2-芳基喹啉衍生物、其制备方法及其在治疗中的用途 本发明的主题是2-芳基喹啉衍生物、其制备方法及其在治疗中的用途。
通式(I)的化合物及其盐：(I)其中：
A代表氢原子、羟基、C1-3烷氧基、羟基-C1-6烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、巯基、C1-6烷基-硫烷基(sulfanyle)或卤素；
B和D相互独立地代表氢原子、C1-6烷基、氟代-C1-6烷基或全氟代-C1-2烷基，或者B和D一起形成氧合(oxo)；
R1代表苯基、萘基或含有4或5个碳原子及氧、硫或氮作为杂原子的杂芳基；苯基、萘基或杂芳基，其可以被一、二或三个选自卤素、羟基、硝基、氨基、叠氮基、C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷基-羰基、C1-6烷基-氨基、二(C1-6烷基)-氨基、氟代-C1-6烷基、全氟代-C1-2烷基、C1-6烷氧基、苯基和苄基及苯甲氧基的取代基取代；
R2和R3相互独立地代表氢原子、卤素或C1-6烷基；
R4代表氢原子、羟基或卤素；而
R5和R6相互独立地代表氢原子、C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-6环烷基、C3-6环状烯基、氟代-C1-6烷基或全氟代-C1-2烷基，或者R5和R6一起形成C2-6亚烷基链或C3-6亚烯基链，与跟它们相连的氮原子构成杂环例如哌啶基、氮杂环丁二烯基(azétidinyle)或吡咯烷基，该杂环任选地被C1-4烷基取代。
优选的本发明的化合物选自下列小组，其中：
A代表氢原子、羟基、巯基或卤素，更特别优选的羟基；并且/或者
B和D代表氢原子；并且/或者
R1代表苯基、萘基或含有4或5个碳原子以及一个硫或氮作为杂原子的杂芳基，苯基、萘基或杂芳基可以被一、二或三个选自卤素、羟基、硝基、氨基、叠氮基、C1-3烷基、羟基-C1-3烷基、C1-3烷基-羰基、C1-3烷基-氨基、二(C1-3烷基)-氨基、氟代-C1-6烷基、全氟代-C1-2烷基、C1-3烷氧基、苯基、苄基和苯甲氧基的取代基取代；并且/或者
R2和R3相互独立地代表氢原子或C1-6烷基，更特别是C1-3烷基；并且/或者
R5和R6相互独立地代表氢原子或C1-6烷基，更特别是C1-3烷基，或者R5和R6一起形成C2-6亚烷基链，与跟它们相连的氮原子构成杂环例如哌啶基、氮杂环丁二烯基(吖丁啶)或吡咯烷基，更特别是哌啶基，该杂环任选地被C1-4烷基，特别是C1-2烷基取代。
特别优选的一小组式(I)的化合物是其中A、B、D、R1、R2、R3、R5和R6如前面的优选化合物小组中所定义并且R4如前面所定义的那些化合物。
具体地，特别优选下列小组的化合物：
A代表羟基；
B和D以及R4代表氢原子；
R1代表萘基、噻吩、吡啶或苯基，苯基可以被一、二或三个选自卤素、羟基、硝基、氨基、叠氮基、C1-3烷基、羟基-C1-3烷基、C1-3烷基-羰基、C1-3二烷基-氨基、全氟代-C1-2烷基、C1-3烷氧基、苯基和苯甲氧基的取代基取代；
R2和R3相互独立地代表氢原子或C1-3烷基；而
R5和R6相互独立地代表C1-3烷基，或者R5和R6与跟它们相连的氮原子一起是哌啶基，该哌啶基任选地被C1-2烷基取代。
优选的化合物如下表中所示，可以更特别地列举下列化合物：*2-苯基-3-甲基-8-(1-二乙基氨基-2-羟基乙基)喹啉，*2-苯基-3-甲基-8-(1-(R)-[2’-(R)-甲基哌啶基]-2-羟基乙基)喹啉，*2-苯基-8-(1-二乙基氨基-2-羟基乙基)喹啉，*2-噻吩-2-基-8-(1-二乙基氨基-2-羟基乙基)喹啉，和*2-(2-氟苯基)-3-甲基-8-(1-二乙基氨基-2-羟基乙基)喹啉。
在本申请中：
其中z可以取2-6的数值的C1-z(或C2-z或C3-z)代表可以含有1(或2或3)至z个碳原子的碳链；
术语烷基、链烯基或烷氧基分别代表含有直链或支链碳链的烷基、链烯基或烷氧基；
术语亚烷基或亚链烯基分别代表含有直链或支链碳链的二价烷基或链烯基；
术语杂芳基代表包含4或5个碳原子和一个杂原子的芳香环，这样地芳香环例如是噻吩、呋喃或吡啶；
Pg代表一种保护基，在Greene等人的Protective Groups inOrganic Synthesis，第2版(John Wiley & Sons Inc.，纽约)中给出了保护基的例子以及保护和脱保护的方法；
卤素代表I、Br、Cl或F原子。
通式(I)的化合物可以包含一个或多个不对称碳原子，因此，这些化合物可以以对映体或非对映异构体的形式存在。包括外消旋体混合物在内的这些对映体和非对映异构体构成了本发明的一部分。
当本发明的化合物具有立体异构现象时，例如为轴向-平伏向或Z-E型时，本发明包括这些化合物的所有立体异构体。
可以以游离碱形式或以与酸的加成盐形式提供通式(I)的化合物，这些也构成了本发明的一部分。本发明的这些盐包括与无机酸或有机酸形成的盐，这些酸可以使得对通式(I)的化合物进行合适的分离或结晶，这些酸例如为苦味酸、草酸，或具有旋光活性的酸例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸或樟脑磺酸，以及能形成生理上可以接受盐的那些酸例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、马来酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、富马酸盐、2-萘磺酸盐或对甲苯磺酸盐。虽然优选药学上可接受的盐，然而其它盐也构成了本发明的一部分，这些盐可以按照本领域技术人员已知的方法制备，例如通过使碱与酸在合适的溶剂例如醇溶液或有机溶剂中反应，然后通过蒸发溶剂或过滤而与介质分离来制备。
本发明的化合物可以通过下列方案中所示的方法制备。
具体地，其中A代表羟基的式(I)化合物可以按照方案1中所示的方法制备：
方案1
根据该方法，使其中Y代表一个离核基团例如卤素原子或活化的羟基例如以三氟甲磺酸盐形式活化的通式V的喹啉衍生物通过钯催化的Stille偶合反应，与式VI的化合物在McKean，D.R.；Parinello，G.；Renaldo，A.F.；Stille，J.K.在J.Org.Chem.，52，1987，492中所确定的条件下反应，得到一种式IV的乙烯基衍生物。
使这样得到的式IV的乙烯基衍生物与一种氧化剂例如高碘酸钠、四氧化锇或间氯过氧苯甲酸反应，然后在碱性或酸性介质中，按照本领域技术人员已知的常规方法进行水解，生成式III的二醇。也可以使用AD-mix在醇性溶剂例如含有水的叔丁醇混合物中，在优选-10℃至5℃的温度下，制得不对称的羟基化产物。
可以通过一种保护基团Pg，按照本领域技术人员已知的方法把式III化合物的与B基团成对的羟基保护起来，例如通过形成甲硅烷基醚，如叔丁基甲硅烷基醚(tertbutydine thylsilylé)而保护起来，得到其中Pg代表保护基团的式II化合物。然后以一种本领域技术人员已知的方法，选择性地把这样得到的式II化合物的喹啉的α-位的碳原子上所带的羟基活化，得到一种离核基团例如甲磺酰基、甲苯磺酰基或溴原子。
然后从刚刚得到的化合物出发，通过使它与一种胺NHR5R6反应来制备本发明的式(I)化合物。该反应可以在一种非质子性的有机溶剂例如氯仿或二氯甲烷中，在室温至溶剂的回流温度下，在过量的胺(过量0.2-100当量)存在下进行。
然后按照本领域技术人员熟知的方法进行脱保护，得到式(I)的化合物。在各式II、III、IV、V和VI的化合物以及胺化合物NHR5R6中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和B如式(I)中所定义。
式V的化合物以及式IV的化合物可以按照PCT/FR99/02129和法国申请Fr 9814389中公开的方法制备。
另外，可以按照下述方法制备式V的化合物。
可以按照反应方案2，通过Skraup反应或Doebner-Miller反应来制备式V的化合物。
方案2
按照该方案，在Belser P.所确定的条件下(Tetrahedron，1996，vol.52，No.8，2937-2944)或者优选在Z.Song J.所确定的条件下(Heterocyclic Chem.，1993，30，17-21)，在一种脱水剂例如硫酸和一种氧化剂例如碘化钠的存在下，把其中Z代表羟基或甲氧基的式VII的苯胺和一种式VIII的α，β-不饱和醛或α，β-不饱和酮一起加热，生成8-位被Z取代的式IX的喹啉衍生物。然后用一种R1-Li所代表的芳基锂(或杂芳基锂)衍生物在溶剂例如甲苯中处理该化合物，得到式V的化合物。
式V、VII、VIII和IX的化合物中的R1、R2、R3和R4如式(I)中所定义。
也可以按照反应方案3，通过Friedlnder缩合反应来制备式V的化合物。
方案3
按照该方法，在R.P.Thummel等人所确定的条件下(J.Org.Chem.，1993，58，1666-1671)，使式XI的芳基(或杂芳基)酮与其中W代表卤素例如I、Br或Cl，或羟基或甲氧基的式X的2-酰基苯胺，在一种高沸点溶剂例如甲苯中，在氢氧化钾的醇溶液存在下反应。当其中W是羟基或甲氧基时，在该反应之后，按照本领域技术人员已知的方法，把这些基团转变为前面所定义的离去基团Y，得到式Y的化合物。例如，当W是甲氧基时，先通过与三溴化硼在一种溶剂例如二氯甲烷或氯仿中在优选为-30℃至0℃的温度下作用，把后者首先转变为羟基，然后把羟基转变为一种离去基团，例如通过与三氟甲磺酸酐在一种溶剂例如吡啶中在优选为-10℃至5℃的温度下作用。
式V、X和XI化合物中的R1、R2、R3和R4如式(I)中所定义。
另外，式(I)化合物，特别是其中A代表羟基的式(I)化合物也可以按照方案4，通过钯催化的Stille或Suzuki偶合反应(Chem.Rev.，1995，95，2457-2483)，从其中Y如前面所定义的式XII的喹啉衍生物和式XIII或XIV的化合物来制备。式XII、XIII或XIV化合物中的R1、R2、R3、R4、R5和R6如式(I)中所定义。
方案4
式XII的化合物可以按照方案5中所示的方法制备。
根据该方法，通过本领域技术人员已知的方法把式XX的喹啉化合物氧化为式XIX的N-氧化物，后者在乙酸酐的存在下，在Tzeng，C等人的专利US5,646,164中所确定的条件下重排，生成式XVIII的2-乙酰氧基喹啉化合物。按照本领域技术人员已知的方法，把后者8-位的羟基转变为一种离核基团例如三氟甲磺酸根，然后与一种式VI的化合物在McKean，D.R.等人所确定的条件下(J.Org.Chem.，52，1987，492)混合，发生钯催化的Stille偶合反应，得到式XVII的乙烯基衍生物。然后把该衍生物2-位的乙酰氧基转变为代表离核基团例如卤素或活化的羟基的Y基团，例如转变为三氟甲磺酸根，得到式XVI的乙烯基衍生物。然后可以按照方案1中所示的反应路线，从这样得到的式XVI的喹啉制备式XII的喹啉衍生物。式XVI、XVII、XVIII、XIX和XX中的R2、R3、R4和B如式(I)中所定义。
方案5
其中A不是羟基的本发明的式(I)化合物可以按照方案6由其中A是羟基的式(I)化合物制备。
根据该方案，可以从其中A是羟基的式(I)化合物出发，通过一种本领域技术人员已知的方法把羟基活化，得到前面所定义的离去基团Y，然后使后者与一种亲核基团XV“A”反应来制备这些化合物。该亲核基团对应于取代基A的相应的亲核体。反应可以在例如一种溶剂如四氢呋喃中进行，并且可以加热到溶剂的回流温度。
方案6
按照该方案，可以通过使其中A为羟基的相应的式(I)化合物脱羟基来制备其中A为氢原子的本发明的式(I)化合物。脱羟基反应可以按照本领域技术人员已知的方法进行，例如通过与三乙基硅烷在三氟乙酸中反应，同时加热到回流温度来制备。
其中A和D是氢原子的本发明的式(I)化合物也可以按照下列反应方案7进行制备。
方案7
按照该方法，通过使其中M代表金属，X代表卤素，而B如式(I)所定义的一种式B-CH2MX的亲核衍生物，例如一种有机镁化合物或有机锂化合物，与一种式XXIII的亚胺衍生物反应来制备式(I)的化合物，该亚胺衍生物是通过使其中R5和R6的定义除了不是氢原子外与式(I)中的定义相同的式NHR5R6的仲胺与一种式XXII的醛反应而制得的。反应可以在一种有机溶剂例如甲苯或苯中，在回流和共沸蒸馏下进行。化合物XXII和XIII中的R1、R2、R3、R4、R5、R6和B的定义与式(I)中的定义相同。
用于合成式(I)化合物的原料VI、VII、VIII、X、XI、XIII、XIV、XX、XXII、HNR5R6、B-CH2MX可以直接通过商业渠道得到，它们是文献中已知的，或者可以按照通过本领域技术人员已知的常规方法合成。
下列实施例详细说明了适用于本发明的制备方法的方法和技术，然而它们并不限制权利要求书的保护范围。这些实施例得到了微量分析和NMR以及IR光谱的证实。
下列实施例的目的是详细说明本发明。实施例1：2-苯基-3-甲基-8-(1-(R)-[2’-(R)甲基哌啶基]-2-羟基乙基)喹啉盐酸盐(I)：R1＝苯基，R2＝甲基，R3＝R4＝B＝D＝H，A＝OH，而NR5R6＝(1)3-甲氧基-2-氨基苯甲醛
把5g 3-甲氧基-2-硝基苯甲醛溶于由100ml乙醇、100ml乙酸和50ml水组成的溶液中。加入11.4g铁和1.4ml浓盐酸，把反应介质加热回流10-15分钟。冷却反应介质后，加入150ml水，用3×200ml二氯甲烷萃取反应混合物。合并有机相，用500ml饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤，在真空下蒸发，得到4.7g无色油状的3-甲氧基-2-氨基苯甲醛，不需要纯化，直接用于下列步骤中。(产率：定量地)(2)2-苯基-3-甲基-8-甲氧基喹啉
把15.3g(101mmol)3-甲氧基-2-氨基苯甲醛和14ml(105mmol)苯基乙基甲酮溶于400ml乙醇中。向反应混合物中加入1.4g(25mmol)氢氧化钾，并在100℃下加热8小时。冷却反应介质后，在真空下浓缩，加入200ml水。几分钟后，形成黄色沉淀，过滤介质，用300ml乙醚和200ml 1N盐酸溶液的混合物浸取黄色沉淀。用2×100ml乙醚萃取水相，然后加入300ml二氯甲烷后，向水相加入100ml 3N的氢氧化钠溶液。然后用3×200ml二氯甲烷萃取水相。合并有机相，通过硫酸镁干燥，过滤，在真空下浓缩，得到21.2g淡黄色固体的2-苯基-3-甲基-8-甲氧基喹啉。熔点＝105℃(产率：85％)。(3)2-苯基-3-甲基-8-羟基喹啉
在-30℃下，把17.6g(180mmol)三溴化硼滴加到21.2g(85mmol)2-苯基-2-甲基-8-甲氧基喹啉在500ml二氯甲烷中的溶液中。然后去掉冷却浴，搅拌反应介质3小时直到它恢复到室温。然后把反应混合物倒在冰上，用碳酸氢钠碱化介质。然后用3×200ml的二氯甲烷萃取介质。合并有机相，通过硫酸镁干燥，过滤，在真空下蒸发。残留物通过硅胶色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/环己烷＝3/7)，得到12.7g无色油状的2-苯基-3-甲基-8-羟基喹啉。(产率：64％)(4)2-苯基-3-甲基-8-三氟甲磺酰氧基喹啉
在0℃下，把16.9ml(110mmol)的三氟甲磺酸酐滴加到12.5g(53mmol)2-苯基-3-甲基-8-羟基喹啉在150ml吡啶中的溶液中。然后在室温下搅拌反应混合物16小时。蒸去吡啶后，用200ml水和100ml乙酸乙酯浸取残留物。有机相用2×100ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，通过硫酸镁干燥，过滤，在真空下浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/环己烷＝3/7)，得到17.8g棕色固体的2-苯基-3-甲基-8-三氟甲磺酰氧基喹啉。熔点＝85℃(产率：91％)。(5)2-苯基-3-甲基-8-乙烯基喹啉
在室温下，把6.3g(150ml)氯化锂、16.8ml(57mmol)三丁基乙烯基锡和1.6g(1.5mmol)Pd(PPh3)4依次加入17.7g(48mmol)2-苯基-3-甲基-8-三氟甲磺酰氧基喹啉在250ml二噁烷中的溶液中，事先用氮气流进行脱气。然后在110℃下加热反应介质16小时。蒸去二噁烷后，用200ml水和200ml乙酸乙酯浸取残留物。用乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，通过硫酸镁干燥，过滤，在真空下浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/环己烷＝3/7)，得到11.3g无色油状的2-苯基-3-甲基-8-乙烯基喹啉。(产率：96％)。(6)2-苯基-3-甲基-8-(1-(S)，2-二羟基乙基)-喹啉
在0℃下，把8.6g(35mmol)2-苯基-3-甲基-8-乙烯基喹啉加入52g AD-mix-α在200ml蒸馏水和200ml叔丁醇的混合物中的悬浮液中。然后在同样的温度下采用机械搅拌器剧烈搅拌反应混合物16小时。然后加入2g亚硫酸钠，搅拌反应混合物1小时，然后用200ml水浸取，用3×200ml乙酸乙酯萃取。合并有机相，通过硫酸镁干燥，过滤，在真空下浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/环己烷＝3/7)，得到6.65g橙色固体的2-苯基-3-甲基-8-(1-(S)，2-二羟基乙基)喹啉。熔点＝117℃(产率：69％)。(7)2-苯基-3-甲基-8-(1-(S)-羟基-2-[叔丁基二甲基甲硅烷氧基]乙基)喹啉
在室温下，把3.7g(24.3mmol)叔丁基二甲基氯化硅和3.4g(50mmol)咪唑加入6.5g(23.2mmol)2-苯基-3-甲基-8-(1-(S)，2-二羟基乙基)喹啉在200ml二甲基甲酰胺中的溶液中。搅拌反应介质16小时，用3×200ml乙酸乙酯萃取反应混合物。合并有机相，用300ml蒸馏水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤，在真空下浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/环己烷)，得到8.4g无色油状的2-苯基-3-甲基-8-(1-(S)-羟基-2-[叔丁基二甲基甲硅烷氧基]乙基)喹啉。(产率：85％)。(8)2-苯基-3-甲基-8-(1-(S)-甲磺酰基氧基-2-[叔丁基二甲基甲硅烷氧基]乙基)喹啉
在0℃下，把2ml(26mmol)甲磺酰氯和4ml(27mmol)三乙胺依次加入7g(17.8mmol)2-苯基-3-甲基-8-(1-(S)-羟基-2-[叔丁基二甲基甲硅烷氧基]乙基)喹啉在200ml乙醚中的溶液中。溶液迅速变得浑浊，并且形成白色沉淀。在室温下搅拌1小时后，向反应介质中加入150ml蒸馏水，用3×200ml乙醚萃取水相。合并有机相，通过硫酸镁干燥，过滤，在真空下浓缩，得到8.4g无色油状的2-苯基-3-甲基-8-(1-(S)-甲磺酰基氧基-2-[叔丁基二甲基甲硅烷氧基]乙基)喹啉，不需要纯化，直接用于下一步中。(产率：定量地)。(9)2-苯基-3-甲基-8-(1-(R)-[2-(R)-甲基哌啶基]-2-[叔丁基二甲基甲硅烷氧基]乙基)喹啉
把7g(17.8mmol)2-苯基-3-甲基-8-(1-(S)-甲磺酰基氧基-2-[叔丁基二甲基甲硅烷氧基]乙基)喹啉、8.8g(88mmol)2-(R)-甲基哌啶在50ml干燥氯仿中的溶液加热到60℃维持6小时。在真空下浓缩反应混合物，得到的残留物通过硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝9/1)，得到3.8g无色油状的2-苯基-3-甲基-8-(1-(R)-[2-(R)-甲基哌啶基]-2-[叔丁基二甲基甲硅烷氧基]乙基)喹啉。(产率：45％)。(10)(+)-2-苯基-3-甲基-8-(1-(R)-[2-(R)-甲基哌啶基]-2-羟基乙基)喹啉
在70℃下，把0.5g(1.05mmol)2-苯基-3-甲基-8-(1-(R)-[2-(R)-甲基哌啶基]-2-[叔丁基二甲基甲硅烷基氧基]乙基)喹啉在15ml乙酸、5ml四氢呋喃和5ml蒸馏水中的溶液加热40小时，然后倒入冰冷的150ml乙醚和150ml饱和的碳酸氢钠溶液的混合物中。继续加入碳酸氢钠直到pH大约为9，然后用3×200ml乙醚萃取。合并有机相，通过硫酸镁干燥，过滤，在真空下蒸发。残留物通过硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝9/1)，得到0.3g无色蜡状的(+)-2-苯基-3-甲基-8-(1-(R)-[2-(R)-甲基哌啶基]-2-羟基乙基)喹啉。(产率：75％)。(11)(+)-2-苯基-3-甲基-8-(1-(R)-[2-(R)-甲基哌啶基]-2-羟基乙基)喹啉盐酸盐
把8.3ml 0.1N的盐酸溶液加入0.3g(0.832mmol)(+)-2-苯基-3-甲基-8-(1-(R)-[2-(R)-甲基哌啶基]-2-羟基乙基)喹啉在3ml甲醇中的溶液中。蒸去溶剂，把得到的盐溶于10ml水中。过滤溶液，用干冰/丙酮浴冷冻，冷冻干燥过夜，得到0.33g白色固体的(+)-2-苯基-3-甲基-8-(1-(R)-[2-(R)-甲基哌啶基]-2-羟基乙基)喹啉盐酸盐，熔点＝68℃。(产率：定量的)实施例2：2-苯基-3-甲基-8-三氟甲磺酰基氧基喹啉，双羟萘酸盐(pamoate)(1)3-甲基-8-甲氧基喹啉
把94ml浓硫酸和70ml水置于一个装有一个机械搅拌器的1L的三颈烧瓶中。用冰浴把混合物冷却到0℃，滴加45g(366mmol)邻甲氧基苯胺，然后加入0.54g碘化钠。然后用油浴把混合物加热到115℃，使用注射器以25ml/h的速率加入50ml(604mmol)异丁烯醛。加完后，继续加热1小时。把混合物冷却到室温，然后倒在冰和碳酸钠的混合物上，用二氯甲烷萃取。合并有机相，通过硫酸镁干燥，过滤，在真空下蒸发。残留物通过硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝98/2)，得到18.7g3-甲基-8-甲氧基喹啉。(产率：29.5％)(2)2-苯基-3-甲基-8-甲氧基喹啉
把84ml干燥的THF和42ml 2M苯基锂的己烷溶液加入一个用冰浴冷却到0℃的1L的三颈烧瓶中。把反应介质加热到65℃，滴加12g(69mmol)3-甲基-8-甲氧基喹啉在50ml甲苯中的溶液。把混合物回流6小时，冷却到室温，滴加50ml乙醇。在真空下浓缩混合物，残留物通过硅胶色谱纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯＝9/1)，得到5.9g 2-苯基-3-甲基-8-甲氧基喹啉。(产率：35％)(3)2-苯基-3-甲基-8-羟基喹啉
把4.75g(19mmol)2-苯基-3-甲基-8-甲氧基喹啉和111ml 48％的氢溴酸加入一个1L的圆底烧瓶中。回流混合物18小时，冷却到室温。加入碳酸氢钠以碱化溶液，用乙醚萃取。合并有机相，通过硫酸镁干燥，过滤，在真空下蒸发，得到4.3g油状的2-苯基-3-甲基-8-羟基喹啉。(产率：77％)(4)2-苯基-3-甲基-8-三氟甲磺酰基氧基喹啉
在0℃下，把6.4ml(38mmol)三氟甲磺酸酐加入4.3g(18.3mmol)2-苯基-3-甲基-8-羟基喹啉在50ml吡啶中的溶液中。然后在室温下搅拌反应混合物16小时，蒸去吡啶后，用100ml水和100ml乙酸乙酯浸取残留物。用2×100ml乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，通过硫酸镁干燥，过滤，在真空下浓缩，得到6.6g棕色固体的2-苯基-3-甲基-8-三氟甲磺酰基氧基喹啉，熔点＝85℃。(产率＝99％)
基本上使用与实施例1相同的方法，从步骤(5)开始，使用步骤(8)中的一种合适的胺，制得了本发明的其它式(I)的化合物。实施例3：2-苯基-8-(1-二乙基氨基-2-羟基乙基)-喹啉双羟水杨酸盐(I)：R1＝苯基，R2＝R3＝R4＝B＝D＝H，A＝OH，而R5＝R6＝乙基(1)8-羟基喹啉N-氧化物
把59.74g(411mmol)8-羟基喹啉、350ml(822mmol)二氯甲烷、82.2ml 35％过氧化氢水溶液和0.52g(2.5mmol)甲基三氧化铑(MTO)加入一个1L的圆底烧瓶中。在室温下(25℃)搅拌反应混合物24小时，然后依次加入80ml过氧化氢水溶液和0.32g二氧化锰。搅拌混合物1小时30分钟，然后通过静置进行分离。用二氯甲烷(2×200ml)萃取水相。合并有机相，通过硫酸钠干燥，过滤，在真空下浓缩，得到64g橙色固体的8-羟基喹啉N-氧化物，熔点＝112℃。(产率：97％)(2)2-乙酰氧基-8-羟基喹啉
把64g(397mmol)8-羟基喹啉N-氧化物、550ml乙酸酐和40ml乙酸加入一个1L的圆底烧瓶中。加热回流(135℃)反应混合物24小时，然后再次加入40ml乙酸，继续加热1小时30分钟。让反应混合物恢复到室温，加入400ml甲苯，出现沉淀，过滤。再加入400ml甲苯，过滤。用200ml乙醚洗涤沉淀，在干燥器中在真空下通过五氧化二磷干燥，得到70.5g棕色固体的2-乙酰氧基-8-羟基喹啉。(产率：88％)2-乙酰氧基-8-三氟甲磺酰基氧基喹啉
把36g(176mmol)2-乙酰氧基-8-羟基喹啉和300ml加入一个1L的圆底烧瓶中，用冰浴冷却反应混合物，滴加62.3ml(370mmol)三氟甲磺酸酐，在0℃下继续搅拌3小时。把反应混合物倒入200ml 3M盐酸和冰的混合物中。出现棕色的沉淀，过滤，然后用3×50ml水洗涤，在干燥器中在真空下通过五氧化二磷干燥，得到56.6g棕色固体的2-乙酰氧基-8-三氟甲磺酰基氧基喹啉，熔点＝90℃。(产率：96％)(3)2-乙酰氧基-8-乙烯基喹啉
把33.6g(100mmol)2-乙酰氧基-8-三氟甲磺酰基氧基喹啉、12.7g氯化锂(300mmol)、34.9g(110mmol)三丁基乙烯基锡和5.8g四(三苯基膦)钯加入一个1L的含有300ml二噁烷并事先脱气的圆底烧瓶中。加热回流混合物4小时，然后在真空下浓缩，加入200ml水进行水解。用乙酸乙酯(4×200ml)萃取水相，合并有机相，通过硫酸镁干燥，过滤，在真空下浓缩。残留物通过硅胶色谱柱纯化(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯＝95/5)，得到一个包含2-羟基-8-乙烯基喹啉和18.6g 2-乙酰氧基-8-乙烯基喹啉呈黄色油状的组份。(产率：87％)(4)2-羟基-8-乙烯基喹啉
把18.6g(87.3mmol)2-乙酰氧基-8-乙烯基喹啉、290ml水和290ml甲醇加入一个1L的圆底烧瓶中。在55℃下加热反应混合物2小时，然后在真空下蒸去甲醇，用乙酸乙酯(2×200ml)萃取。合并有机相，通过硫酸镁干燥，过滤，在真空下浓缩，得到15.0g黄色油状的2-羟基-8-乙烯基喹啉，熔点＝96℃。(定量的产率)(5)2-三氟甲磺酰基氧基-8-乙烯基喹啉
把7.5g(43.86mmol)2-羟基-8-乙烯基喹啉、5.32ml吡啶(65.78mmol)和100ml二氯甲烷加入一个250ml圆底烧瓶中。用冰浴把混合物冷却到0℃，滴加11.10ml(65.78mmol)三氟甲磺酸酐，在0℃下继续搅拌半小时，加入100ml水水解反应混合物，用二氯甲烷(3×150ml)萃取。合并有机相，通过硫酸镁干燥，过滤，在真空下浓缩，残留物通过硅胶色谱柱纯化(洗脱剂：庚烷/二氯甲烷＝1/1)，得到7.2g黄色油状的2-三氟甲磺酰基氧基-8-乙烯基喹啉。(产率：52％)(6)2-三氟甲磺酰基氧基-8-(1，2-二羟基乙基)喹啉
把2-三氟甲磺酰基氧基-8-乙烯基喹啉在37ml叔丁醇和37ml水中的溶液加入一个用冰浴冷却到0℃的ADmix-α在300ml叔丁醇和300ml水中的悬浮液中，在0℃下搅拌反应混合物16小时，然后加入亚硫酸氢钠和300ml水。在室温下搅拌混合物1小时，用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。合并有机相，通过硫酸镁干燥，过滤，在真空下浓缩，残留物通过硅胶色谱柱纯化(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到12.0g黄色油状的2-三氟甲磺酰基氧基-8-(1，2-二羟基乙基)喹啉。(产率：80％)(7)2-三氟甲磺酰基氧基-8-(1-羟基-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)喹啉
在室温下搅拌12g(35mmol)2-三氟甲磺酰基氧基-8-(1，2-二羟基乙基)喹啉、5.33g(78.3mmol)咪唑和5.63g叔丁基二甲基氯化硅在280ml DMF中的溶液16小时。加入800ml水并用乙酸乙酯萃取(3×250ml)，合并有机相，通过硫酸镁干燥，过滤，在真空下浓缩，残留物通过硅胶色谱柱纯化(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯＝8/2)，得到13.8g黄色油状的2-三氟甲磺酰基氧基-8-(1-羟基-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)喹啉。(产率：91％)(8)2-三氟甲磺酰基氧基-8-(1-二乙基氨基-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)喹啉
依次把13.21ml三乙胺和7ml甲磺酰氯加入用冰浴冷却到0℃的13.8g(30.53mmol)2-三氟甲磺酰基氧基-8-(1’-羟基-2’-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)喹啉在300ml乙醚中的溶液中。在0℃下搅拌混合物30分钟，然后在室温下搅拌10分钟，加入300ml水进行水解，用乙酸乙酯(3×250ml)萃取。合并有机相，通过硫酸镁干燥，过滤，在真空下浓缩。把残留物溶于200ml氯仿和45ml二乙胺中，回流混合物16小时。加入200ml水，用乙酸乙酯(3×150ml)进行萃取。合并有机相，通过硫酸镁干燥，过滤，在真空下浓缩。残留物通过硅胶色谱柱纯化(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯＝8/2)，得到14g黄色油状的2-三氟甲磺酰基氧基-8-(1-二乙基氨基-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)喹啉。(产率：90％)(9)2-三氟甲磺酰基氧基-8-(1’-二乙基氨基-2’-羟基乙基)喹啉
把0.94g(1.85mmo1)2-三氟甲磺酰基氧基-8-(1-二乙基氨基-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)喹啉、14ml乙酸、5ml THF和5ml水加入一个100ml的圆底烧瓶中。在70℃下加热混合物20小时，恢复到室温，水解，通过加入通常的氢氧化钠进行中和，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，通过硫酸镁干燥，过滤，在真空下浓缩。残留物通过硅胶色谱柱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝98/2)，得到0.515g黄色油状的2-三氟甲磺酰基氧基-8-(1-二乙基氨基-2-羟基乙基)喹啉。(产率：71％)(10)2-苯基-8-(1-二乙基氨基-2-羟基乙基)喹啉
把0.1g(0.254mmo1)2-三氟甲磺酰基氧基-8-(1-二乙基氨基-2-羟基乙基)喹啉、3ml甲苯、62mg(0.51mmol)苯基硼酸、53mg(0.38mmol)碳酸钾和17.6mg(0.0152mmol)四(三苯基膦)钯加入一个20ml的三颈烧瓶中。用90℃的油浴加热混合物2小时，加入10ml水，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，通过硫酸镁干燥，过滤，在真空下浓缩。残留物通过硅胶色谱柱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝95/5)，得到40mg无色油状的2-苯基-8-(1-二乙基氨基-2-羟基乙基)喹啉。(产率：49％)(11)2-苯基-8-(1-二乙基氨基-2-羟基乙基)喹啉双羟萘酸盐把43mg(0.11mmol)双羟萘酸(acide pamoque)在1ml DMF中的溶液加入40mg(0.11mmol)2-苯基-8-(1-二乙基氨基-2-羟基乙基)喹啉在1ml DMF中的溶液中。搅拌溶液15分钟，然后加入10ml蒸馏水。把得到的黄色沉淀过滤出来，用5×5ml蒸馏水洗涤，然后在干燥器中在真空下通过五氧化二磷干燥，得到83mg黄色固体的2-苯基-8-(1-二乙基氨基-2-羟基乙基)喹啉双羟萘酸盐，熔点＝120℃。(定量的产率)实施例4
通过使用基本上与前面实施例中相同的方法，制得了本发明式(I)的其它化合物。这些化合物列于下表中。表(I，D＝H) N° R1 R2 R3 R4 R5 R6 A B 盐 F℃ 1 Ph Me H H Et Et OH H - 油 2 Ph Me H H Et Et OH H Pam＞215 2 Ph Me H H Et Et OH H Pam＞215 3R Ph Me H H -CH((R)Me)- (CH2)4 OH H - 蜡 4R Ph Me H H -CH((R)Me)- (CH2)4 OH H HCl 68 5S Ph Me H H -CH((S)Me)- (CH2)4 OH H - 蜡 6S Ph Me H H -CH((S)Me)- (CH2)4 OH H Pam 158 7S Ph Me H H -CH((R)Me)- (CH2)4 OH H - 蜡 8S Ph Me H H -CH((R)Me)- (CH2)4 OH H Pam 164 9R Ph Me H H -CH((S)Me)- (CH2)4 OH H - 蜡 10R Ph Me H H -CH((S)Me)- (CH2)4 OH H Pam 125 11 Ph(3-NO2) H H H Et Et OH H - 油 12 Ph(3-NO2) H H H Et Et OH H Pam 105 13 Ph(4-OMe) H H H Et Et OH H - 油 14 Ph(4-OMe) H H H Et Et OH H Pam 110 15 Ph(3-OMe) H H H Et Et OH H - 油 16 Ph(3-OMe) H H H Et Et OH H Pam 120- 126 17 Ph H H H Et Et OH H - 油 18 Ph H H H Et Et OH H Pam 120 N° R1 R2 R3 R4 R5 R6 A B 盐 F℃ 19 Ph(2-F) H H H Et Et OH H - 油 20 Ph(2-F) H H H Et Et OH H Pam＞250 21 Ph(3-CF3， 3′-CF3) H H H Et Et OH H - 油 22 Ph(3-CF3- 3′-CF3) H H H Et Et OH H Pam 130- 144 23 Ph(3-Cl， 3′-C1) H H H Et Et OH H - 油 24 Ph(3-Cl- 3′-Cl) H H H Et Et OH H Pam 120- 130 25 Ph(4-CF3) H H H Et Et OH H - 油 26 Ph(4-CF3) H H H Et Et OH H Pam 129- 144 27 Ph(3-CF3) H H H Et Et OH H - 油 28 Ph(3-CF3) H H H Et Et OH H Pam 150- 160 29 Ph(2-CF3) H H H Et Et OH H - 油 30 Ph(2-CF3) H H H Et Et OH H Pam 135- 140 31 Ph(3-NMe2) H H H Et Et OH H - 油 32 Ph(3-NMe2) H H H Et Et OH H Pam 135- 140 33 Ph(3-NH2) H H H Et Et OH H - 油 34 ph(3-NH2) H H H Et Et OH H Pam 180 35 Ph(2-OMe) H H H Et Et OH H - 油 36 Ph(2-OMe) H H H Et Et OH H Pam 115 37 Ph(4-F) H H H Et Et OH H - 油 38 Ph(4F) H H H Et Et OH H Pam 120- 128 39 Ph(3-F) H H H Et Et OH H - 油 N° R1 R2 R3 R4 R5 R6 A B 盐 F℃ 40 Ph(3-F) H H H Et Et OH H Pam 120- 128 41 Ph(3-F，3′- F) H H H Et Et OH H - 油 42 Ph(3-F- 3′F) H H H Et Et OH H Pam 120- 125 43 Ph(4-Me) H H H Et Et OH H - 油 44 Ph(4-Me) H H H Et Et OH H Pam 120- 135 45 Ph(4-Ph) H H H Et Et OH H - 油 46 Ph(4-Ph) H H H Et Et OH H Pam 135- 140 47 Ph(4-OCH2- Ph) H H H Et Et OH H - 油 48 Ph(4- OCH2-Ph) H H H Et Et OH H Pam 130- 140 49 2-萘 H H H Et Et OH H - 油 50 2-萘 H H H Et Et OH H Pam 140- 145 51 Ph(2-F，4- F) H H H Et Et OH H - 油 52 Ph(2-F，4- F) H H H Et Et OH H Pam 155 53 Ph(3-OMe， 3′-OMe， 4-OMe) H H H Et Et OH H - 油 54 Ph(3-OMe， 3′-OMe， 4-OMe) H H H Et Et OH H Pam 155 55 2-噻吩 H H H Et Et OH H - 油 56 2-噻吩 H H H Et Et OH H Pam 109- 130 N° R1 R2 R3 R4 R5 R6 A B 盐 F℃ 57 4-吡啶 H H H Et Et OH H - 油 58 4-吡啶 H H H Et Et OH H Pam 148- 157 59 Ph(2-OH) H H H Et Et OH H - 油 60 Ph(2-OH) H H H Et Et OH H Pam 18O- 185 61 Ph(2-Cl) H H H Et Et OH H - 油 62 Ph(2-Cl) H H H Et Et OH H Pam 115- 145 63 Ph(2-NO2) H H H Et Et OH H - 油 64 Ph(2-NO2) H H H Et Et OH H Pam 117- 145 65 Ph(2-NH2) H H H Et Et OH H - 油 66 Ph(2-NH2) H H H Et Et OH H Pam 110- 130 67 Ph(2- C(O)CH3) H H H Et Et OH H - 油 68 Ph(2-C(O) -CH3) H H H Et Et OH H Pam 115- 130 69 Ph(2-C(OH) (CH3)2) H H H Et Et OH H - 油 70 Ph(2-C(OH) (CH3)2) H H H Et Et OH H Pam 120- 140 71 Ph(2-F) Me H H Et Et OH H - 油 72 Ph(2-F) Me H H Et Et OH H Pam 120- 145 73 Ph(3-CF3) Me H H Et Et OH H - 油 74 Ph(3-CF3) Me H H Et Et OH H Pam 160- 170 75 Ph(2-Cl) Me H H Et Et OH H - 油 76 Ph(2-Cl) Me H H Et Et OH H Pam 130- 140 77 Ph(4-N3) H H H Et Et OH H - 油 78 Ph(3-N3) Me H H Et Et OH H - 油 79 Ph(2-N3) Me H H Et Et OH H - 油在这个表中：
Pam代表双羟萘酸的盐(acide pamoque)，
HCl代表盐酸盐，
“-”代表游离形式的化合物，
Et代表乙基，
Me代表甲基，
Ph代表苯基。
而且，其中序号中附带R的化合物是以手性的带有胺的苄基碳的R立体化学形式存在，序号中附带S的化合物是以手性的带有胺的苄基碳的S立体化学形式存在。如果胺即NR5R6带有一个不对称中心，则绝对的立体化学如表中的具体说明。表中所有的其它化合物都是外消旋的。
针对本发明的化合物进行了生物学试验以证明它们对尿道和动脉平滑肌的收缩作用。1.在体外研究了本发明的化合物对尿道和动脉平滑肌的作用。这些试验是在重量为3-3.5kg的雌性新西兰大鼠上进行的。通过脊椎脱位来杀死动物，然后从肠系膜动脉和尿道取下组织环。把这些组织环浸入一种充有95％O2和5％CO2混合物的改进的Krebs溶液中。给每个组织样品加1g的张力，然后以累计剂量方式加入苯福林，画出剂量/反应曲线。冲洗样品后，以累计剂量方式加入被研究的化合物，画出剂量/响应曲线。通过计算pD2(能引起最大收缩的50％时的激动剂浓度的负对数)和用苯福林得到的最大收缩作用的百分数(％Emax)表示的最大作用来评估每种化合物的收缩作用。
得到的结果显示，本发明的化合物：*通常具有4-8的尿道pD2*通常具有小于3的动脉pD2*具有大于30，通常为40-90的尿道％Emax*通常具有小于5的动脉％Emax2.在体外研究了本发明的化合物对Yucatan微型猪的隐静脉的作用。把组织切成螺旋形，装在一个单独的器官罐中，置于37℃的充有95％O2和5％CO2混合物的改进的Krebs溶液中。把容器与一个加有lg基础张力的等距的传感器连接，接在一个可以记录张力变化的多波形描记器上。通过预先用3μM去甲肾上腺素激发来试验每种制剂的活力。冲洗后，加入要研究的化合物，以累计方式构建化合物的浓度/响应曲线，直到得到最大响应。通过计算CE50(产生50％最大响应时的浓度)来评估每种化合物的收缩作用。
本发明的化合物可以得到CE50值通常为1μM-100μM的静脉收缩活性。
本发明的化合物可用于治疗静脉功能不全和静脉溃疡。3.按照下列方法在无脊髓大鼠和兔子活体中研究了本发明的化合物对血压和尿道压的作用：*取出骨髓后的大鼠
将Wistar大鼠麻醉，取出骨髓(按照Gillespie，MacLaren A.andPolock D.，“在取出骨髓后的猫和大鼠中刺激从脊柱以各个器官的自主流出的不同片段的方法”(Amethod of stimulating differentsegments of the autonomic outflow from the spinal column tovarious organsin the pithed cat and rat)；Br.J.Pharmacol.，1970，40：257-267的方法)。
把通过股动脉和颈静脉插入导管。通过在膀胱上所作的一个切口把另一根导管插入尿道中。以逐步增大的剂量通过静脉灌注施用试验化合物。
把结果表示为要使尿道压增加10cm水柱(PU10)或者使动脉压增加10mm Hg柱(PA10)或者增加50mm Hg柱(PA50)所需要的剂量。
这样试验的本发明的化合物可以得到下列结果：
PU10的剂量小于500μg/kg，通常为5-200μg/kg，
PA10的剂量大于600μg/kg，通常为600-2000μg/kg，
PA50达不到。*兔子
在用氯胺酮和甲苯噻嗪的混合物麻醉过的重量为3-4kg的雌性新西兰大鼠上进行试验。在主动脉进入股动脉、颈动脉和尿道(膀胱颈下方1.5cm处)的下行部分插入导管。
在手术后5-15天，通过静脉内给药(i.v.)方式用5分钟时间以单剂量方式(10或100μg/kg)服用试验化合物。
在这种情况下，分别针对尿道基础压力和动脉基础压力测定尿道压(PU)和动脉压(PA)的增大。将得到的结果表达为占在静脉内给药(i.v.)后5分钟时的术前给药值的百分数。
这样试验的本发明化合物在静脉内给药后，可以使PU增大50％以上，通常增大50-350％，而在强制喂食后，可以使PU通常增大50-200％。PA的增大总是小于10％，通常为0％。
上述综合结果显示，本发明的化合物具有很强的尿道收缩作用，具有很弱的动脉收缩作用。
本发明的化合物可以用作药物，具体地用作使平滑肌收缩的药剂，更具体地用于治疗应激性尿失禁。就这个指标来说，本发明的化合物药效很高，并且其副作用通常比常规用于这种治疗的药物少，特别是在影响心血管系统，特别是动脉床方面的副作用。
本发明的化合物也可以用于治疗静脉功能不全、偏头痛或胃肠疾病以及作为鼻粘膜的血管收缩剂。
本发明的化合物在制备用于治疗上述疾病中的用途构成了本发明整体的一部分。
本发明的另一个方面涉及包含本发明的化合物作为活性组份的药物组合物。
这些药物组合物包含有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物或水合物，和一种或多种合适的赋形剂。
所说的赋形剂根据所要的药剂形式和给药方式来进行选择。
在用于口服、舌下给药、皮下给药、肌肉内给药、静脉内给药、局部给药、气管内给药、鼻腔内给药、透皮给药或直肠给药的本发明的药物组合物中，可以以单位给药剂型，以与常规的药物载体的混合物形式，给动物或人服用上述式(I)的活性组份或其任选使用的盐、溶剂化物或水合物，以预防或治疗上述障碍或疾病。合适的单位给药剂型包括口服剂型例如片剂、凝胶、粉末、颗粒和口服的溶液或悬浮液、舌下给药、经颊给药、气管内给药、鼻内给药、皮下给药、肌肉内给药或静脉内给药用的剂型。用于局部给药时，本发明的化合物可以以乳膏、油膏或洗剂形式使用。
为了达到所要的预防或治疗效果，活性组份的剂量可以在0.1ug-50mg/kg体重/天的范围内变化。虽然这些剂量是一般情况下的剂量，但是可能在特定的情况下，更高或更低的剂量是合适的，这样的剂量也包括在本发明的范围内。按照惯例，针对每个病人的合适剂量是由医生根据给药方法、所说的病人的体重和所说的病人的反应来进行确定的。
每个单位剂量包含0.1-1000mg，优选1-500mg活性组份以及一种药物载体。这种单位剂量可以每天服用1-5次，使得每天服用0.5-5000mg，优选1-2500mg剂量。
例如，当以片剂形式制备固体组合物时，把主要的活性组份与一种药物载体例如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石、阿拉伯胶等混合。可以用蔗糖、纤维素衍生物或其它材料给片剂包衣。
根据第二个实施例，通过把活性组份与一种稀释剂混合，然后把得到的混合物装在软胶囊或硬胶囊中来制备胶囊形式的制剂。
根据另一个方面，本发明还涉及一种治疗上述疾病的方法，包括施用本发明的一种化合物(给药)。