丁酸氢化可的松的合成 【发明领域】
本发明涉及氢化可的松17位丁酸酯的制备方法。
背景技术：
氢化可的松17α‑丁酸酯(Hydrocortisone‑17‑butyrate，CAS：13609‑67‑1)是一种常见的皮肤药物，在国内应经广泛使用(丁酸氢化可的松在皮肤科的应用，《继续医学教育》，2006年20卷33期，59)，以氢化可的松17位丁酸酯为活性成分的制剂在市场中较为常见，例如天津药业集团有限公司生产的商品名为“尤卓尔”的乳膏。
氢化可的松17位丁酸酯的合成技术在上世纪七十年代就已经有科学家进行研究，例如JP52136157、JP 56040700、Synthesis，(8)，700‑1 1984、JP 60048998等文献都表明该化合物的合成是通过氢化可的松与原丁酸三乙酯反应，形成17，21环状原酸酯，通过酸选择性在21位开环从而形成。
![]()
17，21环状原酸酯，R＝正丙基
事实上上述氢化可的松17位丁酸酯的合成工艺是对孕甾17位羟基酯合成的常见工艺，不仅氢化可的松17位丁酸酯使用，其他孕甾17位羟基酯也经常使用，例如泼尼卡酯的合成(泼尼卡酯的合成，《中国医药工业杂志》，1999年30卷11期，490)。但是由于酸对17，21环状原酸酯开环过程中，虽然大部分生成相应17‑酯，但也会出现部分相应的21‑酯，造成产物不纯，尤其是17‑酯与21‑酯的极性相似，不容易通过重结晶方式分离，为了得到符合要求的产物，相应的就会增加精制的次数，降低收率。
其实合成酯的方法很多，例如醇与酸、酸酐或酰氯反应均可以直接得到相应的酯，既然上述方法存在明显的问题，为什么还会采用上述存在明显问题的方法呢？其原因是孕甾化合物17位存在β‑丙酮侧链、α‑羟基，由于β‑丙酮侧链的存在使α‑羟基的直接酯化存在较大的位阻，尤其是当β‑丙酮侧链的另一端还存在酯基(即21‑酯)时就更是如此，造成17α‑羟基无法通过直接方法酯化，同时研究人员也担心即便17位可以直接酯化，同样的11位存在的羟基也会同时酯化，造成更多的杂质而得不到高纯度的产物。
【发明内容】
本发明涉及氢化可的松17位丁酸酯的制备方法。我们经过不断的研究，惊奇地发现，通过加入特定的催化剂和后处理方法，氢化可的松21位酯化物与丁酰氯进行反应可以避免11位羟基的酯化，高选择性酯化17位的α羟基而得到氢化可的松17α‑丁酸酯‑21‑醋酸酯，同时通过优选水解条件，使得水解反应能够高选择性的针对21‑醋酸酯进行水解，从而得到氢化可的松17α‑丁酸酯。
一种制备氢化可的松‑17α‑丁酸酯的方法，其特征是：
A.以醋酸氢化可的松为原料，在有机溶媒1中，在催化剂条件下与丁酰氯进行酰化反应，反应毕加入酸调节PH值为5以下，稀释或重结晶得到氢化可的松17α‑丁酸酯‑21‑醋酸酯；
B.以氢化可的松17α‑丁酸酯‑21‑醋酸酯为原料在有机溶剂媒2中，加入无机碱，进行选择性水解反应，得到氢化可的松17α‑丁酸酯。
![]()
其中催化剂为4‑二甲基氨基吡啶(DMAP)、吡啶溴氢酸盐、对甲苯磺酸。所述催化剂与作为原料的醋酸氢化可的松的摩尔比为0.05‑0.1∶1。
对步骤A
所述有机溶媒1选自全部是碱性有机溶媒；或者部分是碱性有机溶媒，部分为惰性有机溶媒。
所述有机溶媒1优选碱性有机溶媒中的一种或几种与惰性溶媒中的一种或几种混合使用。
所述惰性有机溶媒选自六个碳以内的醚、四个碳以内的酰胺、两个碳的卤代烷、四个碳以内的腈中的一种或几种，包括但不仅限于二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、乙腈、N，N‑二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙醚、中的一种或几种，优选二氯甲烷和三氯甲烷中的一种或两种。
所述的碱性有机溶媒选自胺，优选三乙胺和/或吡啶。
所述的醋酸氢化可的松与丁酰氯的摩尔比为1.1～1.5倍
其中酸优选有机酸或盐酸，所述有机酸选自醋酸、丁酸。
所述酸为盐酸时，酸调节PH优选在1‑3。
其中酸调节PH优选在1‑3。
其中反应过程中丁酰氯缓慢加入或者滴入。
其中反应过程中的温度控制在0‑30℃，优选0‑10℃。
步骤B
其中上述步骤B中所述有机溶媒2为六个碳以内的醚、两个碳的卤代烷、四个碳以内的醇中的一种或几种，包括但不仅限于二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、无水乙醇、四氢呋喃、乙醚中的一种或几种；优选两个碳的卤代烷与醇中的混合物，更优选二氯甲烷与甲醇的混合物。
其中上述B步骤中无机碱选自NaOH、KOH、碳酸钠、碳酸钾，优选碱金属的碳酸盐，即碳酸钾、碳酸钠，所述氢化可的松17α‑丁酸酯‑21‑醋酸酯与无机碱中碱金属离子的的摩尔比为1∶1.1‑1.3。
其中上述B步骤中反应过程中温度为‑20‑0℃，优选‑10‑20℃。
所述步骤A和步骤B反应过程中均可以可以通入惰性气体，优选氮气。
在实验过程中，我们惊奇的发现，对于步骤B，在丁酰氯与醋酸氢化可的松反应过程中的确部分生成11β，17α‑双丁酸酯‑醋酸氢化可的松，但是11β‑丁酸酯极为不稳定，在后处理过程中通过调节PH值小于5后，11β‑丁酸酯就会发生发生水解，形成11β‑羟基，从而大大提高反应的选择性。
与现有技术相比，本发明提供的技术方案通过优选了更低的反应温度，并优选了碱性较弱的碱金属的碳酸盐以控制水解反应，同时采用了缓慢滴加碱溶液方法，控制了水解反应的速度，令人惊奇地使得水解反应具有了选择性，能够选择性地生成氢化可的松17α‑丁酸酯，同时由于，同时由于采用本发明技术方案产生的主要杂质为氢化可的松‑21‑醋酸酯未反应完全的氢化可的松17α‑丁酸酯‑21‑醋酸酯，与氢化可的松‑17α‑丁酸酯的极性相差较多，在进行进一步精制时，用常规的方法较容易在较高收率的前提下得到纯度较高的产物——氢化可的松‑17α‑丁酸酯。
一种制备氢化可的松17α‑丁酸酯‑21‑醋酸酯的方法，即前述步骤A所述的合成方法，其特征是以醋酸氢化可的松为原料，在有机溶媒1中，在催化剂条件下与丁酰氯进行酰化反应，反应毕加入酸调节PH值为5以下，稀释或重结晶得到氢化可的松17α‑丁酸酯‑21‑醋酸酯。
![]()
所述有机溶媒1选自全部是碱性有机溶媒；或者部分是碱性有机溶媒，部分为惰性有机溶媒。
所述惰性有机溶媒选自六个碳以内的醚、四个碳以内的酰胺、两个碳的卤代烷、四个碳以内的腈中的一种或几种，包括但不仅限于二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、乙腈、N，N‑二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙醚、中的一种或几种，优选二氯甲烷和三氯甲烷中的一种或两种。
所述的碱性有机溶媒选自胺，优选三乙胺和/或吡啶。
所述有机溶媒1优选碱性有机溶媒中的一种或几种与惰性溶媒中的一种或几种混合使用。
所述的醋酸氢化可的松与丁酰氯的摩尔比为1.1～1.5倍
其中酸优选有机酸或盐酸，所述有机酸优选醋酸、丁酸。
所述酸为盐酸时，酸调节PH优选在1‑3。
其中反应过程中可以通入惰性气体，优选氮气。
其中反应过程中丁酰氯缓慢加入或者滴入。
其中反应过程中的温度控制在0‑30℃，优选0‑10℃。
所述制备氢化可的松17α‑丁酸酯‑21‑醋酸酯的方法，即前述步骤A所述的合成方法，在丁酰氯与醋酸氢化可的松反应过程中的确部分生成11β，17α‑双丁酸酯‑醋酸氢化可的松，但是11β‑丁酸酯极为不稳定，在后处理过程中通过调节PH值小于5后，11β‑丁酸酯就会发生发生水解，形成11β‑羟基，从而大大提高反应的选择性。
【具体实施方式】
DMAP：4‑二甲基氨基吡啶
HPLC：高效液相色谱
实施例1：
酰化：
取醋酸氢化可的松1mmol置于10ml二氯甲烷中，将所得的溶液冷却到0～5℃，并在此温度下加入4ml三乙胺和0.05mmolDMAP，然后在温度为0‑5℃的条件下，缓慢加入1.5mmol丁酰氯，然后在0℃的条件下搅拌所得到混合物，反应3h后加入盐酸调pH至2，搅拌10分钟后，用水洗至中性，再用二氯甲烷10ml×3次萃取水相，有机相合并，浓缩，冲入甲醇进行重结晶，冷却、过滤得氢化可的松17α‑丁酸酯‑21‑醋酸酯(酰化物)0.86mmol。
在反应中加入盐酸前，取样，通过HPLC，分析发现氢化可的松17α‑丁酸酯‑21‑醋酸酯与11β，17α‑双丁酸酯‑醋酸氢化可的松之比为1∶0.16。
反应后得到的产物中氢化可的松17α‑丁酸酯‑21‑醋酸酯与11β，17α‑双丁酸酯‑醋酸氢化可的松之比为1∶0.02。
水解：
将酰化物溶于二氯甲烷，加入等量的甲醇，通N
2保护，缓慢加入溶于甲醇的0.1g碳酸钾，在‑10℃下反应完全后，反应液用冰醋酸中和至中性，水洗三次，每次20ml水，并用10ml×3次的二氯甲烷萃取水相，有机相合并，浓缩，冲入甲醇进行重结晶，降温至0℃，过滤，得到氢化可的松17α‑丁酸酯0.65mmol。
实施例2：
酰化：
取醋酸氢化可的松1mmol置于10ml三氯甲烷中，将所得的溶液冷却到0～5℃，并在此温度下加入4ml吡啶和0.1mmol吡啶溴氢酸盐，然后在温度为0‑5℃的条件下，缓慢加入1.3mmol丁酰氯，然后在0℃的条件下搅拌所得到混合物，反应3h后加入盐酸调至2，搅拌10分钟后，用水洗至中性，再用二氯甲烷10ml×3次萃取水相，有机相合并，浓缩，冲入甲醇进行重结晶，得氢化可的松17α‑丁酸酯‑21‑醋酸酯(酰化物)0.83mmol。
水解：
将酰化物溶于二氯甲烷，加入等量的甲醇，通N
2保护，加入溶于甲醇的0.1g碳酸钾，在‑20℃下反应完全后，反应液用冰醋酸中和至中性，水洗三次，每次20ml水，并用10ml×3次的二氯甲烷萃取水相，有机相合并，浓缩，冲入甲醇进行重结晶，降温至0℃，过滤得到氢化可的松17α‑丁酸酯0.65mmol。
实施例3：
酰化：
取醋酸氢化可的松1mmol置于10ml二氯甲烷中，将所得的溶液冷却到0～5℃，并在此温度下加入4ml吡啶和0.05mmolDMAP，然后在温度为0‑5℃的条件下，缓慢加入1.3mmol丁酰氯，然后在0℃的条件下搅拌所得到混合物，反应3h后加入醋酸调至5，搅拌10分钟后，用水洗至中性，再用二氯甲烷10ml×3次萃取水相，有机相合并，浓缩，冲入甲醇进行重结晶，得氢化可的松17α‑丁酸酯‑21‑醋酸酯(酰化物)0.9mmol。
在反应中加入盐酸前，取样，通过HPLC，分析发现氢化可的松17α‑丁酸酯‑21‑醋酸酯与11β，17α‑双丁酸酯‑醋酸氢化可的松之比为1∶0.19。
反应后得到的产物中氢化可的松17α‑丁酸酯‑21‑醋酸酯与11β，17α‑双丁酸酯‑醋酸氢化可的松之比为1∶0.05。
水解：
将酰化物溶于二氯甲烷，加入等量的甲醇，通N
2保护，加入溶于甲醇的0.1g碳酸钾，在‑15℃下反应完全后，反应液用冰醋酸中和至中性，水洗三次，每次20ml水，并用10ml×3次的二氯甲烷萃取水相，有机相合并，浓缩，冲入甲醇进行重结晶，降温至0℃，过滤得到氢化可的松17α‑丁酸酯0.68mmol。
实施例4：
酰化：
取醋酸氢化可的松1mmol和0.1mmol吡啶溴氢酸盐置于10ml吡啶中，将所得的溶液冷却到0～5℃，然后在温度为0‑5℃的条件下，缓慢加入1.2mmol丁酰氯，然后在0℃的条件下搅拌所得到混合物，反应3h后加入盐酸调pH至1‑2，搅拌10分钟后，用水洗至中性，再用二氯甲烷10ml×3次萃取水相，有机相合并，浓缩，冲入甲醇进行重结晶，得氢化可的松17α‑丁酸酯‑21‑醋酸酯(酰化物)0.85mmol。
水解：
将酰化物溶于二氯甲烷，加入等量的甲醇，通N
2保护，加入溶于甲醇的0.08g碳酸钠，在‑20℃下反应完全后，反应液用冰醋酸中和至中性，水洗三次，每次20ml水，并用10ml×3次的二氯甲烷萃取水相，有机相合并，浓缩，冲入甲醇进行重结晶，降温至0℃，得到氢化可的松17α‑丁酸酯0.71mmol。