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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410377443.2 (22)申请日 2014.08.01 C07D 223/16(2006.01) (71)申请人 长春吉大天元化学技术股份有限公 司 地址 130000 吉林省长春市净月国家高新技 术产业开发区金碧街 750 号 (72)发明人 柏旭 张跃伟 朱岳 (74)专利代理机构 吉林省长春市新时代专利商 标代理有限公司 22204 代理人 石岱 (54) 发明名称 一种7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯 并氮杂卓的制备方法 (57) 摘要 本发明属于有机合成领域， 具体涉及一种托 伐普坦关键中间体 7。
2、- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四 氢 -1H-1- 苯 并 氮 杂 卓 的 合 成 方 法， 包 括 A、 5- 氯 -2-( 二烯丙胺基 )- 苯甲醛的合成， B、 1- 烯 丙 基 -7- 氯 -2,3,4,5- 四 氢 -1H-2,5- 环 氧 苯 b 氮杂卓的合成， C、 1- 烯丙基 -7- 氯 -5- 氧 代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓的合成， D、 7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂 卓的合成四个步骤 ； 该工艺路线采用取代、 环合、 开环、 脱保护四步反应合成托伐普坦关键中间体， 合成步骤少、 操作简便、。
3、 设备要求低、 各步收率较 高四步反应都不需要柱层析分离。 具有工艺简单， 便于工业化规模生产且成本低的优点。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书6页 CN 105294562 A 2016.02.03 CN 105294562 A 1/2 页 2 1.一种7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的制备方法， 其特征在于， 其 制备过程包括以下步骤 ： A、 5- 氯 -2-( 二烯丙胺基 )- 苯甲醛的合成 ： 2- 氟 -5- 氯苯甲醛溶于溶剂中在碱性条件 下与二烯丙胺发生取代反应， 得到 5- 氯。
4、 -2-( 二烯丙胺基 )- 苯甲醛 ； B、 1- 烯丙基 -7- 氯 -2,3,4,5- 四氢 -1H-2,5- 环氧苯 b 氮杂卓的合成 ： 将上述 5-氯-2-(二烯丙胺基)-苯甲醛溶于溶剂中在加热的条件下发生羰基Ene反应， 得到1-烯 丙基 -7- 氯 -2,3,4,5- 四氢 -1H-2,5- 环氧苯 b 氮杂卓 ； C、 1- 烯丙基 -7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓的合成 ： 将上述 1- 烯 丙基 -7- 氯 -2,3,4,5- 四氢 -1H-2,5- 环氧苯 b 氮杂卓溶于溶剂中， 酸性条件下发生开环 自身氧化还原反应， 得到 。
5、1- 烯丙基 -7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓 ； D、 7- 氯 -5- 氧 代 -2,3,4,5- 四 氢 -1H-1- 苯 并 氮 杂 卓 ： 1- 烯 丙 基 -7- 氯 -5- 氧 代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓溶解在溶剂中和反应试剂作用脱除烯丙基， 得到 7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓。 2. 根据权利要求 1 所述的一种 7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓的制 备方法， 其特征在于 ： 步骤 A 所述的溶剂选自乙腈、 水、 二氧六。
6、环、 正丁醇、 N,N- 二甲基甲酰 胺、 二甲亚砜中的一种或多种 ； 所述步骤 A 中的碱选自三乙胺、 二异丙基乙基胺、 碳酸钾、 碳 酸钠、 叔丁醇钾、 叔丁醇钠、 碳酸铯、 氟化铯、 甲醇钠。 3. 根据权利要求 1 所述的一种 7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓 的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 A 所述的 2- 氟 -5- 氯苯甲醛与二烯丙胺的摩尔量之 比为 1:1.05 5 ； 2- 氟 -5- 氯苯甲醛与碱的摩尔量之比为 1:1.05 5 ； 反应温度在室温到溶剂 回流温度 ； 反应时间范围 5-75 小时。 4. 根据权利要求 1 所述。
7、的一种 7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓的制 备方法， 其特征在于 ： 步骤 B 所述的溶剂选自亚砜类溶剂、 醇类溶剂、 芳烃类溶剂和酰胺类 溶剂中的一种或多种 ； 反应温度 100 200 ； 反应时间范围 5-72 小时。 5. 根据权利要求 1 所述的一种 7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓的 制备方法， 其特征在于 ： 步骤 B 所述的 5- 氯 -2-( 二烯丙胺基 )- 苯甲醛反应浓度为 0.1 2mol/L。 6. 根据权利要求 1 所述的一种 7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1。
8、H-1- 苯并氮杂卓的制 备方法， 其特征在于 ： 步骤 C 所述的酸选自盐酸、 硫酸、 甲酸、 乙酸、 甲磺酸、 三氟乙酸、 三氟 权 利 要 求 书 CN 105294562 A 2 2/2 页 3 甲磺酸中的一种或多种 ； 所述步骤 C 中的溶剂选自卤代烃类溶剂、 醇类溶剂、 芳烃类溶剂和 酯类溶剂中的一种或多种 ； 反应温度室温到溶剂回流温度 ； 反应时间范围 1-30 小时。 7. 根据权利要求 1 所述的一种 7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓的制 备方法， 其特征在于 ： 步骤 C 所述的 1- 烯丙基 -7- 氯 -2,3,4,5- 四氢。
9、 -1H-2,5- 环氧苯 b 氮杂卓与酸的摩尔量之比为 1:5 50 ； 所述 1- 烯丙基 -7- 氯 -2,3,4,5- 四氢 -1H-2,5- 环 氧苯 b 氮杂卓反应浓度为 0.1 2mol/L。 8. 根据权利要求 1 所述的一种 7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓的制 备方法， 其特征在于 ： 所述步骤 D 包括两种方法 ： (1).1- 烯丙基 -7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓溶解在溶剂中在 碱的作用下发生烯烃迁移得到烯胺中间体， 再经酸的作用脱除烯丙基， 得到 7- 氯 -5- 氧 代 -2,。
10、3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓。 (2).1- 烯丙基 -7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓溶解在溶剂中在钯 催化剂、 配体和酸的作用下脱烯丙基， 得到 7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂 卓。 9. 根据权利要求 8 所述的一种 7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓的 制备方法， 其特征在于 ： 所述步骤D的方法(1)中烯烃迁移步骤碱选自叔丁醇钾、 叔丁醇钠、 甲醇钠 ； 所述方法 (1) 中烯烃迁移步骤的溶剂选自亚砜类溶剂 和酰胺类溶剂 ； 反应温度 80 12。
11、0 ； 反应时间 0.5 6 小时。 10. 根据权利要求 8 所述的一种 7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓 的制备方法， 其特征在于 ： 所述步骤 D 的方法 (1) 中烯烃迁移步骤 1- 烯丙基 -7- 氯 -5- 氧 代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓与碱的摩尔量之比为 1:1.5 5 ； 所述 1- 烯丙 基 -7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓反应浓度为 0.1 2mol/L。 11. 根据权利要求 8 所述的一种 7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并。
12、氮杂卓的 制备方法， 其特征在于 ： 所述步骤 D 的方法 (1) 中酸脱烯丙基步骤酸选自盐酸、 硫酸、 甲酸、 乙酸中的一种或多种。 12. 根据权利要求 8 所述的一种 7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓 的制备方法， 其特征在于 ： 所述步骤 D 的方法 (2) 中钯催化剂选自 Pd(PPh3)4、 Pd(dba)2、 Pd(AcO)2； 所述步骤 D 的方法 (2) 中配体选自 PPh3、 DPPB ； 所述步骤 D 的方法 (2) 中酸选自 2- 巯基苯甲酸、 甲酸、 N,N- 二甲基巴比妥酸、 对甲苯磺酸 ； 所述的步骤 D 方法 (2) 中。
13、溶剂选 自二氯甲烷、 氯仿、 四氢呋喃、 二氧六环。 13. 根据权利要求 8 所述的一种 7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓的 合成方法， 其特征在于 ： 所述步骤 D 的方法 (2) 中 1- 烯丙基 -7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四 氢 -1H-1- 苯 并 氮 杂 卓 与 钯 催 化 剂 的 摩 尔 量 之 比 为 1:0.01 1 ； 所 述 的 1- 烯 丙 基 -7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓与配体的摩尔量之比为 1:0.05 1 ； 所述的 1- 烯丙基 -7- 氯 -5- 氧代。
14、 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓与酸的摩尔量之比为 1:1 5。 权 利 要 求 书 CN 105294562 A 3 1/6 页 4 一种 7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓的 制备方法 技术领域 0001 本发明属于有机合成领域， 具体涉及一种托伐普坦关键中间体 7- 氯 -5- 氧 代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓的合成方法。 背景技术 0002 7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓是制备托伐普坦的关键中间 体。托伐普坦是由日本大冢制药公司研发的一种高效低毒的精氨酸加压。
15、素 (AVP) 拮抗剂， 自 1983 年开始从事 AVP Receptor Agonists 的研究， 并最终于 2009 年 5 月 FDA 批准托伐 普坦片治疗低钠血症， 是唯一获准治疗该症的口服型选择性加压素拮抗剂。其英文商品名 为 Samsa(Tolvaptan)， 化学名为 N-4-(7- 氯 -2,3,4,5- 四氢 -1- 苯并杂氮卓 -1- 基 ) 羰 基 -3- 甲基苯基 -2- 甲基苯甲酰胺， 英文化学名为 N-(4-(7-chloro-5-hydroxy-2,3,4,5 -tetrahydro-1H-benzobazepine-1-carbonyl)-3-methylp。
16、henyl)-2-methylbenzamide。 分子结构式如下 ： 0003 0004 托伐普坦可以降低循环血液中精氨酸加压素 (AVP) 的浓度水平， 因此可以用于治 疗由于肝硬化、 心衰、 SIADH 所导致的高容量性和等容量性低钠血症， 并可改善患者的高容 量状况。托伐普坦能明显减轻患者体重和水肿， 且不破坏电解质平衡。其耐受性好， 治疗中 不必限制水的摄入量， 市场前景良好。托伐普坦的合成一般通过关键中间体 7- 氯 -5- 氧 代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓酰基化， 再经还原制得。但目前合成关键中间体 7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1。
17、H-1- 苯并氮杂卓的几种方案存在合成路线长、 收率低、 原 材料昂贵、 后处理纯化困难等问题。 0005 Kazumi Kondo 等人开发了以 3- 氯 -6- 硝基苯甲酸为起始原料采用如下所示路线 经 7 步反应制得 ( 参见 Bioorganic & ； Medicinal Chemistry1999,7(8),1743-1754)。 此方法工艺步骤繁杂， 总收率低。 且该方法需要使用二氯化锡、 硫酸二甲酯等毒性较高的物 质， 还要用到 N,N- 二甲基甲酰胺、 醋酸、 多聚磷酸等高极性溶剂， 生产排污量极大， 易造成 环境污染。反应如下 ： 0006 说 明 书 CN 1052。
18、94562 A 4 2/6 页 5 0007 Samir Z.Zard 研究小组利用 Beckmann 重排为关键步骤实现了七元环的构建 ( 参 见 Bioorganic& ； Medicinal Chemistry2006,14(18),6165-6173)。但该方法有以下缺 点 ： 必须使用价格昂贵和对环境污染较大的黄原酸酯 ( 臭味， 有毒 )， 还要使用易燃、 有剧毒 的硼烷， 使原材料成本较高， 并且总产率过低。反应式如下 ： 0008 0009 Shital K.Chattopadhyay 小组以烯烃关环复分解关环为关键步骤， 经七步反应得 到苯并氮杂卓酮化合物 ( 参见 S。
19、ynlett2008,(19),3011-3015)。但该方法也有以下缺点 ： 反应路线长， 总产率低且反应中需要使用昂贵的 Grubbs 催化剂， 限制了此方法的应用。 0010 发明内容 0011 本发明要解决的技术问题是针对现有技术现状， 提供一种制备 7- 氯 -5- 氧 说 明 书 CN 105294562 A 5 3/6 页 6 代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的新方法， 其目的在于缩短反应路线， 提高总产率， 最 终降低生产成本， 增加企业效益。 0012 本发明解决上述技术问题的技术方案是提供一种 7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四 氢 -1H-1- 。
20、苯并氮杂卓的合成方法， 包括以下步骤 ： 0013 A、 5- 氯 -2-( 二烯丙胺基 )- 苯甲醛的合成 ： 2- 氟 -5- 氯苯甲醛溶于溶剂中在碱性 条件下与二烯丙胺发生取代反应， 得到 5- 氯 -2-( 二烯丙胺基 )- 苯甲醛 ； 0014 B、 1- 烯丙基 -7- 氯 -2,3,4,5- 四氢 -1H-2,5- 环氧苯 b 氮杂卓的合成 ： 将上述 5-氯-2-(二烯丙胺基)-苯甲醛溶于溶剂中在加热的条件下发生羰基Ene反应， 得到1-烯 丙基 -7- 氯 -2,3,4,5- 四氢 -1H-2,5- 环氧苯 b 氮杂卓 ； 0015 C、 1- 烯丙基 -7- 氯 -5- 氧。
21、代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓的合成 ： 将上述 1-烯丙基-7-氯-2,3,4,5-四氢-1H-2,5-环氧苯b氮杂卓溶于溶剂中， 酸性条件下发生 开环自身氧化还原反应， 得到 1- 烯丙基 -7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂 卓 ； 0016 D、 7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓的合成 ： 所述步骤 D 包括两 种方法 ： 0017 (1).1- 烯丙基 -7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓溶解在溶剂中 在碱的作用下发生烯烃迁移得到烯胺中间体，。
22、 再经酸的作用脱除烯丙基， 得到 7- 氯 -5- 氧 代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓。 0018 (2).1- 烯丙基 -7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓溶解在溶剂中 在钯催化剂、 配体和酸的作用下脱烯丙基， 得到 7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并 氮杂卓。 0019 0020 其中， 上述的 7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓的制备方法中 ： 0021 所述步骤 A 中的溶剂选自乙腈、 水、 二氧六环、 正丁醇、 N,N- 二甲基甲酰胺、 二甲亚 砜。
23、中的一种或多种， 进一步优选为水与乙腈的混合溶剂 ； 所述步骤 A 中的碱选自三乙胺、 二 异丙基乙基胺、 碳酸钾、 碳酸钠、 叔丁醇钾、 叔丁醇钠、 碳酸铯、 氟化铯、 甲醇钠， 进一步优选 为碳酸钾 ； 所述的 2- 氟 -5- 氯苯甲醛与二烯丙胺的摩尔量之比为 1:1.05 5， 进一步优选 为 1:1.05 2 ； 所述的 2- 氟 -5- 氯苯甲醛与碱的摩尔量之比为 1:1.05 5， 进一步优选为 1:1.5 2 ； 反应温度在室温到溶剂回流温度， 进一步优选为 60 100 ； 反应时间范围 说 明 书 CN 105294562 A 6 4/6 页 7 5-75 小时， 通常在 。
24、10-48 小时内反应完成。 0022 所述步骤 B 中的溶剂选自亚砜类溶剂、 醇类溶剂、 芳烃类溶剂和酰胺类溶剂中的 一种或多种， 进一步优选为芳烃类溶剂， 所述的芳烃类溶剂优选二甲苯 ； 反应温度 100 200， 进一步优选为 120 150； 反应时间范围 5-72 小时， 通常在 10-48 小时内反应完 成 ； 所述5-氯-2-(二烯丙胺基)-苯甲醛反应浓度为0.12mol/L， 进一步优选为0.25 1mol/L。 0023 所述步骤 C 中酸选自盐酸、 硫酸、 甲酸、 乙酸、 甲磺酸、 三氟乙酸、 三氟甲磺酸中的 一种或多种， 进一步优选为硫酸 ； 所述步骤 C 中的溶剂选自卤。
25、代烃类溶剂、 醇类溶剂、 芳烃 类溶剂和酯类溶剂中的一种或多种， 进一步优选为水 ； 反应温度室温到溶剂回流温度， 进一 步优选为 80 110 ； 反应时间范围 1-30 小时， 通常在 2-8 小时内反应完成。 0024 所述步骤 D 中的方法 (1) 中烯烃迁移步骤碱选自叔丁醇钾、 叔丁醇钠、 甲醇钠， 进 一步优选为叔丁醇钾 ； 所述步骤 D 的方法 (1) 中烯烃迁移步骤的溶剂选自亚砜类溶剂和酰 胺类溶剂， 进一步优选为亚砜类溶剂， 所述的亚砜类溶剂优 选二甲亚砜 ； 反应温度 80 120， 进一步优选为 90 110 ； 反应时间 0.5 6 小时， 通常在 1-3 小时内反应完。
26、 成 ； 所述的 1- 烯丙基 -7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓与碱的摩尔量之 比为 1:1.5 5， 进一步优选为 1:1.5 3 ； 所述 1- 烯丙基 -7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四 氢 -1H-1- 苯并氮杂卓反应浓度为 0.1 2mol/L， 进一步优选为 0.2 1mol/L。 0025 所述步骤 D 中的方法 (1) 中酸脱烯丙基步骤酸选自盐酸、 硫酸、 甲酸、 乙酸中的一 种或多种， 进一步优选为盐酸 ； 0026 所述步骤 D 中的方法 (2) 中钯催化剂选自 Pd(PPh3)4、 Pd(dba)2、 Pd(AcO。
27、)2， 进一步 优选为 Pd(AcO)2； 所述步骤 D 的方法 (2) 中配体选自 PPh3、 DPPB， 进一步优选为 PPh3； 所述 的酸选自 2- 巯基苯甲酸、 甲酸、 N,N- 二甲基巴比妥酸、 对甲苯磺酸， 进一步优选为 N,N- 二 甲基巴比妥酸 ； 所述的溶剂选自二氯甲烷、 氯仿、 四氢呋喃、 二氧六环， 进一步优选为二氯甲 烷 ； 所述的 1- 烯丙基 -7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓与钯催化剂的摩 尔量之比为 1:0.01 1， 进一步优选为 1:0.01 0.05 ； 所述的 1- 烯丙基 -7- 氯 -5- 氧 代 -2,3。
28、,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓与配体的摩尔量之比为 1:0.05 1， 进一步优选为 1:0.05 0.2 ； 所述的 1- 烯丙基 -7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓与酸 的摩尔量之比为 1:1 5， 进一步优选为 1:1.5 3。 0027 本发明涉及苯并杂氮卓的合成方法， 具体是指关键中间体 7- 氯 -5- 氧 代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓的合成方法 ； 此工艺路线采用取代、 环合、 开环、 脱保 护四步反应合成托伐普坦关键中间体， 合成步骤少、 操作简便、 设备要求低、 各步收率较高 四步反应都不需要柱层。
29、析分离。具有工艺简单， 便于工业化规模生产且成本低的优点。 具体实施方式 0028 下面通过实施例的方式进一步说明本发明， 但并不因此将本发明限制在所述的实 施例范围之中。 下列实施例中未注明具体条件的实验方法， 按照常规方法和条件， 或按照商 品说明书选择。 0029 实施例 1 0030 A、 5- 氯 -2-( 二 烯 丙 胺 基 )- 苯 甲 醛 的 合 成 ： 将 2- 氟 -5- 氯 - 苯 甲 醛 说 明 书 CN 105294562 A 7 5/6 页 8 (0.948g,6mmol) 溶解在乙腈 / 水 (V:V 1:1) 混合溶剂 (6mL) 中， 加入碳酸钾粉末 (1.2。
30、4 g,9mmol)， 二烯丙胺 (3.7mL,30mmol)。反应混合液升温至回流反应 60h。将反应液冷却至 室温， 向反应液中加入水 (30mL)， 乙酸乙酯萃取 (330mL)， 合并有机相， 饱和食盐水洗涤 (30mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤蒸干定量得到浅黄色油状 5- 氯 -2-( 二烯丙胺基 )- 苯甲醛 (1.34g,95 )。 0031 1H NMR(300MHz,CDCl 3)10.29(s,1H),7.75(d,J 2.7Hz,1H),7.40(dd,J 8.7,2.7Hz,1H),7.05(d,J8.7Hz,1H),5.935.69(m,2H),5.275.16(m。
31、,4H),3.76(dt,J 6.0,1.2Hz,4H)。 0032 B、 1- 烯丙基 -7- 氯 -2,3,4,5- 四氢 -1H-2,5- 环氧苯 b 氮杂卓的合成 ： 将 5- 氯 -2-( 二烯丙胺基 )- 苯甲醛 (1.3g， 5.5mmol) 加入到钢反应釜中， 加入二甲苯 (30mL) 溶解， 将反应釜旋紧后， 油浴升温至 175， 反应 18h。反应完全后， 将反应釜冷却至室温， 旋开反应釜。布氏漏斗装入硅胶， 将反应液过滤， 石油醚 (150mL) 洗除二甲苯， 再乙酸乙酯 (150mL) 洗， 将滤液蒸干得到 1- 烯丙基 -7- 氯 -2,3,4,5- 四氢 -1H-2。
32、,5- 环氧苯 b 氮杂卓 (1.21g,93 )。 0033 1H NMR(300MHz,CDCl 3)7.04(dd,J 8.7,2.7Hz,1H),6.87(d,J 2.7Hz,1H),6.54(d,J 8.7Hz,1H),5.955.82(m,1H),5.355.20(m,1H),5.20 5.14(m,2H),5.034.90(m,1H),3.983.89(m,1H),3.873.75(m,1H),2.26 2.09(m,3H),2.071.96(m,1H). 0034 C、 1- 烯丙基 -7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓的合成 ： 1- 。
33、烯 丙基 -7- 氯 -2,3,4,5- 四氢 -1H-2,5- 环氧苯 b 氮杂卓 (1.2g， 5.1mmol) 加入反应瓶中， 加入 10 H2SO4aq(12mL)， 升温至 90反应 11h。将反应液冷却至室温， 加入水 (25mL)， 乙 酸乙酯萃取 (330mL)， 合并有机相， 饱和碳酸氢钠溶液 (25mL) 洗涤一次， 水洗 (25mL) 一 次， 饱和食盐水洗涤 (30mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤减压蒸干溶剂得到浅棕色固体 1- 烯丙 基 -7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓 (1.08g， 90 )。M.P.86-88。 003。
34、5 1H NMR(300MHz,CDCl 3)7.69(d,J 2.7Hz,1H),7.21(dd,J 8.7,2.7Hz,1H),6.80(d,J 8.7Hz,1H),5.965.82(m,1H),5.285.22(m,1H),5.28 5.13(m,1H),4.07(dt,J 4.8,1.8Hz,2H),3.28(t,J 6.6Hz,2H),2.78(t,J 7.2Hz,2H),2.322.18(m,2H). 0036 D、 7- 氯 -5- 氧 代 -2,3,4,5- 四 氢 -1H-1- 苯 并 氮 杂 卓 的 合 成 ： 将 1- 烯 丙 基 -7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,。
35、5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓 (1g,4.25mmol) 加入反应器中， 加入二氯甲烷 (12mL) 溶解， 随后加入 1,3- 二甲基巴比妥酸 (2.8g,18mmol)， 醋酸钯 (27mg,0.12mmol)， 三苯基膦 (142mg,0.54mmol)， 氮气保护， 升温至回流反应 8h。将反应 液冷却至室温， 加入水 (30mL)， 乙酸乙酯萃取 (330mL)， 合并有机相， 饱和碳酸氢钠溶液 (30mL) 洗涤三次， 水洗 (30mL) 一次， 饱和食盐水洗涤 (30mL)， 无水硫酸钠干燥。布氏漏斗 装入硅胶(2cm厚)， 将萃取液过滤， 乙酸乙酯(100mL)洗， 将。
36、滤液减压蒸干得到棕色油状物。 将棕色油状物重新溶解在乙酸乙酯(3mL)中， 冰水浴搅拌， 不断的通入氯化氢气体(将浓硫 酸滴加到氯化钠中制备 )， 直到不再有固体析出为止。布氏漏斗过滤， 冷的乙酸乙酯 (30mL) 洗， 得到浅黄色固体 7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓盐酸盐， 883mg。将 得到 7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓盐酸盐加入圆底烧瓶中， 加入水 说 明 书 CN 105294562 A 8 6/6 页 9 (10mL)， 饱和碳酸氢钠溶液调节 pH 至中性， 乙酸乙酯萃取 (315mL)， 水。
37、洗 (15mL) 一次， 饱 和食盐水 (15mL) 洗涤， 无水硫酸钠干燥。过滤减压蒸干得到 7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四 氢 -1H-1- 苯并氮杂卓 (745mg， 90 )。M.P.97-99。 0037 1H NMR(300MHz,CDCl 3)7.68(d,J 2.4Hz,1H),7.18(dd,J 8.4,2.4Hz,1H),6.71(d,J8.4Hz,1H),4.78(br s,1H),3.25(t,J6.6Hz,2H),2.83(t,J 7.2Hz,2H),2.222.12(m,2H). 0038 实施例 2 0039 A、 5- 氯 -2-( 二烯丙胺基 。
38、)- 苯甲醛的合成 ： 将化合物 1， 2- 氟 -5- 氯 - 苯甲 醛 (0.948g,6mmol) 溶解在乙腈 / 水 (V:V 1:1) 混合溶剂 (6mL) 中， 加入碳酸钾粉末 (1.24g,9mmol)， 二烯丙胺 (3.7mL,30mmol)。反应混合液升温至回流反应 60h。将反应液冷 却至室温， 向反应液中加入水 (30mL)， 乙酸乙酯萃取 (330mL)， 合并有机相， 饱和食盐水 洗涤 (30mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤蒸干定量得到浅黄色油状 5- 氯 -2-( 二烯丙胺基 )- 苯 甲醛 (1.36g,96 )。 0040 B、 1- 烯丙基 -7- 氯 -2,。
39、3,4,5- 四氢 -1H-2,5- 环氧苯 b 氮杂卓的合成 ： 将 5- 氯 -2-( 二烯丙胺基 )- 苯甲醛 (1.3g， 5.5mmol) 加入到钢反应釜中， 加入二甲苯 (30mL) 溶解， 将反应釜旋紧后， 油浴升温至 175， 反应 18h。反应完全后， 将反应釜冷却至室温， 旋 开反应釜。布氏漏斗装入硅胶， 将反应液过滤， 石油醚 (150 mL) 洗除二甲苯， 再乙酸乙酯 (150mL) 洗， 将滤液蒸干得到 1- 烯丙基 -7- 氯 -2,3,4,5- 四氢 -1H-2,5- 环氧苯 b 氮杂卓 (1.23g,95 )。 0041 C、 1- 烯丙基 -7- 氯 -5- 。
40、氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓的合成 ： 1- 烯 丙基 -7- 氯 -2,3,4,5- 四氢 -1H-2,5- 环氧苯 b 氮杂卓 (1.2g， 5.1mmol) 加入反应瓶中， 加入 10 H2SO4aq(12mL)， 升温至 90反应 11h。将反应液冷却至室温， 加入水 (25mL)， 乙 酸乙酯萃取 (330mL)， 合并有机相， 饱和碳酸氢钠溶液 (25mL) 洗涤一次， 水洗 (25mL) 一 次， 饱和食盐水洗涤 (30mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤减压蒸干溶剂得到浅棕色固体 1- 烯丙 基 -7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H。
41、-1- 苯并氮杂卓 (1.07g， 89 )。M.P.86-88。 0042 D、 7- 氯 -5- 氧 代 -2,3,4,5- 四 氢 -1H-1- 苯 并 氮 杂 卓 的 合 成 ： 将 1- 烯 丙 基 -7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓 (940mg,4.0mmol) 加入反应器中， 加 入二甲亚砜 (40mL)， 叔丁醇钾 (670mg， 6mmol)， 100反应 1 小时。将反应液冷却至室温， 向 反应液中加水 (400mL)， 二氯甲烷萃取 (350mL)， 合并有机相， 水洗 (330mL)， 无水硫酸 钠干燥。将萃取液过滤蒸干， 加。
42、入 1N HCl(50mL)， 回流 2 小时。将反应液冷却至室温， 向反 应液中加入饱和碳酸氢钠溶液， 调节 pH 至碱性， 乙酸乙酯萃取 (330mL)， 合并有机相， 饱 和食盐水洗涤(30mL)， 无水硫酸钠干燥。 过滤蒸干萃取液得到棕色油状物， 将棕色油状物重 新溶解在乙酸乙酯(3mL)中， 冰水浴搅拌， 不断的通入氯化氢气体(将浓硫酸滴加到氯化钠 中制备 )， 直到不再有固体析出为止。布氏漏斗过滤， 冷的乙酸乙酯 (30mL) 洗， 得到浅黄色 固体 7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓盐酸盐， 693mg。将得到 7- 氯 -5-氧 代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓盐酸盐加入圆底烧瓶中， 加入水 (10mL)， 饱和碳酸氢 钠溶液调节 pH 至中性， 乙酸乙酯萃取 (315mL)， 水洗 (15mL) 一次， 饱和食盐水 (15mL) 洗 涤， 无水硫酸钠干燥。过滤减压蒸干得到 7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂 卓 (569mg， 73 )。 说 明 书 CN 105294562 A 9 。