化学学报，1998，19，720；1999，20，552；色谱，1995，13，161]合成了一系列氮杂或全氧冠醚固定相，对结构异构体和氨基酸有一定分离能力。
手性冠醚拆分对映体的研究起源于Cram小组的工作[J.Am.Chem.Soc.1979，101，3035]，他们还将手性联萘冠醚键合到硅胶或聚苯乙烯上，或制成膜，分离了消旋氨基酸和氨基酸酯[J.Am.Chem.Soc.1978，100，4569]。1987年，Shinbo[J.Chromatogr.1987，405，145]将(R)或(S)-3，3′-二苯基-2，2′-联萘-20-冠-6涂渍到碳十八液相色谱柱上，分离了多种氨基酸、氨基醇及丙氨酰-β-萘胺等消旋体。该固定相已作为商品柱[CrownPakCR(+)或CR(-)]由日本Daicel公司上市。随着生化、制药工业的发展，可以预料手性联萘冠醚固定相将会得到更广范的应用。传统的联萘冠醚制备方法如下[J.Org.Chem.1977，42，4173]：此方法操作繁琐、步骤多、产率低。其中第2步反应副产物多，需减压蒸馏(16Pa)纯化，产率仅为23％(当n＝3时)[J.Am.Chem.Soc.1977，99，6405]。第3步反应需在低温度下长时间反应，如n＝3时，需在-20℃反应74h。第4步反应产率最高时也只有60％。
为弥补上述传统方法的不足，我们以联二萘酚为原料，发明了一种合成含联萘基冠醚的新方法，其特点是简化了流程，改善了反应条件，缩短了制备周期，提高了产率。合成步骤如下：1.多甘醇的对甲苯磺酸酯化
将多甘醇溶于干燥吡啶中，冷却至0℃，2小时(h)内分批加入对甲苯磺酰氯，然后在0℃下继续反应4h，静置过夜，将混合物倒在冰水中，过滤，固体用蒸馏水洗涤，乙醇重结晶，得多甘醇的二对甲苯磺酸酯。2.联萘酚的羟乙醚化(A)
联二萘酚、氯乙醇、碳酸钾混于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中搅拌加热17h，冷却，过滤，用DMF洗涤两次，滤液经旋转蒸发仪蒸除溶剂，剩余物溶于CH2Cl2中，依次用水、NaOH溶液洗涤，MgSO4干燥，然后蒸去CH2Cl2，经过硅胶柱层析分离(洗脱剂乙醚)，得2，2′-二(2-羟基乙氧基)-1，1′-联二萘。3.联萘衍生物的环化(B)
将NaH放入带滴液漏斗的三口烧瓶中，无水无氧条件下加入干燥的四氢呋喃(THF)，氮气保护下回流，另将2，2′-二(2-羟基乙氧基)-1，1′-联二萘和多甘醇二对甲苯磺酸酯溶于干燥THF中，由滴液漏斗缓慢加入到反应瓶中，加完后继续回流12h，冷却、过滤、固体物用干燥的THF洗涤两次，再减压蒸去溶剂，残留物溶于CH2Cl2中，用水洗涤，MgSO4干燥，过滤，蒸去溶剂，柱层析纯化得联萘冠醚。实施例1
将15.0g(0.1mol)三甘醇溶于80ml干燥吡啶中，冷却至0℃，在搅拌下2h内分批加入35.8g(0.2mol)对甲苯磺酰氯，然后在0℃下继续搅拌4h，混合物搁置过夜后，将其倒在100g冰面上，用50ml水稀释，过滤，固体用160ml水洗涤，200ml乙醇重结晶，干燥后得三甘醇二对甲苯磺酸酯白色固体35.7g。熔点(mp)75～76℃，产率78.0％。实施例2
将8.58g(0.03mol)消旋联二萘酚、8.0ml(0.12mol)氯乙醇、16.6g(0.12mol)K2CO3溶于250ml DMF中，回流17h后，冷却，过滤，用旋转蒸发仪蒸除溶剂，剩余物溶于CH2Cl2中，依次用水(4×100ml)、2mol/LNaOH(4×100ml)洗涤，MgSO4干燥，蒸除溶剂，得淡黄色固体，用甲苯重结晶，得2，2′-二(2-羟基乙氧基)-1，1′-联二萘白色固体9.44g，mp132～134℃，产率84.1％.。实施例3
以8.58g(0.03mol)(R)-联二萘酚代替实施例2中消旋联二萘酚，产物除用硅胶柱(洗脱剂为乙醚)纯化外，其余操作与实施例2相同，得(R)-2，2′-二(2-羟基乙氧基)-1，1′-联二萘白色固体8.75g。mp 131～134℃，[α]578＝-26.4(c＝0.762，THF)，产率78.0％。实施例4
将3.50g NaH放入三口烧瓶中，无水无氧条件下加入50ml干燥的THF，氮气保护下回流，另将5.61g(0.015mol)2，2′-二(2-羟基乙氧基)-1，1′-联二萘、6.21g(0.015mol)二甘醇二对甲苯磺酸酯的溶于75ml干燥THF中，由滴液漏斗缓慢加入到反应瓶中，加完后继续回流12h，再冷却、过滤、固体用干燥THF洗涤两次，滤液用旋转蒸发仪蒸除溶剂，剩余物溶于100ml CH2Cl2中，用水(4×100ml)洗涤，MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，柱层析分离(中性Al2O3，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝20/80)，得2，2′-联萘-17-冠-5白色固体5.67g，产率85.1％。实施例5
以4.02g(0.01mol)(R)-3，3′-二甲基-2，2′-二(2-羟基乙氧基)-1，1′-联二萘代替2，2′-二(2-羟基乙氧基)-1，1′-联二萘，按实施例4相同的操作，与4.58g(0.01mol)三甘醇二对甲苯磺酸酯反应，得(R)-3，3′-二甲基-2，2′-联萘-20-冠-6油状物4.14g，[α]25589＝+38.2，[α]25578＝+39.1，[α]25546＝+45.8(c＝0.68，CHCl3)，产率80.2％。实施例6
以5.26g(0.01mol)(R)-3，3′-二苯基-2，2′-二(2-羟基乙氧基)-1，1′-联二萘代替2，2′-二(2-羟基乙氧基)-1，1′-联二萘，按实施例4相同的操作，与4.58g(0.01mol)三甘醇二对甲苯磺酸酯反应，得(R)-3，3′-二苯基-2，2′-联萘-20-冠-6白色固体4.45g，[α]25589＝-20.7，[α]25578＝-23.4，[α]25546＝-27.2(c＝0.10，THF)，产率695％。