用于合成氨基亚烷基膦酸的方法
发明领域
本发明涉及一种用于合成包含氨基亚烷基膦酸部分或它们的膦酸酯的化合物的方法。
现有技术水平
氨基亚烷基膦酸化合物在本领域中是众所周知的并且已经发现对于多种应用是商业上广泛接受的，这些应用包括植物毒素、水处理、阻垢(scale-inhibition)、洗涤剂添加剂、螯合剂、海洋石油钻井辅助剂以及作为药物成分。众所周知的是此类应用优选地要求氨基亚烷基膦酸，其中大部分的氮取代基是亚烷基膦酸基团。
EP 0595598专利披露了一种用于制备N-(膦酰基甲基)亚氨基二乙酸的方法，其中使亚氨基二乙酸的碱金属盐的溶液与甲醛反应以形成羟甲基亚氨基二乙酸的碱金属盐，其随后可以与一种亚磷源(如亚磷酸)反应从而以良好的产率生产N-膦酰基甲基亚氨基二乙酸。
RO10176专利披露了一种用于从二乙胺、多聚甲醛和二烷基亚磷酸酯作为在甲苯中23％-24％重量溶液，在冰醋酸催化剂存在下，制造二烷基-N,N,-双-(2-羟乙基)-氨甲基膦酸酯的方法。
WO 94/22880专利申请披露了一种用于制造氨基甲膦酸的方法，该方法包括：a)将一种具有式：R-CH2-NH-CO-NH-CH2-R’的化合物(其 中R和R’代表一个卤素、羟基、C1-C4烷氧基、芳氧基和C1-C4烷基酯基团)与一种膦酸化剂(phosphonating agent)反应，该膦酸化剂选自三氯化磷、亚磷酸和亚磷酸二烷基酯；并且随后b)水解步骤a)的产品以形成氨基甲膦酸。如果希望的话，可以使用一种膦酸化剂的混合物。优选的膦酸化剂是三氯化磷、氯代亚膦酸二烷基酯或一种三氯化磷和醇的混合物。一种无水溶剂可以与该膦酸化剂一起使用。
EP 0537786专利披露了一种用于从N-羟甲基酰胺化合物和三卤化磷制备N-酰基氨甲基膦酸的方法。将这些起始化合物混合并且在60℃至160℃下在一种非质子溶剂中以相对于该三卤化磷0.25至2.5倍的摩尔量的水存在下加热。该N-羟甲基酰胺化合物是一种选自由N-羟甲基-低级烷基酰胺和N-羟甲基芳基酰胺组成的组的化合物。该三卤化磷优选地是三氯化磷。该非质子溶剂是选自烃类、卤代烃类、醚类、聚醚类、腈类、以及芳香族硝基化合物类。该混合可以在60℃的温度下进行。该方法最重要的要求之一是在引发该反应时将预定量的水添加到这些起始化合物(N-羟甲基酰胺和三卤化磷)的混合物中。
EP 480307专利披露了一种用于制备酰氨基甲膦酸的方法，这些酰氨基甲膦酸是有用的制备除草剂N-(膦酰基甲基)甘氨酸和其盐的中间体。具有式R1-CO-NH-CH2-PO3H2(其中R1是H、C1-C6-烷基、苯甲基或任选取代的苯基)的酰氨基甲膦酸可以一个工业方法制备，该工业方法包括将具有式R1-CO-NH-CH2-OH的化合物与P2O3反应以及它的使用水的水解。适当时，可以使用一种溶剂，诸如乙酸、乙腈、四氢呋喃和二噁烷。N-羟甲基乙酰胺与P2O3的摩尔比优选是2:1。将这些组分在范围从5℃至60℃的温度下混合；组分的添加顺序不是关键的。随即，将该反应混 合物加热到包括在60℃与200℃之间的温度。在完成该反应之后，使该混合物冷却并且使用水处理。为了加速该水解，温度的增加，例如一直到回流温度可以是适当的。
EP 2112156专利申请披露了一种用于制造氨基亚烷基膦酸的方法，该方法包括将六氧化四磷添加到一种包含均相的布朗斯台德酸的水性反应介质中的步骤，由此该六氧化四磷将基本上定性地水解成亚磷酸，由此在完成该六氧化四磷的水解之后，在该反应介质中的自由水的水平是在按重量计从0至40％的范围内。在一个后续的步骤中，将一种胺、甲醛和附加的布朗斯台德酸添加到该反应介质中，此时完成该反应因此以生产氨基亚烷基膦酸。在这个方法的一个变体中，可以在该六氧化四磷水解步骤之前或过程中添加胺。
DE4026026专利披露了一种用于制备具有式R2-CO-NH-CH2-P(O)(OH)R1的酰氨基甲膦酸的方法，在该式中R1代表羟基、C1-C4烷基或苯基，并且R2代表C1-C6烷基、苯甲基或苯基，其可以被一个或多个选自由C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和卤素组成的组的基团取代。这些分子是在生物学活性化合物的制备中的有用中间产物。它们可以通过将一种具有式R2-CO-NH-CH2-OH的化合物与具有式H-P(O)(OH)R1的化合物在至少等摩尔量的(参照具有式R2-CO-NH-CH2-OH的化合物)乙酸酐的存在下反应制备。
US 4,422,982专利披露了一种用于生产N-(膦酰基甲基)甘氨酸的方法，该方法包括以下步骤：(a)将甲醛与甲酰胺在9-10的pH下反应以形成N-(羟甲基)甲酰胺，(b)将N-(羟甲基)甲酰胺与三乙基亚磷酸酯，以1/1的摩尔比在约120℃-125℃的温度下反应包括在2小时与3小时之间 的一段时间，以形成二乙基-N-(甲酰基)氨甲基膦酸酯和乙醇，(c)将二乙基-N-(甲酰基)氨甲基膦酸酯与甲基氯乙酸酯，在一种质子提取碱(优选氢化钠)和一种适合的溶剂(优选四氢呋喃)存在下反应，以形成N-(二乙基膦酰基甲基)-N-(甲酰基)甘氨酸甲基酯，以及(d)将N-(二乙基膦酰基甲基)-N-(甲酰基)甘氨酸甲基酯与盐酸反应以形成N-(膦酰基甲基)甘氨酸。
US 4,804,499专利披露了一种用于制备N-取代的氨基甲膦酸的方法，包括将一种2,5-二酮哌嗪化合物与亚磷酸和甲醛在一种酸性介质中反应。
US 4,400,330专利披露了一种用于生产N-膦酰基甲基甘氨酸的方法，该方法包括以下步骤，首先将2,5-二酮哌嗪与多聚甲醛在冰醋酸中反应，然后添加一种卤素取代的磷化合物(所有均在一种低分子量的羧酸溶剂存在下)，以形成一种中间体N,N’-双膦酰基甲基-2,5-二酮哌嗪化合物。
由Arizpe等人，在Eur.J.Org.Chem.[欧洲有机化学期刊]2011，3074-3081中披露了自顺式-八氢吲哚基-2-酮开始合成(2S*,3aS*,7aS*)-八氢吲哚-2-膦酸。从不稳定的中间产物2-羟基-八氢吲哚和甲醇的反应获得的2-甲氧基-八氢吲哚随后与三甲基亚磷酸酯在三氟化硼二乙醚合物存在下反应从而在使用一种在乙酸中的33％的溴化氢溶液处理时形成八氢吲哚-2-膦酸。
用于合成DL-二乙基吡咯烷-2-膦酸酯的程序以及将包含羧基-末端的脯氨酸的肽直接转化为对应的包含磷光体-末端的2-膦酰基吡咯烷的膦酰基类似物，由Pagani等人，在Int.J.Peptide Protein Res.[肽蛋白综述 杂志]34,1989,33-36中描述。如报道的，该程序涉及在室温下在三氟化硼-乙基醚合物存在下用三乙基亚磷酸酯处理一种甲醇酰胺的醚溶液。这些甲醇酰胺是从相对应的羧基-活化的N-保护的氨基酸和肽通过氧化脱羧作用获得的。
二肽-衍生的二酰胺异吲哚啉-1-基膦酸酯的合成由Van der Veken等人，在J.Med.Chem.[金属化学期刊]2007,50,5568-5570中报道。在这个合成中，一个中间步骤在于将一种环状半缩醛胺经受修改的Birum-Oleksyszyn方案，或者使用三苯基亚磷酸酯或者使用三(4-乙酰胺基苯基)磷酸酯和一种路易斯酸催化剂以形成二苯基或双(4-乙酰胺基苯基)异吲哚啉-1-基膦酸酯。
磷(III)化合物的脲基烷基化是由Petersen等人，在Liebigs Ann.Chem.[利比希化学纪事]766,58-72(1972)中报道的。在第65和72页描述了，二乙基亚磷酸酯与2-氧代-1,3,5,5-四甲基-4-羟基-六氢嘧啶的反应，从而形成2-氧代-1,3,5,5-四甲基-六氢-4-嘧啶基-膦酸二乙酯。对此，将该反应混合物加热到约90℃-95℃的温度，同时搅拌并且在那个温度下保持约2小时的一段时间。随后，将水和过量的二乙基亚磷酸酯在真空下蒸馏掉。
2,4二氨基-L-丁酸、L-鸟氨酸和L-赖氨酸的N-羟甲基化的内酰胺使用三氯化磷处理以给出膦酸并且使用甲基二氯膦处理以给出甲基次膦酸，由Natchev在Phosphorus and Sulfur[磷和硫]，1988，第37卷，第143-148页中报道。将羟甲基衍生物和三氯化磷在室温下搅拌1小时，并且在约50℃-60℃的温度下搅拌再15分钟。将所产生的反应产物溶解在四氯甲烷中并且添加冷乙酸以形成次膦酸衍生物。在室温下静置24小时之后， 将混合物倾析出并且生成物本体从水中再结晶出。
发明目的
本发明目的是提供一种新的并且有效的氨基亚烷基膦酸或其膦酸酯的合成，该合成没有呈现出现有技术方法的缺点。具体而言，本发明的一个目的是提供一种能够以高纯度和高产率选择性地提供优异化合物等级的一步合成。本发明的另一个目的是以一个缩短的并且能量效率的方式合成膦酸化合物。
发明概述
本发明披露了一种用于合成氨基亚烷基膦酸或其膦酸酯的方法，所述方法包括以下步骤：
a)在一种醛或酮和一种酸催化剂存在下，通过将一种化合物(a.1.)与一种化合物(a.2.)或其盐混合形成一种反应混合物，所述化合物(a.1.)包含至少一个HNR1R2部分，所述化合物(a.2.)具有一个或多个P-O-P酸酐部分，所述部分包含一个处于氧化态(+III)的P原子和一个处于氧化态(+III)或(+V)的P原子，其中醛或酮与N-H部分的摩尔比是1或更大，并且其中N-H部分与P-O-P酸酐部分的比是0.3或更大，
并且其中：
所述包含HNR1R2的化合物(a.1.)特征在于：
(a.1.1)R1和R2独立地选自由氢、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、任选地包含一个烯键式不饱和双键的C1-C6酰基、以及(甲基)丙烯酰C1-C6部分组成的组，所述部分的C1-C6部分是正链的、支链的或 环化的并且任选地是被一个或多个选自由C1-C4烃基、芳基和芳烷基组成的组的部分取代并且任选地包含一个或多个选自由氧、氮和硫组成的组的杂原子并且任选地包含一个或多个羰基部分，或者
(a.1.2)R1和R2形成一个环结构，其中N-H被结合在所述环中，并且其中所述环任选地被一个或多个选自由C1-C4烃基、芳基和芳烷基组成的组的部分取代并且任选地包含一个或多个选自由氧、氮和硫组成的组的杂原子并且任选地包含一个或多个羰基部分，或者
(a.1.3.)R1和R2形成一种聚合物的部分，其中至少一个>NH被结合在所述聚合物链中或者其中至少一个HNR1是一个在包含任选地与其他可聚合单体共聚的聚合的R2部分的所述聚合物链上的重复取代基部分，其特征在于R1和R2独立地选自由氢、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、任选地包含一个烯键式不饱和双键的C1-C6酰基、以及(甲基)丙烯酰C1-C6部分组成的组，所述部分的C1-C6部分是正链的、支链的或环化的并且任选地是被一个或多个选自由C1-C4烃基、芳基和芳烷基组成的组的部分取代并且任选地包含一个或多个选自由氧、氮和硫组成的组的杂原子并且任选地包含一个或多个羰基部分，
并且其中：
所述包含P-O-P酸酐部分的化合物(a.2.)是选自由以下各项组成的组：
-六氧化四磷、焦亚磷酸四乙酯以及从以下组合中获得的包含P-O-P酸酐部分的化合物(a.2.)：
(a.2.1)一种或多种包含一个或多个具有P-OH部分的化合物与一种或多种包含一个或多个P-O-P酸酐部分或一个或多个P-X部分 的化合物，其中一种或多种化合物的P原子处于氧化态(+III)；
(a.2.2)一种或多种包含一个或多个P-X部分的化合物与水，其中所述包含P-X部分的化合物的P原子是处于氧化态(+III)；
(a.2.3)一种或多种包含两个或更多个P-O-P部分的化合物与水，其中所述包含P-O-P部分的化合物具有一个处于氧化态(+III)的P原子和一个处于氧化态(+III)或(+V)的P原子；
其中所述具有一个或多个P-OH部分的化合物通过一个>P(＝O)H部分的互变异构化可获得，
其中X是一种选自由氯、溴和碘组成的组的卤化物，并且
其中在所述包含P-O-P酸酐的化合物中的卤素水平是1000ppm或更小、优选500ppm或更小并且更优选200ppm或更小，
以及
b)回收所产生的包含氨基亚烷基膦酸或其膦酸酯之一的化合物。
本发明的具体实施例披露了一个或多个以下特征：
-N-H部分与P-O-P部分的比是包括在0.3与2.0之间并且优选在0.5与1.5之间；
-步骤a)的反应在包括在20℃与120℃之间、优选在40℃与100℃之间的温度下进行，持续包括在30分钟与24小时之间、优选在1小时与20小时之间的一段时间；
-本发明的方法包括以下附加的步骤：
-在完成将所述包含HNR1R2部分的化合物转化为所述包含氨基亚烷基膦酸的化合物之后，将水添加到所述反应混合物中；
-将所述包含添加水的反应混合物带到一个包括在20℃与 150℃之间的温度，并且
-将所述包含添加水的反应混合物保持在所述温度下持续至少10分钟。
-所述包含P-O-P酸酐部分的化合物是选自由以下各项组成的组：六氧化四磷、焦亚磷酸四乙酯以及从亚磷酸与六氧化四磷的、亚磷酸与十氧化四磷的、亚磷酸与三氯化磷的、亚磷酸二甲酯与十氧化四磷的、三氯化磷与水的以及六氧化四磷与水的组合获得的包含P-O-P酸酐部分的化合物；
-所述包含P-O-P酸酐部分的化合物是六氧化四磷；
-所述具有通式R-CO-H的醛的R部分选自由以下各项组成的组：氢、脂肪族部分、芳代脂肪族部分、芳香族部分以及杂环部分，其中碳与杂原子的总数包括在1与11之间；
-所述具有通式R’-CO-R”的酮的R’和R”独立地选自由以下各项组成的组：脂肪族部分、芳代脂肪族部分以及芳香烃部分，其中碳原子的总数包含在1与12之间；
-所述醛是甲醛；
-所述酸催化剂是一种均相的布朗斯台德酸催化剂,优选地选自由以下各项组成的组：甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、盐酸、亚磷酸、磷酸以及其混合物；
-所述酸催化剂是一种多相的布朗斯台德酸,优选地选自由以下各项组成的组：
(i)原样或负载在一种载体材料上的固体酸性金属氧化物组合；
(ii)选自包括苯乙烯、乙基乙烯基苯和二乙烯基苯的共聚物的组、功能化的以便将SO3H部分接枝到芳香基团上的阳离子交换树脂和带 有羧酸基和/或磺酸基的全氟化的树脂；
(iii)有机磺酸、羧酸和膦酸的布朗斯台德酸，它们在所述反应温度下在所述反应介质中是基本上不混溶的；
(iv)一种衍生自以下项的酸催化剂：
-在其上沉积有有机布朗斯台德酸的具有孤对电子的一种固体载体的相互作用；或者
-在其上沉积有具有路易斯酸位点的化合物的具有孤对电子的一种固体载体的相互作用；或者
-通过使用一种布朗斯台德酸基团或其前体化学接枝而功能化的多相固体；以及
(v)具有通式HxPMyOz的多相的杂多酸，其中P是选自磷和硅并且M是选自钨和钼以及其组合；
-所述酸催化剂是一种均相的路易斯酸，优选地选自由以下各项组成的组：LiN(CF3SO2)2、Mg(OCF3SO2)2、Al(OCF3SO2)3、Bi(OCF3SO2)3、Sc(OCF3SO2)3；
-所述酸催化剂是从一种均相路易斯酸催化剂与一种有机或无机的聚合物化合物的相互作用获得的一种多相路易斯酸；
-步骤a)包括一种溶剂，所述溶剂选自由以下各项组成的组：1,4-二噁烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、乙酸、环丁砜、1-乙基-3-甲基-咪唑鎓双(三氟甲基磺酰基)酰亚胺、或其混合物；
-本发明的方法包括以下步骤：
-a)通过将一种包含至少一个HNR1R2部分的化合物与一种醛或酮以及一种酸催化剂任选地在一种溶剂存在下混合形成一种反应混合物，以形成一种包含至少一个氨基烷基醇部分的化合物；
-b)将一种包含至少一个P-O-P酸酐部分、具有一个处于氧化态(+III)的P原子和一个处于氧化态(+III)或(+V)的P原子的化合物添加到步骤a)的、包含至少一个氨基烷基醇部分的反应混合物中，以形成一种包含氨基亚烷基膦酸的化合物；
-c)将水添加到步骤b)的反应混合物中；
-d)回收所产生的包含氨基亚烷基膦酸或其膦酸酯之一的化合物；
-在所述包含氨基亚烷基膦酸的化合物形成完成之后，所述水解在包括在4.0与7.0之间的pH下进行；
-在所述包含氨基亚烷基膦酸的化合物形成完成之后，所述水解在包括在20℃与150℃之间、优选在40℃与100℃之间的温度下进行，持续包括在10分钟与72小时、并且优选在1小时与10小时之间的时间；
-从本发明的方法获得的包含氨基亚烷基膦酸或其膦酸酯的化合物作为一种植物毒素、阻垢剂、分散剂和/或螯合剂被使用。
发明详细说明
本发明提供了一种有效并且经济的用于以高选择性和高产率合成氨基亚烷基膦酸或其膦酸酯的方法。
本发明的膦酸酯包括一个或多个取代的或未取代的烃基，这些烃基可以是支链或非支链的、饱和或不饱和的，并且可包含一个或多个环。适合的烃基包括烷基、烯基、炔基和芳基部分。它们还包括使用其他脂肪族基团或环烃基取代的烷基、烯基、炔基和芳基部分，诸如烷芳基、烯芳基和炔芳基。
该取代的烃基被定义为一种烃基,其中至少一个氢原子已经被一个除了氢之外的原子(诸如卤素原子(F、Cl、Br和I)取代，被氧原子取代以形成例如一种醚或酯，被一个氮原子取代以形成一个酰胺或腈基或者被一个硫原子取代，以形成例如一个硫醚基团。
膦酸酯总的来说是通过使用该包含P-O-P酸酐部分的用相应的烃基取代基取代的化合物制备的。
本发明包括一个安排，由此将一种包含P-O-P酸酐部分、具有一个处于氧化态(+III)的P原子和另一个处于氧化态(+III)或(+V)的P原子的化合物、氨、或一种伯或仲胺和一种醛或酮在一种酸催化剂以及任选地一种溶剂存在下反应。
尽管该包含P-O-P酸酐部分的化合物优选地选自由六氧化四磷和通过1摩尔的六氧化四磷分别与1、2、3、4和5摩尔的水反应获得六氧化四磷部分水解的物种组成的组，应理解的是所有包含至少一个P-O-P酸酐基团，其中一个P原子处于氧化态(+III)并且另一个P原子处于氧化态(+III)或(+V)的化合物均可以用于本发明的目的。
适合的包含P-O-P酸酐部分的化合物可以或者包含一个在该化合物本身中的P-O-P酸酐部分(例如Ρ4Ο6或焦磷酸酯(RO)2P-O-P(OR)2)，或者可以通过在与该氨基烷基醇反应前结合在结合时将形成所需要的P-O-P酸酐部分的试剂原位产生。
适合的试剂组合是：
a)包含至少一个P-OH部分的化合物(还通过一个>P(＝O)H部分互变异构为>P(LP)OH(其中LP代表孤对电子)可获得，诸如例如对于亚磷酸二甲酯(MeO)2P(＝O)H)的情况)，和包含至少一个P-O-P酸酐部分的化合 物例如P2O5或Ρ4Ο6；
b)包含至少一个P-OH部分的化合物和包含至少一个P-X(X＝Cl、I、Br)部分的化合物；
c)包含至少一个P-X部分的化合物和Η2O；
d)包含P-O-P酸酐部分的化合物和用于部分水解的Η2O；
为了形成包含P-O-P酸酐部分的、具有一个处于氧化态(+III)的P原子和另一个处于氧化态(+III)或(+V)的P原子的化合物，在情况a)和b)中，必须遵循的是至少所使用的化合物之一中的P原子处于氧化态(+III)，然而在情况c)中，P原子必须处于氧化态(+III)，并且在情况d)中，该P-O-P部分具有一个处于氧化态(+III)的P原子和另一个处于氧化态(+III)或(+V)的P原子。
这些包含P-O-P酸酐部分的化合物(其中该P-O-P酸酐部分已经存在)是具有式P4On(其中n＝6-9)的氧化磷、具有通式(RO)2P-O-P(OR)2(其中R是一个烷基或芳基基团)的焦磷酸酯，焦亚磷酸(H4P2O5)和异连二磷酸(H)(HO)P(O)-O-P(O)(OH)2。
在a)下描述的组合是通过例如将具有式P4On(其中n＝6-10)的氧化磷、烷基取代的焦磷酸酯、焦亚磷酸、异连二磷酸、偏磷酸或多磷酸与亚磷酸、磷酸、具有式(RO)PO2H2或(RO)2POH(其中R是一个烷基或芳基基团)的单或二取代的亚磷酸酯、磷酸酯(RO)PO3H2或(RO)2PO2H、膦酸RPO3H2或它的单酯RPO2H(OR)的反应获得的，其条件是此类组合将导致包含P-O-P酸酐部分、具有一个处于氧化态(+III)的P原子和另一个处于氧化态(+III)或(+V)的P原子的化合物。
在b)下描述的组合是通过将PCl3、PBr3、POCl3或者单或二氯亚 磷酸酯(像(RO)2PCl和(RO)PCl2)与亚磷酸、磷酸或者具有式(RO)PO2H2或(RO)2POH的单或二取代的亚磷酸酯结合获得的，其条件是此类组合将导致包含P-O-P酸酐部分、具有一个处于氧化态(+III)的P原子和另一个处于氧化态(+III)或(+V)的P原子的化合物。
在c)下描述的组合是通过将PCl3、PBr3或者单或二氯亚磷酸酯(像(RO)2PCl和(RO)PCl2)与H2O结合获得的。
为了获得一个包含P-O-P酸酐部分不含P-X官能团的化合物，将剩余的P-X官能团水解。剩余的P-O-P酸酐部分也可以被水解，只要保留所要求的P-O-P酸酐部分，其中一个P原子处于氧化态(+III)并且另一个P原子处于氧化态(+III)或(+V)。
最优选的是六氧化四磷、焦亚磷酸四乙酯以及亚磷酸与六氧化四磷的、亚磷酸与十氧化四磷的、亚磷酸与三氯化磷的、亚磷酸二甲酯与十氧化四磷的、三氯化磷与水的以及六氧化四磷与水的组合。
根据本发明可以转化为膦酸的‘反应性的’P(+III)原子的量通过P(+III)原子的量以及P-O-P酸酐部分的量确定。如果存在比P(+III)原子多的P-O-P酸酐部分，则所有的P(+III)原子都转化为膦酸。如果存在比P(+III)原子少的P-O-P酸酐部分，则仅等于P-O-P酸酐部分的量的一部分P(+III)原子转化为膦酸。
如果使用包含卤素的起始材料，例如PCl3、POCl3或PBr3，在该包含P-O-P酸酐的化合物中的卤素水平相对于该P-O-P材料是100％表示应该保持低于1000ppm、通常低于500ppm，优选低于200ppm。因此，所有过量P-X官能团在与该底物反应之前通过添加每过量P-X官能团一摩尔H2O被水解。形成的H-X通过例如将一种干燥的惰性气体(像氮气 或氦气)吹过该溶液去除。
在本发明的范围内优选使用的六氧化四磷可以由一种包含至少85％、优选大于90％、更优选至少95％并且在一个具体的实行方案中至少97％的P4O6的基本上的纯化合物代表。尽管适合用于在本发明的背景内的六氧化四磷，可以通过任何已知的技术制造，在优选的实行方案中它根据在WO 2009/068636和/或WO 2010/055056专利申请书中在标题“用于制造具有改进产率的Ρ4Ο6的方法”部分描述的方法制备。详细地，将氧气、或氧气和惰性气体的一种混合物与气态的或液态的磷以基本上化学计算量在一个反应单元中在从1600K至2000K范围内的温度下反应，通过去除由磷和氧气的放热反应产生的热，同时保持一个从0.5秒至60秒的优选的停留时间，接着在低于700k的温度下急冷该反应产物并且通过蒸馏精炼粗制的反应产物。如此制备的六氧化四磷是一种通常包含至少97％氧化物的纯产物。如此生产的Ρ4Ο6通常是由一种液态材料代表，该材料具有高纯度的特别包含低水平的元素磷(P4)，优选低于1000ppm(相对于该Ρ4Ο6是100％表示的)。该优选的停留时间是从5秒至30秒，更优选从8秒至30秒。在一个优选的实行方案中，可以将该反应产物急冷到低于350K的温度。
假定在从24℃(熔化的t°)至120℃的温度下参与反应的Ρ4Ο6必须是液态或气态的，尽管从学术上讲固体物种可以用在该反应介质的制备中。
出于方便和操作知识的原因，由Ρ4Ο6表示的六氧化四磷是高纯度的并且包含非常低水平的杂质，特别是元素磷(P4)，其水平以相对于该Ρ4Ο6为100％表示是低于1000ppm、通常低于500ppm并且优选不多 于200ppm。
在本发明中，应该理解当使用术语“包含P-O-P酸酐部分的化合物”时，它的意思是包含P-O-P酸酐部分、其中一个P原子处于氧化态(+III)并且另一个P原子处于氧化态(+III)或(+V)的化合物。
在本发明中使用的该包含HNR1R2的化合物可以是一种低分子量有机分子或者形成一个聚合物的部分，其中可以将该低分子量有机分子或者该聚合物在无机材料上接枝。
对于是一种低分子量有机分子的包含HNR1R2的化合物，进一步它的特征在于：
R1和R2独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、任选地包含一个烯键式不饱和双键的C1-C6酰基、以及(甲基)丙烯酰C1-C6部分，其中所述部分的C1-C6部分是正链的、支链的或环化的并且任选地是被一个或多个选自由C1-C4烃基、芳基和芳烷基组成的组的部分取代并且任选地包含一个或多个选自由氧、氮和硫组成的组的杂原子并且任选地包含一个或多个羰基部分。
R1和R2可形成一个环结构，其中N-H被结合在所述环中，并且其中所述环任选地被一个或多个选自由C1-C4烃基、芳基和芳烷基组成的组的部分取代并且任选地包含一个或多个选自由氧、氮和硫组成的组的杂原子并且任选地包含一个或多个羰基部分。
对于形成一个聚合物部分的包含HNR1R2的化合物，至少一个>N-H被结合在该聚合物链中或者至少一个-HNR1是一个在包含与任选地其他可聚合单体共聚的聚合的R2部分的该聚合物链上的重复取代基部分。
形成一个聚合物部分的包含HNR1R2的化合物进一步其特征在于，R1和R2独立地选自由以下各项组成的组：
氢、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、包含至少一个烯键式不饱和双键的C1-C6酰基、以及(甲基)丙烯酰C1-C6部分，其中所述部分的C1-C6部分是正链的、支链的或环化的并且任选地是被一个或多个选自由C1-C4烃基、芳基和芳烷基组成的组的部分取代并且任选地包含一个或多个选自由氧、氮和硫组成的组的杂原子并且任选地包含一个或多个羰基部分。
在本发明的方法中使用的具有通式R-CO-H的醛是选自以下化合物，其中R是一个氢、脂肪族的、芳代脂肪族的、芳香族的或杂环的部分，并且其中碳与杂原子的总数假定优选从1至11的值。脂肪族部分尤其是烷基部分，优选具有1至6个碳原子的那些，实例是甲基、乙基、丙基、丁基。这些脂肪族部分还可以是支链的，实例是异丁基。芳香族部分例如是苯基或α-或β-萘基，并且杂环部分例如是糠基。该醛还可以具有一个或多个取代基，诸如例如像烷氧基。
具有饱和的脂肪族部分的醛的实例是甲醛、乙醛以及丁醛。具有取代饱和的脂肪族部分的醛的实例是甲氧基乙醛和3-甲氧基丙醛。具有芳代脂肪族部分的醛的实例是苯乙醛和苯丙醛。具有芳香族或杂环部分的醛的实例是苯甲醛、糠醛和4-甲氧基糠醛。
本发明的方法中使用的具有通式R’-CO-R”的酮是一种对称或非对称的化合物，其中R’和R”独立地选自脂肪族的、芳代脂肪族的、环的或芳香烃部分，碳原子的总数假设优选一个从1至12的值。这些脂肪族部分是直链或支链的并且优选饱和的烷基部分，诸如例如甲基、乙基、丙基和异丁基。芳代脂肪族部分例如是苯甲基或苯乙基，并且芳香族部分例 如是α-或β-萘基并且优先苯基。这些酮还可以具有一个或多个取代基，诸如例如烷氧基基团。
具有饱和的脂肪族部分的酮的实例是丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮；具有取代的脂肪族部分的酮的实例是甲氧基丙酮。具有芳代脂肪族的部分的酮一个实例是苄基丙酮；具有环状部分的酮的实例是环己酮和环戊酮，而具有芳香族部分酮的实例是苯乙酮和4-甲氧基-苯乙酮。
甲醛是作为醛特别优选使用的。具有式CH2O的被称为蚁醛的甲醛作为包含可变的、时常较小的例如0.3％-3％量的甲醇的水溶液生产和销售，并且典型地报道了一种基于37％的甲醛，尽管可以使用不同的浓度。甲醛溶液作为一种低聚物的混合物存在。此类甲醛前体例如可以由多聚甲醛、一种通常相当短(n＝8-100)的链长的直链聚(氧亚甲基二醇)的固体混合物，以及由术语1,3,5-三氧杂环己烷指代的甲醛的环状三聚体代表。大于约37％的液体甲醛的浓聚物需要保持在高于室温下以防止甲醛聚合物的沉淀。随着溶液浓度增加到高于约37％，将维持澄清的溶液并防止固体聚合物的分离必要的温度从室温增加。
尽管甲醛优选地作为在水中按重量计的37％的溶液(称为福尔马林)添加，它还可以作为一种具有甲醛浓度不同于按重量计37％的水溶液或作为一种固体例如像一种多聚甲醛或诸如1,3,5-三氧杂环己烷添加。
当甲醛作为一种水溶液使用时，不言而喻，在将其放入至与该包含P-O-P酸酐部分的化合物反应之前，首先必须将该氨基烷基醇中间体分离出，条件是：对于其中存在于该甲醛水溶液中的水量是根据对于将一种包含第一P-O-P酸酐部分的化合物通过所述包含第一P-O-P酸酐部分的化合物的部分水解转化为一种改性的包含P-O-P酸酐部分的化合物所需要 的量的那些情况，可以省略分离该氨基烷基醇的步骤，此时所述改性的包含P-O-P酸酐部分的化合物将与该氨基烷基醇反应以形成氨基亚烷基膦酸。
在本发明的范围内使用的酸催化剂优选地是一种均相的布朗斯台德酸催化剂，任选地在一种溶剂存在下；或一种多相的布朗斯台德酸催化剂，在一种溶剂存在下；或一种路易斯酸催化剂，在一种溶剂存在下。
该均相的布朗斯台德酸优选地选自由以下各项组成的组：甲磺酸、氟代甲磺酸、三氯甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、叔丁基-磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、2,4,6-三甲基苯-磺酸、全氟或全氯烷基磺酸、全氟或全氯烷基羧酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、亚磷酸、磷酸、以及其混合物。该均相的布朗斯台德酸优选的是甲磺酸。
该多相的布朗斯台德酸优选地选自由以下各项组成的组：
(i)原样或负载在一种载体材料上的固体酸性金属氧化物组合；
(ii)选自包括苯乙烯、乙基乙烯基苯和二乙烯基苯的共聚物的组、功能化的以便将SO3H部分接枝到芳香基团上的阳离子交换树脂和带有羧酸基和/或磺酸基的全氟化的树脂；
(iii)有机磺酸、羧酸和膦酸的布朗斯台德酸，它们在该反应温度下在该反应介质中是基本上不混溶的；
(iv)一种衍生自以下项的酸催化剂：
-在其上沉积有有机布朗斯台德酸的具有孤对电子的一种固体载体的相互作用；或者
-在其上沉积有具有路易斯酸位点的化合物的具有孤对电子的一种固体载体的相互作用；或者
-通过使用一种布朗斯台德酸基团或其前体化学接枝而功能化的多相固体；以及
(v)具有通式HxPMyOz的多相的杂多酸，其中P是选自磷和硅并且M是选自钨和钼以及其组合。
优选的均相路易斯酸可以选自具有以下通式的金属盐：
MXn
其中M代表一个主族元素或过渡金属像Li、B、Mg、Al、Bi、Fe、Zn、La、Sc、Yb、或Pd；在MXn中X典型地是一个酸或酸衍生物的阴离子像Cl、OTf或NTf2，其中Tf代表CF3SO2并且n是等于M的氧化态，可以是从1至5。可能的组合是例如，LiNTf2、Mg(OTf)2、MgCl2、ZnCl2、PdCl2、Fe(OTf)3、Al(OTf)3、AlCl3、Bi(OTf)3、BiCl3、Sc(OTf)3、Ln(OTf)3、Yb(OTf)3。优选地，使用根据HSAB(硬软酸碱)概念硬金属或在硬和软之间的边界上的金属，像Li、Mg、Al、Sc、Zn、Bi，与弱配合的阴离子像OTf或NTf2的组合。此类优选组合的实例是LiNTf2、Mg(OTf)2、Al(OTf)3、Bi(OTf)3。
优选的多相路易斯酸可以由通过均相路易斯酸的(例如金属络合物、金属盐或有机金属物种)与聚合物的有机或无机骨架的相互作用/键合产生的任意选定的子类别的物种代表。此类子类别的一个实例是一种结合的Sc(OTf)2基团的聚苯乙烯基质。此类催化剂可以例如通过一种聚苯乙烯磺酸树脂(例如Amberlyst 15)与Sc(OTf)3的相互作用制备。路易斯酸官能团的当量数目在这种情况下可以通过不同的方式确定，例如，通过未反应的磺酸基团的酸碱测定、通过释放的三氟甲磺酸的定量测定以及通过在该树脂上的Sc量的ICP测量。
适合在本发明的方法中使用的的有机溶剂的典型的实例是：苯甲醚；乙酸；氯化的并且氟化的烃类，诸如氟苯、氯苯、四氯乙烷、四氯乙烯、二氯乙烷、二氯甲烷；极性溶剂像二甘醇二甲醚、甘醇二甲醚、二苯醚、具有封端OH基团(诸如OR***，其中R***是一个低的烷基或酰基基团)的聚亚烷基二醇衍生物；脂肪族烃类诸如己烷、庚烷、环己烷；非-环状醚类像二丁醚、二乙醚、二异丙醚、二戊醚以及丁基甲基醚；环状醚类像四氢呋喃、二噁烷、以及四氢吡喃；混合的环状/非环状醚类像环戊基甲基醚；环状和非环状砜类像环丁砜；芳香族溶剂像甲苯、苯、二甲苯；有机乙酸酯像乙酸乙酯；有机腈类像乙腈、苄腈；硅流体像聚甲基苯基硅氧烷；非反应性的离子液体像1-正丁基-咪唑鎓三氟甲磺酸盐、以及1-乙基-3-甲基-咪唑鎓双(三氟甲基磺酰)酰亚胺。
在本发明的一个具体的实施例中，该酸催化剂用作催化剂和溶剂。
本发明的方法是通过将包含HNR1R2的化合物、包含P-O-P酸酐部分的化合物(优选六氧化四磷)与该醛或酮(优选甲醛)，在一种酸催化剂和任选地溶剂存在下混合开始的，
->-N-H部分与醛或酮的摩尔的当量比是包括在0.9与1.5之间并且优选在1.1与1.4之间；
->-N-H部分与P-O-P酸酐部分的当量比是包括在0.3与2.0之间并且优选在0.5与1.5之间。
在本发明中，该方法可以包括在一种酸催化剂和任选地溶剂存在下通过交替逐步将醛或酮(优选甲醛)和该包含P-O-P酸酐部分的化合物(优选六氧化四磷)分部分地添加到该包含HNR1R2的化合物中形成一种反应混合物的步骤。
在本发明的一个具体的实施例中，该方法包括以下步骤：通过将该包含HNR1R2的化合物与该包含P-O-P酸酐部分的化合物(优选六氧化四磷)在一种酸催化剂和任选地一种溶剂存在下混合，形成一种反应混合物；随后将该醛或酮(优选甲醛)逐步添加到该反应混合物中(实例19)。通常，该反应在包括在20℃与120℃之间、并且优选在50℃与110℃之间的温度下进行，持续包括在30分钟与24小时之间的一段时间。
在本发明中，该方法可以包括以下步骤，通过将一种醛或酮(优选甲醛)与该包含HNR1R2的化合物在一种酸催化剂和任选地一种溶剂存在下混合形成一种反应混合物；随后将该包含P-O-P酸酐部分的化合物(优选六氧化四磷)逐步添加到该反应混合物中(实例12和13，实例14至18以及实例20)。
在本发明中，该方法还可以包括以下步骤：通过将一种醛或酮(优选甲醛)与该包含HNR1R2的化合物在一种酸催化剂和任选地一种溶剂存在下混合形成一种反应混合物；将一种任选纯化的包含氨基烷基醇部分的化合物分离，并且随后在一种酸催化剂和任选地一种溶剂存在下将该包含P-O-P酸酐部分的化合物(优选六氧化四磷)逐步添加到该包含氨基烷基醇部分的化合物中(实例1至11)。
通常，将一种醛或酮(优选甲醛)添加到该反应混合物中在包括在约20℃与约120℃之间并且优选在约40℃与100℃之间的温度下进行，并且在完成该醛或酮添加之后，将该反应混合物保持在那个温度下，持续包括在约10分钟与约24小时之间并且优选在约1小时与约20小时之间的一段时间。
通常，将该包含P-O-P酸酐部分的化合物(优选六氧化四磷)添 加到该反应混合物中在包括在约20℃与约120℃之间并且优选在约40℃与约100℃之间的温度下进行，并且在完成该六氧化四磷添加之后，将该反应混合物保持在那个温度下，持续包括在约10分钟与约24小时之间并且优选在约1小时与约20小时之间的一段时间。
在完成该包含HNR1R2的化合物转化成包含氨基亚烷基膦酸的化合物之后，将水任选地添加到该反应混合物中以便水解未反应的P-O-P酸酐部分(如果存在的)，并且任选地转化该包含氨基亚烷基膦酸的化合物或它们的脱水的形式或者它们的以其水解形式的膦酸酯，诸如在实例14至17中，其中N-膦酰基甲基-2,5-噁唑烷二酮被水解为N-(膦酰基甲基)甘氨酸，同时形成二氧化碳，或者在实例11中，其中N,N’-双(膦酰基甲基)脲被水解为氨甲基膦酸同时形成二氧化碳。
该水解在包括在约20℃与约150℃之间、优选在约40℃与约100℃之间的温度下进行，持续包括在约10分钟与约72小时之间、并且优选在约1小时与约10小时之间的时间。
未反应的P-O-P酸酐部分可能是由于不完全转化或者形成该反应混合物的包含P-O-P酸酐部分的化合物的过量添加的结果。
对于这些反应物的实质性完全转化和化学计量载量的情况，水的添加以及因此水解步骤可以省略。
该水解优选地对于一种在包括在4与7之间的pH下静置的反应混合物进行，这通常通过添加一种碱金属氢氧化物优选钠或钾的氢氧化物获得。
实例
以下示意性实例意在举例说明但是不意欲限制本发明的范围。
实例1.
在一个配备有机械搅拌器、温度计和冷凝器的圆底烧瓶中将3.56g(40毫摩尔)N-羟甲基乙酰胺与10ml乙腈混合。缓慢地，添加2.20g(10毫摩尔)的Ρ4Ο6。然后，将该反应混合物加热到80℃持续1小时。然后，添加0.15g(1毫摩尔)三氟甲磺酸并且在80℃下继续搅拌2小时。在真空中除去所有挥发物，并且将残余物溶解在5ml H2O和10ml NaOH溶液(50％w/w，在H2O中)中，并且加热到100℃持续2小时。所获得的溶液通过31P-NMR光谱分析。氨甲基膦酸检测为15.5％w/w。
实例2.
使用实例1的设备，将1.77g(10毫摩尔)的N-羟甲基邻苯二甲酰亚胺与8.5ml甲磺酸在60℃下在N2下混合。缓慢地，添加0.285ml(2.5毫摩尔)的Ρ4Ο6。然后，将该反应混合物在85℃下加热过夜。然后，添加3ml水并且在80℃下加热该混合物1小时。使用水将该溶液稀释并且通过添加氢氧化钠达到pH 5.4。将该混合物通过1H-和31P-NMR光谱分析。N-苯二甲酰亚氨基甲基膦酸检测为11.5％w/w。
在表1中报道了根据本发明的方法并且使用实例1和实例2的设备和方法制备的一系列实例。
在这个表中：
第1栏：指示实例的识号。
第2栏：指示与六氧化四磷反应的包含氨基烷基醇部分的化合物的类型。
第3栏：指示包含氨基烷基醇部分的化合物的毫摩尔的数目
其中括号中是氨基烷基醇毫当量的数目。
第4栏：指示使用的酸催化剂和溶剂的类型。
第5栏：指示酸催化剂的毫摩尔的数目。
第6栏：指示六氧化四磷的毫摩尔的数目。
第7栏：指示包含氨基烷基醇的化合物毫摩尔与六氧化四磷毫摩尔的比率，其中括号中是氨基烷基醇毫当量与六氧化四磷毫摩尔的比率。
第8栏：指示酸催化剂毫摩尔与包含氨基烷基醇部分的化合物毫摩尔的比率，其中括号中是酸催化剂毫摩尔与氨基烷基醇部分毫当量的比率。
第9栏：指示酸催化剂毫摩尔与六氧化四磷毫摩尔的比率。
第10栏：指示包含HNR1R2部分的化合物、醛和包含P-O-P酸酐的化合物，在溶剂存在下进行混合的温度(℃)。
第11栏：指示一旦已经添加所有组分反应混合物的温度(℃)和时间(小时)条件。
第12栏：指示水解的温度(℃)和时间(小时)条件。
第13栏：指示按重量计以％，如通过1H-NMR和31P-NMR光谱测定的反应产率。
在表1的实例中制备的包含氨基亚甲基膦酸部分的化合物是：
实例1：氨基甲基膦酸
实例2和3：N-邻苯二甲酰亚胺甲基膦酸
实例4：N-膦酰基甲基，N’-苯基乙内酰脲
实例5：N-膦酰基甲基噁唑烷酮
实例6至10：N-膦酰基甲基吡咯烷酮
实例11：N,N’-双(膦酰基甲基)脲进一步水解为氨甲基膦酸
实例12.
使用实例1的设备，将1当量甘氨酸甲基酯盐酸盐与1.5当量多聚甲醛在18.5当量甲磺酸中在N2下在50℃下混合1小时并且然后在75℃下混合25分钟。在缓慢添加0.25当量P4O6之前，将该温度调节到25℃，同时保持该反应介质的温度在35℃下。然后，将该反应混合物加热到60℃持续1小时。然后，添加30当量的水并且将该混合物在110℃下加热30分钟。使用水将该溶液稀释并且达到pH 5.4。将该混合物通过31P-NMR光谱分析。N-(膦酰基甲基)甘氨酸检测为5.2％mol。
实例13.
使用实例1的设备，将0.8当量的N-(2-氨基乙基)乙烷-1,2-二胺与5.35当量的多聚甲醛在包含5当量三氟乙酸的乙腈中混合。在65℃下在N2下搅拌该混合物40分钟。将该反应介质冷却到35℃下并且缓慢地添加1.0当量P4O6，同时将该温度保持在低于35℃下。然后，将该反应混合物加热到60℃持续20分钟。然后，添加过量的水并且将该混合物在85℃下加热15分钟。使用水将该溶液稀释并且达到pH 5.4。将该混合物通过31P-NMR光谱分析。二亚乙基三胺五(亚甲基膦酸)检测为10％摩尔。
实例14.
使用实例1的设备，将0.30g(9.9毫摩尔)多聚甲醛与8ml三氟乙酸混合。随后，将该反应混合物加热到50℃并且添加1.00g(9.9毫摩尔)2,5-噁唑烷二酮。然后，在50℃下搅拌该反应混合物1小时。缓慢地，添加0.55g(2.5毫摩尔)Ρ4Ο6并且在50℃下继续搅拌24小时。添加10ml的H2O并且在50℃下继续搅拌72小时。将所获得的溶液通过1H-和31P-NMR光谱分析。N-(膦酰基甲基)甘氨酸检测为42.5％w/w。
实例15.
使用实例1的设备，将1.00g(9.9毫摩尔)2,5-噁唑烷二酮与8ml三氟乙酸混合。随后，添加0.30g(9.9毫摩尔)多聚甲醛。然后，在室温下下搅拌该反应混合物24小时。然后，将温度增加到50℃并且缓慢地添加0.55g(2.5毫摩尔)Ρ4Ο6。在50℃下继续搅拌24小时。添加10ml的H2O并且在50℃下继续搅拌72小时。所获得的溶液通过1H-和31P-NMR光谱分析。N-(膦酰基甲基)甘氨酸检测为44.7％w/w。
实例16.
使用实例1的设备，将1.00g(9.9毫摩尔)2,5-噁唑烷二酮与8ml三氟乙酸混合。随后，添加0.30g(9.9毫摩尔)多聚甲醛。然后，在室温下下搅拌该反应混合物1小时。缓慢地，添加0.55g(2.5毫摩尔)P4O6。在60℃下继续搅拌24小时。添加10ml的H2O并且在60℃下继续搅拌8小时。将所获得的溶液通过1H-和31P-NMR光谱分析。N-(膦酰基甲基)甘氨酸检测为34.9％w/w。
实例17.
使用实例1的设备，将1.00g(9.9毫摩尔)2,5-噁唑烷二酮与8ml甲苯混合。随后，添加0.30g(9.9毫摩尔)多聚甲醛。然后，在80℃下搅拌该反应混合物3小时。缓慢地，添加1ml甲磺酸和0.55g(2.5毫摩尔)P4O6。在60℃下继续搅拌5小时。添加10ml的H2O并且在60℃下继续搅拌8小时。将该水溶液通过1H-和31P-NMR光谱分析。N-(膦酰基甲基)甘氨酸检测为5.6％w/w。
实例18.
使用实例1的设备，将7.36g(245.2毫摩尔)多聚甲醛与64ml 甲磺酸混合。随后，将该反应混合物加热到40℃并且缓慢地添加3.69g(61.5毫摩尔)乙二胺。然后，将该反应混合物加热到50℃并且缓慢地添加13.55g(61.6毫摩尔)Ρ4Ο6。将该反应混合物加热到85℃持续1小时。在室温下添加35ml H2O，并且将所获得的溶液以及固体通过31P-NMR光谱分析。乙二胺-四亚甲基膦酸检测为36.6％w/w。
实例19.
使用实例1的设备，将11.08g(184.4毫摩尔)乙二胺与64ml甲磺酸混合。随后，将该反应混合物加热到70℃并且缓慢地添加40.64g(184.7毫摩尔)Ρ4Ο6。然后，将该反应混合物加热到105℃并且将60.4g(735.5毫摩尔)多聚甲醛溶液(36.6％w/w，在H2O中)在超过30分钟添加。将该反应混合物加热到105℃持续1小时。在室温下添加25ml H2O，并且将所获得的溶液以及固体通过31P-NMR光谱分析。乙二胺-四亚甲基膦酸检测为57.5％w/w。
实例20.
使用实例1的设备，将7.36g(245.2毫摩尔)多聚甲醛与64ml甲磺酸混合。随后，将该反应混合物加热到40℃并且缓慢地添加3.69g(61.5毫摩尔)乙二胺。然后，将该反应混合物加热到55℃并且缓慢地添加13.55g(61.6毫摩尔)Ρ4Ο6。将该反应混合物加热到80℃持续3小时。在室温下添加35ml H2O，并且将所获得的溶液以及固体通过31P-NMR光谱分析。乙二胺-四亚甲基膦酸检测为31.9％w/w。
实例21.
使用实例1的设备，将4.24g(40.0毫摩尔)苯甲醛、3.48(40.0毫摩尔)吗啉以及0.12g(0.8毫摩尔)三氟甲磺酸与10ml 1,4-二噁烷混 合。随后，在室温下下搅拌该反应混合物48小时。然后，缓慢添加2.20g(10.0毫摩尔)Ρ4Ο6接着是0.48g(3.2毫摩尔)三氟甲磺酸。将该反应混合物加热到80℃持续1小时。在室温下添加20ml H2O；将所获得的溶液蒸干并且将该固体通过1H-和31P-NMR光谱分析。4-吗啉基-苯基-甲基膦酸检测为72.9％w/w。
在表2中汇总了根据本发明制备的实例12至21。在这个表中对应的栏与表1的相对应的栏具有相同的意思。
在表2中，
-实例12描述了从甘氨酸甲酯与甲醛的反应合成N-(羟甲基)甘氨酸甲基酯，接着通过与六氧化四磷的反应形成N-(膦酰基甲基)甘氨酸。
-实例13描述了N,N’,N’,N”,N”羟甲基-(2-氨基乙基)乙烷-1,2-二胺的合成接着是通过与六氧化四磷反应形成的N,N’,N’,N”,N”-膦酰基甲基-(2-氨基乙基)乙烷-1,2-二胺。
-实例14至实例17描述了从2,5-噁唑烷二酮与甲醛的反应合成N-羟甲基-2,5-噁唑烷二酮，接着是通过与六氧化四磷反应形成N-(膦酰基甲基)甘氨酸。
-实例18至20描述了从乙二胺、甲醛和六氧化四磷在一种酸催化剂存在下的反应合成乙二胺-四亚甲基膦酸，其中
在实例18和20中，甲醛和乙二胺首先与形成的Ν,Ν,Ν’,Ν’四(羟甲基)乙烷二胺反应，接着是与六氧化四磷的反应，并且其中
在实例19中，乙二胺和六氧化四磷首先反应，接着是添加甲醛。
-实例21描述了从吗啉和苯甲醛在一种酸催化剂存在下的反应 合成4-吗啉基-苯甲醇，接着通过与六氧化四磷的反应形成4-吗啉基-苯基-甲基膦酸。
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