地西他滨的制备方法.pdf

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摘要
申请专利号:

CN200910051317.7

申请日:

2009.05.15

公开号:

CN101560233A

公开日:

2009.10.21

当前法律状态:

授权

有效性:

有权

法律详情:

专利权质押合同登记的生效IPC(主分类):C07H 19/12登记号:2015990000388登记生效日:20160512出质人:上海清松制药有限公司质权人:中国民生银行股份有限公司上海分行发明名称:地西他滨的制备方法申请日:20090515授权公告日:20111102|||专利权质押合同登记的注销IPC(主分类):C07H 19/12授权公告日:20111102申请日:20090515登记号:2014310000082出质人:上海清松制药有限公司质权人:招商银行股份有限公司上海新客站支行解除日:20160415|||专利权质押合同登记的生效IPC(主分类):C07H 19/12登记号:2014310000082登记生效日:20141126出质人:上海清松制药有限公司质权人:招商银行股份有限公司上海新客站支行发明名称:地西他滨的制备方法申请日:20090515授权公告日:20111102|||授权|||实质审查的生效|||公开

IPC分类号:

C07H19/12; C07H1/00

主分类号:

C07H19/12

申请人:

上海清松制药有限公司

发明人:

张 磊; 张 健; 谭宙宏; 杨琍苹

地址:

201424上海市化工区奉贤分区楚华支路128号

优先权:

专利代理机构:

上海新天专利代理有限公司

代理人:

王 巍

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内容摘要

本发明公开了一种能有效抑制肿瘤细胞生长的2′-脱氧胞苷类似物地西他滨(式I)的制备方法。以1-甲基-2-脱氧-D-核糖(式II)为起始原料,与醋酸酐反应得到1-甲基-3,5-二乙酰氧基-2-脱氧-D-核糖(式III);式III化合物与2,4-二-(三甲基硅)-5-氮杂胞嘧啶(式IV)反应,得到3′,5′-二乙酰氧基-5-氮杂-2′-脱氧胞苷(式V);式V化合物在D315大孔弱碱性阴离子交换树脂作用下水解得到地西他滨(式I),本发明方法原料易得,反应条件温和,操作简便,宜于规模型的工业化生产。

权利要求书

1、  一种地西他滨的制备方法,该方法包括下列步骤:
(a)以1-甲基-2-脱氧-D-核糖式II为起始原料,在吡啶存在条件下与醋酸酐,在0-30℃下反应10-15小时,得到1-甲基-3,5-二乙酰氧基-2-脱氧-D-核糖式III:

式II                            式III
                            ; 
b)式III化合物与2,4-二-(三甲基硅)-5-氮杂胞嘧啶式IV,在路易斯酸作用下,于有机溶剂中,0-25℃反应5-18小时,得到3′,5′-二乙酰氧基-5-氮杂-2′-脱氧胞苷式V;

式III                     式IV                       式V
                                                               ;
c)式V化合物在D315大孔弱碱性阴离子交换树脂作用下,室温反应2-6小时,得到地西他滨式I:

式V                                       式I
                                               。

2、
  根据权利要求1所述的一种地西他滨(式I)的制备方法,其特征在于所述步骤(a)中,式II化合物与醋酸酐和吡啶的摩尔比为1∶2~4∶2~8。

3、
  根据权利要求2的方法,其特征在于所述步骤(a)中式II化合物与醋酸酐和吡啶的摩尔比为1∶3∶6。

4、
  根据权利要求1所述的一种地西他滨(式I)的制备方法,其特征在于所述步骤(b)的路易斯酸为无水四氯化锡或三甲基硅三氟甲磺酸酯;溶剂为二氯甲烷或1,2-二氯乙烷;式III化合物与式IV化合物和路易斯酸的摩尔比为1∶1~2∶1~2;反应温度为0~25℃。

5、
  根据权利要求4的方法,其特征在于所述步骤(b)的路易斯酸为无水四氯化锡;溶剂为1,2-二氯乙烷;式III化合物与式IV化合物和无水四氯化锡的摩尔比为1∶1.05∶1.05。

6、
  根据权利要求1所述的一种地西他滨(式I)的制备方法,其特征在于所述步骤(c)式V化合物与D315大孔弱碱性阴离子交换树脂的质量比为1∶1。

说明书

地西他滨的制备方法
技术领域
本发明涉及药物的制备方法。具体涉及一种抗肿瘤细胞生长药物地西他滨的制备方法。
背景技术
地西他滨是一种能有效抑制肿瘤细胞生长的2′-脱氧胞苷类似物,化学名为:5-氮杂-2′-脱氧胞苷,结构式如下式I:

式I
地西他滨(Decitabine)分别于2006年4月和5月由欧洲EMEA和美国FDA批准上市,是用于治疗原发性和继发性骨髓增生异常综合征(MDS)的药物,它能在体内转化为5-单磷酸脱氧胞苷类似物,在DNA聚合酶作用下掺入DNA中,抑制DNA合成,抑制DNA甲基化,从而抑制肿瘤细胞的生长,有抗肿瘤作用。目前对这种药物的研究正受到极大关注。
文献(中国医药工业杂志2007,38(7)468-469)报道了地西他滨的制备方法,以2-脱氧-D-核糖为起始原料,经酯化得到1,3,5-三乙酰氧基-2-脱氧-D-核糖(式VI),然后在三甲基硅三氟甲磺酸酯(TMSOTf)的存在下,与2,4-二-(三甲基硅)-5-氮杂胞嘧啶(式IV)反应得到3′,5′-二乙酰氧基-5-氮杂-2′-脱氧胞苷(式V),最后在氨气的甲醇溶液中醇解得到产物地西他滨(式I)。

该制备方法存在的问题是:
(1)文献(Journal of Medicinal Chemistry,1985,28(7)904-910)报道2-脱氧-D-核糖酯化时会产生30-40%左右的六元核苷(式VIII),此副产物不易去除,对后面的纯化带来很大困难,反应收率较低。

式VIII
(2)式V到式I的过程中,采用柱色谱纯化得到地西他滨(式I),不易工业化。
文献(J.Org.Chem.1970,35(2):491-495)报道了地西他滨的另一制备方法,以1,3,5-三乙酰基-2-脱氧-D-核糖(式VI)为起始原料,
在乙醚溶剂中和氯化氢气体反应得到α-氯代-3,5-二乙酰氧基-2-脱氧-D-核糖(式VII);式VII和式IV反应得到式V,最后在氨气的乙醇溶液中醇解得到产物地西他滨(式I)。

该制备方法存在的问题是:(1)式VII到式V的反应时间为4天,反应周期长;(2)式VII到式V的反应采用多次柱色谱纯化,不易工业化;(3)式V到式I过程中,反应时间为5天,反应周期长;(4)式V到式I过程采用柱色谱纯化,不易工业化;(5)总收率很低,低于5%,(6)成本太高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述不足之处,设计一种反应步骤短、工艺条件简单、原料便宜易得、成本低的地西他滨的制备方法。
本发明提供了一种地西他滨的制备方法,该方法包括下列步骤:
a)以1-甲基-2-脱氧-D-核糖(式II)为起始原料,在吡啶存在条件下与醋酸酐在0-30℃反应10-15小时,得到1-甲基-3,5-二乙酰氧基-2-脱氧-D-核糖(式III):

其中式II化合物与醋酸酐和吡啶的摩尔比为1∶2~4∶2~8,优选1∶3∶6。
b)式III化合物与2,4-二-(三甲基硅)-5-氮杂胞嘧啶(式IV)在路易斯酸作用下于有机溶剂中0-25℃反应5-18小时,得到3′,5′-二乙酰氧基-5-氮杂-2′-脱氧胞苷(式V);

其中路易斯酸为无水四氯化锡,三甲基硅三氟甲磺酸酯(TMSOTf),优选无水四氯化锡;溶剂为二氯甲烷,1,2-二氯乙烷,优选1,2-二氯乙烷;式III化合物与式IV化合物和路易斯酸的摩尔比为1∶1~2∶1~2,优选1∶1.05∶1.05;反应温度为0~25℃。
c)式V化合物在D315大孔弱碱性阴离子交换树脂作用下室温反应2-6小时得到地西他滨(式I),式V化合物与D315大孔弱碱性阴离子交换树脂的质量比为1∶1~2,优选1∶1。

本发明方法制备的地西他滨,经检测符合药典标准。
本发明的制备方法未见文献报道,本发明所使用的原料均可通过市售方便购得,起始原料甲基-2′-脱氧-D-核糖(式II)化合物也可以根据已知方法(Tetrahedron 60(2004)841-849)自行制备。本发明的制备方法原料易得,价格便宜,操作简便、反应收率高(总收率27.4%),宜于工业化生产。
具体实施方式
通过以下实施例对本发明作进一步的阐述。
实施例1 1-甲基--2-脱氧-D-核糖(式II)
2-脱氧-D-核糖(136g,1mol)加入至甲醇(500ml)中,滴加浓硫酸(2ml),室温搅拌2小时。然后加入碳酸钠(4g)调至中性。抽滤,滤液减压蒸干得式II化合物,直接用于下步反应。
实施例2 1-甲基-3,5-二乙酰氧基-2-脱氧-D-核糖(式III)
式II溶于吡啶(500ml,6mol),冷至0℃,慢慢滴加醋酐(210ml,3mol),室温反应12h,滴入水(350ml),二氯甲烷(1000ml),搅拌2h。分液,有机相依次用水(350ml),2N HCl(350ml),饱和碳酸氢钠(350ml)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤蒸干得到油状物式III(231.2g),收率90%(以2-脱氧-D-核糖计算)。
1H-NMR(CDCl3)6.0(t,1H),5.2(s,1H),5.1(t,1H),5.07(d,1H),5.0(t,1H),4.3-4.1(m,6H),3.4(s,1H),3.3(s,1H),2.3(m,2H),2.1(m,2H)
气相色谱条件

实施例33,5-二乙酰氧基-5-氮杂-2′-脱氧胞苷(式V)
1000ml三颈瓶中加入5-氮杂胞嘧啶(50.7g,452.1mmol),六甲基二硅胺烷(500ml,2.4mol),硫酸铵(2g),氮气下加热回流至澄清,减压蒸掉溶剂,得到2,4-二-(三甲基硅)-5-氮杂胞嘧啶(式IV)将式IV溶于1,2-二氯乙烷(250ml)中。
式III(100g,430.6mmol)溶于1,2-二氯乙烷(500ml),然后滴入上述式IV的1,2-二氯乙烷溶液中,5度下滴加无水四氯化锡(52.5ml,452.1mmol),室温搅拌过夜。滴加饱和碳酸氢钠溶液洗至中性,抽滤,滤液用饱和碳酸氢钠溶液(500ml)洗涤,分液,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤蒸干溶剂得到式V(100g),收率76%。
1H-NMR(DMSO-d6)8.3(s,1H),7.6(s,1H),7.5(s,1H),6.0(m,1H),5.1(m,1H),4.8(m,1H),4.2(m,1H),4.1(m,1H),2.2~2.7(m,2H),2.0(s,6H)
液相色谱条件

实施例4 3,5-二乙酰氧基-5-氮杂-2′-脱氧胞苷(式V)
将实施例3中的1,2-二氯乙烷换成二氯甲烷,其它操作同实施例3,收率70%。
实施例5 3′,5′-二乙酰氧基-5-氮杂-2′-脱氧胞苷(式V)
1000ml三颈瓶中加入5-氮杂胞嘧啶(50.7g,452.1mmol),六甲基二硅胺烷(500ml,2.4mol),硫酸铵(2g),氮气下加热回流至澄清,减压蒸掉溶剂,溶于二氯甲烷(250ml)中,冷至5℃,滴加三甲基硅三氟甲磺酸酯(TMSOTf)(140ml,770mmol)。然后滴加式III(100g,430.6mmol)的二氯甲烷(500ml)溶液,室温搅拌过夜。滴加饱和碳酸氢钠溶液洗至中性,抽滤,滤液用饱和碳酸氢钠溶液(500ml)洗涤,分液,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤蒸干溶剂得到式V(91g),收率67.7%。
实施例63,5′-二乙酰氧基-5-氮杂-2′-脱氧胞苷(式V)
将实施例5中的二氯甲烷换成1,2-二氯乙烷,其它操作同实施例5,收率69%。
实施例7地西他滨(式I)
式V(100g,320.2mmol)溶于甲醇(500ml),加入D315大孔弱碱性阴离子交换树脂(100g),室温搅拌2小时。抽滤,滤液冷至0℃搅拌2小时析出固体,抽滤,用冷甲醇(200ml)洗涤,真空干燥得白色固体式I(29.2g),收率40%。
熔点:190-192℃;[α]22D+69.5°(C=1,H2O);纯度99.3%
1H-NMR(DMSO-d6)8.50(s,1H),7.5(bs,2H),6.0(t,1H),5.22(bs,1H),5.02(bs,1H),4.23(s,1H),3.80(bs,1H),3.52-3.61(m,2H),2.1-2.2(m,2H)
液相色谱条件

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本发明公开了一种能有效抑制肿瘤细胞生长的2-脱氧胞苷类似物地西他滨(式I)的制备方法。以1-甲基-2-脱氧-D-核糖(式II)为起始原料,与醋酸酐反应得到1-甲基-3,5-二乙酰氧基-2-脱氧-D-核糖(式III);式III化合物与2,4-二-(三甲基硅)-5-氮杂胞嘧啶(式IV)反应,得到3,5-二乙酰氧基-5-氮杂-2-脱氧胞苷(式V);式V化合物在D315大孔弱碱性阴离子交换树脂作用下水解得。

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