一种合成丙酸氯倍他索中间体的方法.pdf

一种合成丙酸氯倍他索中间体的方法，属于药物化学中甾体药物合成的技术领域。包括以下工艺步骤：1)倍他米松17-酯化物溶解于丙酮溶液中；2)加入催化剂及BTC进行氯代反应，反应温度为30～50℃，反应时间为2～5小时；3)反应结束后，依次进行减压浓缩、水析、过滤和干燥。本发明比原有工艺缩短一步，收率可提高6个百分点，成本比老工艺下降20％，且质量将明显提高。原辅料使用量将减少20％，每年可减少有毒物料甲基磺酰氯使用量达1吨，DMF约17吨及吡啶6.3吨，合计节约经济成本约36.6万元，并且能减少废水排放310吨/年，且大大减轻了环保压力，能有效地减轻对人体的危害以及对环境的污染。

1.  一种合成丙酸氯倍他索中间体的方法，其特征在于包括以下工艺步骤：
1)将倍他米松17-酯化物加入到丙酮溶液中，并充分搅拌，使他米松17-酯化物溶解于丙酮溶液中；
2)在上述的溶液中加入催化剂及BTC进行氯代反应，溶液中的倍他米松17-酯化物与催化剂、BTC三者的投料重量比为1∶0.2～0.4∶1.2～2.5，反应温度为30～50℃，反应时间为2～5小时；
3)反应结束后，将上述的反应混合液，依次进行减压浓缩、水析、过滤和干燥，即得到丙酸氯倍他索。

2.  如权利要求1所述的一种合成丙酸氯倍他索中间体的方法，其特征在于所述的步骤1)中倍他米松17-酯化物与丙酮的重量比为1∶3～8。

3.  如权利要求1所述的一种合成丙酸氯倍他索中间体的方法，其特征在于所述的步骤1)中倍他米松17-酯化物与丙酮的重量比为1∶4～6。

4.  如权利要求1所述的一种合成丙酸氯倍他索中间体的方法，其特征在于所述的步骤2)中倍他米松17-酯化物与催化剂、BTC三者的投料重量比为1∶0.3～0.4∶1.5～2.0。

5.  如权利要求1所述的一种合成丙酸氯倍他索中间体的方法，其特征在于所述的步骤2)中催化剂为ZnCl₂、FeCl₃或AlCl₃，优选为ZnCl₂。

6.  如权利要求1所述的一种合成丙酸氯倍他索中间体的方法，其特征在于所述的步骤2)中进行氯代反应时，先在步骤1)得到的溶液中加入催化剂，升温至30～50℃后，通入BTC，加料完毕后，保温反应2～5小时。

7.  如权利要求1所述的一种合成丙酸氯倍他索中间体的方法，其特征在于所述的步骤2)中进行氯代反应时，先在步骤1)得到的溶液中加入催化剂，升温至35～45℃后，通入BTC，加料完毕后，保温反应3～4小时。

8.  如权利要求1所述的一种合成丙酸氯倍他索中间体的方法，其特征在于所述的步骤3)中在温度30～40℃下进行减压浓缩，浓缩直至反应混合液中丙酮减少70-80％。

9.  如权利要求1所述的一种合成丙酸氯倍他索中间体的方法，其特征在于所述的步骤3)中在温度75～85℃下，干燥10～18小时。

一种合成丙酸氯倍他索中间体的方法
技术领域
本发明属于药物化学中甾体药物合成的技术领域，具体涉及一种丙酸氯倍他索中间体的合成方法。
背景技术
丙酸氯倍他索，其结构式(式(1))，属强效含卤肾上腺皮质激素类药物，具有较强的抗炎、抗瘙痒和血管收缩作用，抗炎作用约为氢化可的松的112倍，也外用于治疗神经性皮炎、接触性皮炎、湿疹、盘状红斑狼疮等症状目前在临床被广泛应用。国际市场上一直十分畅销，居激素类前茅。目前国内也仅有几家公司在正常生产，其总收率为88％左右。

式(1)
生产合成丙酸氯倍他索的工艺路线复杂、技术难度高、产品质量要求严格。这是由于皮质激素类药物的复杂结构所决定的。这类药物的化学结构是由三个六元环一个五元环稠合在一起，形成一个由二十一个碳原子组成的特殊分子结构，具有特殊分子构型的立体效应和空间障碍的位组作用。药物结构上的官能集团互相干扰，所以使得化学反应非常复杂。表现在合成工艺路线步骤多、原料利用率低、辅料量偏大、生产周期长、副反应多，反应过程具有使用溶剂量大、废水废气多、回收困难等各种各样问题，各项经济技术指标低，成本高等方面。
美国专利，专利号为3721687，公开的两种合成工艺。
工艺方法(1)采用9α-氟-11β-羟基-16α-甲基-17氧代丙基-1，4-二烯-3，20-二酮合成丙酸氯倍他索，9α-氟-11β-羟基-16α-甲基-17氧代丙基-1，4-二烯-3，20-二酮与氯化锂混合物，在丙酮与二甲基甲酰胺(DMF)混合溶液中回流四天，溶液移至真空中，加入乙醇，甲醇，丙酮，混合物再回流4天，大多数溶液移至真空中，加水至残渣中，粗提产品进入醚液中，用氯仿通过中性铝过滤纯化，用乙醇重结晶，生成丙酸氯倍他索原料。方法1存在使用丙酮量过大，操作存在一定的危险性。
工艺方法2采用21-氯-9α-氟-11β-羟基-16α-甲基-17-氧代丙基-4烯-3，20-二酮合成丙酸氯倍他索。将21-氯-9α-氟-11β-羟基-16α-甲基-17氧代丙基-4烯-3，20-二酮溶于丙酮中，冰浴冷却，边搅拌边缓慢加入铬酸(铬酸制备：再250ml水中加入浓硫酸53.3ml，加入三氧化铬66.7g)；4小时后，混合物达到室温，加入醚，再放置20分钟，用水洗涤混合物，接着溶液移至真空中；残渣用丙酮-石油醚重结晶，对环境有所污染，有机溶剂过去对生产操作也不安全。
中国专利，申请号为200610053511.5，提供的方法为，将倍他米松17-丙酸酯磺化物与无水氯化锂按1∶1～2比例混合，溶解于二甲基甲酰胺(DMF)中，进行氯化反应；第二，待氯化反应完全后，通过冰水水析，再离心甩干，干燥后得丙酸氯倍他索粗品；第三，再将丙酸氯倍他索粗品溶于甲醇或乙醇中，并加入活性炭，脱色、过滤，回收活性炭；第四，将滤液减压浓缩、结晶、脱水、干燥，得丙酸氯倍他索原料。具有起始原料来源易得，反应步骤简单，使用的溶剂危险性和危害性较小，工艺成熟，便于工业化大生产等特点。
工艺路线如下：

丙酸氯倍他索以倍他米松为起始原料，经过环酯→水解→磺化→氯化等工序，然后经过粗精得丙酸氯倍他索一精物，再经过溶解、过滤、浓缩冷却、离心、干燥得丙酸氯倍他索。但其工艺路线较长，影响因素多，产生的副反应也多。而且所使用的溶剂污染较大，难以回收。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明的目的在于设计提供一种工艺步骤简单、无污染且能耗低的合成丙酸氯倍他索中间体的技术方案。
所述的一种合成丙酸氯倍他索中间体的方法，其特征在于包括以下工艺步骤：
1)将倍他米松17-酯化物加入到丙酮溶液中，并充分搅拌，使他米松17-酯化物溶解于丙酮溶液中；
2)在上述的溶液中加入催化剂及BTC进行氯代反应，溶液中的倍他米松17-酯化物与催化剂、BTC三者的投料重量比为1∶0.2～0.4∶1.2～2.5，反应温度为30～50℃，反应时间为2～5小时；
3)反应结束后，将上述的反应混合液，依次进行减压浓缩、水析、过滤和干燥，即得到丙酸氯倍他索。
所述的一种合成丙酸氯倍他索中间体的方法，其特征在于所述的步骤1)中倍他米松17-酯化物与丙酮的重量比为1∶3～8。
所述的一种合成丙酸氯倍他索中间体的方法，其特征在于所述的步骤1)中倍他米松17-酯化物与丙酮的重量比为1∶4～6。
所述的一种合成丙酸氯倍他索中间体的方法，其特征在于所述的步骤2)中倍他米松17-酯化物与催化剂、BTC三者的投料重量比为1∶0.3～0.4∶1.5～2.0。
所述的一种合成丙酸氯倍他索中间体的方法，其特征在于所述的步骤2)中催化剂为ZnCl₂、FeCl₃或AlCl₃，优选为ZnCl₂。
所述的一种合成丙酸氯倍他索中间体的方法，其特征在于所述的步骤2)中进行氯代反应时，先在步骤1)得到的溶液中加入催化剂，升温至30～50℃后，通入BTC，加料完毕后，保温反应2～5小时。
所述的一种合成丙酸氯倍他索中间体的方法，其特征在于所述的步骤2)中进行氯代反应时，先在步骤1)得到的溶液中加入催化剂，升温至35～45℃后，通入BTC，加料完毕后，保温反应3～4小时。
所述的一种合成丙酸氯倍他索中间体的方法，其特征在于所述的步骤3)中在温度30～40℃下进行减压浓缩，浓缩直至反应混合液中丙酮减少70-80％。
所述的一种合成丙酸氯倍他索中间体的方法，其特征在于所述的步骤3)中在温度75～85℃下，干燥10～18小时。
其合成路线如下：

原先工艺路线设计不合理，多走弯路，如21位基团的引入，原先要经过甲磺酯保护、上磺得到磺化物，再进行氯化取代反应才得到21-氯化物，副反应多、工艺路线陈旧、整体技术水平不高。而本发明是17-酯化物与BTC直接反应，将21位羟基进行氯化直接得到氯化物，使氯化基团的引入仅用了BTC氯代反应一次完成，替代了甲磺化、氯化两步反应，并采用了国内最新的相转移催化剂进行催化反应，使其收率、质量获得了质的飞跃。
本发明大大减少化学反应步骤，缩短了生产周期，能使产品的整体技术水平大幅度提高，成本比现有工艺下降20％。其总收率达到94％。原辅料使用量将减少20％，并且能减少废水废气的排放，其废水减排量约有310吨/年。
本发明所涉及的制备方法无需使用甲基磺酰氯及DMF，将甲基磺酰氯及DMF的职业危害消灭在源头，能有效地减轻对人体的危害以及对环境的污染，实现生产过程的绿色化。其成本低、环境污染少、收率高，具有较好的应用前景。
本发明将原来甲磺化、氯化两部反应省去，比原有工艺缩短一步，收率可提高6个百分点，成本比老工艺下降20％，且质量将明显提高。原辅料使用量将减少20％，每年可减少有毒物料甲基磺酰氯使用量达1吨，DMF约17吨及吡啶6.3吨，合计节约经济成本约36.6万元，并且能减少废水排放310吨/年，且大大减轻了环保压力，能有效地减轻对人体的危害以及对环境的污染。
具体实施方式
以下结合实施例来进一步说明本发明。
实施例1
将倍他米松经环酯水解反应得到的倍他米松17-酯化物20g溶解于150ml丙酮中，充分搅拌溶解后，加入6g ZnCl₂，升温至35℃后，再通入30g BTC，通完BTC后，保温反应3小时，反应完毕后，在温度40℃下，进行减压浓缩，浓缩至溶液中含有30ml丙酮为止，然后加入300ml饮用水进行水析，过滤，最后在温度80℃下，干燥16小时，即得到丙酸氯倍他索粗品19.64g。收率为98.2％，经分析丙酸氯倍他索粗品含量为96.9％。
实施例2
将倍他米松经环酯水解反应得到的倍他米松17-酯化物20g溶解于150ml丙酮中，充分搅拌溶解后，加入7.2g FeCl₃，升温至30℃后，再通入24g BTC，通完BTC后，保温反应2小时，反应完毕后，在温度35℃下，进行减压浓缩，浓缩至溶液中含有20ml丙酮为止，然后加入300ml饮用水进行水析，过滤，最后在温度85℃下，干燥10小时，即得到丙酸氯倍他索粗品19.5g。收率为97.5％，经分析丙酸氯倍他索粗品含量为95.6％。
实施例3
将倍他米松经环酯水解反应得到的倍他米松17-酯化物20g溶解于150ml丙酮中，充分搅拌溶解后，加入4g AlCl₃，升温至35℃后，再通入28g BTC，通完BTC后，保温反应4小时，反应完毕后，在温度30℃下，进行减压浓缩，浓缩至溶液中含有20ml丙酮为止，然后加入300ml饮用水进行水析，过滤，最后在温度75℃下，干燥18小时，即得到丙酸氯倍他索粗品19.62g。收率为98.1％，经分析丙酸氯倍他索粗品含量为95.8％。
实施例4
将倍他米松经环酯水解反应得到的倍他米松17-酯化物20g溶解于100ml丙酮中，充分搅拌溶解后，加入4g ZnCl₃，升温至40℃后，再通入25g BTC，通完BTC后，保温反应5小时，反应完毕后，在温度40℃下，进行减压浓缩，浓缩至溶液中含有20ml丙酮为止，然后加入200ml饮用水进行水析，过滤，最后在温度80℃下，干燥18小时，即得到丙酸氯倍他索粗品19.54g。收率为97.7％，经分析丙酸氯倍他索粗品含量为96.2％。
实施例5
将倍他米松经环酯水解反应得到的倍他米松17-酯化物20g溶解于200ml丙酮中，充分搅拌溶解后，加入8g ZnCl₃，升温至50℃后，再通入40g BTC，通完BTC后，保温反应3小时，反应完毕后，在温度40℃下，进行减压浓缩，浓缩至溶液中含有40ml丙酮为止，然后加入400ml饮用水进行水析，过滤，最后在温度85℃下，干燥18小时，即得到丙酸氯倍他索粗品19.58g。收率为97.9％，经分析丙酸氯倍他索粗品含量为96.9％。
实施例6
将倍他米松经环酯水解反应得到的倍他米松17-酯化物20g溶解于80ml丙酮中，充分搅拌溶解后，加入6g ZnCl₃，升温至40℃后，再通入25g BTC，通完BTC后，保温反应3小时，反应完毕后，在温度40℃下，进行减压浓缩，浓缩至溶液中含有10ml丙酮为止，然后加入150ml饮用水进行水析，过滤，最后在温度85℃下，干燥18小时，即得到丙酸氯倍他索粗品19.3g。收率为96.5％，经分析丙酸氯倍他索粗品含量为96.5％。