一种7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的制备方法.pdf

1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410377443.2 (22)申请日 2014.08.01 C07D 223/16(2006.01) (71)申请人 长春吉大天元化学技术股份有限公 司 地址 130000 吉林省长春市净月国家高新技 术产业开发区金碧街 750 号 (72)发明人 柏旭 张跃伟 朱岳 (74)专利代理机构 吉林省长春市新时代专利商 标代理有限公司 22204 代理人 石岱 (54) 发明名称 一种7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯 并氮杂卓的制备方法 (57) 摘要 本发明属于有机合成领域， 具体涉及一种托 伐普坦关键中间体 7

2、- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四 氢 -1H-1- 苯 并 氮 杂 卓 的 合 成 方 法， 包 括 A、 5- 氯 -2-( 二烯丙胺基 )- 苯甲醛的合成， B、 1- 烯 丙 基 -7- 氯 -2,3,4,5- 四 氢 -1H-2,5- 环 氧 苯 b 氮杂卓的合成， C、 1- 烯丙基 -7- 氯 -5- 氧 代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓的合成， D、 7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂 卓的合成四个步骤 ； 该工艺路线采用取代、 环合、 开环、 脱保护四步反应合成托伐普坦关键中间体， 合成步骤少、 操作简便、

3、 设备要求低、 各步收率较 高四步反应都不需要柱层析分离。 具有工艺简单， 便于工业化规模生产且成本低的优点。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书6页 CN 105294562 A 2016.02.03 CN 105294562 A 1/2 页 2 1.一种7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的制备方法， 其特征在于， 其 制备过程包括以下步骤 ： A、 5- 氯 -2-( 二烯丙胺基 )- 苯甲醛的合成 ： 2- 氟 -5- 氯苯甲醛溶于溶剂中在碱性条件 下与二烯丙胺发生取代反应， 得到 5- 氯

4、 -2-( 二烯丙胺基 )- 苯甲醛 ； B、 1- 烯丙基 -7- 氯 -2,3,4,5- 四氢 -1H-2,5- 环氧苯 b 氮杂卓的合成 ： 将上述 5-氯-2-(二烯丙胺基)-苯甲醛溶于溶剂中在加热的条件下发生羰基Ene反应， 得到1-烯 丙基 -7- 氯 -2,3,4,5- 四氢 -1H-2,5- 环氧苯 b 氮杂卓 ； C、 1- 烯丙基 -7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓的合成 ： 将上述 1- 烯 丙基 -7- 氯 -2,3,4,5- 四氢 -1H-2,5- 环氧苯 b 氮杂卓溶于溶剂中， 酸性条件下发生开环 自身氧化还原反应， 得到

5、1- 烯丙基 -7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓 ； D、 7- 氯 -5- 氧 代 -2,3,4,5- 四 氢 -1H-1- 苯 并 氮 杂 卓 ： 1- 烯 丙 基 -7- 氯 -5- 氧 代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓溶解在溶剂中和反应试剂作用脱除烯丙基， 得到 7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓。 2. 根据权利要求 1 所述的一种 7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓的制 备方法， 其特征在于 ： 步骤 A 所述的溶剂选自乙腈、 水、 二氧六

6、环、 正丁醇、 N,N- 二甲基甲酰 胺、 二甲亚砜中的一种或多种 ； 所述步骤 A 中的碱选自三乙胺、 二异丙基乙基胺、 碳酸钾、 碳 酸钠、 叔丁醇钾、 叔丁醇钠、 碳酸铯、 氟化铯、 甲醇钠。 3. 根据权利要求 1 所述的一种 7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓 的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 A 所述的 2- 氟 -5- 氯苯甲醛与二烯丙胺的摩尔量之 比为 1:1.05 5 ； 2- 氟 -5- 氯苯甲醛与碱的摩尔量之比为 1:1.05 5 ； 反应温度在室温到溶剂 回流温度 ； 反应时间范围 5-75 小时。 4. 根据权利要求 1 所述

7、的一种 7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓的制 备方法， 其特征在于 ： 步骤 B 所述的溶剂选自亚砜类溶剂、 醇类溶剂、 芳烃类溶剂和酰胺类 溶剂中的一种或多种 ； 反应温度 100 200 ； 反应时间范围 5-72 小时。 5. 根据权利要求 1 所述的一种 7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓的 制备方法， 其特征在于 ： 步骤 B 所述的 5- 氯 -2-( 二烯丙胺基 )- 苯甲醛反应浓度为 0.1 2mol/L。 6. 根据权利要求 1 所述的一种 7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1

8、H-1- 苯并氮杂卓的制 备方法， 其特征在于 ： 步骤 C 所述的酸选自盐酸、 硫酸、 甲酸、 乙酸、 甲磺酸、 三氟乙酸、 三氟 权 利 要 求 书 CN 105294562 A 2 2/2 页 3 甲磺酸中的一种或多种 ； 所述步骤 C 中的溶剂选自卤代烃类溶剂、 醇类溶剂、 芳烃类溶剂和 酯类溶剂中的一种或多种 ； 反应温度室温到溶剂回流温度 ； 反应时间范围 1-30 小时。 7. 根据权利要求 1 所述的一种 7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓的制 备方法， 其特征在于 ： 步骤 C 所述的 1- 烯丙基 -7- 氯 -2,3,4,5- 四氢

9、 -1H-2,5- 环氧苯 b 氮杂卓与酸的摩尔量之比为 1:5 50 ； 所述 1- 烯丙基 -7- 氯 -2,3,4,5- 四氢 -1H-2,5- 环 氧苯 b 氮杂卓反应浓度为 0.1 2mol/L。 8. 根据权利要求 1 所述的一种 7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓的制 备方法， 其特征在于 ： 所述步骤 D 包括两种方法 ： (1).1- 烯丙基 -7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓溶解在溶剂中在 碱的作用下发生烯烃迁移得到烯胺中间体， 再经酸的作用脱除烯丙基， 得到 7- 氯 -5- 氧 代 -2,

10、3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓。 (2).1- 烯丙基 -7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓溶解在溶剂中在钯 催化剂、 配体和酸的作用下脱烯丙基， 得到 7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂 卓。 9. 根据权利要求 8 所述的一种 7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓的 制备方法， 其特征在于 ： 所述步骤D的方法(1)中烯烃迁移步骤碱选自叔丁醇钾、 叔丁醇钠、 甲醇钠 ； 所述方法 (1) 中烯烃迁移步骤的溶剂选自亚砜类溶剂 和酰胺类溶剂 ； 反应温度 80 12

11、0 ； 反应时间 0.5 6 小时。 10. 根据权利要求 8 所述的一种 7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓 的制备方法， 其特征在于 ： 所述步骤 D 的方法 (1) 中烯烃迁移步骤 1- 烯丙基 -7- 氯 -5- 氧 代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓与碱的摩尔量之比为 1:1.5 5 ； 所述 1- 烯丙 基 -7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓反应浓度为 0.1 2mol/L。 11. 根据权利要求 8 所述的一种 7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并

12、氮杂卓的 制备方法， 其特征在于 ： 所述步骤 D 的方法 (1) 中酸脱烯丙基步骤酸选自盐酸、 硫酸、 甲酸、 乙酸中的一种或多种。 12. 根据权利要求 8 所述的一种 7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓 的制备方法， 其特征在于 ： 所述步骤 D 的方法 (2) 中钯催化剂选自 Pd(PPh3)4、 Pd(dba)2、 Pd(AcO)2； 所述步骤 D 的方法 (2) 中配体选自 PPh3、 DPPB ； 所述步骤 D 的方法 (2) 中酸选自 2- 巯基苯甲酸、 甲酸、 N,N- 二甲基巴比妥酸、 对甲苯磺酸 ； 所述的步骤 D 方法 (2) 中

13、溶剂选 自二氯甲烷、 氯仿、 四氢呋喃、 二氧六环。 13. 根据权利要求 8 所述的一种 7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓的 合成方法， 其特征在于 ： 所述步骤 D 的方法 (2) 中 1- 烯丙基 -7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四 氢 -1H-1- 苯 并 氮 杂 卓 与 钯 催 化 剂 的 摩 尔 量 之 比 为 1:0.01 1 ； 所 述 的 1- 烯 丙 基 -7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓与配体的摩尔量之比为 1:0.05 1 ； 所述的 1- 烯丙基 -7- 氯 -5- 氧代

14、 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓与酸的摩尔量之比为 1:1 5。 权 利 要 求 书 CN 105294562 A 3 1/6 页 4 一种 7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓的 制备方法 技术领域 0001 本发明属于有机合成领域， 具体涉及一种托伐普坦关键中间体 7- 氯 -5- 氧 代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓的合成方法。 背景技术 0002 7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓是制备托伐普坦的关键中间 体。托伐普坦是由日本大冢制药公司研发的一种高效低毒的精氨酸加压

15、素 (AVP) 拮抗剂， 自 1983 年开始从事 AVP Receptor Agonists 的研究， 并最终于 2009 年 5 月 FDA 批准托伐 普坦片治疗低钠血症， 是唯一获准治疗该症的口服型选择性加压素拮抗剂。其英文商品名 为 Samsa(Tolvaptan)， 化学名为 N-4-(7- 氯 -2,3,4,5- 四氢 -1- 苯并杂氮卓 -1- 基 ) 羰 基 -3- 甲基苯基 -2- 甲基苯甲酰胺， 英文化学名为 N-(4-(7-chloro-5-hydroxy-2,3,4,5 -tetrahydro-1H-benzobazepine-1-carbonyl)-3-methylp

16、henyl)-2-methylbenzamide。 分子结构式如下 ： 0003 0004 托伐普坦可以降低循环血液中精氨酸加压素 (AVP) 的浓度水平， 因此可以用于治 疗由于肝硬化、 心衰、 SIADH 所导致的高容量性和等容量性低钠血症， 并可改善患者的高容 量状况。托伐普坦能明显减轻患者体重和水肿， 且不破坏电解质平衡。其耐受性好， 治疗中 不必限制水的摄入量， 市场前景良好。托伐普坦的合成一般通过关键中间体 7- 氯 -5- 氧 代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓酰基化， 再经还原制得。但目前合成关键中间体 7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1

17、H-1- 苯并氮杂卓的几种方案存在合成路线长、 收率低、 原 材料昂贵、 后处理纯化困难等问题。 0005 Kazumi Kondo 等人开发了以 3- 氯 -6- 硝基苯甲酸为起始原料采用如下所示路线 经 7 步反应制得 ( 参见 Bioorganic & ； Medicinal Chemistry1999,7(8),1743-1754)。 此方法工艺步骤繁杂， 总收率低。 且该方法需要使用二氯化锡、 硫酸二甲酯等毒性较高的物 质， 还要用到 N,N- 二甲基甲酰胺、 醋酸、 多聚磷酸等高极性溶剂， 生产排污量极大， 易造成 环境污染。反应如下 ： 0006 说 明 书 CN 1052

18、94562 A 4 2/6 页 5 0007 Samir Z.Zard 研究小组利用 Beckmann 重排为关键步骤实现了七元环的构建 ( 参 见 Bioorganic& ； Medicinal Chemistry2006,14(18),6165-6173)。但该方法有以下缺 点 ： 必须使用价格昂贵和对环境污染较大的黄原酸酯 ( 臭味， 有毒 )， 还要使用易燃、 有剧毒 的硼烷， 使原材料成本较高， 并且总产率过低。反应式如下 ： 0008 0009 Shital K.Chattopadhyay 小组以烯烃关环复分解关环为关键步骤， 经七步反应得 到苯并氮杂卓酮化合物 ( 参见 S

19、ynlett2008,(19),3011-3015)。但该方法也有以下缺点 ： 反应路线长， 总产率低且反应中需要使用昂贵的 Grubbs 催化剂， 限制了此方法的应用。 0010 发明内容 0011 本发明要解决的技术问题是针对现有技术现状， 提供一种制备 7- 氯 -5- 氧 说 明 书 CN 105294562 A 5 3/6 页 6 代-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓的新方法， 其目的在于缩短反应路线， 提高总产率， 最 终降低生产成本， 增加企业效益。 0012 本发明解决上述技术问题的技术方案是提供一种 7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四 氢 -1H-1-

20、苯并氮杂卓的合成方法， 包括以下步骤 ： 0013 A、 5- 氯 -2-( 二烯丙胺基 )- 苯甲醛的合成 ： 2- 氟 -5- 氯苯甲醛溶于溶剂中在碱性 条件下与二烯丙胺发生取代反应， 得到 5- 氯 -2-( 二烯丙胺基 )- 苯甲醛 ； 0014 B、 1- 烯丙基 -7- 氯 -2,3,4,5- 四氢 -1H-2,5- 环氧苯 b 氮杂卓的合成 ： 将上述 5-氯-2-(二烯丙胺基)-苯甲醛溶于溶剂中在加热的条件下发生羰基Ene反应， 得到1-烯 丙基 -7- 氯 -2,3,4,5- 四氢 -1H-2,5- 环氧苯 b 氮杂卓 ； 0015 C、 1- 烯丙基 -7- 氯 -5- 氧

21、代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓的合成 ： 将上述 1-烯丙基-7-氯-2,3,4,5-四氢-1H-2,5-环氧苯b氮杂卓溶于溶剂中， 酸性条件下发生 开环自身氧化还原反应， 得到 1- 烯丙基 -7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂 卓 ； 0016 D、 7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓的合成 ： 所述步骤 D 包括两 种方法 ： 0017 (1).1- 烯丙基 -7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓溶解在溶剂中 在碱的作用下发生烯烃迁移得到烯胺中间体，

22、 再经酸的作用脱除烯丙基， 得到 7- 氯 -5- 氧 代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓。 0018 (2).1- 烯丙基 -7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓溶解在溶剂中 在钯催化剂、 配体和酸的作用下脱烯丙基， 得到 7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并 氮杂卓。 0019 0020 其中， 上述的 7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓的制备方法中 ： 0021 所述步骤 A 中的溶剂选自乙腈、 水、 二氧六环、 正丁醇、 N,N- 二甲基甲酰胺、 二甲亚 砜

23、中的一种或多种， 进一步优选为水与乙腈的混合溶剂 ； 所述步骤 A 中的碱选自三乙胺、 二 异丙基乙基胺、 碳酸钾、 碳酸钠、 叔丁醇钾、 叔丁醇钠、 碳酸铯、 氟化铯、 甲醇钠， 进一步优选 为碳酸钾 ； 所述的 2- 氟 -5- 氯苯甲醛与二烯丙胺的摩尔量之比为 1:1.05 5， 进一步优选 为 1:1.05 2 ； 所述的 2- 氟 -5- 氯苯甲醛与碱的摩尔量之比为 1:1.05 5， 进一步优选为 1:1.5 2 ； 反应温度在室温到溶剂回流温度， 进一步优选为 60 100 ； 反应时间范围 说 明 书 CN 105294562 A 6 4/6 页 7 5-75 小时， 通常在

24、10-48 小时内反应完成。 0022 所述步骤 B 中的溶剂选自亚砜类溶剂、 醇类溶剂、 芳烃类溶剂和酰胺类溶剂中的 一种或多种， 进一步优选为芳烃类溶剂， 所述的芳烃类溶剂优选二甲苯 ； 反应温度 100 200， 进一步优选为 120 150； 反应时间范围 5-72 小时， 通常在 10-48 小时内反应完 成 ； 所述5-氯-2-(二烯丙胺基)-苯甲醛反应浓度为0.12mol/L， 进一步优选为0.25 1mol/L。 0023 所述步骤 C 中酸选自盐酸、 硫酸、 甲酸、 乙酸、 甲磺酸、 三氟乙酸、 三氟甲磺酸中的 一种或多种， 进一步优选为硫酸 ； 所述步骤 C 中的溶剂选自卤

25、代烃类溶剂、 醇类溶剂、 芳烃 类溶剂和酯类溶剂中的一种或多种， 进一步优选为水 ； 反应温度室温到溶剂回流温度， 进一 步优选为 80 110 ； 反应时间范围 1-30 小时， 通常在 2-8 小时内反应完成。 0024 所述步骤 D 中的方法 (1) 中烯烃迁移步骤碱选自叔丁醇钾、 叔丁醇钠、 甲醇钠， 进 一步优选为叔丁醇钾 ； 所述步骤 D 的方法 (1) 中烯烃迁移步骤的溶剂选自亚砜类溶剂和酰 胺类溶剂， 进一步优选为亚砜类溶剂， 所述的亚砜类溶剂优 选二甲亚砜 ； 反应温度 80 120， 进一步优选为 90 110 ； 反应时间 0.5 6 小时， 通常在 1-3 小时内反应完

26、 成 ； 所述的 1- 烯丙基 -7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓与碱的摩尔量之 比为 1:1.5 5， 进一步优选为 1:1.5 3 ； 所述 1- 烯丙基 -7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四 氢 -1H-1- 苯并氮杂卓反应浓度为 0.1 2mol/L， 进一步优选为 0.2 1mol/L。 0025 所述步骤 D 中的方法 (1) 中酸脱烯丙基步骤酸选自盐酸、 硫酸、 甲酸、 乙酸中的一 种或多种， 进一步优选为盐酸 ； 0026 所述步骤 D 中的方法 (2) 中钯催化剂选自 Pd(PPh3)4、 Pd(dba)2、 Pd(AcO

27、)2， 进一步 优选为 Pd(AcO)2； 所述步骤 D 的方法 (2) 中配体选自 PPh3、 DPPB， 进一步优选为 PPh3； 所述 的酸选自 2- 巯基苯甲酸、 甲酸、 N,N- 二甲基巴比妥酸、 对甲苯磺酸， 进一步优选为 N,N- 二 甲基巴比妥酸 ； 所述的溶剂选自二氯甲烷、 氯仿、 四氢呋喃、 二氧六环， 进一步优选为二氯甲 烷 ； 所述的 1- 烯丙基 -7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓与钯催化剂的摩 尔量之比为 1:0.01 1， 进一步优选为 1:0.01 0.05 ； 所述的 1- 烯丙基 -7- 氯 -5- 氧 代 -2,3

28、,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓与配体的摩尔量之比为 1:0.05 1， 进一步优选为 1:0.05 0.2 ； 所述的 1- 烯丙基 -7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓与酸 的摩尔量之比为 1:1 5， 进一步优选为 1:1.5 3。 0027 本发明涉及苯并杂氮卓的合成方法， 具体是指关键中间体 7- 氯 -5- 氧 代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓的合成方法 ； 此工艺路线采用取代、 环合、 开环、 脱保 护四步反应合成托伐普坦关键中间体， 合成步骤少、 操作简便、 设备要求低、 各步收率较高 四步反应都不需要柱层

29、析分离。具有工艺简单， 便于工业化规模生产且成本低的优点。 具体实施方式 0028 下面通过实施例的方式进一步说明本发明， 但并不因此将本发明限制在所述的实 施例范围之中。 下列实施例中未注明具体条件的实验方法， 按照常规方法和条件， 或按照商 品说明书选择。 0029 实施例 1 0030 A、 5- 氯 -2-( 二 烯 丙 胺 基 )- 苯 甲 醛 的 合 成 ： 将 2- 氟 -5- 氯 - 苯 甲 醛 说 明 书 CN 105294562 A 7 5/6 页 8 (0.948g,6mmol) 溶解在乙腈 / 水 (V:V 1:1) 混合溶剂 (6mL) 中， 加入碳酸钾粉末 (1.2

30、4 g,9mmol)， 二烯丙胺 (3.7mL,30mmol)。反应混合液升温至回流反应 60h。将反应液冷却至 室温， 向反应液中加入水 (30mL)， 乙酸乙酯萃取 (330mL)， 合并有机相， 饱和食盐水洗涤 (30mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤蒸干定量得到浅黄色油状 5- 氯 -2-( 二烯丙胺基 )- 苯甲醛 (1.34g,95 )。 0031 1H NMR(300MHz,CDCl 3)10.29(s,1H),7.75(d,J 2.7Hz,1H),7.40(dd,J 8.7,2.7Hz,1H),7.05(d,J8.7Hz,1H),5.935.69(m,2H),5.275.16(m

31、,4H),3.76(dt,J 6.0,1.2Hz,4H)。 0032 B、 1- 烯丙基 -7- 氯 -2,3,4,5- 四氢 -1H-2,5- 环氧苯 b 氮杂卓的合成 ： 将 5- 氯 -2-( 二烯丙胺基 )- 苯甲醛 (1.3g， 5.5mmol) 加入到钢反应釜中， 加入二甲苯 (30mL) 溶解， 将反应釜旋紧后， 油浴升温至 175， 反应 18h。反应完全后， 将反应釜冷却至室温， 旋开反应釜。布氏漏斗装入硅胶， 将反应液过滤， 石油醚 (150mL) 洗除二甲苯， 再乙酸乙酯 (150mL) 洗， 将滤液蒸干得到 1- 烯丙基 -7- 氯 -2,3,4,5- 四氢 -1H-2

32、,5- 环氧苯 b 氮杂卓 (1.21g,93 )。 0033 1H NMR(300MHz,CDCl 3)7.04(dd,J 8.7,2.7Hz,1H),6.87(d,J 2.7Hz,1H),6.54(d,J 8.7Hz,1H),5.955.82(m,1H),5.355.20(m,1H),5.20 5.14(m,2H),5.034.90(m,1H),3.983.89(m,1H),3.873.75(m,1H),2.26 2.09(m,3H),2.071.96(m,1H). 0034 C、 1- 烯丙基 -7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓的合成 ： 1-

33、烯 丙基 -7- 氯 -2,3,4,5- 四氢 -1H-2,5- 环氧苯 b 氮杂卓 (1.2g， 5.1mmol) 加入反应瓶中， 加入 10 H2SO4aq(12mL)， 升温至 90反应 11h。将反应液冷却至室温， 加入水 (25mL)， 乙 酸乙酯萃取 (330mL)， 合并有机相， 饱和碳酸氢钠溶液 (25mL) 洗涤一次， 水洗 (25mL) 一 次， 饱和食盐水洗涤 (30mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤减压蒸干溶剂得到浅棕色固体 1- 烯丙 基 -7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓 (1.08g， 90 )。M.P.86-88。 003

34、5 1H NMR(300MHz,CDCl 3)7.69(d,J 2.7Hz,1H),7.21(dd,J 8.7,2.7Hz,1H),6.80(d,J 8.7Hz,1H),5.965.82(m,1H),5.285.22(m,1H),5.28 5.13(m,1H),4.07(dt,J 4.8,1.8Hz,2H),3.28(t,J 6.6Hz,2H),2.78(t,J 7.2Hz,2H),2.322.18(m,2H). 0036 D、 7- 氯 -5- 氧 代 -2,3,4,5- 四 氢 -1H-1- 苯 并 氮 杂 卓 的 合 成 ： 将 1- 烯 丙 基 -7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,

35、5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓 (1g,4.25mmol) 加入反应器中， 加入二氯甲烷 (12mL) 溶解， 随后加入 1,3- 二甲基巴比妥酸 (2.8g,18mmol)， 醋酸钯 (27mg,0.12mmol)， 三苯基膦 (142mg,0.54mmol)， 氮气保护， 升温至回流反应 8h。将反应 液冷却至室温， 加入水 (30mL)， 乙酸乙酯萃取 (330mL)， 合并有机相， 饱和碳酸氢钠溶液 (30mL) 洗涤三次， 水洗 (30mL) 一次， 饱和食盐水洗涤 (30mL)， 无水硫酸钠干燥。布氏漏斗 装入硅胶(2cm厚)， 将萃取液过滤， 乙酸乙酯(100mL)洗， 将

36、滤液减压蒸干得到棕色油状物。 将棕色油状物重新溶解在乙酸乙酯(3mL)中， 冰水浴搅拌， 不断的通入氯化氢气体(将浓硫 酸滴加到氯化钠中制备 )， 直到不再有固体析出为止。布氏漏斗过滤， 冷的乙酸乙酯 (30mL) 洗， 得到浅黄色固体 7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓盐酸盐， 883mg。将 得到 7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓盐酸盐加入圆底烧瓶中， 加入水 说 明 书 CN 105294562 A 8 6/6 页 9 (10mL)， 饱和碳酸氢钠溶液调节 pH 至中性， 乙酸乙酯萃取 (315mL)， 水

37、洗 (15mL) 一次， 饱 和食盐水 (15mL) 洗涤， 无水硫酸钠干燥。过滤减压蒸干得到 7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四 氢 -1H-1- 苯并氮杂卓 (745mg， 90 )。M.P.97-99。 0037 1H NMR(300MHz,CDCl 3)7.68(d,J 2.4Hz,1H),7.18(dd,J 8.4,2.4Hz,1H),6.71(d,J8.4Hz,1H),4.78(br s,1H),3.25(t,J6.6Hz,2H),2.83(t,J 7.2Hz,2H),2.222.12(m,2H). 0038 实施例 2 0039 A、 5- 氯 -2-( 二烯丙胺基

38、)- 苯甲醛的合成 ： 将化合物 1， 2- 氟 -5- 氯 - 苯甲 醛 (0.948g,6mmol) 溶解在乙腈 / 水 (V:V 1:1) 混合溶剂 (6mL) 中， 加入碳酸钾粉末 (1.24g,9mmol)， 二烯丙胺 (3.7mL,30mmol)。反应混合液升温至回流反应 60h。将反应液冷 却至室温， 向反应液中加入水 (30mL)， 乙酸乙酯萃取 (330mL)， 合并有机相， 饱和食盐水 洗涤 (30mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤蒸干定量得到浅黄色油状 5- 氯 -2-( 二烯丙胺基 )- 苯 甲醛 (1.36g,96 )。 0040 B、 1- 烯丙基 -7- 氯 -2,

39、3,4,5- 四氢 -1H-2,5- 环氧苯 b 氮杂卓的合成 ： 将 5- 氯 -2-( 二烯丙胺基 )- 苯甲醛 (1.3g， 5.5mmol) 加入到钢反应釜中， 加入二甲苯 (30mL) 溶解， 将反应釜旋紧后， 油浴升温至 175， 反应 18h。反应完全后， 将反应釜冷却至室温， 旋 开反应釜。布氏漏斗装入硅胶， 将反应液过滤， 石油醚 (150 mL) 洗除二甲苯， 再乙酸乙酯 (150mL) 洗， 将滤液蒸干得到 1- 烯丙基 -7- 氯 -2,3,4,5- 四氢 -1H-2,5- 环氧苯 b 氮杂卓 (1.23g,95 )。 0041 C、 1- 烯丙基 -7- 氯 -5-

40、氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓的合成 ： 1- 烯 丙基 -7- 氯 -2,3,4,5- 四氢 -1H-2,5- 环氧苯 b 氮杂卓 (1.2g， 5.1mmol) 加入反应瓶中， 加入 10 H2SO4aq(12mL)， 升温至 90反应 11h。将反应液冷却至室温， 加入水 (25mL)， 乙 酸乙酯萃取 (330mL)， 合并有机相， 饱和碳酸氢钠溶液 (25mL) 洗涤一次， 水洗 (25mL) 一 次， 饱和食盐水洗涤 (30mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤减压蒸干溶剂得到浅棕色固体 1- 烯丙 基 -7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H

41、-1- 苯并氮杂卓 (1.07g， 89 )。M.P.86-88。 0042 D、 7- 氯 -5- 氧 代 -2,3,4,5- 四 氢 -1H-1- 苯 并 氮 杂 卓 的 合 成 ： 将 1- 烯 丙 基 -7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓 (940mg,4.0mmol) 加入反应器中， 加 入二甲亚砜 (40mL)， 叔丁醇钾 (670mg， 6mmol)， 100反应 1 小时。将反应液冷却至室温， 向 反应液中加水 (400mL)， 二氯甲烷萃取 (350mL)， 合并有机相， 水洗 (330mL)， 无水硫酸 钠干燥。将萃取液过滤蒸干， 加

42、入 1N HCl(50mL)， 回流 2 小时。将反应液冷却至室温， 向反 应液中加入饱和碳酸氢钠溶液， 调节 pH 至碱性， 乙酸乙酯萃取 (330mL)， 合并有机相， 饱 和食盐水洗涤(30mL)， 无水硫酸钠干燥。 过滤蒸干萃取液得到棕色油状物， 将棕色油状物重 新溶解在乙酸乙酯(3mL)中， 冰水浴搅拌， 不断的通入氯化氢气体(将浓硫酸滴加到氯化钠 中制备 )， 直到不再有固体析出为止。布氏漏斗过滤， 冷的乙酸乙酯 (30mL) 洗， 得到浅黄色 固体 7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓盐酸盐， 693mg。将得到 7- 氯 -5-氧 代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂卓盐酸盐加入圆底烧瓶中， 加入水 (10mL)， 饱和碳酸氢 钠溶液调节 pH 至中性， 乙酸乙酯萃取 (315mL)， 水洗 (15mL) 一次， 饱和食盐水 (15mL) 洗 涤， 无水硫酸钠干燥。过滤减压蒸干得到 7- 氯 -5- 氧代 -2,3,4,5- 四氢 -1H-1- 苯并氮杂 卓 (569mg， 73 )。 说 明 书 CN 105294562 A 9