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1、(10)授权公告号 CN 102617340 B (45)授权公告日 2014.03.26 CN 102617340 B (21)申请号 201210055531.1 (22)申请日 2012.03.05 C07C 65/26(2006.01) C07C 51/16(2006.01) (73)专利权人 山西仟源制药股份有限公司 地址 037010 山西省大同市经济技术开发区 湖滨大街 53 号 专利权人 上海医药工业研究院 (72)发明人 李建其 倪峰 黄雷 王佳静 黄美花 左学民 蒋巍 潘伟 (74)专利代理机构 上海金盛协力知识产权代理 有限公司 31242 代理人 罗大忱 (54) 发明。
2、名称 制备3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸 的方法 (57) 摘要 本发明公开了一种 3- 环丙基甲氧基 -4- 二 氟甲氧基苯甲酸的制备方法， 包括如下步骤 ： 式 (2) 所示的 3- 羟基 -4- 卤代苯甲醛， 经烷基化 得到式 (3) 的化合物 ； 式 (3) 的化合物经羟基 化， 得到式 (4) 的化合物 ； 式 (4) 的化合物再经 烷基化， 得到式 (5) 的化合物 ； 式 (5) 的化合物 经氧化得到 3- 环丙基甲氧基 -4- 二氟甲氧基苯 甲酸 (1)。本发明操作简便， 各步反应收率高且 中间体的容易纯化。克服了已报道的罗氟司特 关键中间体 3- 环丙基甲氧基 -4-。
3、 二氟甲氧基苯 甲酸制备方法的缺陷和不足， 具有较大的积极 进步效果和实际应用价值。此外， 本发明的最 大优点是适合于工业化生产。反应通式如下 ： (51)Int.Cl. 审查员 岑喆鑫 权利要求书 2 页 说明书 7 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书2页 说明书7页 (10)授权公告号 CN 102617340 B CN 102617340 B 1/2 页 2 1. 制备 3- 环丙基甲氧基 -4- 二氟甲氧基苯甲酸的方法， 其特征在于， 包括如下步骤 ： （1） 式 （2） 所示的 3- 羟基 -4- 卤代苯甲醛， 经烷基化得到式 （3） 的化合物 ；。
4、 （2） 式 （3） 的化合物经羟基化， 得到式 （4） 的化合物 ； （3） 式 （4） 的化合物再经烷基化， 得到式 （5） 的化合物 ； （4） 式 （5） 的化合物经氧化得到 3- 环丙基甲氧基 -4- 二氟甲氧基苯甲酸 （1） ， 反应通式 如下 ： 其中 ： X 代表 ： 氯、 溴或碘 ； 所述的式 （2） 所示的 3- 羟基 -4- 卤代苯甲醛， 经烷基化得到式 （3） 的化合物的方法， 包 括如下步骤 ： 将式 （2） 的化合物在溶剂中， 在碱性物质的作用下， 与环丙甲基化试剂反应， 然后从反 应产物中收集式 （3） 的化合物 ； 所述的环丙甲基化试剂为式 （6） 的化合物， 。
5、其中 Y 为离去基团， 所述离去基团为 Cl、 Br、 OMs（甲磺酰氧基） 或 OTs（对甲苯磺酰氧基） ； 反应温度为20-100， 反应时间为1-15小时， 各个物质的摩尔比为 ： 式 （2） 的化合物 碱性物质环丙甲基化试剂 1 1 5 1 5 ； 所述式 （3） 的化合物经羟基化， 得到式 （4） 的化合物的方法， 包括如下步骤 ： 将 式 （3） 的化合物在溶剂中， 在金属催化剂、 配体以及碱性物质的作用下， 进行羟基化反应， 然后从 反应产物中收集式 （4） 的化合物 ； 所述金属催化剂选自碘化亚铜， 溴化亚铜、 氯化亚铜、 氧化亚铜、 醋酸钯、 氯化钯、 四三 苯基膦钯， Pd。
6、(CH3CN)2Cl2、 Pd(dba)2、 三氯化铁、 硫酸铁、 柠檬酸铁、 四氧化三铁、 三氧化 二铁或二茂铁 ； 所述配体选自 1， 2- 乙二胺， N， N- 二甲基 1， 2- 乙二胺， N， N， N N - 四甲基乙二胺、 1- 氧基 -2- 胺基乙烷、 1- 氧基 -2- 甲胺基乙烷， 乙二醇、 1， 10- 菲啰啉及其烷基取代的衍生 物、 8-羟基喹啉及其烷基取代的衍生物、 L-脯胺酸、 反式-4-羟基-L-脯胺酸、 2-哌啶甲酸、 2- 吡啶甲酸、 N， N- 二甲基甘氨酸、 - 羰基酯类化合物、 1， 3- 二羰基戊酮、 1， 5- 二苯基 -1， 权 利 要 求 书 C。
7、N 102617340 B 2 2/2 页 3 3- 二羰基戊酮、 1， 5- 二甲基 -1， 3- 二羰基戊酮或 2， 2 - 联吡啶 ； 羟基化的反应温度为 60-150， 反应时间为 1-50 小时， 式 （3） 的化合物金属催化剂 的摩尔比 1:0.005 0.2 ； 式 （3） 的化合物配体的摩尔比 1:0.01 0.2 ； 式 （3） 的化 合物金属碱的摩尔比 1 2 5 ； 式 （4） 的化合物再经烷基化， 得到式 （5） 的化合物的方法， 包括如下步骤 ； 将式 （4） 的 化合物在溶剂中， 在碱性物质的作用下， 与二氟甲基化试剂反应， 然后从反应产物中收集式 （5） 的化合物。
8、 ； 所述二氟甲基化试剂选自 CHF2Cl、 CHF2Br、 1- 氯 -1， 1- 二氟乙酸钠或 1- 氯 -1， 1- 二氟 乙酸乙酯 ； 反应温度为40-120， 反应时间为2-18小时， 各个物质的摩尔比为 ： 式 （4） 的化合物 碱性物质二氟甲基化试剂 1 1 4 1 8 ； 式 （5） 的化合物经氧化得到 3- 环丙基甲氧基 -4- 二氟甲氧基苯甲酸 （1） 的方法， 包括 如下步骤 ： 将式 （5） 化合物在溶剂中， 在氧化剂的作用下， 氧化反应， 然后从反应产物中收 集式 （1） 的 3- 环丙基甲氧基 -4- 二氟甲氧基苯甲酸 ； 所述氧化剂选自氧气、 氢氧化钾、 次氯酸钠。
9、、 次氯酸或其衍生物、 高碘酸或其衍生物、 过 氧化氢、 MCPBA、 氯铬酸吡啶盐、 氟铬酸吡啶盐、 吡啶重铬酸盐 ； 反应温度 0-50， 反应时间 1-10 小时， 式 （5） 化合物与氧化剂的的摩尔比为 1 1 10。 权 利 要 求 书 CN 102617340 B 3 1/7 页 4 制备 3- 环丙基甲氧基 -4- 二氟甲氧基苯甲酸的方法 技术领域 0001 本发明涉及一种制备3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法， 该化合物应 用于慢性阻滞性肺病药物罗氟司特的制备。 背景技术 0002 罗氟司特 (Roflumilast， Daxas) 由瑞士 Nycomed 公司开发，。
10、 于 2010 年 6 月获欧盟 批准上市用于严重的慢性阻塞性肺病 (COPD) 和慢性支气管炎。并于 2011 年 2 月获得美国 FDA 批准用于治疗严重的慢性阻塞性肺病 (COPD)， 商品名为 Daliresp。罗氟司特是一种口 服的选择性磷酸二酯酶 4(PDE4) 抑制剂， 该药品已经证明能够以一种崭新的作用方式治疗 慢性阻塞性肺病 (COPD)， 是十多年来首次获得欧盟批准的新一类 COPD 治疗药物。罗氟司 特为一日 1 次用药的口服片剂， 适用于有频繁加重病史的成人患者慢性支气管炎相关严重 COPD 的维持治疗。 0003 0004 罗氟司特 (Roflumilast) 000。
11、5 3- 环丙基甲基 -4- 二氟甲氧基苯甲酸 (1) 为制备罗氟司特的关键中间体， 其化学 结构式如下 ： 0006 0007 3- 环丙基甲氧基 -4- 二氟甲氧基苯甲酸 (1) 0008 目前， 国内外已公开的该中间体的制备方法如下 ： 0009 (1)WO2005026095中公开了一种3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(1)的制 备方法。具体步骤为从 3， 4- 二羟基苯甲酸甲酯出发， 经过环丙基亚甲基化和二氟甲基化， 再水解得到 3- 环丙基甲氧基 -4- 二氟甲氧基苯甲酸。其中第一步反应环丙基亚甲基化反 应选择性差， 存在 3 位或 4 位以及双烷基化的副产物， 反应难以控制。
12、， 产物需要通过柱层析 进行纯化， 难以满足工业化生产的需要。 0010 说 明 书 CN 102617340 B 4 2/7 页 5 0011 (2)CN101490004 中公开了一种从 3， 4- 二羟基苯甲醛出发， 经过两步烷基化反应， 再氧化得到 3- 环丙基甲氧基 -4- 二氟甲氧基苯甲酸的制备方法。在第一步二氟甲基化的 反应中， 同样存在反应选择性的问题， 反应混合物需要通过柱层析进行纯化， 不适合工业生 产。 0012 0013 (3)WO2004033430 公开了另外一种制备 3- 环丙基甲氧基 -4- 二氟甲氧基苯甲酸 的方法。 具体步骤为 ： 由邻苯二酚出发， 经过烷基。
13、化、 溴化、 二氟甲基化、 羰基化， 最后水解得 到 3- 环丙基甲氧基 -4- 二氟甲氧基苯甲酸。第一步反应粗产物中含有部分双烷基化产物 和未反应原料， 产品需要通过进行多次蒸馏纯化 ； 第二步反应需要在 -60 度下进行 ； 第四步 反应用到了剧毒的一氧化碳。上述制备方法很难进行工业放大生产。 0014 0015 (4)CN201010603095 公开了另外一种制备 3- 环丙基甲氧基 -4- 二氟甲氧基苯甲 酸的方法。具体步骤为 ： 由 3- 硝基 -4- 羟基苯甲酸甲酯出发， 经过烷基化、 还原、 重氮化水 解、 再烷基化和水解得到 3- 环丙基甲氧基 -4- 二氟甲氧基苯甲酸。合成。
14、路线如下 ： 0016 说 明 书 CN 102617340 B 5 3/7 页 6 发明内容 0017 本发明目的在于提供一种制备3-环丙基甲基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法， 以克 服现有技术存在的上述缺陷。 0018 本发明所述的制备 3- 环丙基甲氧基 -4- 二氟甲氧基苯甲酸的方法， 包括如下步 骤 ： 0019 (1) 式 (2) 所示的 3- 羟基 -4- 卤代苯甲醛， 经烷基化得到式 (3) 的化合物 ； 0020 (2) 式 (3) 的化合物经羟基化， 得到式 (4) 的化合物 ； 0021 (3) 式 (4) 的化合物再经烷基化， 得到式 (5) 的化合物 ； 0022 (4。
15、) 式 (5) 的化合物经氧化得到 3- 环丙基甲氧基 -4- 二氟甲氧基苯甲酸 (1)， 反 应路线如下 ： 0023 0024 其中 ： X 代表 ： 氯、 溴或碘 ； 0025 优选的， 所述的式 (2) 所示的 3- 羟基 -4- 卤代苯甲醛， 经烷基化得到式 (3) 的化 合物的方法， 包括如下步骤 ：； 0026 将式 (2) 的化合物在溶剂中， 在碱性物质的作用下， 与环丙甲基化试剂反应， 然后 从反应产物中收集式 (3) 的化合物 ； 0027 式 2 的化合物可商购， 亦可从 3- 羟基苯甲醛 (Synthetic communications， 2010， 40， 3506。
16、 ； Chinese Chemical Letters， 2010， 21， 914。) 或 3- 羟基 -4- 硝基苯甲醛通过简 单的方法合成得到 (Journal of the Chemical Society， 1990， 2， 315。) 0028 所述的溶剂选自丙酮、 乙酸乙酯、 DMF(N， N- 二甲基甲酰胺 )、 DMSO( 二甲基亚砜 )、 NMP(N- 甲基吡咯烷酮 )、 四氢呋喃、 二氧六环、 甲苯、 乙腈中的一种或多种 ； 优选的溶剂为 说 明 书 CN 102617340 B 6 4/7 页 7 DMF、 DMSO、 NMP、 二氧六环、 甲苯中的一种或多种 ； 更优。
17、选的溶剂为 DMF、 二氧六环或甲苯 ； 0029 所述的碱性物质没有特别要求， 可选自氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化锂、 乙醇钠、 甲 醇钠、 叔丁醇钾、 氢化钠、 碳酸钠、 碳酸钾或碳酸铯 ； 优选的碱为氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钾 或碳酸铯， 更优选的碱为氢氧化钠或碳酸钾 ； 0030 所述的环丙甲基化试剂为式 (6) 的化合物， 其中 Y 为离去基团， 如 Cl、 Br、 OMs( 甲 磺酰氧基 ) 或 OTs( 对甲苯磺酰氧基 ) ； 优选的为 Br 或 OTs( 对甲苯磺酰氧基 ) ； 0031 0032 所述的环丙甲基化试剂， 可采用商业化的产品 ； 0033 反应温度为 20。
18、-100， 更优选的温度为 60-90； 优选的反应时间为 1-15 小时， 更 优选的反应时间为 3-8 小时 ； 0034 各个物质的摩尔比为 ： 0035 式 (2) 的化合物碱性物质环丙甲基化试剂 1 1 5 1 5。 0036 优选的， 所述式 (3) 的化合物经羟基化， 得到式 (4) 的化合物的方法， 包括如下步 骤 ： 0037 将式 (3) 的化合物在溶剂中， 在金属催化剂、 配体以及碱性物质的作用下， 进行 羟基化反应， 然后从反应产物中收集式 (4) 的化合物 ； 反应温度为 60-150， 反应时间为 10-50 小时 ； 0038 所述溶剂没有特别要求， 可选自水， 。
19、含直链或支链的 C1-C4醇、 DMF(N， N- 二甲基甲 酰胺 )、 DMSO( 二甲基亚砜 )、 NMP(N- 甲基吡咯烷酮 )、 四氢呋喃、 二氧六环、 甲苯或乙腈中的 一种以上， 优选水、 二氧六环、 叔丁醇和 DMSO 中的一种以上， 更优选水或 DMSO 中的一种以 上 ； 0039 所述金属催化剂选自碘化亚铜， 溴化亚铜、 氯化亚铜、 氧化亚铜、 醋酸钯、 氯化钯、 四三苯基膦钯， Pd(CH3CN)2Cl2、 Pd(dba)2、 三氯化铁、 硫酸铁、 柠檬酸铁、 四氧化三铁、 三 氧化二铁或二茂铁 ； 优选碘化亚铜或 Pd(dba)2 ； 0040 所述配体选自 1， 2- 。
20、乙二胺， N， N- 二甲基 1， 2- 乙二胺， N， N， N N - 四甲基乙二 胺、 1- 氧基 -2- 胺基乙烷、 1- 氧基 -2- 甲胺基乙烷， 乙二醇、 1， 10- 菲啰啉及其烷基取代的 衍生物、 8- 羟基喹啉及其烷基取代的衍生物、 L- 脯胺酸、 反式 -4- 羟基 -L- 脯胺酸、 2- 哌啶 甲酸、 2- 吡啶甲酸、 N， N- 二甲基甘氨酸、 - 羰基酯类化合物、 1， 3- 二羰基戊酮、 1， 5- 二苯 基 -1， 3- 二羰基戊酮、 1， 5- 二甲基 -1， 3- 二羰基戊酮或 2， 2 - 联吡啶 ； 优选的配体 E 为 1， 10- 菲啰啉、 8- 羟基。
21、喹啉、 2- 甲基 8- 羟基喹啉、 N， N- 二甲基甘氨酸、 L- 脯胺酸或 2- 吡啶甲 酸， 更优选的配体 E 为 1， 10- 菲啰啉、 8- 羟基喹啉或 L- 脯胺酸 ； 0041 所述碱性物质没有特别要求， 可选自氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化锂、 氢氧化铯、 乙 醇钠、 甲醇钠、 叔丁醇钠、 叔丁醇钾、 氢化钠、 磷酸钠、 碳酸钠、 碳酸钾或碳酸铯 ； 优选的碱为 氢氧化钠、 氢氧化钾、 叔丁醇钾、 碳酸钾或碳酸铯 ； 更优选的碱为氢氧化钾或碳酸铯 ； 0042 羟基化的反应温度为 60-150， 反应时间为 1-50 小时 ； 优选的反应温度为 80-140， 优选的反应时间。
22、为 5-40 小时 ； 更优选的反应温度为 90-130， 优选的反应时间 说 明 书 CN 102617340 B 7 5/7 页 8 为 10-30 小时 ； 0043 式 (3) 的化合物金属催化剂的摩尔比 1 0.005 0.2 ； 0044 式 (3) 的化合物配体的摩尔比 1 0.01 0.2 ； 0045 式 (3) 的化合物金属碱的摩尔比 1 2 5 ； 0046 优选的， 式 (4) 的化合物再经烷基化， 得到式 (5) 的化合物的方法， 包括如下步 骤 ； 0047 将式 (4) 的化合物在溶剂中， 在碱性物质的作用下， 与二氟甲基化试剂反应， 然后 从反应产物中收集式 (。
23、5) 的化合物， 反应温度为 40-120， 反应时间为 2-18 小时 ； 0048 所述溶剂没有特别要求， 可选自丙酮、 乙酸乙酯、 DMF(N， N- 二甲基甲酰胺 )、 DMSO( 二甲基亚砜 )、 NMP(N- 甲基吡咯烷酮 )、 四氢呋喃、 二氧六环、 甲苯或乙腈中的一种或 多种 ； 优选的溶剂为 DMF、 DMSO、 NMP、 二氧六环或甲苯中的一种或多种 ； 更优选的溶剂选自 DMF、 二氧六环或甲苯 ； 0049 所述碱性物质没有特别要求， 可选自氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化锂、 乙醇钠、 甲醇 钠、 叔丁醇钾、 氢化钠、 碳酸钠、 碳酸钾或碳酸铯 ； 优选的为氢氧化钠、 。
24、氢氧化钾、 碳酸钾或碳 酸铯， 更优选的为自氢氧化钠或碳酸钾 ； 0050 所述二氟甲基化试剂选自CHF2Cl、 CHF2Br、 1-氯-1， 1-二氟乙酸钠或1-氯-1， 1-二 氟乙酸乙酯 ； 优选 CHF2Cl 或 1- 氯 -1， 1- 二氟乙酸钠 ； 0051 各个物质的摩尔比为 ： 0052 式 (4) 的化合物碱性物质二氟甲基化试剂 1 1 4 1 8 ； 0053 优选的， 式 (5) 的化合物经氧化得到 3- 环丙基甲氧基 -4- 二氟甲氧基苯甲酸 (1) 的方法， 包括如下步骤 ： 0054 将式 (5) 化合物在溶剂中， 在氧化剂的作用下， 氧化反应， 然后从反应产物中收。
25、集 式 (1) 的 3- 环丙基甲氧基 -4- 二氟甲氧基苯甲酸， 反应温度 0-50， 反应时间 1-12 小时 ； 0055 所述溶剂没有特别要求， 可选自甲醇、 乙醇、 异丙醇、 乙腈、 二甲亚砜、 二氯甲烷、 丙 酮、 水、 盐酸、 氢溴酸、 硫酸或冰醋酸中的一种或多种 ； 优选的溶剂为乙腈、 丙酮、 水、 氢溴酸 或和冰醋酸中的一种或多种 ； 更优选的溶剂为乙腈、 水或冰醋酸 ； 0056 氧化剂选自氧气、 氢氧化钾、 次氯酸钠、 次氯酸或其衍生物、 高碘酸或其衍生物、 过 氧化氢、 MCPBA、 氯铬酸吡啶盐、 氟铬酸吡啶盐、 吡啶重铬酸盐 ； 优选的氧化剂 J 为次氯酸钠、 次氯。
26、酸、 高碘酸或过氧化氢的一种或多种， 更优选的氧化剂为自次氯酸或过氧化氢 ； 0057 优选的反应温度 0-50， 更优选的反应温度为 10-30 ； 优选的反应时间 1-10 小 时， 更优选的反应时间 2-4 小时 ； 0058 式 (5) 化合物与氧化剂的的摩尔比为 1 1 10 ； 0059 本发明的有益效果为 ： 0060 操作简便， 各步反应收率高且中间体的容易纯化。克服了已报道的罗氟司特关键 中间体3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸制备方法的缺陷和不足， 具有较大的积极进 步效果和实际应用价值。此外， 本发明的最大优点是适合于工业化生产。 0061 下述实施例对本发明做进一步。
27、说明， 给出本发明的实施细节， 但并不旨在限定本 发明的保护范围。 0062 具体实施例方式 说 明 书 CN 102617340 B 8 6/7 页 9 0063 实施例 1 0064 3- 环丙基甲氧基 -4- 碘苯甲醛 0065 将3-羟基-4-碘苯甲醛24.8g、 碳酸钾27.6g、 溴甲基环丙烷20.3g和DMF 150mL， 在 70下搅拌 3 小时。反应用 500 克水稀释后， 用乙酸乙酯萃取， 水洗， 分出有机层， 水洗， 干燥。减压蒸除溶剂， 得到 3- 环丙基甲氧基 -4- 碘苯甲醛 30.1g， 收率 99。 0066 1H NMR(CDCl 3) ： 0.40-0.47。
28、(m， 2H)， 0.63-0.71(m， 2H)， 1.23-1.40(m， 1H)， 3.97(d， 2H)， 7.38(d， 1H)， 7.42(s， 1H)， 7.87(d， 1H)， 9.94(s， 1H)。 0067 实施例 2 0068 3- 环丙基甲氧基 -4- 羟基苯甲醛 (4) 0069 将碘化亚铜 1.9g、 8- 羟基吡啶 2.9g、 DMSO 100mL 和 3- 环丙基甲氧基 -4- 碘苯甲 酸甲酯 30.1g 加入到反应器中。再搅拌下， 加入重量浓度为 25氢氧化钾水溶液 100mL。 0070 加热到100反应24小时， 冷却至室温过滤出去铜催化剂。 用盐酸调节。
29、至酸性， 乙 酸乙酯萃取， 无水硫酸钠干燥， 减压蒸除溶剂后， 得到3-环丙基甲氧基-4-羟基苯醛17.8g， 收率 93。 0071 1H NMR(CDCl 3) ： 0.37-0.41(m， 2H)， 0.65-0.77(m， 2H)， 1.25-1.40(m， 1H)， 3.98(d， 2H)， 7.00(d， 1H)， 7.63(s， 1H)， 7.77(d， 1H)， 10.2(s， 1H)。 0072 实施例 3 0073 3- 环丙基甲氧基 -4- 二氟甲氧基苯甲醛 (5) 0074 将碳酸钾 26.0g 加入到含有 DMF 100mL 反应器中， 升温至 80， 搅拌下滴加 3。
30、- 环 丙基甲氧基 -4- 羟基苯甲醛 17.9g 和 1- 氯 -1， 1- 二氟乙酸钠 28.4g 的 DMF 50mL 溶液， 加 毕反应 2 个小时。降温到室温， 加 300 克水稀释， 用乙酸乙酯萃取， 无水硫酸钠干燥， 减压蒸 除溶剂后， 得到 3- 环丙基甲氧基 -4- 二氟甲氧基苯甲醛 22.1g， 收率 98。 0075 1H NMR(CDCl 3) ： 0.38-0.41(m， 2H)， 0.64-0.69(m， 2H)， 1.28-1.32(m， 1H)， 3.95(d， 2H)， 6.72(t， 1H)， 7.22(d， 1H)， 7.55(s， 1H)， 7.68(d。
31、， 1H)， 10.1(s， 1H)。 0076 实施例 4 0077 3- 环丙基甲氧基 -4- 二氟甲氧基苯甲酸 (1) 0078 将 3- 环丙基甲氧基 -4- 二氟甲氧基苯甲醛 22.1g、 氨基磺酸 14.0g 溶解于冰醋酸 (100mL) 中。并向溶液中加入次氯酸钠 16.2g 的水溶液 (30mL)。 0079 将反应液在室温搅拌一小时， 然后加 500 克水稀释， 过滤固体沉淀， 干燥， 再用 石油醚和乙腈重结晶得到白色固体 3- 环丙基甲氧基 -4- 二氟甲氧基苯甲酸 22.2g， 收率 97。 0080 1H NMR(CDCl 3) ： 0.39-0.42(m， 2H)， 。
32、0.70-0.73(m， 2H)， 1.30-1.39(m， 1H)， 3.97(d， 2H)， 6.77(t， 1H)， 7.26(d， 1H)， 7.69(s， 1H)， 7.75(d， 1H)。 0081 实施例 5 0082 3- 环丙基甲氧基 -4- 溴苯甲醛 0083 将3-羟基-4-溴苯甲醛20.1g、 碳酸铯65.2g、 氯甲基环丙烷13.6g和DMF 150mL， 在80下搅拌5小时。 反应产物用500克水稀释后， 用乙酸乙酯萃取， 水洗， 分出有机层， 水 洗， 干燥。减压蒸除溶剂， 得到 3- 环丙基甲氧基 -4- 溴苯甲醛 25.4g， 收率 99。 0084 1H N。
33、MR(CDCl 3) ： 0.41-0.47(m， 2H)， 0.63-0.70(m， 2H)， 1.21-1.39(m， 1H)， 说 明 书 CN 102617340 B 9 7/7 页 10 3.98(d， 2H)， 7.32(d， 1H)， 7.41(s， 1H)， 7.85(d， 1H)， 10.02(s， 1H)。 0085 实施例 6 0086 3- 环丙基甲氧基 -4- 羟基苯甲醛 (4) 0087 将 Pd(dba)20.25g、 1， 10- 菲啰啉 1g、 二氧六环 70mL、 3- 环丙基甲氧基 -4- 溴苯甲 醛 20.1g 加入到反应器中。再搅拌下， 加入重量浓度为。
34、 25氢氧化钾水溶液 80mL。加热到 130反应 24 小时， 冷却至室温过滤出去催化剂。用盐酸调节至酸性， 乙酸乙酯萃取， 无水 硫酸钠干燥， 减压蒸除溶剂后， 得到 3- 环丙基甲氧基 -4- 羟基苯甲醛 13.0g， 收率 86。 0088 1H NMR(CDCl 3) ： 0.37-0.41(m， 2H)， 0.65-0.77(m， 2H)， 1.25-1.40(m， 1H)， 3.98(d， 2H)， 7.00(d， 1H)， 7.63(s， 1H)， 7.77(d， 1H)， 10.2(s， 1H)。 0089 实施例 7 0090 3- 环丙基甲氧基 -4- 二氟甲氧基苯甲醛 。
35、(5) 0091 将碳酸钾 26.0g、 3- 环丙基甲氧基 -4- 羟基苯甲醛 13.0g 加入到含有 DMF 100mL 反应器中， 升温至 80， 搅拌下通入 44 克的一氯二氟甲烷， 反应 1 个小时。降温到室温， 加 300 克水稀释， 用乙酸乙酯萃取， 无水硫酸钠干燥， 减压蒸除溶剂后， 得到 3- 环丙基甲氧 基 -4- 二氟甲氧基苯甲酸甲酯 15.1g， 收率 92。 0092 1H NMR(CDCl 3) ： 0.38-0.41(m， 2H)， 0.64-0.69(m， 2H)， 1.28-1.32(m， 1H)， 3.95(d， 2H)， 6.72(t， 1H)， 7.22。
36、(d， 1H)， 7.55(s， 1H)， 7.68(d， 1H)， 10.1(s， 1H)。 0093 实施例 8 0094 3- 环丙基甲氧基 -4- 二氟甲氧基苯甲酸 (1) 0095 将 3- 环丙基甲氧基 -4- 二氟甲氧基苯甲醛 15.1g、 氟铬酸吡啶盐 0.1g 溶解于乙 腈 (150mL) 中。在 0下向溶液中加入高碘酸 28.4g。将反应液在 0搅拌 1 小时， 然后加 400 克水稀释， 过滤固体沉淀， 干燥， 再用石油醚和乙腈重结晶得到白色固体 3- 环丙基甲氧 基 -4- 二氟甲氧基苯甲酸 15.2g， 收率 95。 0096 1H NMR(CDCl 3) ： 0.39-0.42(m， 2H)， 0.70-0.73(m， 2H)， 1.30-1.39(m， 1H)， 3.97(d， 2H)， 6.77(t， 1H)， 7.26(d， 1H)， 7.69(s， 1H)， 7.75(d， 1H)。 说 明 书 CN 102617340 B 10 。