《由4-烷氧基呋喃-2(5H)-酮或4-芳基烷氧基呋喃-2(5H)-酮制备4-氨基丁-2-烯羟酸内酯的新方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《由4-烷氧基呋喃-2(5H)-酮或4-芳基烷氧基呋喃-2(5H)-酮制备4-氨基丁-2-烯羟酸内酯的新方法.pdf（8页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201080058714.8 (22)申请日 2010.12.20 09180603.4 2009.12.23 EP 61/290,385 2009.12.28 US C07D 405/12(2006.01) (73)专利权人 拜耳知识产权股份有限公司 地址 德国蒙海姆 (72)发明人 诺伯特刘 延斯 - 迪特玛海因里希 (74)专利代理机构 北京路浩知识产权代理有限 公司 11002 代理人 谢顺星 张晶 TW 200920741 A,2009.05.16, 权利要求 1， 说明书第 11-12 页 , 第 8-10 页 R1 和 A 。
2、的定义 . TW 200920740 A,2009.05.16, 全文 . CN 101466705 A,2009.06.24, 权利要求 1-2, 说明书第 54 页变型方案 A, 第 16 页倒数第 3-4 段 . Mowafak Y. Shandala， et al.“Reaction of methyl tetronate with some amines. Synthesis of substituted 4-aminobut-2-enolides” .Journal of Heterocyclic Chemistry .1984, 第 21 卷 ( 第 6 期 ), 第 1753 。
3、页， 图 2-3. (54) 发明名称 由 4- 烷氧基呋喃 -2(5H)- 酮或 4- 芳基烷氧 基呋喃-2(5H)-酮制备4-氨基丁-2-烯羟酸内酯 的新方法 (57) 摘要 本发明涉及制备式 (I) 的 4- 氨基丁 -2- 烯 羟酸内酯化合物的方法， 其包括在布氏酸存在下， 将式 (II) 的 4- 烷氧基呋喃 -2(5H)- 酮化合物或 4- 芳基烷氧基呋喃 -2(5H)- 酮化合物与式 (III) 的胺反应， 其中 R1、 R2和 A 具有本发明说明书中给 出的定义。 (30)优先权数据 (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2012.06.21 (86)PCT国际申请的申请数据 。
4、PCT/EP2010/070202 2010.12.20 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2011/076715 DE 2011.06.30 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 沈芳 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书6页 (10)授权公告号 CN 103097378 B (45)授权公告日 2015.02.25 CN 103097378 B 1/1 页 2 1. 制备式 (I) 的 4- 氨基丁 -2- 烯羟酸内酯化合物的方法， 其包括在布氏酸存在下， 将 式 (II) 的 4- 烷氧基呋喃 -2(5H)- 酮化合物或 4- 芳。
5、基烷氧基呋喃 -2(5H)- 酮化合物与式 (III) 的胺反应， 其中 R1为 C1-12- 烷基或 C1-12- 卤代烷基 ； R2为 C1-12- 烷基 ； 和 A 为 6- 位任选被 F、 Cl、 Br、 CH3、 CF3或 OCF3取代的吡啶 -3- 基， 其中所述布氏酸选自下组 ： 磷酸、 硫酸、 盐酸、 氢溴酸、 氢氟酸、 硫酸氢钾、 三氟乙酸、 乙 酸、 甲磺酸和对甲苯磺酸， 且 其中所用的布氏酸与式 (III) 的胺的摩尔比范围为 5:0.8 至 1:1.5。 2. 根据权利要求 1 所述的方法， 其中在化合物 (III) 中， R1为 C1-6- 烷基或 C1-6- 卤代烷。
6、基 ； 和 A 选自 6- 氟吡啶 -3- 基、 6- 氯吡啶 -3- 基、 6- 溴吡啶 -3- 基、 6- 甲基吡啶 -3- 基、 6- 三 氟甲基吡啶 -3- 基或 6- 三氟甲氧基吡啶 -3- 基。 3.根据权利要求1-2中任一项所述的方法， 其中所用的式(II)的化合物与式(III)的 胺的摩尔比为 1:0.5-1:10。 权 利 要 求 书 CN 103097378 B 2 1/6 页 3 由 4- 烷氧基呋喃 -2(5H)- 酮或 4- 芳基烷氧基呋 喃 -2(5H)- 酮制备 4- 氨基丁 -2- 烯羟酸内酯的新方法 0001 本发明涉及由 4- 烷氧基呋喃 -2(5H)- 酮。
7、或 4- 芳基烷氧基呋喃 -2(5H)- 酮制备 4- 氨基丁 -2- 烯羟酸内酯的方法。 0002 从 EP-A-0539588 和 WO 2007/115644 中已知某些取代的 4- 氨基丁 -2- 烯羟酸内 酯化合物为有效的杀虫化合物。它们可通过多种方法合成。 0003 因此， 例如杂环化合物 (Heterocycles)Vol.27,No.8, 第 1907-1923 页 (1988) 和 EP-A-0539588描述了烯氨基羰基化合物(3)可由无水季酮酸(tetronic acid)(1)和胺(2) 制备， 如路线 1 所示。然而， 由于无水季酮酸 (1) 不能以符合成本效益的方式。
8、制备， 该方法 不太适合大规模工业化生产烯氨基羰基化合物。 0004 路线 1 ： 0005 0006 迄今为止季酮酸不能相对大量地商业获得， 这意味着它必须从乙酰乙酸酯出发 通过溴化和后续的氢化来制备 ( 参见合成通讯 (Synthetic Communication),11(5), 第 385-390 页 (1981)， 以用于上述方法中。季酮酸相对低的收率 ( 通常低于 40%) 和季酮酸 必须无水的条件导致了高成本。 0007 制备季酮酸的另一种方法描述于瑞士专利申请 503722。使 4- 氯乙酰乙酸酯与芳 香胺反应得到 3- 芳基氨基巴豆酸内酯 (3-arylaminocroton。
9、olactone)， 随后经矿物酸处 理， 释放出季酮酸。 季酮酸仅可通过在高真空下蒸馏来分离， 这不利于该方法的大规模工业 应用。 0008 EP-A-0153615 同样描述了由 2,4- 二氯乙酰乙酸酯制备季酮酸的多阶段方法， 其 不太适用于大规模工业生产。该方法需要多个复杂的阶段， 且以比较中等的收率 65% 生产 所需的季酮酸。 0009 制备季酮酸的另一种方法以丙二酸酯和氯乙酰氯化物为起始物， 公开于化学会志 (J.Chem.Soc.)Perkin Trans.1(1972),9/10, 第 1225-1231 页。该方法得到了所需的目标 化合物， 但收率仅为 43%。 0010 。
10、四面体快报 (Tetrahedron Letters),No.31, 第 2683-2684 页 (1974) 还描述了季 酮酸的制备， 如路线 2 所示。所用的起始原料为丁炔二酸二甲酯。 0011 路线 2 ： 0012 说 明 书 CN 103097378 B 3 2/6 页 4 0013 该方法的不足在于仅 30% 的低总收率， 且使用昂贵的起始原料， 例如氢化铝锂 (LiAlH4)。 0014 WO 2007/115644描述了具体的4-氨基丁-2-烯羟酸内酯的制备， 例如4-(6-氯 吡啶 -3- 基 ) 甲基 (3,3- 二氯丙 -2- 烯 -1- 基 ) 氨基 呋喃 -2(5H)。
11、- 酮的制备， 其通过使 4-(6- 氯吡啶 -3- 基 ) 甲基 氨基 呋喃 -2(5H)- 酮与 3- 溴 -1,1- 二氯丙 -1- 烯反应， 或使 4-(2- 氟乙基 ) 氨基 呋喃 -2(5H)- 酮与 2- 氯 -5- 氯甲基吡啶反应制得。这些反 应优选地用锂或钠的氢化物实施。同样， 这些底物非常昂贵， 出于安全原因， 处理起来很困 难。 0015 制备取代的 4- 氨基丁 -2- 烯羟酸内酯的另一种方法描述于 Mowafak 等杂环化学 杂志 (J.Heterocyclic Chem.),21, 第 1753-1754 页 (1984)。该方法以甲基 4- 羟基乙酰乙 酸内酯(m。
12、ethyl tetronate)为起始物， 通过与胺反应制备所需化合物。 然而， 其中描述的通 过 “迈克尔加成(Michael Addition)” 进行的甲氧基交换仅可与富电子的(electron-rich) 环胺或伯胺进行， 这可通过该专利申请实验部分的实施例证实。 0016 因此， 基于这些现有技术， 本发明的目的是提供一种制备式 (I) 的 4- 氨基 丁 -2- 烯羟酸内酯化合物的方法， 其可以以高收率和足够高的纯度生产 4- 氨基丁 -2- 烯羟 酸内酯化合物， 其操作简单且具有成本效益。此外， 所述方法中， 以符合成本效益的方式生 产的且易于使用的季酮酸衍生物可用于所述方法中。。
13、 0017 我们现已发现制备 4- 氨基丁 -2- 烯羟酸内酯化合物的方法， 其可避免前述的不 足， 且能简单操作并具有成本效益， 尤其是因为本发明的 4- 氨基丁 -2- 烯羟酸内酯化合物 可以以良好收率和高纯度获得， 这意味着通常不需要对直接的反应产物进行复杂的后处理 和 / 或纯化。 0018 因此本发明提供下述的制备式 (I) 的 4- 氨基丁 -2- 烯羟酸内酯化合物的方法 ： 0019 0020 其中 R1和 A 为下面定义的化学基团。 0021 本发明制备式 (I) 的 4- 氨基丁 -2- 烯羟酸内酯化合物的方法包括在布氏酸 (acid) 的存在下， 将式 (II) 的 4- 。
14、烷氧基呋喃 -2(5H)- 酮化合物或 4- 芳基烷 氧基呋喃 -2(5H)- 酮与式 (III) 的胺反应， 0022 说 明 书 CN 103097378 B 4 3/6 页 5 0023 其中 0024 R1为氢、 C1-12- 烷基、 C1-12- 卤代烷基、 C2-12- 烯基、 C2-12- 卤代烯基、 C2-6- 炔基、 C3-8- 环 烷基、 C3-8- 环烷基 -C1-6- 烷基、 C3-8- 卤代环烷基、 C1-12- 烷氧基、 C1-6- 烷氧基 -C1-6- 烷基、 C3-8- 卤代环烷基 -C1-6- 烷基或芳基 -C1-6- 烷基， R1优选地为 C1-6- 烷基、。
15、 C1-6- 卤代烷基、 C2-6-烯基、 C2-6-卤代烯基、 C2-6-炔基、 C3-8-环烷基、 C3-8-环烷基-C1-6-烷基、 C3-8-卤代环烷基、 C3-8-卤代环烷基-C1-6-烷基或C1-6-烷氧基-C1-6-烷基， 特别优选地为甲基、 乙基、 丙基、 亚丙 基、 亚丙基、 乙烯基、 烯丙基、 炔丙基、 环丙基、 C1-6- 烷氧基 -C1-6- 烷基、 2- 氟乙基、 2,2- 二氟 乙基或 2- 氟环丙基， 非常特别优选地为甲基、 乙基、 正丙基、 正丙 -2- 烯基、 正丙 -2- 炔基、 环丙基、 甲氧基乙基、 2- 氟乙基或 2,2- 二氟乙基 ； 0025 R2。
16、为 C1-12- 烷基、 芳基 -C1-6- 烷基， R2优选地为 C1-C6- 烷基、 芳基 -C1-6- 烷基， 特别 优选地为苄基、 甲基或乙基 ； 和 0026 A 为 6- 位任选被 F、 Cl、 Br、 CH3、 CF3或 OCF3取代的吡啶 -2- 基、 吡啶 -4- 基或吡 啶 -3- 基， 为 6- 位任选被 Cl 或 CH3取代的哒嗪 -3- 基， 为吡嗪 -3- 基、 2- 氯吡嗪 -5- 基或 为 2- 位任选被 Cl 或 CH3取代的 1,3- 噻唑 -5- 基， 为任选被 F、 Cl、 Br、 CN、 NO2、 C1-4- 烷基、 C1-3- 烷硫基 C1-3- 烷。
17、基磺酰基取代的嘧啶基、 吡唑基、 苯硫基、 噁唑基、 异噁唑基、 1,2,4- 噁 二唑基、 异噻唑基、 1,2,4-三唑基或1,2,5-噻二唑基， 其中C1-4-烷基、 C1-3-烷硫基和C1-3-烷 基磺酰基各基团被氟和 / 或氯取代， 或为下式的取代的杂环基 0027 0028 其中 0029 X 为卤素、 C1-12- 烷基或 C1-12- 卤代烷基， 和 0030 Y 为卤素、 C1-12- 烷基、 C1-12- 卤代烷基、 C1-12- 卤代烷氧基、 叠氮基或 CN ； 0031 A 优选地为选自下组的取代的杂环基 ： 6- 氟吡啶 -3- 基、 6- 氯吡啶 -3- 基、 6- 。
18、溴 吡啶 -3- 基、 6- 甲基吡啶 -3- 基、 6- 三氟甲基吡啶 -3- 基、 6- 三氟甲氧基吡啶 -3- 基、 6- 氯 -1,4- 哒 嗪 -3- 基、 6- 甲 基 -1,4- 哒 嗪 -3- 基、 2- 氯 -1,3- 噻 唑 -5- 基 或 2- 甲 基 -1,3- 噻唑 -5- 基、 2- 氯嘧啶 -5- 基、 2- 三氟甲基 - 嘧啶 -5- 基、 5,6- 二氟吡啶 -3- 基、 5- 氯 -6- 氟吡啶 -3- 基、 5- 溴 -6- 氟吡啶 -3- 基、 5- 碘 -6- 氟吡啶 -3- 基、 5- 氟 -6- 氯 吡啶 -3- 基、 5,6- 二氯吡啶 -3- 。
19、基、 5- 溴 -6- 氯吡啶 -3- 基、 5- 碘 -6- 氯吡啶 -3- 基、 5- 氟 -6- 溴吡啶 -3- 基、 5- 氯 -6- 溴吡啶 -3- 基、 5,6- 二溴吡啶 -3- 基、 5- 氟 -6- 碘吡 啶 -3- 基、 5- 氯 -6- 碘吡啶 -3- 基、 5- 溴 -6- 碘吡啶 -3- 基、 5- 甲基 -6- 氟吡啶 -3- 基、 5- 甲基 -6- 氯吡啶 -3- 基、 5- 甲基 -6- 溴吡啶 -3- 基、 5- 甲基 -6- 碘吡啶 -3- 基、 5- 二氟甲 说 明 书 CN 103097378 B 5 4/6 页 6 基-6-氟吡啶-3-基、 5-二氟。
20、甲基-6-氯吡啶-3-基、 5-二氟甲基-6-溴吡啶-3-基或5-二 氟甲基 -6- 碘吡啶 -3- 基， A 特别优选地为选自下组的取代的杂环基 ： 6- 氟吡啶 -3- 基、 6- 氯吡啶 -3- 基、 6- 溴吡啶 -3- 基、 6- 氯 -1,4- 哒嗪 -3- 基、 2- 氯 -1,3- 噻唑 -5- 基、 2- 氯嘧啶 -5- 基、 5- 氟 -6- 氯吡啶 -3- 基、 5,6- 二氯吡啶 -3- 基、 5- 溴 -6- 氯吡啶 -3- 基、 5- 氟 -6- 溴吡啶 -3- 基、 5- 氯 -6- 溴吡啶 -3- 基、 5,6- 二溴吡啶 -3- 基、 5- 甲基 -6- 氯吡。
21、 啶 -3- 基、 5- 氯 -6- 碘吡啶 -3- 基或 5- 二氟甲基 -6- 氯吡啶 -3- 基， A 非常特别优选地为 选自下组的取代的杂环基 ： 6- 氯吡啶 -3- 基、 6- 溴吡啶 -3- 基、 6- 氯 -1,4- 哒嗪 -3- 基、 2- 氯 -1,3- 噻唑 -5- 基、 5- 氟 -6- 氯吡啶 -3- 基和 5- 氟 -6- 溴吡啶 -3- 基。 0032 令人惊奇的是， 已经发现在本发明的反应或转化中， 式 (II) 化合物中烷氧基与式 (III) 的胺的交换以非常好的收率进行。如相应的比较例所证明的那样， 在不存在布氏酸 时， 不发生转化。 此外， 令人惊奇地是，。
22、 季酮酸在反应条件下不发生二聚， 尽管根据化学会志 (J.Chem.Soc.)(1947) 第 1365 页， 预期会发生这种二聚作用。 0033 本发明的转化可以在溶剂 ( 稀释剂 ) 的存在下进行。溶剂优选的使用量为可使反 应混合物在整个方法期间保持易于搅拌。 实施本发明方法或转化的适合的溶剂为在反应条 件下呈惰性的所有有机溶剂。根据本发明， 溶剂也可理解为纯溶剂的混合物的含义。 0034 根据本发明， 适合的溶剂特别为卤代烃类， 如氯代烃类 ( 例如四氯乙烯、 四氯乙 烷、 二氯丙烷、 二氯甲烷、 二氯丁烷、 氯仿、 四氯甲烷、 三氯乙烷、 三氯乙烯、 五氯乙烷、 二氟 苯、 1,2- 。
23、二氯乙烷、 氯苯、 溴苯、 二氯苯、 氯甲苯、 三氯苯 )， 醚类 ( 例如乙基丙基醚、 甲基叔 丁基醚、 正丁基醚、 苯甲醚、 苯乙醚、 环己基甲基醚、 二甲基醚、 二乙基醚、 二甲基乙二醇二苯 醚、 二丙基醚、 二异丙基醚、 二正丁基醚、 二异丁基醚、 二异戊基醚、 乙二醇二甲基醚、 异丙 基乙基醚、 甲基叔丁基醚、 四氢呋喃、 甲基四氢呋喃、 二氧六环、 二氯二乙基醚、 及环氧乙烷 和 / 或环氧丙烷的聚醚， 硝基烃类 ( 例如硝基甲烷、 硝基乙烷、 硝基丙烷、 硝基苯、 氯硝基 苯、 邻硝基甲苯 )， 腈类 ( 例如乙腈、 甲腈、 丙腈、 丁腈、 异丁腈、 苄腈、 间氯苄腈 ) 以及四。
24、氢 噻吩二氧化物和二甲基亚砜、 四亚甲基亚砜、 二丙基亚砜、 苄基甲基亚砜、 二异丁基亚砜、 二 丁基亚砜、 二异戊基亚砜 ； 砜类， 如二甲基、 二乙基、 二丙基、 二丁基、 二苯基、 二己基、 甲基 乙基、 乙基丙基、 乙基异丁基和四亚甲基砜， 脂肪族、 环脂肪族或芳香族烃类 ( 例如五烷、 正 己烷、 正庚烷、 正辛烷、 壬烷、 具有沸点范围为 40至 250的组分的所谓石油溶剂 (white spirits)、 伞花烃、 沸点范围为 70至 190的轻质汽油馏分、 环己烷、 甲基环己烷、 石油 醚、 石脑油、 辛烷、 苯、 甲苯、 二甲苯 ； 酯类， 如甲基、 乙基、 丁基和异丁基乙酸。
25、酯， 以及二甲基、 二丁基和乙烯基甲酸酯)， 酰胺类(如六亚甲基磷酰三胺、 甲酰胺、 N， N-二甲基乙酰胺、 N-甲 基甲酰胺、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二丙基甲酰胺、 N， N- 二丁基甲酰胺、 N- 甲基吡咯烷、 N- 甲基己内酰胺、 1,3- 二甲基 -3,4,5,6- 四氢 -2(1H)- 嘧啶、 辛基吡咯烷酮、 辛基己内酰 胺、 1,3- 二甲基 -2- 咪唑啉二酮 (imidazolinedione)、 N- 甲酰哌啶、 N， N -1,4- 二甲酰哌 嗪 )， 和脂肪醇类 ( 如甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇和正丁醇 ) 或其混合物。 0035 本发明的方法或。
26、转化中， 优选使用二氧六环、 丁腈、 丙腈、 乙腈、 乙酸丁酯、 DME、 甲 苯、 甲基 -THF、 二氯苯、 氯苯、 正庚烷、 异丁醇、 正丁醇、 乙醇、 甲基叔丁基醚、 异丙基乙基醚和 其混合物作为溶剂。 0036 根据所用的起始化合物， 本发明的方法或转化可以不用稀释剂进行， 即不添加溶 剂。 说 明 书 CN 103097378 B 6 5/6 页 7 0037 本发明适合的布氏酸原则上为所有的有机酸和无机酸。根据本发明， 布氏酸优选 为磷酸 (H3PO4)、 硫酸 (H2SO4)、 盐酸 (HCl)、 氢溴酸 (HBr)、 氢氟酸 (HF)、 硫酸氢钾 (KHSO4)、 三 氟乙酸。
27、、 乙酸、 甲磺酸和对甲苯磺酸。根据本发明， 特别优选磷酸、 硫酸、 硫酸氢钾和三氟乙 酸。 0038 布氏酸可以为无水的形式或含水的形式， 如85%浓度的磷酸或37%浓度的盐酸。 出 于经济原因， 优选使用商业上可获得的酸浓度。 0039 所用的布氏酸与式(III)的胺的摩尔比可以不同。 优选地， 布氏酸与式(III)的胺 的摩尔比范围为约10:0.6至约1:1.5， 尤其是约5:0.9至1:1.2， 特别是约2:1至约1:1.1。 0040 本发明的方法一般可在真空下、 大气压下或超大气压力下实施。 0041 所用的温度可以根据所用的起始原料而有所不同。 本发明的转化或方法可以在约 20至。
28、约 200的温度范围内实施， 优选地， 在约 20至约 150的温度范围内。 0042 所用的式(II)和(III)化合物的化学计量可以在较宽的范围内变化。 所用式(II) 化合物与式 (III) 的胺的摩尔比可以为约 1:0.5 至约 1:10， 尤其是约 1:1 至约 1:6， 特别是 约 1:1.05 至约 1:2。原则上可以相对大量使用式 (III) 的化合物， 但出于经济原因这是不 利的。 0043 如果转化在溶剂中实施， 反应结束后可以通过蒸馏除去溶剂。这能够在室温或升 高的温度下于大气压或减压下实现。 0044 在反应结束后， 布氏酸可以通过用水萃取除去。所需的式 (I) 化合物。
29、的分离能够 通过常规方法来实现。 0045 式 (II) 的 4-( 甲氧基 ) 呋喃 -2(5H)- 酮衍生物在一些实例中是已知的和 / 或可 以通过常规方法制备。 0046 式 (II) 的 化 合 物 ( 其 中 R2为 甲 基 ) 的 制 备 描 述 于 例 如 杂 环 化 学 杂 志 (J.Heterocyclic Chem.)21,1753(1984)。式 (II) 化合物进一步的制备描述于例如有机化 学欧洲杂志(European Journal of Organic Chemistry)(2004),(22),第4582-4595页中。 0047 除非本文中另有规定， 在本发明的。
30、上下文中， 术语 “烷基” ， 无论单独还是与其它术 语结合使用， 例如卤代烷基、 烷氧基烷基、 环烷基烷基、 卤代环烷基烷基和芳基烷基， 其被理 解为饱和的、 可为支链或非支链的具有 1-12 个碳原子的脂肪烃基团的含义。C1-12- 烷基的 实例有甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 正戊基、 异戊基、 新戊 基、 叔戊基、 1- 甲基丁基、 2- 甲基丁基、 1- 乙基丙基、 1,2- 二甲基丙基、 己基、 正庚基、 正辛 基、 正壬基、 正癸基、 正十一烷基和正十二烷基。这些烷基中， 尤其优选 C1-6- 烷基。尤其优 选 C1-4- 烷基， 特别。
31、是甲基和乙基。 0048 除非本文中另有规定， 在本发明的上下文中， 术语 “烯基” 被理解为具有至少一个 双键的直链或支链C2-12-烯基的含义， 例如乙烯基、 烯丙基、 1-丙烯基、 异丙烯基、 1-丁烯基、 2-丁烯基、 3-丁烯基、 1,3-丁烷二烯基、 1-戊烯基、 2-戊烯基、 3-戊烯基、 4-戊烯基、 1,3-戊 烷二烯基、 1- 己烯基、 2- 己烯基、 3- 己烯基、 4- 己烯基、 5- 己烯基和 1,4- 己烷二烯基。这些 中优选 C2-6- 烯基， 尤其优选 C2-4- 烯基。 0049 除非本文中另有规定， 在本发明的上下文中， 术语 “炔基” 被理解为具有至少一个。
32、 三键的直链或支链C2-12-炔基的含义， 例如乙炔基、 1-丙炔基和炔丙基。 这些中优选C2-6-炔 基， 尤其优选 C3-4- 炔基。此处炔基也可以具有至少一个双键。 说 明 书 CN 103097378 B 7 6/6 页 8 0050 除非本文中另有规定， 在本发明的上下文中， 术语 “环烷基” 被理解为 C3-8- 环烷基 的含义， 例如环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 环庚基和环辛基。这些中优选 C3-6- 环烷基。 0051 除非本文中另有规定， 在本发明的上下文中， 术语 “芳基” 被理解为具有 6-14 个碳 原子的芳基的含义， 优选苯基。 0052 除非本文中另有规定。
33、， 在本发明的上下文中， 术语 “芳基烷基” 被理解为本发明定 义的 “芳基” 与 “烷基” 结合的含义， 该基团一般通过烷基键合。其实例有苄基、 苯乙基或 - 甲基苄基， 尤其优选苄基。 0053 除非本文中另有规定， 在本发明的上下文中，“卤素取代的基团” ， 例如卤代烷基， 其含义被理解为单或多卤化多至最大可能的取代基数量的基团。在多卤化的情况下， 卤素 原子可以相同或不同。此处， 卤素为氟、 氯、 溴或碘， 尤其是氟、 氯或溴。 0054 除非本文中另有规定， 在本发明的上下文中， 本文中术语 “烷氧基” ， 无论单独还是 与其它术语结合， 例如卤代烷氧基， 被理解为 O- 烷基的含义。
34、， 术语 “烷基” 具有上述提及的 含义。 0055 任选地取代基可为单 - 或多取代， 其中在多取代的情况下， 取代基可以相同或不 同。 0056 参考以下实施例对本发明进行更详细地解释， 但本发明并不限于这些实施例。 0057 制备实施例 ： 0058 比较例 ( 与杂环化学杂志 (J.Heterocyclic Chem.),21, 第 1753-1754 页 (1984) 描述的类似 ) 0059 首先将 0.3g(2.6mmol)4- 甲氧基呋喃 -2(5H)- 酮和 0.54g(2.6mmol)5g N-(6- 氯 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-2,2- 二氟乙胺引入到 3ml 二。
35、氧六环中， 然后回流下加热 15h。没有发 生反应。 0060 本发明的实施例 0061 首先将 0.3g(2.6mmol)4- 甲氧基呋喃 -2(5H)- 酮和 0.54g(2.6mmol)N-(6- 氯吡 啶 -3- 基 ) 甲基 )-2,2- 二氟乙胺引入到 3ml 二氧六环中 , 加入 1ml 32% 浓度的盐酸。然 后将混合物在回流下加热8h。 将反应混合物倾入水中并用二氯甲烷萃取两次。 用硫酸钠干 燥二氯甲烷相， 然后真空除去溶剂。得到 0.6g 4-(6- 氯吡啶 -3- 基 ) 甲基 (2,2- 二氟 乙基 ) 氨基 呋喃 -2(5H)- 酮 ( 收率 79%)。 0062 1H-NMR(CDCl 3,298K) ： 3.53(td,2H),4.52(s,2H),4.82(s,2H),4.83(s,1H),5.96 (tt,1H),7.37(d,1H),7.55(dd,1H),8.27(d,1H)。 说 明 书 CN 103097378 B 8 。