Β紫罗兰酮、维生素A、维生素A衍生物、胡萝卜素以及类胡萝卜素的制备方法.pdf

一种通过式I的ψ-紫罗兰酮的酸催化闭环制备式II和III的β-紫罗兰酮和/或α-紫罗兰酮的方法，其中，R1-R7独立地选自氢和C1-C4烷基，R8选自氢、C1-C4烷基和羟基，R9和R10独立地选自氢和C1-C4烷基，或者R9和R10一起形成羰基的氧，如果R9和R10一起形成羰基的氧，那么不形成α-紫罗兰酮，所述方法包括：a)在pKs＜3的浓Brφnsted酸以及基本上与所述浓酸不混溶且与的所述酸的稀释水溶液不混溶的有机溶剂的存在下使式I的ψ-紫罗兰酮反应；b)通过添加水使步骤a)中得到的反应产物水解；然后相分离为含有式II和式III的β-紫罗兰酮和/或α-紫罗兰酮的有机相与稀酸水相；其中添加到水解步骤b)中的水的量使得所述稀酸水相中的酸的浓度为45至65wt％，并且所述方法还可被容易地结合到用于制备维生素A、维生素A衍生物、胡萝卜素或类胡萝卜素的方法中。

1.  一种通过如下式I的ψ-紫罗兰酮的酸催化闭环：

其中，R¹-R⁷独立地选自氢和C₁-C₄烷基，R⁸选自氢、C₁-C₄烷基和羟基，R⁹和R¹⁰独立地选自氢和C₁-C₄烷基，或者R⁹和R¹⁰一起形成羰基的氧，如果R⁹和R¹⁰一起形成羰基的氧，那么不形成α-紫罗兰酮，来制备式II和III的β-紫罗兰酮和/或α-紫罗兰酮的方法，

所述方法包括：
a)使式I的ψ-紫罗兰酮在pKs＜3的浓酸以及基本上与所述浓酸不混溶且与所述酸的稀释水溶液不混溶的有机溶剂的存在下进行反应；
b)通过添加含水组合物使步骤a)中得到的反应产物水解，并相分离为含有式II和式III的β-紫罗兰酮和/或α-紫罗兰酮的有机相与稀酸水相；
其中添加到水解步骤b)中的水的量使得所述稀酸水相中的酸的浓度为45至65wt％。

2.  如权利要求1所述的方法，其中，添加到水解步骤b)中的水的量使得所述稀酸水相中的酸的浓度为50至60wt％，优选为50至55wt％。

3.  如前述权利要求中任意一项所述的方法，其中，所述溶剂选自烃和氯代烃。

4.  如权利要求3所述的方法，其中，所述溶剂选自氯代烃，优选选自氯仿和二氯甲烷。

5.  如权利要求3所述的方法，其中，所述溶剂是二氯甲烷。

6.  如前述权利要求中任意一项所述的方法，其中，所述稀酸水相的密度高于所述有机相的密度。

7.  如前述权利要求中任意一项所述的方法，其中，步骤a)中使用的所述浓酸是浓度为至少95wt％、优选为至少95至98wt％的硫酸。

8.  如权利要求7所述的方法，其中，所述稀硫酸水相被处理，从而获得浓度优选为至少65wt％或至少95wt％的较高度浓缩的硫酸。

9.  如前述权利要求中任意一项所述的方法，其中，步骤a)在-30℃至30℃的温度下进行。

10.  如前述权利要求中任意一项所述的方法，其中，步骤b)在-25℃至20℃的温度下进行。

11.  如前述权利要求中任意一项所述的方法，其中，R¹-R⁴以及R⁷-R¹⁰都是氢，R⁵和R⁶是甲基。

12.  如权利要求11所述的方法，其中，反式-3、反式-5异构体和反式-3、顺式-5异构体的总量为至少96％的工艺ψ-紫罗兰酮被用作起始化合物。

13.  如前述权利要求中任意一项所述的方法，进一步包括分离并可选纯化所述β-紫罗兰酮。

14.  如权利要求1-12中任意一项所述的方法，进一步包括分离并可选纯化所述α-紫罗兰酮。

15.  一种通过如下制备维生素A、维生素A衍生物、胡萝卜素或类胡萝卜素的方法：
·通过权利要求13的方法获得β-紫罗兰酮；
·将所述β-紫罗兰酮转化成维生素A、维生素A衍生物、胡萝卜素或类胡萝卜素。

β-紫罗兰酮、维生素A、维生素A衍生物、胡萝卜素以及类胡萝卜素的制备方法
本发明涉及一种用于制备β-紫罗兰酮和/或α-紫罗兰酮的方法，还涉及一种用于制备维生素A、维生素A衍生物、胡萝卜素和类胡萝卜素的方法。
工业合成维生素A、维生素A衍生物、胡萝卜素和类胡萝卜素的目标在于由易于获得的组分，例如由石油化学品，来构建所述结构。β-紫罗兰酮(环状萜烯酮)中，已经存在一种含有13个碳原子的分子，其包含在构型上相当于维生素A的末端C₆环。因此，所有大规模合成维生素A或维生素A衍生物的方法都采用β-紫罗兰酮作为中间体。
1948年发现的Isler合成被认为是迄今为止在经济上最成功的维生素A的全合成方法之一，这种方法最关键的步骤基于，将由β-紫罗兰酮形成的C₁₄组分与C₆组分相链接。在其工业实施过程中，这种合成方法包括多个阶段，其中的第二阶段是：使ψ-紫罗兰酮在硫酸的存在下环化成β-紫罗兰酮。通过缩水甘油酯合成，使β-紫罗兰酮转化成C₁₄组分，即2-甲基-4-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2-丁烯-1-醛(″C₁₄醛″)，然后该C₁₄组分通过Grignard反应与在3个反应步骤中合成的C₆组分(即3-甲基-戊-2-烯-4-炔-1-醇)链接。所得氧烯炔(oxenyne)在进行部分Lindlar氢化作用、用乙酸酐进行酰化作用、脱水作用以及重排作用以后，得到粗产物形式的维生素A乙酸酯。所述粗制维生素乙酸酯通过结晶纯化，从而形成大规模合成的商业目标产物。此后，维生素A乙酸酯可以进一步发生反应，从而获得所需维生素A衍生物。
所有维生素A合成的核心化合物是β-紫罗兰酮，其可由ψ-紫罗兰酮(6，10-二甲基十一碳-3，5，9-三烯-2-酮)在强酸的作用下通过闭环反应获得。在这个闭环反应中，还形成了α-紫罗兰酮异构体，其与β-紫罗兰酮的不同之处仅在于环内双键的位置。这两种异构体都是有价值的产物。例如，α-紫罗兰酮可用在香料工业中作为香味剂前驱体。因此，对于商业上成功的方法，理想的是获得α-紫罗兰酮和β-紫罗兰酮的最佳组合产率。当精力主要集中在通过中间体β-紫罗兰酮制备维生素A或维生素A衍生物时，优选的是对以上讨论的闭环反应中的β-紫罗兰酮的产率进行优化。
正如美国专利5,453,546现有技术部分所描述的，在工业规模的装置中，ψ-紫罗兰酮完全与高浓度(例如98％)硫酸发生连续反应，从而得到产率为约90％的β-紫罗兰酮。通过计量泵将ψ-紫罗兰酮从中间储罐中取出，然后将其溶于二氯甲烷中。将由此稀释的离析物(educt)(ψ-紫罗兰酮)在反应区内与硫酸以约1∶2的重量比充分混合。所述酸基本上不溶于二氯甲烷中，结果形成两相液/液体系，其中反应在两相界面上发生。强放热反应中释放的热量通过如下去除：预先冷却ψ-紫罗兰酮/二氯甲烷液流，然后在反应器中进行彻底冷却，以保持温度为0℃-5℃。因为随着反应时间的延长与硫酸接触的β-紫罗兰酮形成具有较高分子量的聚合副产物，所以需要抑制进一步的反应。在所谓的淬灭阶段中，通过计量添加水将硫酸稀释至足够的程度，通常稀释成为约18％的水溶液，结果随着将所得有机相和酸性水相同时分离反应终止。在这种情况下，必须除去稀释释放的热量。
目前，从工业规模的β-紫罗兰酮的制备方法出发，美国专利5,453,546提出了使用氯化溶剂的问题，以及在反应中未被消耗仅仅起到催化剂作用的硫酸的再生问题。但是，由于淬灭步骤，初始使用的高浓度硫酸被稀释至浓度相当低(约18％)，所以硫酸的再生需要高度浓缩，即从18％浓缩至约98％，这是一个非常耗能耗力的过程。
为了克服这个问题，美国专利5,453,546建议在高压下使用两相溶剂体系，其中第一相包含至少85wt％硫酸的水溶液，第二相包含ψ-紫罗兰酮溶于其中的液态二氧化碳。
然而，在美国专利5,453,546中描述的方法中，仍需要添加水或稀硫酸来进行淬灭，从而淬灭后获得的最终硫酸浓度为40-50％。
美国专利5,453,546公开的方法具有数种缺点。首先，它增加了整个工业工艺的复杂性，因为使用二氧化碳作为溶剂需要高压和低温条件，这使得从投资成本和可变成本(尤其是能耗成本)方面考虑该方法非常昂贵。
而且，从美国专利5,453,546提供的实验数据来看，所得β-紫罗兰酮的总产率明显低于美国专利5,453,546现有技术部分中描述的已知工业过程的产率。仅有一个实施例其中β-紫罗兰酮的产率为约90％。而且，正如美国专利5,453,546第8栏第52-61行所述，为了获得所需产率，淬灭后的最终酸浓度至多为45％，并且在实施例中最终浓度被调整为40％。
因此，除了与高压/低温处理相关的问题以外，由于使用二氧化碳作为溶剂，所获得的产率低至令人不快，而且淬灭后硫酸的浓度仍相对较稀为约40％，因而为了将所得稀硫酸浓缩至可再次使用的浓度仍需要耗费大量能源。
DE-A 196 19 557为了克服上述由于使用二氧化碳所造成的工艺复杂问题建议对ψ-紫罗兰酮进行环化，随后在具有特定设计和几何结构的一个或多个混合泵中在基本上隔热的反应中进行淬灭或水解。根据DE-A 196 19557的教导，芳族烃、脂族烃或脂环族烃以及芳族氯化烃都可以作为溶剂。在淬灭步骤中，添加水以获得最终稀硫酸的浓度为28.5-40％。在实施例中，最终获得的稀硫酸的浓度范围介于30％和37％之间。
但从实验数据来看，所得β-紫罗兰酮的产率仍很低，最高产率约为85％。
总的来说，尽管现有技术(美国专利5,453,546和德国专利196 19557)的方法非常复杂，但是这两篇专利文献教导的结果是，β-紫罗兰酮的产率低于标准工业方法所述的产率，并且淬灭后最终获得的稀硫酸的浓度最高仍低至40或45％，因而重新利用由所述方法获得的硫酸仍需进行相当程度的浓缩。
因此，本发明的目的在于提供一种制备α-紫罗兰酮和/或β-紫罗兰酮的方法，其使用现有的标准制造装置提高工艺的总效率，但并未损害α-紫罗兰酮和β-紫罗兰酮最终产物的总产率。本发明进一步的目的是优化β-紫罗兰酮的产率。
本发明还要更进一步的目的是，将上述闭环步骤结合到用于制备维生素A、维生素A衍生物、胡萝卜素或类胡萝卜素的总的工艺中。
发明内容
这些目的通过如下来实现：一种通过如下式I的ψ-紫罗兰酮的酸催化闭环：

其中，R¹-R⁷独立地选自氢和C₁-C₄烷基，R⁸选自氢、C₁-C₄烷基和羟基，R⁹和R¹⁰独立地选自氢和C₁-C₄烷基，或者R⁹和R¹⁰一起形成羰基的氧，如果R⁹和R¹⁰一起形成羰基的氧，那么不形成α-紫罗兰酮，来制备式II和III的β-紫罗兰酮和/或α-紫罗兰酮的方法，

所述方法包括：
a)使式I的ψ-紫罗兰酮在pKs＜3的浓酸以及基本上与所述浓酸不混溶且与所述酸的稀释水溶液不混溶的有机溶剂的存在下进行反应；
b)通过添加含水组合物使步骤a)中得到的反应产物水解，并相分离为含有式II和式III的β-紫罗兰酮和/或α-紫罗兰酮的有机相与稀酸水相；
其中添加到水解步骤b)中的水的量使得所述稀酸水相中的酸的浓度为45至65wt％，以及一种通过如下来制备维生素A、维生素A衍生物、胡萝卜素或类胡萝卜素的方法：由以上定义的方法对β-紫罗兰酮进行分离和可选纯化后得到β-紫罗兰酮；然后将所述β-紫罗兰酮转化成维生素A、维生素A衍生物、胡萝卜素或类胡萝卜素。
本发明人已经令人惊讶地发现，尽管上述现有技术教导了，但是在淬灭或水解步骤(b)中可以添加水，其用量使得稀酸水相中酸的浓度为45至65wt％，这种方法采用标准反应设备而不会损害α-紫罗兰酮和β-紫罗兰酮的组合产率。
从而，可以明显提高该工艺的总效率，这是因为，与现有技术相比，稀酸水相中酸的浓度相对较高，因而为了获得在本发明的工艺中或在其它工艺中可以重复使用的浓酸需要较少的能量。
甚至更令人惊讶的是：从假-紫罗兰酮出发，使用本领域已知的用于闭环步骤的标准溶剂能够实现上述目的。
具体实施方式
尽管基于ψ-紫罗兰酮到β-紫罗兰酮的反应对本发明进行详细描述，但是本领域技术人员将认识到同样的原理也被应用于与上述式I表示的ψ-紫罗兰酮接近的同系物，当然本发明的方法特别有利于以工业规模制备维生素A和维生素A衍生物制造中的重要中间体β-紫罗兰酮。然而，本发明的方法也可用于制备相应的α-异构体(例如α-紫罗兰酮)或用于制备式II所定义的被取代的β-紫罗兰酮作为维生素A衍生物、胡萝卜素或类胡萝卜素的中间体。根据本发明的优选实施方式，式I和式II中的取代基R¹-R⁴以及R⁷-R¹⁰都是氢，R⁵和R⁶是甲基，因而分别表示ψ-紫罗兰酮和β-紫罗兰酮。
具体的酸的选择对本发明来说不是关键的。必须满足的要求是：所述酸是一种能够传递质子的强酸，其根据本发明被定义为pKs＜3的酸。优选地，pKs＜0。而且，优选的是，为了避免原料或有价值的产物分解，所述酸在反应条件下不应具有氧化性。
本发明的术语“浓酸”被理解为指，浓度至少为90％的酸的水溶液。而且，为了抑制不希望的副反应，酸的浓度优选为至少95wt％，更优选为95-98wt％。
根据本发明的合适的酸可以选自硫酸、磷酸或甲磺酸。根据本发明的优选实施方式，浓酸是浓度为至少95wt％、优选为至少95-98wt％的硫酸。如果酸是浓度为98wt％的硫酸，那么这是最优选的。
而且，具体溶剂的选择对本发明来说也不是关键的，只要根据酸的选择保持两相反应体系即可，结果浓酸或者水解步骤(b)中获得的所述酸的稀释水溶液基本上不与本发明的方法中所采用的有机溶剂混溶。
根据本发明的术语“基本上不混溶”意指，在反应步骤(a)的过程中以及水解步骤(b)的过程中，保持明显不同的两个液相。
优选地，有机溶剂选自烃和氯化烃。但是环丁砜(sulfolan)也是适用的溶剂。
如果溶剂选自氯化烃，优选选自氯仿和二氯甲烷，那么这是尤其优选的，其中二氯甲烷是最优选的。
但是，也可以使用非氯化溶剂，诸如脂族烃或芳族烃，其中更优选脂族烃，因为与芳族烃相比它们导致形成的不希望副产物较少。
在脂族烃中，特别适用于本发明的是己烷和庚烷。
而且，对于随后的相分离，有利的是只有少量水被加入水解反应中从而实现与具有较高密度的水相的相分离。
在二氯甲烷或己烷被用作溶剂，硫酸被用作酸的情况下，例如实现了这个要求。
例如，对于最优选的体系，即二氯甲烷作为有机溶剂，硫酸作为酸，如果硫酸的浓度如本发明所要求的至少为45wt％的话，那么达到了稀释水相具有较高密度的要求。
本发明人进一步发现，对于β-紫罗兰酮合成，当反式-3、反式-5异构体和反式-3、顺式-5异构体的总量为至少96％的工艺ψ-紫罗兰酮被用作原料时，可以进一步改善该方法的总效率。通过使用上述纯化的原料，可以明显降低新鲜浓酸的总消耗量以及必须沉淀的反应残余物的量。
式I的ψ-紫罗兰酮与强酸的摩尔比优选为至少1∶2，更优选地摩尔比在约1∶2至约1∶6的范围内，最优选在1∶2.1至1∶4.8的范围内。
根据本发明的闭环步骤(a)优选在-30℃-30℃、优选-25℃-20℃、尤其优选-20℃-15℃的温度下进行。
在水解或淬灭步骤(b)中，可以使用任何适当的水性组合物。优选使用水，尤其是软化水。但是使用步骤(a)中所使用的强酸的稀释水溶液也是有利的，例如使用稀硫酸。依据步骤(b)中所用水性组合物的种类，对水性组合物的总量进行计算，从而将步骤b中获得的烯酸中酸的最终浓度调节至在如本发明所限定的45-95wt％的范围内。水解步骤(b)在-25℃至20℃、优选-15至15℃、最优选-10℃至10℃的温度下进行。
本发明的工艺可以以间歇工艺形式或者以连续工艺形式进行，其中，为了使总工艺效率最佳，优选连续工艺，尤其是工业规模的连续工艺。
根据一个实施方式，为了进行本发明的步骤(a)，将式I的ψ-紫罗兰酮与有机溶剂连续混合，然后将其冷却至约0℃的温度，接着连续供给到环管反应器(loop reactor)中。同时，将根据上述用量的摩尔过量的强酸加入环管反应器中。由于反应放热，通过适当的冷却装置从反应器中除去反应的热量。
因此，本发明的优选实施方式是：为了除去反应的热量，使步骤(a)在具有冷却装置的反应器中进行。
根据优选的实施方式，当焦点集中在优化β-异构体的产率时，将由步骤(a)的闭环反应得到的反应产物转移到后反应区域，从而使α异构体转化成所需β-异构体。任何适当的反应器类型都可用于后反应区域，例如级联式连续搅拌容器。因而，为了获得低浓度的α异构体，重要的是对后反应区中的保留时间进行优化。根据后反应区的条件和反应器类型，可以通过常规实验获得适当的保留时间。
此后，将反应产物转移到用于水解步骤(b)的反应容器中，为了除去反应的热量，该反应容器也可以是具有冷却装置的环管反应器。因此，同样对于本发明方法的水解步骤(b)，为了除去反应的热量优选具有冷却装置的反应器。水在水解步骤中加入反应产物中，其用量使得强酸的最终稀释水溶液的浓度为45-65wt％。从而，形成两相体系，即含有β-紫罗兰酮产物的有机相，稀释的强酸的水相。将反应产物转移到其中可以分离两相的容器(诸如滗析器decanter)中，然后从分离容器中连续除去上述两相。接着采用常规工艺步骤，如洗涤、中和有机相，对含有β-紫罗兰酮产物的有机相进行后处理，从而除去剩余的痕量酸，接着进行相分离，去除溶剂，从而所述溶剂在进行任选的适当纯化步骤(例如精馏)以后被回收到所述方法中，任选通过例如精馏进一步纯化粗制β-紫罗兰酮。
由此得到的β-紫罗兰酮可以被用作制备维生素A和维生素A衍生物的原料。上述用于制备β-紫罗兰酮的优选方法同样可应用于制备以上式II所表示的其它β-紫罗兰酮，这些其它β-紫罗兰酮也可被用作制备其它维生素A衍生物、胡萝卜素和类胡萝卜素(诸如玉米黄质、虾青素和斑蝥黄)的原料。
因此，本发明的方法可以容易地结合到工业规模的用于制备维生素A、维生素A衍生物、胡萝卜素和类胡萝卜素的方法中。
也可以对得自相分离容器的稀酸水相进行后处理。根据优选的实施方式，首先将水相供给到其中可以沉降水相的罐中。稀酸相中残余的任何有机材料在从相分离容器取出以后合并形成有机相。可以定期取出或者连续取出有机相，然后将其与得自反应的有机相合并，进行进一步后处理。
最后，可以通过除水(例如通过蒸馏)浓缩稀酸水相，结果该酸可以重复用于本方法中。
在优选的实施方式中硫酸被用在本发明的方法中的情况下，本发明中获得的水性稀硫酸可被浓缩至65wt％，然后可被用在其它方法中，或者硫酸可被浓缩至至少95wt％，然后在本发明的方法中被再使用。因此，在本发明方法的水解步骤(b)中，与现有技术相比，为了获得浓度在45-65wt％的范围内的稀酸，添加较少的水，同时不降低产物的产率而且使用标准反应器，并且当从本发明的方法中获得的水性稀酸相中回收浓酸时根据本发明的方法消耗的能量较少。
提供以下实施例来说明本发明，但是这些实施例不应构成对权利要求中所定义的本发明进行限制。
实施例1
在具有冷却夹套且安装有搅拌器、温度计、冷凝器和2个滴液漏斗的1.3L烧瓶中，加入240克95wt％硫酸和400克二氯甲烷。在搅拌的同时，将所得浅黄色乳液冷却至-10℃。然后，在10分钟内加入106克纯度为90.6％的ψ-紫罗兰酮，并将温度保持在介于-5和0℃之间。添加完成后，将深红棕色反应产物在-10到-20℃的温度下额外搅拌15分钟。
此后，在15分钟内滴加水，其用量能实现如表1所示的最终稀释的硫酸浓度，结果添加结束时温度为5℃。在添加三分之二的水后，关闭冷凝器，然后从夹套中取出冷却液体。接着将反应混合物在5℃下搅拌额外15分钟，此后使两相体系沉降。取出稀释的硫酸水相，然后用135克二氯甲烷萃取两次。
将合并的二氯甲烷溶液用100克水进行洗涤。此后，通过添加三乙胺将pH调节至pH为8-9，然后用200克水进行洗涤。
采用旋转蒸发仪蒸发二氯甲烷对二氯甲烷相进行浓缩。此后，对粗制β-紫罗兰酮进行蒸馏纯化。
表1中列出了β-紫罗兰酮、α-紫罗兰酮以及蒸馏残余物的产率。
实施例2-7
重复实施例1，但将水添加至能使稀硫酸的最终浓度如表1所示。表1中还提供了所得β-紫罗兰酮、α-紫罗兰酮以及蒸馏残余物的产率。
表1
水解步骤后稀硫酸的最终浓度对β-紫罗兰酮产率的影响

由此可见，当稀酸水相的最终浓度在45至65％的范围内时，与现有技术的教导相反，所期望的最终产物的产率与先前在标准β-紫罗兰酮工艺中采用的19％的最终浓度所得的几乎相等。
因而，可以使用具有较高最终浓度的稀酸，而不会降低产率，从而减少了随后浓缩被进一步使用或者被重新用在本发明的方法中的稀酸所需要的能量。
实施例8
重复实施例5，不同之处在于，用己烷替代二氯甲烷。β-紫罗兰酮的产率为88.0％，α-紫罗兰酮的产率为0.6％，蒸馏残余物的产率为4.7％。
这个实施例表明，采用己烷得到与采用二氯甲烷类似的结果。
实施例9(对比)
重复实施例5，不同之处在于，用二异丙醚替代二氯甲烷，从而形成单相反应混合物。β-紫罗兰酮和α-紫罗兰酮的组合产率小于50％。实施例9表明，采用与强酸可混溶的溶剂导致所需产物的产率明显下降。