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一种合成香豆素-3-膦酸酯衍生物的方法
技术领域
本发明涉及一种制备香豆素-3-膦酸酯衍生物的方法。
背景技术
香豆素衍生物是一类非常重要的天然产物，具有广泛的生理活性，有机磷化合物与生命现象密切相关，为此合成3-磷酸酯基取代的香豆素衍生物具有重要的价值。现有技术中，只有很少的文献报道了几个香豆素-3-磷酸酯的合成(参见：1.Charles N.Robinson and John F.Addison Journal of Organic Chemistry，1966，31，4325；2.Rajendra K.Singh and Michael D.Rogers Journal ofHeterocyclic Chemistry，1985，22，1713；3.Yasuo Takeuchi，Norihiro Ueda，Koji Uesugi，Hitoshi Abe，Hiromi Nishioka，and Takashi HarayamaHeterocycles，2003，59，217.)，合成路线如下：

上述技术方案中，很多反应的底物难以得到导致反应的适用范围小，而且反应条件严格(需要无水无氧条件)，产率23-67％，反应时间比较长(18小时)，因此开发反应条件温和、适用范围广泛、符合绿色化学要求的合成方法非常重要。
发明内容
本发明目的是提供一种制备香豆素-3-膦酸酯衍生物的方法，以扩大反应底物的种类范围，使反应条件温和，降低对环境的污染，符合绿色化学要求，并且提高反应产率。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种制备香豆素-3-膦酸酯衍生物的方法，包括以下步骤：
将香豆素衍生物中的一种、亚磷酸酯中的一种和醋酸锰溶于溶剂，于20～100℃下反应，制备香豆素-3-膦酸酯衍生物，所述香豆素-3-膦酸酯衍生物通式如下所示：

所述溶剂选自：甲醇、乙醇、乙腈、甲酸、乙酸、丙酸、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或甲苯中的一种；
所述香豆素衍生物的结构式如下所示：

其中R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、Z的选择采取以下方案之一：
(1)Z＝氢或甲基，R⁴、R⁵、R⁶和R⁷都为氢；
(2)Z＝氢或甲基，R⁴、R⁵、R⁶或R⁷中的任一种取代基选自：N，N-二甲氨基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、硝基或苯甲酰基中的一种时；其他3个取代基为氢；
(3)R⁴、R⁵、R⁶或R⁷中的任两种取代基选自：N，N-二甲氨基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤素、硝基或苯甲酰基中的一种时；其他2个取代基为氢；
所述亚磷酸酯的通式为：
其中，R选自C1～C8的直链烷基、苄基、苯乙基或苯丙基中的一种；
所述香豆素衍生物与醋酸锰的摩尔比大于等于1∶3，优选技术方案中，香豆素衍生物与醋酸锰的摩尔比等于1∶3。
上述技术方案中，常见且易得的香豆素衍生物包括：2H-苯并吡喃-2-酮、4-甲基-7-甲氧基-2H-苯并吡喃-2-酮、4-甲基-7-氯-2H-苯并吡喃-2-酮、4-甲基-7-溴-2H-苯并吡喃-2-酮、4-甲基-7-碘-2H-苯并吡喃-2-酮、4-甲基-7-硝基-2H-苯并吡喃-2-酮、4-甲基-5，7-二甲氧基-2H-苯并吡喃-2-酮、4，6-二甲基-2H-苯并吡喃-2-酮、4，7-二甲基-2H-苯并吡喃-2-酮和4，8-二甲基-2H-苯并吡喃-2-酮；
上述技术方案的反应过程可表示为：

由于上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
1.本发明使用香豆素衍生物为起始物，原料易得、种类很多；利用本发明的方法得到的产物类型多样，既可以直接使用、又可以用于其他进一步的反应。
2.本发明利用绿色溶剂乙醇、乙酸，避免了使用其它的有毒有机溶剂，不仅减少了污染，而且乙醇、乙酸廉价易得，从而降低了生产成本。
3.本发明反应条件温和、反应操作和后处理过程简单，反应时间短、产率较高。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述，但不能理解为对本发明保护范围的限制：
实施例一至例四：考察溶剂、反应温度、醋酸锰的用量、反应时间对反应的影响。
实施例一：将2H-苯并吡喃-2-酮1mmol、亚磷酸二乙酯1mmol、醋酸锰1mmol分别溶于10ml甲醇、无水乙醇、乙腈、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、醋酸中，将反应液置于水浴上加热到80℃，TLC跟踪反应表明在醋酸中反应效果最佳(产率25％)，结果如下：
 

溶剂甲醇无水乙醇乙腈氯仿二氯甲烷1，2-二氯乙烷甲苯醋酸产率(％)141510856625
实施例二：将2H-苯并吡喃-2-酮1mmol、亚磷酸二乙酯1mmol、醋酸锰1mmol溶于10ml醋酸中，分别在20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃反应，TLC跟踪反应表明在90℃下反应效果最佳(产率26％)，结果如下：
 温度(℃)2030405060708090100
 产率(％)2510122021252620
实施例三：将2H-苯并吡喃-2-酮1mmol、亚磷酸二乙酯1mmol、醋酸锰分别为1mmol、2mmol、3mmol、4mmol溶于醋酸中，在90℃下进行反应，TLC跟踪反应表明醋酸锰的量为3mmol时产率最高(产率40％)，结果如下：
 醋酸锰(mmol)1234产率(％)26324040
实施例四：将2H-苯并吡喃-2-酮1mmol、亚磷酸二乙酯1mmol、醋酸锰3mmol溶于10ml醋酸中90℃下反应，TLC跟踪表明反应时间为2小时效果最好(产率65％)，结果如下：
 反应时间(h)0.511.52产率(％)40505865
实施例五：2H-苯并吡喃-2-酮-3-膦酸酯的合成
以2H-苯并吡喃-2-酮、亚磷酸二乙酯作为原料，其反应式如下：

(1)称取2H-苯并吡喃-2-酮0.15克(1mmol)、亚磷酸二乙酯(1.5mmol)和醋酸锰0.81克(3mmol)溶于醋酸中，在水浴上90℃加热反应；
(2)TLC跟踪反应直至完全结束；
(3)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚：丙酮＝8：1)，得到目标产物(产率65％)。
White powder，mp 65-66℃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ 8.54-8.49(d，1H，³J_PH＝17.2Hz，C₄-H)，7.63-7.58(m，2H，ArH)，7.36-7.31(m，2H，ArH)，4.32-4.20(m，4H，2×CH₂)，1.37(t，6H，J＝7.1Hz，2×CH₃).¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ　158.3(²J_P-C＝14.6Hz)，155.3，153.5(²J_P-C＝6.4Hz)，134.4，129.5，125.1，118.0(¹J_P-C＝14.1Hz)，116.9，116.5，63.5(²J_P-C＝5.7Hz)，16.5(³J_P-C＝6.1Hz).HRMS(EI，M⁺)：calcd for C₁₃H₁₅O₅P 282.0657，found 282.0657。
实施例六：4-甲基-5，7-二甲氧基-2H-苯并吡喃-2-酮-3-膦酸酯的合成
以4-甲基-5，7-二甲氧基-2H-苯并吡喃-2-酮、亚磷酸二乙酯作为原料，其反应式如下：

实验步骤：
(1)称取4-甲基-5，7-二甲氧基-2H-苯并吡喃-2-酮0.22克(1mmol)、亚磷酸二乙酯(1.5mmol)和醋酸锰0.81克(3mmol)溶于醋酸中，在水浴上90℃加热反应；
(2)TLC跟踪反应2h结束；
(3)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚：丙酮＝8：1)，得到目标产物(产率72％)。
Yellow powder，mp 84-86℃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ 6.40-6.39(d，1H，³J_PH＝2.3Hz，ArH)，4.26-4.18(m，4H，2×CH₂)，3.88(s，3H，OCH₃)，3.85(s，3H，OCH₃)，3.04-3.03(d，3H，⁴J_PH＝2.4Hz，CH₃)，1.36(t，6H，J＝7.1Hz，2×CH₃).¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：δ 166.5(²J_P-C＝11.3Hz)，164.6，160.6，157.3，111.6，108.9，105.6(¹J_P-C＝15.4Hz)，96.1，93.2，63.5(²J_P-C＝5.7Hz)，16.5(³J_P-C＝6.1Hz).HRMS(EI，M⁺)：calcd for C₁₆H₂₁O₇P 356.1025，found356.1025。
实施例七：4-甲基-7-苯甲酰基-2H-苯并吡喃-2-酮-3-膦酸酯的合成
以4-甲基-7-苯甲酰基-2H-苯并吡喃-2-酮、亚磷酸二乙酯作为原料，其反应式如下：

(1)取4-甲基-7-苯甲酰基-2H-苯并吡喃-2-酮1mmol、亚磷酸二乙酯(1.5mmol)和醋酸锰0.81克(3mmol)溶于醋酸中，在水浴上90℃加热反应；
(2)TLC跟踪反应直至完全结束；
(3)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚：丙酮＝8：1)，得到目标产物(产率70％)。
实施例八：4，7-二甲基-2H-苯并吡喃-2-酮-3-膦酸酯的合成
以4，7-二甲基-2H-苯并吡喃-2-酮、亚磷酸二乙酯作为原料，其反应式如下：

(1)称取4，7-二甲基-2H-苯并吡喃-2-酮0.17克(1mmol)、亚磷酸二乙酯(1.5mmol)和醋酸锰0.81克(3mmol)溶于醋酸中，在水浴上90℃加热反应；
(2)TLC跟踪反应直至完全结束；
(3)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚：丙酮＝8：1)，得到目标产物(产率87.4％)。
Yellow liquid；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ 7.68-7.66(d，1H，J＝8.2，ArH)，7.14-7.12(d，1H，J＝8.3，ArH)，7.10(s，1H，ArH)，4.29-4.18(m，4H，2×CH₂)，2.95-2.94(d，3H，J＝2.5，4-CH₃)，2.45(s，3H，7-CH₃)，1.37(t，6H，J＝7.1，2×CH₃).¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：163.4-163.2(²J_P-C＝9.7)，158.8-158.6(²J_P-C＝16.1)，151.6，134.9，134.3，125.8，119.6-119.4(¹J_P-C＝15.5)，116.9，113.6，62.9(²J_P-C＝5.7)，21.7，17.1(³J_P-C＝3.8)，16.5(³J_P-C＝6.3).EI-HRMS(M⁺)：calcd for C₁₅H₁₉O₅P 310.0970，found 310.0969.
实施例九：6-溴-2H-苯并吡喃-2-酮-3-膦酸酯的合成
以6-溴-2H-苯并吡喃-2-酮、亚磷酸二苯酯作为原料，其反应式如下：

(1)取6-溴-2H-苯并吡喃-2-酮1mmol、亚磷酸二苯酯3mmol和醋酸锰0.81克(3mmol)溶于甲醇中，在水浴上100℃加热反应；
(2)TLC跟踪反应直至完全结束；
(3)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚：丙酮＝8：1)，得到目标产物(产率50％)。
实施例十：4，6-二甲基-2H-苯并吡喃-2-酮-3-膦酸酯的合成
以4，6-二甲基-2H-苯并吡喃-2-酮、亚磷酸二乙酯作为原料，其反应式如下：

(1)称取4，6-二甲基-2H-苯并吡喃-2-酮0.17克(1mmol)、亚磷酸二乙酯(1.5mmol)和醋酸锰0.81克(3mmol)溶于醋酸中，在水浴上90℃加热反应；
(2)TLC跟踪反应直至完全结束；
(3)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚：丙酮＝8：1)，得到目标产物(产率74.5％)。
Yellow Powder；mp 30-32℃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ 7.55(s，1H，ArH)，7.40-7.38(d，1H，J＝8.4，ArH)，7.19-7.17(d，1H，.J＝8.4，ArH)，4.28-4.17(m，4H，2×CH₂)，2.95-2.94(d，3H，J＝2.4，4-CH₃)，2.41(s，3H，7-CH₃)，1.34(t，6H，J＝7.1，2×CH₃).¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)：163.4-163.3(²J_P-C＝9.8)，158.9-158.7(²J_P-C＝14.9)，151.8，135.0，134.3，125.9，119.8-119.6(¹J_P-C＝15.5)，116.8，116.8，63.9(²J_P-C＝5.9)，21.2，17.3(³J_P-C＝4.0)，16.5(³J_P-C＝6.3).EI-HRMS(M⁺)：calcd for C₁₅H₁₉O₅P 310.0970，found 310.0969.
实施例十一：6-硝基-2H-苯并吡喃-2-酮-3-膦酸酯的合成
以6-硝基-2H-苯并吡喃-2-酮、亚磷酸二乙酯作为原料，其反应式如下：

(1)取6-硝基-2H-苯并吡喃-2-酮1mmol、亚磷酸二乙酯2mmol和醋酸锰4mmol溶于甲苯中，在水浴上60℃加热反应；
(2)TLC跟踪反应直至完全结束；
(3)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚：丙酮＝8：1)，得到目标产物(产率45％)。
实施例十二：7-甲基-2H-苯并吡喃-2-酮-3-膦酸酯的合成
以7-甲基-2H-苯并吡喃-2-酮、亚磷酸二乙酯作为原料，其反应式如下：

(1)称取7-甲基-2H-苯并吡喃-2-酮0.16克(1mmol)、亚磷酸二乙酯(1.5mmol)和醋酸锰0.81克(3mmol)溶于醋酸中，在水浴上30℃加热反应；
(2)TLC跟踪反应直至完全结束；
(3)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚：丙酮＝8：1)，得到目标产物(产率50％)。
Yellow Powder；mp 62-64℃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ 8.40(s，1H，4-H)，7.40-7.38(d，1H，J＝7.5，ArH)，7.07-7.05(d，2H，J＝7.4，ArH)，4.19(m，4H，2×CH₂)，2.40(s，3H，7-CH₃)，1.30(s，6H，2×CH₃).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：158.9，155.6，153.6，146.4，129.3，126.4，117.1，115.7，63.5，22.3，16.6(³J_P-C＝6.3).EI-HRMS(M⁺)：calcd for C₁₄H₁₇O₅P 296.0814，found296.0850.
实施例十三：4-甲基-7-(N，N-二甲氨基)-2H-苯并吡喃-2-酮-3-膦酸酯的合成
以4-甲基-7-(N，N-二甲氨基)-2H-苯并吡喃-2-酮、亚磷酸二苯酯作为原料，其反应式如下：

(1)取4-甲基-7-(N，N-二甲氨基)-2H-苯并吡喃-2-酮1mmol、亚磷酸二苯酯1.5mmol和醋酸锰0.81克(3mmol)溶于1，2-二氯乙烷中，在水浴上70℃加热反应；
(2)TLC跟踪反应直至完全结束；
(3)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚：丙酮＝8：1)，得到目标产物(产率45％)。
实施例十四：6-甲基-2H-苯并吡喃-2-酮-3-膦酸酯的合成
以6-甲基-2H-苯并吡喃-2-酮、亚磷酸二乙酯作为原料，其反应式如下：

(1)称取6-甲基-2H-苯并吡喃-2-酮0.16克(1mmol)、亚磷酸二甲酯(1.5mmol)和醋酸锰0.81克(3mmol)溶于醋酸中，在水浴上90℃加热反应；
(2)TLC跟踪反应直至完全结束；
(3)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚：丙酮＝8：1)，得到目标产物(产率74％)。
Yellow Powder；mp 74-76℃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ 8.42-8.38(d，1H，J＝17.1，4-H)，7.39-7.37(d，1H，J＝8.5，ArH)，7.30(s，1H，ArH)，7.18-7.16(d，1H，J＝8.5，ArH)，4.23-4.17(m，4H，2×CH₂)，2.35(s，3H，6-CH₃)，1.33-1.29(t，6H，J＝7.0，2×CH₃).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：158.9，153.7，153.6，135.6，135.0，129.2，117.8，116.8，63.6，20.9，16.6.EI-HRMS(M⁺)：calcd forC₁₄H₁₇O₅P 296.0814，found 296.0798.
实施例十五：6-甲基-2H-苯并吡喃-2-酮-3-膦酸酯的合成
以6-甲基-2H-苯并吡喃-2-酮、亚磷酸二辛酯作为原料，其反应式如下：

(1)称取6-甲基-2H-苯并吡喃-2-酮0.16克(1mmol)、亚磷酸二辛酯1.5mmol和醋酸锰0.81克(3mmol)溶于丙酸中，在水浴上90℃加热反应；
(2)TLC跟踪反应直至完全结束；
(3)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚：丙酮＝8：1)，得到目标产物(产率62％)。
实施例十六：6-甲基-2H-苯并吡喃-2-酮-3-膦酸酯的合成
以6-甲基-2H-苯并吡喃-2-酮、亚磷酸二苯丙酯作为原料，其反应式如下：

(1)称取6-甲基-2H-苯并吡喃-2-酮0.16克(1mmol)、亚磷酸二苯丙酯1.5mmol和醋酸锰0.81克(3mmol)溶于乙腈中，在水浴上100℃加热反应；
(2)TLC跟踪反应直至完全结束；
(3)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚∶丙酮＝8∶1)，得到目标产物(产率50％)。
实施例十七：7-甲氧基-2H-苯并吡喃-2-酮-3-膦酸酯的合成
以7-甲氧基-2H-苯并吡喃-2-酮、亚磷酸二乙酯作为原料，其反应式如下：

(1)称取7-甲氧基-2H-苯并吡喃-2-酮0.18克(1mmol)、亚磷酸二乙酯(1.5mmol)和醋酸锰0.81克(3mmol)溶于醋酸中，在水浴上60℃加热反应；
(2)TLC跟踪反应直至完全结束；
(3)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚：丙酮＝8：1)，得到目标产物(产率65％)。
Yellow oil；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ 8.44(s，1H，4-H)，7.48-7.47(d，1H，J＝8.6，ArH)，6.79(d，1H，J＝2.0，ArH)，4.23-4.22(m，4H，2×CH₂)，3.88(s，3H，7-OCH₃)，1.37-1.34(t，6H，J＝5.7，2×CH₃).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：165.3，157.9，154.0，153.9，130.9，113.8，112.2，107.8，110.9，63.6，56.4，16.8.EI-HRMS(M⁺)：calcd for C₁₄H₁₇O₆P 312.0763，found 312.0743.
实施例十八：6-甲氧基-2H-苯并吡喃-2-酮-3-膦酸酯的合成
以6-甲氧基-2H-苯并吡喃-2-酮、亚磷酸二乙酯作为原料，其反应式如下：

(1)称取6-甲氧基-2H-苯并吡喃-2-酮0.18克(1mmol)、亚磷酸二乙酯(2mmol)和醋酸锰0.81克(3mmol)溶于醋酸中，在水浴上90℃加热反应；
(2)TLC跟踪反应直至完全结束；
(3)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚：丙酮＝8：1)，得到目标产物(产率80％)。
Yellow oil；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ 7.80-7.77(d，1H，J＝8.1，ArH)，7.59-7.55(t，1H，J＝7.8，ArH)，7.28-7.24(d，2H，J＝7.0，ArH)，4.26(s，3H，6-OCH₃)4.23-4.19(m，4H，2×CH₂)，1.34-1.30(t，6H，J＝7.0，2×CH₃).¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：175.3，154.3，134.6，125.0，124.6，117.0，104.3，102.4，91.9，65.4，63.5(²J_P-C＝6.2)，16.6(³J_P-C＝6.7).EI-HRMS(M⁺)：calcd forC₁₄H₁₇O₆P 312.0763，found 312.0751.