Zeste增强子同源物2的抑制剂技术领域
本发明涉及化合物，其抑制Zeste增强子同源物2(EZH2)并且因此有用
于在癌细胞中抑制增殖和/或诱导细胞凋亡。
背景技术
表观遗传修饰在许多细胞过程(包括细胞增殖、分化和细胞存活)的调节
中起着重要作用。总体表观遗传修饰在癌症中是常见的，且包括导致致癌基
因、肿瘤抑制基因和信号通路的异常活化或失活的DNA和/或组蛋白甲基化
的总体变化、非编码RNA的失调以及核小体重构。但是，不像癌症中出现
的基因突变，这些表观遗传变化可通过选择性抑制所参与的酶而被逆转。已
知参与组蛋白或DNA甲基化的多个甲基化酶在癌症中失调。因此，特定甲
基化酶的选择性抑制剂将有用于治疗增殖性疾病，例如癌症。
EZH2(人EZH2基因：Cardoso，C，等人；EuropeanJofHumanGenetics，
第8卷，第3期，174-180页，2000)为多梳抑制复合物2(PolycombRepressor
Complex2，PRC2)的催化亚单位，其功能是通过将组蛋白H3的赖氨酸27
三甲基化(H3K27me3)来使靶基因沉默。组蛋白H3是参与真核细胞染色质结
构的五种主要组蛋白之一。以主要球状结构域和长的N末端尾为特征的组蛋
白涉及核小体结构，即'串珠'结构。虽然组蛋白被高度地翻译后修饰，但组
蛋白H3是五种组蛋白中被最广泛修饰的。单独的术语“组蛋白H3”是有意模
糊的，因为它没有区分序列变体或修饰状态。组蛋白H3是表观遗传学
(epigenetics)新领域中的重要蛋白，其中其序列变体和可变的修饰状态被认为
在基因的动力学和长期调节中发挥着作用。
已经在许多实体瘤(包括前列腺、乳腺、皮肤、膀胱、肝、胰腺、头和
颈的肿瘤)中观测到了增加的EZH2表达并且所述增加的EZH2表达与癌症进
攻性、转移性和不良预后有关(Varambally等人，2002；Kleer等人，2003；
Breuer等人，2004；Bachmann等人，2005；Weikert等人，2005；Sudo等人，
2005；Bachmann等人，2006)。例如，在具有高EZH2水平的乳腺癌患者中，
存在在前列腺切除术后表达高水平EZH2的肿瘤复发、转移增加、无疾病生
存期缩短和死亡增加的风险(Varambally等人，2002；Kleer等人，2003)。最
近，在UTX(ubiquitouslytranscribedtetratricopeptiderepeatsX，泛转录的三
十四肽重复X)(即H3K27去甲基化酶，其与EZH2的功能相反)中的失活突
变已经在多个实体瘤和血液肿瘤类型(包括肾肿瘤、成胶质细胞瘤、食管肿
瘤、乳腺肿瘤、结肠肿瘤、非小细胞肺肿瘤、小细胞肺肿瘤、膀胱肿瘤、多
发性骨髓瘤和慢性髓样白血病肿瘤)中得以证实，且低UTX水平与乳腺癌中
低存活有关，意味着UTX功能的丧失导致H3K27me3的增加和靶基因的抑
制(Wang等人，2010)。总而言之，这些数据表明，在许多肿瘤类型中，增加
的H3K27me3水平导致癌症的恶化，并且EZH2活性的抑制可提供治疗益处。
许多研究报道，通过siRNA或shRNA直接敲除EZH2或通过SAH水解
酶抑制剂3-去氮腺嘌呤A(deazaneplanocinA，DZNep)的治疗间接消耗EZH2
均降低癌细胞系在体外的增殖与侵入并降低体内肿瘤生长(Gonzalez等人，
2008，GBM2009)。虽然不知道异常EZH2活性导致癌症进展的确切机理，
但是许多EZH2靶基因是肿瘤抑制剂，意味着肿瘤抑制剂功能的丧失是关键
机理。此外，EZH2在永生化或原代上皮细胞中的过表达促进无贴壁依赖性
生长和侵入且需要EZH2催化活性(Kleer等人，2003；Cao等人，2008)。
因此，有力证据显示，EZH2活性的抑制降低了细胞增殖和侵入。因此，
抑制EZH2活性的化合物将可用于治疗癌症。
发明内容
本发明涉及根据式(I)的化合物:
![]()
其中:
X为O、N、S、CR6或NR7；
Y为O、N、S、CR6或NR7；
Z为CR5或NR8；其中当X为O、S或NR7时，Y为N或CR6且Z为
CR5；当Y为O、S或NR7时，X为N或CR6且Z为CR5；和当Z为NR8
时，Y为N或CR6且X为N或CR6；
R为氢或(C1-C4)烷基；
R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C4)烷氧基、(C1-C8)烷基、(C1-C4)
烷氧基(C1-C4)烷基-、卤代(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基、羟基(C1-C4)烷基、
(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基-、RaO(O)CNH(C1-C4)烷基-、(C6-C10)二环烷基、杂
环烷基、杂环烷基(C1-C4)烷基-、芳基、芳基(C1-C4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C4)
烷基、卤素、氰基、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-C(O)NRaNRaRb、-SRa、
-S(O)Ra、-SO2Ra、-SO2NRaRb、硝基、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、
-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-NRaNRaRb、-NRaNRaC(O)Rb、
-NRaNRaC(O)NRaRb、-NRaNRaC(O)ORa、-ORa、-OC(O)Ra和-OC(O)NRaRb，
其中各(C3-C8)环烷基、(C6-C10)二环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选独立
地被以下取代1、2或3次：羟基、卤素、硝基、(C1-C4)烷基、氰基、(C1-C4)
烷氧基、-NRaRb或-CO2Ra；
R4选自氢、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷基、羟基、卤素、氰基、(C3-C6)
环烷基、杂环烷基、-NRaRb、卤代(C1-C3)烷基和羟基(C1-C3)烷基；
R5选自(C4-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C3-C8)烷氧基、(C4-C8)环烷基、(C3-C8)
环烷基(C1-C2)烷基-、(C3-C8)环烷基氧基-、杂环烷基、杂环烷基(C1-C2)烷基-、
杂环烷基氧基-、芳基、杂芳基和-NRaRb，其中所述(C4-C8)烷基、(C2-C8)烯基、
(C3-C8)烷氧基、(C4-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C2)烷基-、(C3-C8)环烷基氧
基-、杂环烷基、杂环烷基(C1-C2)烷基-、杂环烷基氧基-、芳基或杂芳基任选
独立地被以下取代1、2或3次：卤素、-ORa、-NRaRb、-NHCO2Ra、硝基、
(C1-C3)烷基、RaRbN(C1-C3)烷基-、RaO(C1-C3)烷基-、(C3-C8)环烷基、氰基、
-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-SO2NRaRb、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述(C3-C8)
环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选独立地被以下取代1或2次：卤素、
(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、-CO(C1-C4)烷基、-CO2(C1-C4)烷基、-NRaRb、
-NHCO2Ra、羟基、氧代、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-；或所
述(C2-C8)烯基上任何2个任选取代基与它们连接的碳原子一起表示任选包含
选自氧、氮和硫的杂原子的5-8元环，其中所述环任选独立地被以下取代1
或2次：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、-CO(C1-C4)烷基、-CO2(C1-C4)烷基、
-NRaRb、-NHCO2Ra、羟基、氧代、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基
-；
R6选自氢、卤素、(C1-C8)烷基、(C1-C4)烷氧基、-B(OH)2、(C3-C8)环烷
基、(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基-、(C6-C10)二环烷基、杂环烷基、杂环烷基(C1-C4)
烷基-、芳基、芳基(C1-C4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C4)烷基、氰基、-C(O)Ra、
-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-C(O)NRaNRaRb、-SRa、-S(O)Ra、-SO2Ra、-SO2NRaRb、
硝基、-NRaRb、RaRbN(C1-C4)烷基-、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、
-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-NRaNRaRb、-NRaNRaC(O)Rb、
-NRaNRaC(O)NRaRb、-NRaNRaC(O)ORa、-ORa、-OC(O)Ra和-OC(O)NRaRb，
其中各环烷基、二环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选独立地被以下取代
1、2或3次：Rc-(C1-C6)烷基-O-、Rc-(C1-C6)烷基-S-、Rc-(C1-C6)烷基-、(C1-C4)
烷基-杂环烷基-、卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、卤代(C1-C6)烷基、氰
基、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-SRa、-S(O)Ra、-SO2Ra、-SO2NRaRb、
硝基、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、
-NRaSO2NRaRb、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、杂环烷基、芳基、杂芳基、
芳基(C1-C4)烷基或杂芳基(C1-C4)烷基；
R7选自氢、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基-、
(C6-C10)二环烷基、杂环烷基、杂环烷基(C1-C4)烷基-、芳基、芳基(C1-C4)烷
基、杂芳基、杂芳基(C1-C4)烷基、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、
-C(O)NRaNRaRb、-SO2Ra、-SO2NRaRb和RaRbN(C1-C4)烷基-，其中各环烷基、
二环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选独立地被以下取代1、2或3次：
Rc-(C1-C6)烷基-O-、Rc-(C1-C6)烷基-S-、Rc-(C1-C6)烷基-、(C1-C4)烷基-杂环烷
基-、卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、卤代(C1-C6)烷基、氰基、-C(O)Ra、
-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-SRa、-S(O)Ra、-SO2Ra、-SO2NRaRb、硝基、-NRaRb、
-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、
-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C4)烷
基或杂芳基(C1-C4)烷基；
R8选自(C4-C8)烷基、(C4-C8)环烷基、杂环烷基、杂环烷基(C1-C2)烷基-、
芳基和杂芳基，其中所述(C4-C8)烷基、(C4-C8)环烷基、杂环烷基、杂环烷基
(C1-C2)烷基-、芳基或杂芳基任选独立地被以下取代1、2或3次：卤素、-ORa、
-NRaRb、-NHCO2Ra、硝基、(C1-C3)烷基、RaRbN(C1-C3)烷基-、RaO(C1-C3)
烷基-、(C3-C8)环烷基、氰基、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-SO2NRaRb、芳基或杂
芳基；
各Rc独立地为-S(O)Ra、-SO2Ra、-NRaRb、-NRaC(O)ORa、-NRaSO2Rb
或-CO2Ra；和
Ra和Rb各自独立地为氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-、
(C3-C10)环烷基、杂环烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基-、杂芳基(C1-C4)烷基-或
杂芳基，其中任何所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选独立地被以下
取代1、2或3次：卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基、氨基、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)
烷基)2、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、-CO2H、-CO2(C1-C4)烷基、-CONH2、
-CONH(C1-C4)烷基、-CON((C1-C4)烷基)2、-SO2(C1-C4)烷基、-SO2NH2、
-SO2NH(C1-C4)烷基或-SO2N((C1-C4)烷基)2；
或Ra和Rb与它们连接的氮一起表示5-8元饱和或不饱和的环，其任选
包含选自氧、氮和硫的另外的杂原子，其中所述环任选独立地被以下取代1、
2或3次：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、氨基、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)
烷基)2、羟基、氧代、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-，其中所述
环任选稠合至(C3-C8)环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；
或Ra和Rb与它们连接的氮一起表示6-至10-元桥连的双环环系，其任
选稠合至(C3-C8)环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；
或其药学上可接受的盐。
本发明另一方面涉及诱导实体瘤的癌细胞凋亡、治疗实体瘤癌症的方
法。
本发明另一方面涉及包含式(I)的化合物和药学上可接受的赋形剂的药
物制剂。
在另一方面，提供了式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐或溶剂合
物在制备用于治疗EZH2介导的障碍(如通过诱导癌细胞凋亡)的药物中的用
途。
在另一方面，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗
EZH2介导的疾病的用途。本发明进一步提供式(I)的化合物或其药学上可接
受的盐作为活性治疗物质在治疗EZH2介导的疾病中的用途。
在另一方面，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于
治疗。
在另一方面提供了共同给药本发明的式(I)的化合物与其它活性成分的
方法。
发明详述
本发明涉及上述式(I)化合物。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X为O、N、S、
CR6或NR7；Y为O、N、S、CR6或NR7；其中当X为O、S或NR7时，Y
为N或CR6；且当Y为O、S或NR7时，X为N或CR6；且Z为CR5。在
一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X为O、S或NR7；Y为
N或CR6；且Z为CR5。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其
中X为O或S；Y为N或CR6；且Z为CR5。在另一实施方案中，本发明
涉及式(I)的化合物，其中X为O或S；Y为CR6；且Z为CR5。在另一实施
方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X为O或S；Y为N；且Z为CR5。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中X为S；Y为CR6；且
Z为CR5。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Y为O、S
或NR7；X为N或CR6；且Z为CR5。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)
的化合物，其中Y为O或S；X为N或CR6；且Z为CR5。在另一实施方
案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Y为O或S；X为CR6；且Z为CR5。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Y为O或S；X为N；
且Z为CR5。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中Y为S；
X为CR6；且Z为CR5。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其
中Z为NR8；Y为N或CR6；且X为N或CR6。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R为氢或甲基。
在一个具体实施方案，本发明涉及式(I)的化合物，其中R为甲基。在另一具
体实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R为氢。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1、R2和R3各自
独立地选自氢、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-、卤
代(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C4)烷基
-、(C1-C4)烷基O(O)CNH(C1-C4)烷基-、杂环烷基、杂环烷基(C1-C4)烷基-、
芳基、芳基(C1-C4)烷基-、杂芳基和杂芳基(C1-C4)烷基-，其中各(C3-C8)环烷
基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选独立地被以下取代1或2次：羟基、卤素、
硝基、(C1-C4)烷基、氰基、(C1-C4)烷氧基、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2
或-CO2(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
R1、R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧
基(C1-C4)烷基-、卤代(C1-C4)烷基和羟基(C1-C4)烷基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1和R2各自独立
地为(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基或卤代(C1-C4)烷基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1和R2各自独立
地为甲基、正丙基、三氟甲基或甲氧基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1和R2各自独立
地为(C1-C4)烷基。
在一个具体实施方案，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1为甲基。
在另一具体实施方案，本发明涉及式(I)的化合物，其中R2为甲基。
在另一具体实施方案，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1和R2各自为
甲基。
在另一具体实施方案，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3为氢。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4选自氢、(C1-C3)
烷基、羟基、卤素、卤代(C1-C3)烷基和羟基(C1-C3)烷基。在另一实施方案中，
本发明涉及式(I)的化合物，其中R4为(C1-C3)烷基或卤素。在一个具体实施
方案，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4为甲基或氯。在另一具体实施方
案，本发明涉及式(I)的化合物，其中R4为甲基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5选自(C4-C8)烷
基、(C3-C8)烷氧基、(C4-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基氧基-、杂环烷基、杂环烷
基氧基-、芳基、杂芳基和-NRaRb，其中所述(C4-C8)烷基、(C3-C8)烷氧基、(C4-C8)
环烷基、(C3-C8)环烷基氧基-、杂环烷基、杂环烷基氧基-、芳基或杂芳基任
选独立地被以下取代1、2或3次：卤素、-ORa、-NRaRb、-NHCO2Ra、硝基、
(C1-C3)烷基、RaRbN(C1-C3)烷基-、RaO(C1-C3)烷基-、(C3-C8)环烷基、氰基、
-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-SO2NRaRb、芳基或杂芳基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5选自(C3-C6)烷
氧基、(C3-C6)环烷基氧基-、杂环烷基氧基-、杂环烷基、-NH((C3-C6)环烷基)、
-N((C1-C3)烷基)((C3-C6)环烷基)、-NH(杂环烷基)和-N((C1-C3)烷基)(杂环烷
基)，其中任何所述(C3-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基氧基-、杂环烷基氧基-、杂
环烷基或(C3-C6)环烷基任选独立地被以下取代1或2次：卤素、羟基、(C1-C3)
烷氧基、氨基、-NH(C1-C3)烷基、-N((C1-C3)烷基)2、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷
氧基(C1-C3)烷基-、氨基(C1-C3)烷基-、((C1-C3)烷基)NH(C1-C3)烷基-、((C1-C3)
烷基)2N(C1-C3)烷基-、(C3-C8)环烷基、氰基、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-SO2NRaRb、
苯基或杂芳基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5选自(C3-C6)烷
氧基、(C3-C8)环烷基氧基-和杂环烷基氧基-，其每一个任选被以下取代：羟
基、(C1-C3)烷氧基、氨基、-NH(C1-C3)烷基、-N((C1-C3)烷基)2、(C1-C3)烷基、
-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-SO2NRaRb、苯基或杂芳基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5为(C3-C6)环烷
基氧基-，其任选独立地被以下取代1、2或3次：卤素、-ORa、-NRaRb、硝
基、(C1-C3)烷基、RaRbN(C1-C3)烷基-、RaO(C1-C3)烷基-、(C3-C8)环烷基、氰
基、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-SO2NRaRb、芳基或杂芳基。在另一实施方案中，
本发明涉及式(I)的化合物，其中R5为(C3-C6)环烷基氧基-，其任选独立地被
以下取代1或2次：卤素、羟基、(C1-C3)烷氧基、氨基、-NH(C1-C3)烷基、
-N((C1-C3)烷基)2、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基-、氨基(C1-C3)烷基
-、((C1-C3)烷基)NH(C1-C3)烷基-、((C1-C3)烷基)2N(C1-C3)烷基-、(C3-C8)环烷
基、氰基、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-SO2NRaRb、苯基或杂芳基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5为杂环烷基氧
基-，其任选独立地被以下取代1、2或3次：卤素、-ORa、-NRaRb、硝基、
(C1-C3)烷基、RaRbN(C1-C3)烷基-、RaO(C1-C3)烷基-、(C3-C8)环烷基、氰基、
-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-SO2NRaRb、芳基或杂芳基。在另一实施方案中，本
发明涉及式(I)的化合物，其中R5为杂环烷基氧基-，其任选独立地被以下取
代1或2次：卤素、羟基、(C1-C3)烷氧基、氨基、-NH(C1-C3)烷基、-N((C1-C3)
烷基)2、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基-、氨基(C1-C3)烷基-、((C1-C3)
烷基)NH(C1-C3)烷基-、((C1-C3)烷基)2N(C1-C3)烷基-、(C3-C8)环烷基、氰基、
-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-SO2NRaRb、苯基或杂芳基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5选自环戊基氧
基、环己基氧基、吡咯烷基氧基、哌啶基氧基和四氢吡喃基氧基，其每一个
任选被以下取代：羟基、(C1-C3)烷氧基、氨基、-NH(C1-C3)烷基、-N((C1-C3)
烷基)2、(C1-C3)烷基、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-SO2NRaRb、苯基、呋喃基、噻
吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、异噁
唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基，
其中Ra为(C1-C4)烷基或苯基(C1-C2)烷基且Rb为氢或(C1-C4)烷基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5为-NRaRb。在
另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5为-NRaRb；Ra为氮杂
环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基
或四氢吡喃基，其每一个任选独立地被以下取代1或2次：(C1-C4)烷基；且
Rb为氢或(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
R5为-NRaRb；Ra为氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪
基、吗啉基、硫吗啉基或四氢吡喃基；和Rb为甲基或乙基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5为-NRaRb；Ra
为环戊基或环己基，其每一个任选被以下取代：氨基、-NH(C1-C4)烷基或
-N((C1-C4)烷基)2；和Rb为氢或(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，本发明涉
及式(I)的化合物，其中R5为-NRaRb；Ra为环戊基或环己基，其每一个任选
被以下取代：-N((C1-C2)烷基)2；和Rb为甲基或乙基。在另一实施方案中，
本发明涉及式(I)的化合物，其中R5为-NRaRb；Ra为环己基，其任选被以下
取代：氨基、-NH(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2；和Rb为氢或(C1-C4)烷基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5为-NRaRb；Ra为环
己基，其任选被以下取代：-N((C1-C2)烷基)2；且Rb为甲基或乙基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5为(C2-C8)烯基，
其任选独立地被以下取代1、2或3次：卤素、-ORa、-NRaRb、-NHCO2Ra、
硝基、(C1-C3)烷基、RaRbN(C1-C3)烷基-、RaO(C1-C3)烷基-、(C3-C8)环烷基、
氰基、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-SO2NRaRb、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中
所述(C3-C8)环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选独立地被以下取代1或2
次：卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、-CO(C1-C4)烷基、-CO2(C1-C4)烷
基、-NRaRb、-NHCO2Ra、羟基、氧代、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)
烷基-；或所述(C2-C8)烯基上任何2个任选取代基与它们连接的碳原子一起
表示任选包含选自氧、氮和硫的杂原子的5-8元环，其中所述环任选独立地
被以下取代1或2次：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、-CO(C1-C4)烷基、
-CO2(C1-C4)烷基、-NRaRb、-NHCO2Ra、羟基、氧代、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)
烷氧基(C1-C4)烷基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5为(C2-C4)烯基，
其任选独立地被以下取代1或2次：(C3-C6)环烷基、5-或6-元杂环烷基、苯
基或5-或6-元杂芳基，其每一个任选独立地被以下取代1或2次：卤素、(C1-C4)
烷基、卤代(C1-C4)烷基、-CO(C1-C4)烷基、-CO2(C1-C4)烷基、-NRaRb、
-NHCO2Ra、羟基、氧代、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-；或所
述(C2-C4)烯基上的任何2个任选取代基与它们连接的碳原子一起表示任选包
含选自氧、氮和硫的杂原子的5-6元环，其中所述环任选被以下取代：(C1-C4)
烷基、卤代(C1-C4)烷基、-CO(C1-C4)烷基、-CO2(C1-C4)烷基、-NRaRb、
-NHCO2Ra、羟基、氧代、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5为(C2-C4)烯基，
其任选被以下取代：(C3-C6)环烷基、5-或6-元杂环烷基、苯基或5-或6-元杂
芳基，其每一个任选被以下取代：卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、氨
基、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)烷基)2、羟基、氧代、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)
烷氧基(C1-C4)烷基-。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中
R5为(C2-C4)烯基，其任选被以下取代：环戊基、环己基、吡咯烷基、四氢呋
喃基、二氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基或二氢吡喃基，其每一个任选被以
下取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、氨基、-NH(C1-C4)烷基、-N((C1-C4)
烷基)2、羟基、氧代、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-。在另一实
施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5为(C2-C4)烯基，其任选被以
下取代：环己基、哌啶基或四氢吡喃基，其每一个任选被以下取代：(C1-C4)
烷基、卤代(C1-C4)烷基、氨基、-NH(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2。在另一
实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5为(C2-C4)烯基，其任选被
以下取代：环戊基或环己基，其每一个任选被以下取代：氨基、-NH(C1-C4)
烷基或-N((C1-C4)烷基)2。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其
中R5为(C2-C4)烯基，其任选被以下取代：哌啶基或四氢吡喃基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5为包含2个取
代基的(C2-C4)烯基，该2个取代基与它们连接的碳原子一起表示任选包含选
自氧、氮和硫的杂原子的5-6元环，其中所述环任选被以下取代：(C1-C4)烷
基、卤代(C1-C4)烷基、-CO(C1-C4)烷基、-CO2(C1-C4)烷基、-NRaRb、-NHCO2Ra、
羟基、氧代、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-。在另一实施方案中，
本发明涉及式(I)的化合物，其中R5为包含2个取代基的(C2-C4)烯基，该2
个取代基与它们连接的碳原子一起表示任选包含选自氧、氮和硫的杂原子的
5-6元环，其中所述环任选被以下取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、氨
基、-NH(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2。在另一实施方案中，本发明涉及式
(I)的化合物，其中R5为包含2个取代基的(C2-C4)烯基，该2个取代基与它
们连接的碳原子一起表示任选被(C1-C4)烷基取代的哌啶基环。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5为(C3-C8)环烷
基(C1-C2)烷基-或杂环烷基(C1-C2)烷基-，其每一个任选独立地被以下取代1、
2或3次：卤素、-ORa、-NRaRb、-NHCO2Ra、硝基、(C1-C3)烷基、RaRbN(C1-C3)
烷基-、RaO(C1-C3)烷基-、(C3-C8)环烷基、氰基、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、
-SO2NRaRb、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述(C3-C8)环烷基、杂环烷基、
芳基或杂芳基任选独立地被以下取代1或2次：卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)
烷基、-CO(C1-C4)烷基、-CO2(C1-C4)烷基、-NRaRb、-NHCO2Ra、羟基、氧代、
(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-。在另一实施方案中，本发明涉及
式(I)的化合物，其中R5为(C3-C8)环烷基(C1-C2)烷基-或杂环烷基(C1-C2)烷基-，
其每一个任选独立地被以下取代1或2次：卤素、-ORa、-NRaRb、-NHCO2Ra、
硝基、(C1-C3)烷基、RaRbN(C1-C3)烷基-、RaO(C1-C3)烷基-、(C3-C8)环烷基、
氰基、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-SO2NRaRb、杂环烷基、芳基或杂芳基。在另
一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5为(C3-C8)环烷基(C1-C2)
烷基-或杂环烷基(C1-C2)烷基-，其每一个任选独立地被以下取代1或2次：
-NRaRb、-NHCO2Ra、(C1-C3)烷基或RaRbN(C1-C3)烷基-。在另一实施方案中，
本发明涉及式(I)的化合物，其中R5为(C3-C6)环烷基(C1-C2)烷基-或杂环烷基
(C1-C2)烷基-，其每一个任选独立地被以下取代1或2次：(C1-C3)烷基、氨基、
-NH(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2，其中所述杂环烷基部分为单环。在另一
实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5为(C5-C6)环烷基(C1-C2)烷
基-或杂环烷基(C1-C2)烷基-，其每一个任选独立地被以下取代1或2次：(C1-C3)
烷基、氨基、-NH(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2，其中所述杂环烷基部分选
自哌啶基、哌嗪基、吗啉基和四氢吡喃基。在另一实施方案中，本发明涉及
式(I)的化合物，其中R5为环己基甲基，其任选独立地被以下取代1或2次：
(C1-C3)烷基、氨基、-NH(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2。在另一实施方案中，
本发明涉及式(I)的化合物，其中R5为哌啶-1-基甲基，其任选独立地被以下
取代1或2次：(C1-C3)烷基、氨基、-NH(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)烷基)2。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6选自氢、
-SO2(C1-C4)烷基、卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基、苯基、杂芳基和氰基，
其中所述苯基或杂芳基任选独立地被以下取代1或2次：(C1-C4)烷氧基、
-NRaRb、RaRbN(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基杂环烷基-、卤素、(C1-C4)烷基、(C3-C8)
环烷基或杂环烷基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6选自氢、氰基、
卤素、(C1-C4)烷氧基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、
四唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、异噻唑基、苯
基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基和三嗪基，其中所述呋喃基、噻吩基、
吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、
噁二唑基、噻二唑基、异噻唑基、苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基
或三嗪基任选被以下取代：(C1-C4)烷氧基、-NRaRb、RaRbN(C1-C4)烷基-、(C1-C4)
烷基杂环烷基-、卤素、(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基或杂环烷基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6为苯基，其任
选被以下取代：-NRaRb或RaRbN(C1-C4)烷基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6为吡啶基，其
任选被以下取代：-NRaRb或RaRbN(C1-C4)烷基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6为氢、卤素、
(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基。在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，
其中R6为氢或卤素。在一个具体实施方案，本发明涉及式(I)的化合物，其
中R6为氢、氟、氯或溴。在一个具体实施方案，本发明涉及式(I)的化合物，
其中R6为氢或氯。在一个更具体实施方案，本发明涉及式(I)的化合物，其
中R6为氯。在另一具体实施方案，本发明涉及式(I)的化合物，其中R6为氢。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R7选自氢、(C1-C6)
烷基、(C3-C6)环烷基、苯基和杂芳基，其中所述苯基或杂芳基任选独立地被
以下取代1或2次：(C1-C4)烷氧基、-NRaRb、RaRbN(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷
基杂环烷基-、卤素、(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基或杂环烷基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R7为氢或(C1-C4)
烷基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R7选自呋喃基、
噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、异
噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、异噻唑基、苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、
嘧啶基和三嗪基，其中所述呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三
唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、异噻唑
基、苯基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基或三嗪基任选被以下取代：(C1-C4)
烷氧基、-NRaRb、RaRbN(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基杂环烷基-、卤素、(C1-C4)
烷基、(C3-C8)环烷基或杂环烷基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R7为苯基，其任
选被以下取代：-NRaRb或RaRbN(C1-C4)烷基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R7为吡啶基，其
任选被以下取代：-NRaRb或RaRbN(C1-C4)烷基-。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R8选自(C4-C8)烷
基、(C4-C8)环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中所述(C4-C8)烷基、(C4-C8)
环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选独立地被以下取代1、2或3次：卤
素、-ORa、-NRaRb、-NHCO2Ra、硝基、(C1-C3)烷基、RaRbN(C1-C3)烷基-、
RaO(C1-C3)烷基-、(C3-C8)环烷基、氰基、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-SO2NRaRb、
芳基或杂芳基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R8选自(C4-C6)烷
基、(C4-C6)环烷基、杂环烷基和苯基，其中所述(C4-C6)烷基、(C4-C6)环烷基，
杂环烷基，或苯基任选独立地被以下取代1或2次：-ORa、-NRaRb、-NHCO2Ra、
(C1-C3)烷基、RaRbN(C1-C3)烷基-、RaO(C1-C3)烷基-、-CO2Ra、-C(O)NRaRb
或-SO2NRaRb。
在一个具体实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:
R为氢或甲基；
X为O、S或NR7；
Y为N或CR6；
Z为CR5；
R1和R2各自独立地为(C1-C4)烷基；
R3为氢；
R4为甲基或氯；
R5选自(C3-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基氧基-和杂环烷基氧基-，其每一个
任选被以下取代：羟基、(C1-C3)烷氧基、氨基、-NH(C1-C3)烷基、-N((C1-C3)
烷基)2、(C1-C3)烷基、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-SO2NRaRb、苯基或杂芳基；
R6为氢、卤素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；和
R7为氢或(C1-C4)烷基；
或其药学上可接受的盐。
在另一具体实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:
R为氢或甲基；
X为O、S或NR7；
Y为N或CR6；
Z为CR5；
R1和R2各自独立地为(C1-C4)烷基；
R3为氢；
R4为甲基或氯；
R5为-NRaRb；
R6为氢、卤素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；和
R7为氢或(C1-C4)烷基；
或其药学上可接受的盐。
在另一具体实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:
R为氢或甲基；
X为O、S或NR7；
Y为N或CR6；
Z为CR5；
R1和R2各自独立地为(C1-C4)烷基；
R3为氢；
R4为甲基或氯；
R5为(C2-C4)烯基，其任选被以下取代：环己基、哌啶基或四氢吡喃基，
其每一个任选被以下取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、氨基、-NH(C1-C4)
烷基或-N((C1-C4)烷基)2；
R6为氢、卤素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；和
R7为氢或(C1-C4)烷基；
或其药学上可接受的盐。
在另一具体实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:
R为氢或甲基；
X为O、S或NR7；
Y为N或CR6；
Z为CR5；
R1和R2各自独立地为(C1-C4)烷基；
R3为氢；
R4为甲基或氯；
R5为(C5-C6)环烷基(C1-C2)烷基-或杂环烷基(C1-C2)烷基-，其每一个任选
独立地被以下取代1或2次：(C1-C3)烷基、氨基、-NH(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)
烷基)2，其中所述杂环烷基部分选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基和四氢吡喃基；
R6为氢、卤素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；和
R7为氢或(C1-C4)烷基；
或其药学上可接受的盐。
在另一具体实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:
R为氢或甲基；
X为N或CR6；
Y为O、S或NR7；
Z为CR5；
R1和R2各自独立地为(C1-C4)烷基；
R3为氢；
R4为甲基或氯；
R5选自(C3-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基氧基-和杂环烷基氧基-，其每一个
任选被以下取代：羟基、(C1-C3)烷氧基、氨基、-NH(C1-C3)烷基、-N((C1-C3)
烷基)2、(C1-C3)烷基、-CO2Ra、-C(O)NRaRb、-SO2NRaRb、苯基或杂芳基；
R6为氢、卤素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；和
R7为氢或(C1-C4)烷基；
或其药学上可接受的盐。
在另一具体实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:
R为氢或甲基；
X为N或CR6；
Y为O、S或NR7；
Z为CR5；
R1和R2各自独立地为(C1-C4)烷基；
R3为氢；
R4为甲基或氯；
R5为-NRaRb；
R6为氢、卤素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；和
R7为氢或(C1-C4)烷基；
或其药学上可接受的盐。
在另一具体实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:
R为氢或甲基；
X为N或CR6；
Y为O、S或NR7；
Z为CR5；
R1和R2各自独立地为(C1-C4)烷基；
R3为氢；
R4为甲基或氯；
R5为(C2-C4)烯基，其任选被以下取代：环己基、哌啶基或四氢吡喃基，
其每一个任选被以下取代：(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、氨基、-NH(C1-C4)
烷基或-N((C1-C4)烷基)2；
R6为氢、卤素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；和
R7为氢或(C1-C4)烷基；
或其药学上可接受的盐。
在另一具体实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中:
R为氢或甲基；
X为N或CR6；
Y为O、S或NR7；
Z为CR5；
R1和R2各自独立地为(C1-C4)烷基；
R3为氢；
R4为甲基或氯；
R5为(C5-C6)环烷基(C1-C2)烷基-或杂环烷基(C1-C2)烷基-，其每一个任选
独立地被以下取代1或2次：(C1-C3)烷基、氨基、-NH(C1-C4)烷基或-N((C1-C4)
烷基)2，其中所述杂环烷基部分选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基和四氢吡喃基；
R6为氢、卤素、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；和
R7为氢或(C1-C4)烷基；
或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明还涉及式(II)的化合物:
![]()
或其药学上可接受的盐，其中X为O、S或NR7；Y为N或CR6；且
R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7根据式(I)所定义。在另一实施方案中，本发
明涉及式(II)的化合物，其中X为O或S且Y为N或CR6。在另一实施方案
中，本发明涉及式(II)的化合物，其中X为O或S且Y为CR6。在另一实施
方案中，本发明涉及式(II)的化合物，其中X为O或S且Y为N。在另一实
施方案中，本发明涉及式(II)的化合物，其中X为S且Y为CR6。
在另一实施方案中，本发明还涉及式(II)(a)的化合物:
![]()
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6根据式(I)所定
义。
在另一实施方案中，本发明还涉及式(III)的化合物:
![]()
或其药学上可接受的盐，其中Y为O、S或NR7；X为N或CR6；且
R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7根据式(I)所定义。在另一实施方案中，本发
明涉及式(III)的化合物，其中Y为O或S且X为N或CR6。在另一实施方
案中，本发明涉及式(III)的化合物，其中Y为O或S且X为CR6。在另一实
施方案中，本发明涉及式(III)的化合物，其中Y为O或S且X为N。在另
一实施方案中，本发明涉及式(III)的化合物，其中Y为S且X为CR6。
在另一实施方案中，本发明还涉及式(III)(a)的化合物:
![]()
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6根据式(I)所定
义。
在另一实施方案中，本发明还涉及式(IV)的化合物:
![]()
或其药学上可接受的盐，其中X为N或CR6；Y为N或CR6；且R1、
R2、R3、R4、R6和R8根据式(I)所定义。在另一实施方案中，本发明涉及式
(IV)的化合物，其中X为N且Y为CR6。在另一实施方案中，本发明涉及式
(IV)的化合物，其中X为CR6且Y为N。在另一实施方案中，本发明涉及式
(IV)的化合物，其中X和Y各自独立地为CR6。在另一实施方案中，本发明
涉及式(IV)的化合物，其中X和Y各自为N。
本发明的具体化合物包括:
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-异丙氧基-3-甲基噻吩
-2-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃
-4-基)氨基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺；
5-氯-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-(乙基(四氢-2H-
吡喃-4-基)氨基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-(((反式)-4-(二甲基氨
基)环己基)(乙基)氨基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-(((顺式)-4-(二甲基氨
基)环己基)(乙基)氨基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃
-4-基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(((顺式)-4-(二甲基氨
基)环己基)(乙基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(((反式)-4-(二甲基氨
基)环己基)(乙基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺；
4-((4-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-3-甲基
噻吩-2-基)(乙基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(哌啶-4-基)氨
基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(1-(4-(二甲基氨基)哌
啶-1-基)乙基)噻吩-3-甲酰胺；
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-5-[乙基(四氢-2H-吡喃
-4-基)氨基]-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-N-((6-甲基-2-氧代-4-(三氟甲
基)-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)噻吩-3-甲酰胺；
5-(((反式)-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-4-甲基-N-((6-甲基-2-氧代
-4-丙基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)噻吩-3-甲酰胺；
5-(((反式)-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-4-甲基-N-((4-甲基-2-氧代
-6-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)噻吩-3-甲酰胺；
5-(((反式)-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧
代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺；
2-溴-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-
吡喃-4-基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺；
4-((4-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-3-甲基
噻吩-2-基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(羟基(哌啶-4-基)甲
基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-5-(1-(四氢-2H-
吡喃-4-基)吡咯烷-2-基)噻吩-3-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-5-(1-(哌啶-4-
基)-1H-吡唑-4-基)噻吩-3-甲酰胺；
3-(4-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-3-甲基
噻吩-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-5-(2-甲基吡咯烷
-1-基)噻吩-3-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-5-(1-吗啉代乙基)
噻吩-3-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(1-(4-(二甲基氨基)哌
啶-1-基)乙基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(1-(4-(二甲基氨基)哌
啶-1-基)丙基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-5-(1-吗啉代丙基)
噻吩-3-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃
-4-基)氨基)噻吩-2-甲酰胺；
5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-N-((1,4,6-三甲基-2-氧代-1,2-二
氢吡啶-3-基)甲基)噻吩-3-甲酰胺；
5-(((反式)-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-4-甲基-N-((1,4,6-三甲基
-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)噻吩-3-甲酰胺；
(E)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-5-(1-(哌啶-4-
基)丙-1-烯-1-基)噻吩-3-甲酰胺；
((反式)-4-((E)-1-(4-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲
酰基)-3-甲基噻吩-2-基)丙-1-烯-1-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯；
5-((E)-1-((反式)-4-氨基环己基)丙-1-烯-1-基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-
二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-((E)-1-((反式)-4-(二甲
基氨基)环己基)丙-1-烯-1-基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺；
5-(((反式)-4-氨基环己基)(羟基)甲基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡
啶-3-基)甲基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(((反式)-4-(二甲基氨
基)环己基)(羟基)甲基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺；
4-(1-(4-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-3-甲
基噻吩-2-基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-5-(1-(哌啶-4-基)
丙基)噻吩-3-甲酰胺；
(S)-(-)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(1-(4-(二甲基
氨基)哌啶-1-基)丙基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺；
(R)-(+)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(1-(4-(二甲基
氨基)哌啶-1-基)丙基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺；
5-(1-((反式)-4-氨基环己基)丙基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-
基)甲基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺；
(-)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(1-((反式)-4-(二甲
基氨基)环己基)丙基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺；
(+)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(1-((反式)-4-(二甲
基氨基)环己基)丙基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺；
(+)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(1-((顺式)-4-(二甲
基氨基)环己基)丙基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺；
(-)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(1-((顺式)-4-(二甲
基氨基)环己基)丙基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-5-(1-(哌啶-4-亚
基)丙基)噻吩-3-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-5-(1-(哌啶-4-基)
乙烯基)噻吩-3-甲酰胺；
2-溴-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(((反式)-4-(二甲
基氨基)环己基)(乙基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺；
2-氰基-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(((反式)-4-(二
甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺；
2-溴-5-(二乙基氨基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-
甲基噻吩-3-甲酰胺；
2-氯-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-
吡喃-4-基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃
-4-基)氨基)-2,4-二甲基噻吩-3-甲酰胺；
2-氰基-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢
-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃
-4-基)氨基)-4-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩-3-甲酰胺；
3-(3-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-5-(乙基
(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基噻吩-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃
-4-基)氨基)-4-甲基-2-(吡咯烷-3-基)噻吩-3-甲酰胺；
4-(3-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-5-(乙基
(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基噻吩-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃
-4-基)氨基)-4-甲基-2-(哌啶-4-基)噻吩-3-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃
-4-基)氨基)-4-甲基-2-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)噻吩-3-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃
-4-基)氨基)-4-甲基-2-(1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)噻吩-3-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃
-4-基)氨基)-4-甲基-2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)噻吩-3-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基((反式)-4-(乙基
(甲基)氨基)环己基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺；
(4-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-3-甲基噻
吩-2-基)(乙基)氨基甲酸乙酯；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(1-异丙基哌啶
-4-基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(3-氟哌啶-4-基)
氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(哌啶-4-基)
吡咯烷-1-基)噻吩-3-甲酰胺；
5-([2,4'-联哌啶]-1-基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-
甲基噻吩-3-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-5-(1,2,3,4-四氢
异喹啉-5-基)噻吩-3-甲酰胺；
(Z)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-5-(5-吗啉代
戊-2-烯-3-基)噻吩-3-甲酰胺；
(Z)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-5-(6-(4-甲基
哌嗪-1-基)己-2-烯-3-基)噻吩-3-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-5-(6-(4-甲基哌
嗪-1-基)己-3-基)噻吩-3-甲酰胺；
(Z)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(6-(4-(二甲基氨基)
哌啶-1-基)己-2-烯-3-基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃
-4-基)氨基)-2-(呋喃-3-基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃
-4-基)氨基)-2-(呋喃-2-基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺；
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(((反式)-4-(二甲基氨
基)环己基)(乙基)氨基)-2-(呋喃-3-基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺；和
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃
-4-基)氨基)-4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-3-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
典型地，但不是绝对地，本发明的盐是药学上可接受的盐。含有碱性胺
官能团或其他碱性官能团的所公开的化合物的盐可通过本领域已知的任何
合适的方法制备，包括用无机酸处理游离碱，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、
硫酸、硝酸、磷酸等，或用有机酸处理游离碱，所述有机酸诸如乙酸、三氟
乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、
水杨酸、吡喃糖基酸诸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羟基酸诸如柠檬酸或酒
石酸、氨基酸诸如天冬氨酸或谷氨酸、芳族酸诸如苯甲酸或肉桂酸、磺酸诸
如对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸等。药学上可接受的盐的实例包括硫酸盐、
焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、氯化物、溴化物、
碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、
己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐(propiolate)、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛
二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸
盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸
盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、
柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、扁桃酸盐和磺酸
盐诸如二甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1磺酸盐和萘-2磺酸盐。
含有羧酸官能团或其他酸性官能团的所公开的化合物的盐可通过与合
适的碱反应制备。所述药学上可接受的盐可用提供药学上可接受的阳离子的
碱制得，所述盐包括碱金属盐(尤其是钠盐和钾盐)、碱土金属盐(尤其是钙盐
和镁盐)、铝盐和铵盐，以及所述药学上可接受的盐可从生理学可接受的有
机碱制得，所述有机碱诸如三甲基胺、三乙基胺、吗啉、吡啶、哌啶、甲基
吡啶、二环己基胺、N,N’-二苄基乙二胺、2-羟基乙基胺、双-(2-羟基乙基)胺、
三-(2-羟基乙基)胺、普鲁卡因、二苄基哌啶、去氢枞胺(dehydroabietylamine)、
N,N’-去氢枞胺、二葡萄糖胺、N-甲基葡萄糖胺、三甲基吡啶、奎宁、喹啉，
和碱性氨基酸诸如赖氨酸和精氨酸。
不是药学上可接受的其他盐可用于制备本发明化合物，并且这些应被视
为本发明的另一方面。这些盐诸如草酸盐或三氟乙酸盐，尽管它们本身不是
药学上可接受的，但是可用于制备在获得本发明化合物和它们的药学上可接
受的盐时用作中间体的盐。
式(I)化合物或其盐可按立体异构形式存在(例如，其含有一个或多个不
对称碳原子)。单独的立体异构体(对映异构体和非对映异构体)和这些异构体
的混合物包括在本发明范围内。同样地，应理解式(I)的化合物或盐可按不同
于该式中所示的互变异构形式存在，并且这些也包括在本发明范围内。应理
解，本发明包括上文定义的具体组的所有组合和亚类。本发明的范围包括立
体异构体的混合物以及纯化的对映异构体或对映异构体/非对映异构体富集
的混合物。应理解，本发明包括上文定义的具体组的所有组合和亚类。
本发明还包括同位素标记的化合物，其除以下事实外与式(I)所述的那些
化合物相同：一个或多个原子被原子质量或质量数不同于天然常见的原子质
量或质量数的原子代替。可引入本发明化合物及其药学上可接受的盐中的同
位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，诸如2H、
3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。
含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明的化合物和所述
化合物的药学上可接受的盐在本发明范围内。同位素标记的本发明的化合
物，例如引入了放射性同位素诸如3H或14C的那些化合物，用于药物和/或
底物组织分布测定。氚代的即3H和碳-14即14C同位素由于其易于制备及可
检测性而是特别优选的。11C和18F同位素特别用于PET(正电子发射断层扫
描术)，以及125I同位素特别用于SPECT(单光子发射计算机断层扫描)，所有
这些都用于脑成像。此外，用较重的同位素诸如氘即2H取代可提供某些导
致更大的代谢稳定性的治疗益处，例如体内半衰期增加或剂量需求减小，由
此在一些情况中是优选的。通常可通过进行下文的方案和/或实施例中披露的
操作，通过用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备
同位素标记的式(I)化合物和本发明的以下化合物。
本发明还提供了药物组合物(也称为药物制剂)，其包含式(I)化合物或其
药学上可接受的盐和一或多种赋形剂(在制药领域也称为载体和/或稀释剂)。
所述赋形剂在与该制剂的其他成分相容且对其接受者(即，患者)无毒方面是
可接受的。
合适的药学上可接受的赋形剂将根据所选具体的剂型而变化。此外，可
根据在组合物中所起的具体功能来选择合适的药学上可接受的赋形剂。例
如，可根据促进制备均一剂型的能力来选择某些药学上可接受的赋形剂。可
根据促进制备稳定的剂型的能力来选择某些药学上可接受的赋形剂。可根据
在给药至患者后促进本发明化合物从身体的一个器官或部分携带或运输至
身体的另一器官或部分的能力来选择某些药学上可接受的赋形剂。某些药学
上可接受的赋形剂可根据其提高患者顺应性的能力进行选择。
合适的药学上可接受的赋形剂包括下列赋形剂类型：稀释剂、填充剂、
粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、粒化剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶
剂、助悬剂、乳化剂、增甜剂、矫味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿
剂、螯合剂、增塑剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和
缓冲剂。本领域技术人员将理解，某些药学上可接受的赋形剂可以以多于一
种功能和以替代性功能来使用，取决于所述赋形剂在制剂中存在多少和在制
剂中存在何种其它成分。
具有本领域的知识和技术的技术人员能够选择出以适当量用于本发明
的合适的药学上可接受的赋形剂。此外，有许多本领域技术人员可用的资源，
这些资源描述了药学上可接受的赋形剂且其可用于选择合适的药学上可接
受的赋形剂。实例包括Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPublishing
Company)，TheHandbookofPharmaceuticalAdditives(GowerPublishing
Limited)，和TheHandbookofPharmaceuticalExcipients(theAmerican
PharmaceuticalAssociationandthePharmaceuticalPress)。
本发明的药物组合物使用本领域技术熟练人员已知的技术和方法制备。
通常用于本领域的一些方法描述在Remington'sPharmaceuticalSciences
(MackPublishingCompany)中。
药物组合物可为每个剂量单位含有预定量的活性成分的单位剂量形式。
所述单位可含有治疗有效剂量的式(I)化合物或其盐，或一定比例的治疗有效
剂量的式(I)化合物或其盐，从而在给定的时间可给予多个单位剂量形式以达
到期望的治疗有效剂量。优选的单位剂量制剂是本申请上文所述的含有活性
成分的每日剂量或亚剂量或其适当的比例的那些。此外，所述药物组合物可
通过药学领域熟知的任何方法制备。
药物组合物可适应于通过任何适当的途径给药，例如，经口服(包括口
腔或舌下)、直肠、鼻、局部(包括口腔、舌下或经皮)、阴道或胃肠外(包括
皮下、肌内、静脉内或皮内)途径给药。所述组合物可通过药学领域已知的
任何方法制备，例如，通过使活性成分与一种或多种赋形剂结合。
当适应于口服给药时，药物组合物可为离散单位诸如片剂或胶囊剂、粉
末或颗粒、于水性或非水性液体中的溶液或悬浮液、可食用泡沫或搅打剂
(whip)，或水包油型液体乳液或油包水型乳液。本发明的化合物或其盐或本
发明的药物组合物也可被掺入到糖果、薄片剂(wafer)和/或条型(tonguetape)
制剂中，用于作为“快速溶解”的药物给药。
例如，就以片剂或胶囊剂形式进行的口服给药而言，可将活性药物组分
与口服的无毒的药学上可接受的惰性载体如乙醇、甘油、水等混合。粉末剂
或颗粒剂如下制备：将化合物研磨至合适的微细尺寸，然后与经类似研磨的
药物载体如可食用的碳水化合物(如淀粉或甘露醇)混合。也可存在矫味剂、
防腐剂、分散剂和着色剂。
胶囊剂如下制备：如上所述制备粉末混合物，然后填充到成形的明胶或
非明胶壳中。可将助流剂和润滑剂如胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂
酸钙或固体聚乙二醇加到粉末混合物中，然后进行填充操作。也可加入崩解
剂或增溶剂如琼脂、碳酸钙或碳酸钠以改善胶囊剂被摄入时的药物利用度。
此外，当期望或需要时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色
剂掺到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(如葡萄糖或β-乳
糖)、玉米甜味剂、天然胶和合成胶如阿拉伯胶、西黄蓍胶、海藻酸钠、羧
甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬
脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀
粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
片剂如下配制：例如制备粉末混合物，制粒或预压片，加入润滑剂和崩
解剂，然后压制成片剂。粉末混合物如下制备：将经合适研磨的化合物与上
述稀释剂或基质以及任选的粘合剂(如羧甲基纤维素、海藻酸盐、凝胶或聚
乙烯吡咯烷酮)、溶液延迟剂(solutionretardant)(如石蜡)、吸收促进剂(如季胺
盐)和/或吸收剂(如膨润土、高岭土或磷酸二钙)混合。粉末混合物可如下制粒：
润湿粘合剂如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶液、纤维素溶液或聚合物溶液，然后
挤压过筛。作为可选择的制粒方法，粉末混合物可通过压片机来处理，导致
不完全成形的预压片破裂成颗粒。可通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿
物油的方式来对颗粒进行润滑以防止与片剂成形模粘连。然后将经润滑的混
合物压制成片剂。本发明的化合物或盐也可与自由流动的惰性载体组合，并
在不经历制粒或预压片步骤的情况下直接压制成片剂。可提供透明的或不透
明的保护性包衣，所述包衣由以下包衣层构成：由虫胶形成的隔离包衣层、
由糖或聚合物形成的包衣层和由蜡形成的光亮包衣层。可将染料加到这些包
衣中以区分不同的剂量。
口服流体如溶液剂、糖浆剂和酏剂可按剂量单位形式来制备，从而使给
定的量含有预定量的活性成分物。糖浆剂可通过将本发明的化合物或其盐溶
于经合适矫味的水溶液中来制备，而酏剂通过使用无毒的含醇媒介物来制
备。悬浮剂可通过将本发明的化合物或其盐分散在无毒的媒介物中来制备。
也可加入增溶剂和乳化剂(如乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防
腐剂、矫味添加剂(如薄荷油、天然甜味剂、糖精或其它人造甜味剂)等。
当适当时，可对用于口服给药的剂量单位制剂进行微囊化。也可例如通
过将颗粒物质包衣或包埋到聚合物、蜡等中来制备制剂以延长或维持释放。
在本发明中，对于递送药物组合物而言，片剂和胶囊剂是优选的。
根据本发明的另一方面，提供了制备药物组合物的方法，其包括将式(I)
化合物或其盐与至少一种赋形剂混合(或掺合)。
本发明还提供了在哺乳动物，尤其是人中的治疗方法。本发明的化合物
和组合物用于治疗细胞增殖性疾病。可通过本文提供的方法和组合物得到治
疗的疾病包括，但不限于，癌症(下文进一步讨论)、自身免疫性疾病、真菌
病症、关节炎、移植排斥、炎性肠病、医疗程序(medicalprocedure)后诱导的
增殖，所述医疗程序包括，但不限于，手术、血管成形术等。应理解，在一
些情况下，细胞可能并不在高增殖或低增殖状态(异常状态)但仍需要进行治
疗。例如，在伤口愈合过程中，尽管细胞可能是“正常”增殖的，但仍可能
需要增殖强化。因此，在一个实施方案中，本发明包括施用至患有或即将患
有任一这些疾病或病症的细胞或个体。
本文提供的组合物和方法尤其被认为是用于治疗癌症，包括肿瘤，例如
前列腺癌、乳腺癌、脑癌、皮肤癌、宫颈癌、睾丸癌等。它们尤其用于治疗
转移性或恶性肿瘤。更具体地，可通过本发明的组合物和方法得到治疗的癌
症包括，但不限于以下肿瘤类型，例如星形细胞癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠
直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、胃癌、头颈癌、肝细胞癌、喉癌、肺癌、口
腔癌、卵巢癌、前列腺癌和甲状腺癌和肉瘤。更具体地，这些化合物可用于
治疗：心脏：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、
横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管癌(鳞状上皮细胞癌、未
分化小细胞癌、未分化大细胞癌、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、
肉瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤、间皮瘤；胃肠道：食道(鳞状上皮细胞癌、腺
癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管腺癌、
胰岛瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、舒血管肠肽瘤(vipoma))、小肠
(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经
纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；
泌尿生殖道：肾(腺癌、威尔姆斯肿瘤(Wilm'stumor)(肾胚细胞瘤)、淋巴瘤、
白血病)、膀胱和尿道(鳞状上皮细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、
肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、
间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝：肝癌(肝细胞癌)、
胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞性腺瘤、血管瘤；胆道：胆囊癌、
壶腹癌、胆管癌；骨：成骨性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞
瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶
性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生骨疣(osteocartilaginousexostose))、
良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤(chondromyxofibroma)、骨样
骨瘤和巨细胞瘤；神经系统：头骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄色瘤、畸形
性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤(meningiosarcoma)、神经胶质瘤病)、脑(星
形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体
瘤)、多形性成胶质细胞瘤、少突神经胶质瘤(oligodendroglioma)、神经鞘瘤、
视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、
肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌)、宫颈(宫颈癌、肿瘤前宫颈病变(pre-tumor
cervicaldysplasia))、卵巢(卵巢癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌
(unclassifiedcarcinoma))、颗膜细胞瘤(granulosa-thecalcelltumor)、塞-莱细胞
瘤(Sertoli-Leydigcelltumor)、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状上皮细
胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状上
皮细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)、输卵管癌)；血液方面：血液(髓
细胞性白血病(急性和慢性)、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白
血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征(myelodysplastic
syndrome))、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；皮肤：恶性黑色素瘤、
基底细胞癌、鳞状上皮细胞癌、卡波西肉瘤、发育不良痣(molesdysplastic
nevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣；和肾上腺：神经母
细胞瘤。因此，本文所述术语“癌细胞”包括患有任一上述病症或相关病症
的细胞。
本发明化合物可与其他治疗剂，尤其是可提高化合物活性及体内处置时
间的药剂组合或共同给药。本发明的组合疗法包括施用至少一种本发明化合
物并使用至少一种其他治疗方法。在一个实施方案中，本发明的组合疗法包
括施用至少一种本发明化合物和手术治疗。在一个实施方案中，本发明的组
合疗法包括施用至少一种本发明化合物和放射疗法。在一个实施方案中，本
发明的组合疗法包括施用至少一种本发明化合物和至少一种支持疗法药物
(例如，至少一种镇吐药)。在一个实施方案中，本发明的组合疗法包括施用
至少一种本发明化合物和至少一种其他化疗剂。在一个具体实施方案中，本
发明包括施用至少一种本发明化合物和至少一种抗肿瘤药。在另一实施方案
中，本发明包括治疗方案，其中本公开的EZH2抑制剂本身并没有活性或并
没有显著活性，但是当其与另一疗法组合时(所述另一疗法作为单独疗法时
可以是有活性的或无活性的)，该组合提供有用的治疗效果。
本文所用的术语“共同给药”及其衍生词语是指同时给药或以任意单独
的方式相继给药本文所述的EZH2抑制化合物和已知用于治疗癌症(包括化
疗和放射治疗)的一种或多种其他活性成分。当向有治疗癌症需要的患者给
药时，本文所用术语一种或多种活性成分还包括已知的或被证明有有益性质
的任意化合物或治疗剂。优选地，如果所述给药不是同时的，那么该化合物
以彼此极接近的时间进行给药。此外，所述化合物是否以同一剂型施用并不
重要，例如一种化合物可局部给药而另一化合物可口服给药。
通常，在治疗本发明中指定的癌症时，可以共同给药对待治疗的敏感肿
瘤具有活性的任何抗肿瘤药物。该药物的实例参考V.T.Devita和S.Hellman
(主编)的CancerPrinciplesandPracticeofOncology，第6版(2001年2月15
日)，LippincottWilliams&WilkinsPublishers。本领域一般技术人员将能够根
据药物的具体特征和所涉及癌症辨别药物的何种组合将是有用的。可用于本
发明的典型抗肿瘤药物包括，但不限于，抗微管剂例如二萜类化合物和长春
花生物碱；铂配位络合物；烷基化剂例如氮芥、氧氮磷杂环己二烯
(oxazaphosphorine)、烷基磺酸盐、亚硝基脲和三氮烯；抗生素例如蒽环类、
放线菌素和博莱霉素；拓扑异构酶II抑制剂例如表鬼臼毒素；抗代谢剂例如
嘌呤和嘧啶类似物和抗叶酸化合物；拓扑异构酶I抑制剂例如喜树碱；激素
和激素类似物；DNA甲基转移酶抑制剂例如阿扎胞苷和地西他滨；信号转
导途径抑制剂；非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂；免疫治疗剂；促细胞凋
亡剂；以及细胞周期信号转导抑制剂。
通常，对所治疗的易感肿瘤具有活性的任意化学治疗剂可与本发明化合
物组合使用，条件是该具体药物与采用本发明化合物的疗法在临床上兼容。
用于本发明的典型抗肿瘤剂包括，但不限于：烷化剂、抗代谢药、抗肿瘤抗
生素、抗有丝分裂药、核苷类似物、拓扑异构酶I和II抑制剂、激素和激素
类似物；维甲酸，组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；信号转导通路抑制剂，包括细
胞生长或生长因子功能的抑制剂、血管生成抑制剂和丝氨酸/苏氨酸或其他激
酶抑制剂；细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂；反义疗法和免疫治疗剂，包括
单克隆抗体、疫苗或其他生物制剂。
核苷类似物是指转化成三磷酸脱氧核苷酸并代替胞嘧啶并入到复制的
DNA中的化合物。DNA甲基转移酶共价地连接至该修饰的碱基上，导致酶
失活以及降低的DNA甲基化。核苷类似物的实例包括阿扎胞苷和地西他滨，
它们都用于治疗骨髓增生异常疾病。组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂包括
伏立诺他，其用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤。HDAC通过组蛋白脱乙酰基作用
来修饰染色质。此外，它们具有各种作用底物，包括各种转录因子和信号分
子。其他HDAC抑制剂正在研发。
信号转导通路抑制剂是阻断或抑制化学过程的那些抑制剂，所述化学过
程引起细胞内变化。如本文所用，这一变化是细胞增殖或分化或存活。用于
本发明的信号转导通路抑制剂包括，但不限于，受体酪氨酸激酶、非受体酪
氨酸激酶、SH2/SH3结构域阻断剂、丝氨酸/苏氨酸激酶、磷脂酰肌醇-3-OH
激酶、肌醇信号传导和Ras癌基因的抑制剂。信号转导通路抑制剂可与上述
组合物和方法中的本发明化合物组合使用。
受体激酶血管生成抑制剂也可用于本发明中。涉及VEGFR和TIE-2的
血管生成抑制剂在上述针对信号传导抑制剂(两者都是受体酪氨酸激酶)中进
行讨论。其他抑制剂可与本发明化合物组合使用。例如，抗VEGF抗体，其
不识别VEGFR(受体酪氨酸激酶)，但结合至该配体；整联蛋白(αvβ3)的小分
子抑制剂，其抑制血管生成；内皮他丁和血管他丁(非-RTK)也可被证明用于
与本发明化合物组合。VEGFR抗体的一个实例是贝伐单抗![]()
生长因子受体的多种抑制剂正在研发且包括配体拮抗剂、抗体、酪氨酸
激酶抑制剂、反义寡核苷酸和适体。任意这些生长因子受体抑制剂可与本发
明化合物组合用于本文所述的任意组合物和方法/用途中。曲妥珠单抗
![]()
是生长因子功能的抗-erbB2抗体抑制剂的实例。生长因子功能的
抗-erbB2抗体抑制剂的实例是西妥昔单抗(ErbituxTM，C225)。贝伐单抗
![]()
是直接针对VEGFR的单克隆抗体的实例。表皮生长因子受体的小
分子抑制剂的实例包括但不限于拉帕替尼![]()
和厄洛替尼
![]()
甲磺酸伊马替尼![]()
是PDGFR抑制剂的一个实例。
VEGFR抑制剂的实例包括帕唑帕尼![]()
ZD6474、AZD2171、PTK787、
舒尼替尼和索拉非尼。
抗微管或抗有丝分裂剂是时相特异性药物(phasespecificagent)，其在细
胞周期中的M期或有丝分裂期对肿瘤细胞的微管具有活性。抗微管剂的实
例包括但不限于二萜类化合物(diterpenoid)和长春花生物碱(vincaalkaloid)。
天然来源的二萜类化合物是时相特异性的抗癌剂，其在细胞周期中的
G2/M期起作用。认为二萜类化合物通过与该蛋白结合，使微管的β-微管蛋
白亚单位稳定。然后使蛋白的分解受到抑制，有丝分裂停止，接着发生细胞
死亡。二萜类化合物的实例包括但不限于紫杉醇及其类似物多西他赛。
紫杉醇，5β,20-环氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羟基紫杉-11-烯-9-酮4,10-二乙
酸酯2-苯甲酸酯13-(2R,3S)-N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸酯
(5β,20-epoxy-1,2α,4,7β,10β,13α-hexa-hydroxytax-11-en-9-one4,10-diacetate
2-benzoate13-esterwith(2R,3S)-N-benzoyl-3-phenylisoserine)，其是从太平洋
紫杉树(Taxusbrevifolia)中分离出来的天然二萜产物，且作为可注射的溶液
![]()
市售。其为萜类紫杉烷家族的成员。其在1971年由Wani等人首次
分离出来(J.Am.Chem，Soc.,93：2325,1971)，并通过化学和X-射线结晶学
方法表征其结构。其活性的机理之一是关于紫杉醇能结合微管蛋白，进而抑
制癌细胞生长。Schiff等,Proc.Natl,Acad,Sci.USA,77：1561-1565(1980)；
Schiff等,Nature,277：665-667(1979)；Kumar,J.Biol,Chem,256：10435-10441
(1981)。有关一些紫杉醇衍生物的合成和抗癌活性的综述，参见D.G.I.
Kingston等,StudiesinOranicChemistry第26卷,标题为“Newtrendsin
NaturalProductsChemistry1986”,Attaur-Rahman,P.W.LeQuesne编辑
(Elsevier,Amsterdam,1986)第219-235页。
在美国，已经批准紫杉醇的临床使用，用于治疗难治的卵巢癌(Markman
等,YaleJournalofBiologyandMedicine,64：583,1991；McGuire等,Ann.Int.,
Med.,111：273,1989)和用于治疗乳腺癌(Holmes等,J.Nat.CancerInst.,83：
1797,1991)。其为治疗皮肤癌(Einzig等,Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.,20：46)
和头颈癌(Forastire等,Sem.Oncol.,20：56,1990)的可能的候选药物。该化合
物还具有治疗多囊性肾病(Woo等,Nature,368：750,1994)、肺癌和疟疾的潜
力。采用紫杉醇治疗患者，导致骨髓抑制(多重细胞谱系(multiplecelllineage),
Ignoff,R.J.等,CancerChemotherapyPocketGuide,1998)，这与高于阈浓度(50
nM)的给药的持续时间有关(Kearns,C.M.等,SeminarsinOncology,3(6)
p.16-23,1995)。
多西他赛(Docetaxel)，5β-20-环氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羟基紫杉-11-烯-9-
酮4-乙酸酯2-苯甲酸酯13-(2R,3S)-N-羧基-3-苯基异丝氨酸N-叔丁基酯，三
水合物，作为可注射的溶液![]()
市售。多西他赛可用于治疗乳腺癌。
多西他赛是适量(q.v.)紫杉醇的半合成衍生物，其利用天然前体即从欧洲浆果
紫杉树的针叶中提取的10-去乙酰基浆果赤霉素III制备。多西他赛的剂量限
制性毒性是嗜中性白细胞减少症。
长春花生物碱(Vincaalkaloids)是来源于长春花属植物的时相特异性的
抗肿瘤药物。长春花生物碱通过特异性地结合微管蛋白而在细胞周期的M
期(有丝分裂)起作用。因此，被结合的微管蛋白分子不能聚合成微管。认为
有丝分裂在中期被停止，随后细胞死亡。长春花生物碱的实例包括但不限于
长春碱，长春新碱和长春瑞滨。
长春碱(Vinblastine)，长春碱硫酸盐，以![]()
注射液市售。尽管已
经表明其有可能作为各种实体瘤的二线治疗，但是其最初表明用于治疗睾丸
癌和各种淋巴瘤，包括霍奇金病以及淋巴细胞和组织细胞的淋巴瘤。骨髓抑
制是长春碱的剂量限制性副作用。
长春新碱(Vincristine)，长春碱22-氧代-硫酸盐，以![]()
注射溶
液市售。长春新碱显示用于治疗急性白血病，还发现用于治疗霍奇金和非霍
奇金恶性淋巴瘤。脱发和神经作用是长春新碱最常见的副作用，并产生较小
程度的骨髓抑制和胃肠粘膜炎作用。
长春瑞滨(Vinorelbine)，3',4'-二脱氢-4'-脱氧-C'-去甲长春碱
(norvincaleukoblastine)[R-(R*,R*)-2,3-二羟基丁二酸二酯(1：2)(盐)]，以长春
瑞滨酒石酸盐注射溶液![]()
市售，是半合成的长春花生物碱。长
春瑞滨可作为单独的药物或与其它化学治疗剂(如顺铂)组合，用于治疗各种
实体瘤，特别是非小细胞肺癌、晚期乳腺癌和激素难治的前列腺癌。骨髓抑
制是长春瑞滨最常见的剂量限制性副作用。
铂配位络合物(Platinumcoordinationcomplex)是非时相特异性的抗癌剂，
其与DNA相互作用。铂络合物进入肿瘤细胞，进行水合作用，并与DNA
形成链内部和之间的交联，导致对肿瘤不利的生物学作用。铂配位络合物的
实例包括但不限于顺铂和卡铂。
顺铂，顺式-二氨二氯合铂，以![]()
注射溶液市售。顺铂最初用
于治疗转移性睾丸癌和卵巢癌以及晚期的膀胱癌。顺铂的主要剂量限制性副
作用是肾毒性和耳毒性，所述肾毒性可通过水合和利尿来控制。
卡铂，二氨[1,1-环丁烷-二羧酸根(2-)-O,O']合铂，以![]()
注
射溶液市售。卡铂最初用于晚期卵巢癌的一线和二线治疗。骨髓抑制是卡铂
的剂量限制性毒性。
烷化剂是非时相特异性的抗癌药物和强亲电试剂。通常，烷化剂借助于
烷基化作用，通过DNA分子的亲核部分如磷酸基(phosphate)、氨基、巯基、
羟基、羧基和咪唑基，与DNA形成共价键。这种烷基化作用破坏核酸功能，
导致细胞死亡。烷化剂的实例包括但不限于氮芥(如环磷酰胺、美法仑和苯
丁酸氮芥)、磺酸烷基酯(如白消安、亚硝基脲如卡莫司汀)，以及三氮烯(如
达卡巴嗪)。
环磷酰胺(Cyclophosphamide)，2-[双(2-氯乙基)氨基]四氢-2H-1,3,2-氧氮
磷杂环己二烯2-氧化物一水合物(2-[bis(2-chloroethyl)amino]tetrahydro-2H-
1,3,2-oxazaphosphorine2-oxidemonohydrate)，以![]()
注射溶液或片
剂市售。环磷酰胺可作为单独的药物或与其它化学治疗剂组合，用于治疗恶
性淋巴瘤、多发性骨髓瘤和白血病。脱发、恶心、呕吐和白细胞减少症是环
磷酰胺最常见的剂量限制性副作用。
美法仑(Melphalan)，4-[双(2-氯乙基)氨基]-L-苯基丙氨酸(4-[bis(2-
chloroethyl)amino]-L-phenylalanine)，以![]()
注射溶液或片剂市售。
美法仑可用于多发性骨髓瘤和不可切除的卵巢上皮癌的姑息疗法。骨髓抑制
是美法仑最常见的剂量限制性副作用。
苯丁酸氮芥(Chlorambucil)，4-[双(2-氯乙基)氨基]苯丁酸(4-[bis(2-
chloroethyl)amino]benzenebutanoicacid)，以![]()
片剂市售。苯丁酸
氮芥可用于慢性淋巴细胞性白血病，恶性淋巴瘤(如淋巴肉瘤、巨滤泡性淋
巴瘤和霍奇金病)的姑息疗法。骨髓抑制是苯丁酸氮芥最常见的剂量限制性
副作用。
白消安(Busulfan)，1,4-丁二醇二甲磺酸酯(1,4-butanediol
dimethanesulfonate)，以![]()
片剂市售。白消安用于慢性髓细胞性白
血病的姑息疗法。骨髓抑制是白消安最常见的剂量限制性副作用。
卡莫司汀(Carmustine)，1,3-[双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲(1,3-[bis(2-
chloroethyl)-1-nitrosourea)，以![]()
单瓶装的冻干产物市售。卡莫司汀可
作为单独的药物或与其它药物组合，用于脑瘤、多发性骨髓瘤、霍奇金病和
非霍奇金淋巴瘤的姑息疗法。延迟的骨髓抑制是卡莫司汀最常见的剂量限制
性副作用。
达卡巴嗪(Dacarbazine)，5-(3,3-二甲基-1-三氮烯基)-咪唑-4-甲酰胺
(5-(3,3-dimethyl-1-triazeno)-imidazole-4-carboxamide)，以![]()
单瓶
装的产物市售。达卡巴嗪可用于转移性恶性黑素瘤的治疗，并且可与其它药
物组合，用于霍奇金病的二线治疗。恶心、呕吐和厌食是达卡巴嗪最常见的
剂量限制性副作用。
抗生素类抗癌剂(Antibioticanti-neoplastics)是非时相特异性的药物，其结
合或嵌入DNA中。通常，这种作用导致稳定的DNA复合物或链断裂，破
坏核酸的正常功能，导致细胞死亡。抗生素类抗肿瘤药物的实例包括但不限
于放线菌素(如放线菌素D)；蒽环类(anthrocyclins)(如柔红霉素和多柔比星)；
以及博来霉素。
放线菌素D(Dactinomycin，也称为ActinomycinD)，以![]()
注射液形式市售。放线菌素D可用于威尔姆斯肿瘤和横纹肌肉瘤的治疗。恶
心、呕吐和厌食是放线菌素D最常见的剂量限制性副作用。
柔红霉素(Daunorubicin)，(8S-顺式-)-8-乙酰基-10-[(3-氨基-2,3,6-三脱氧
基α-L-来苏-己吡喃糖基)-氧基]-7,8,9,10-四氢-6,8,11-三羟基-1-甲氧基-5,12-
并四苯二酮盐酸盐，以![]()
脂质体可注射形式或
![]()
可注射形式市售。柔红霉素可在急性非淋巴细胞性白血病和
晚期HIV相关的卡波西肉瘤的治疗中用于诱导缓解。骨髓抑制是柔红霉素最
常见的剂量限制性副作用。
多柔比星(Doxorubicin)，(8S,10S)-10-[(3-氨基-2,3,6-三脱氧-α-L-来苏-己
吡喃糖基)氧基]-8-乙醇酰基-7,8,9,10-四氢-6,8,11-三羟基-1-甲氧基-5,12-并四
苯二酮盐酸盐((8S,10S)-10-[(3-amino-2,3,6-trideoxy-α-L-lyxo-hexopyranosyl)
oxy]-8-glycoloyl,7,8,9,10-tetrahydro-6,8,11-trihydroxy-1-methoxy-5,12
naphthacenedionehydrochloride)，以![]()
或ADRIAMYCIN![]()
注射
溶液市售。多柔比星主要用于急性成淋巴细胞性白血病和急性成髓细胞性白
血病的治疗，但也是治疗某些实体瘤和淋巴瘤的有用组分。骨髓抑制是多柔
比星最常见的剂量限制性副作用。
博来霉素(Bleomycin)，是从轮丝链霉菌(streptomycesverticilus)菌株中分
离出来的细胞毒素糖肽类抗生素的混合物，以![]()
市售。博来霉
素可作为单独的药物或与其它药物组合，用于鳞状细胞癌、淋巴瘤和睾丸癌
的姑息疗法。肺部和皮肤毒性是博来霉素最常见的剂量限制性副作用。
拓扑异构酶II抑制剂包括但不限于表鬼臼脂毒素。
表鬼臼脂毒素(Epipodophyllotoxins)是来源于曼德拉草(mandrake)植物的
时相特异性的抗肿瘤药物。表鬼臼脂毒素通常通过与拓扑异构酶II和DNA
形成三元复合物，导致DNA链断裂来影响处于细胞周期的S和G2期的细胞。
链断裂积聚，接着细胞死亡。表鬼臼脂毒素的实例包括但不限于依托泊苷和
替尼泊苷。
依托泊苷(Etoposide)，4'-去甲基-表鬼臼脂毒素9[4,6-0-(R)-亚乙基-β-D-
吡喃葡萄糖苷]，以![]()
注射溶液或胶囊市售，并且常称之为VP-16。
依托泊苷可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗睾丸癌和非小细
胞肺癌。骨髓抑制是依托泊苷最常见的副作用。白细胞减少症的发生率
(incidence)倾向于比血小板减少症的发生率更严重。
替尼泊苷(Teniposide)，4'-去甲基-表鬼臼脂毒素9[4,6-0-(R)-噻吩亚甲基
-β-D-吡喃葡萄糖苷]，以![]()
注射溶液市售，并且通常称之为VM-26。
替尼泊苷可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗儿童急性白血
病。骨髓抑制是替尼泊苷最常见的剂量限制性副作用。替尼泊苷可引起白细
胞减少症和血小板减少症。
抗代谢肿瘤药物(Antimetaboliteneoplasti)是时相特异性的抗肿瘤药物，
其作用于细胞周期的S期(DNA合成)，通过抑制DNA的合成，或者通过抑
制嘌呤或嘧啶碱基的合成进而限制DNA的合成。因此，S期不能继续下去，
接着细胞死亡。抗代谢类抗肿瘤药物的实例包括但不限于氟尿嘧啶、甲氨蝶
呤、阿糖胞苷、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤，以及吉西他滨(fluorouracil,methotrexate,
cytarabine,mecaptopurine,thioguanine,andgemcitabine)。
5-氟尿嘧啶，5-氟-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮，以氟尿嘧啶市售。5-氟尿嘧啶
的给药导致胸苷酸合成的抑制，并且还掺入到RNA和DNA中。结果通常是
细胞死亡。5-氟尿嘧啶可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗乳
腺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌和胰腺癌。骨髓抑制和粘膜炎是5-氟尿嘧啶的
剂量限制性副作用。其它的氟嘧啶类似物包括5-氟脱氧尿嘧啶核苷(氟尿苷)
和5-氟脱氧尿嘧啶核苷一磷酸。
阿糖胞苷(Cytarabine)，4-氨基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-2(1H)-嘧啶酮
(4-amino-1-β-D-arabinofuranosyl-2(1H)-pyrimidinone)，以![]()
市
售，并且通常称之为Ara-C。认为阿糖胞苷在S-期具有细胞时相特异性，其
通过将阿糖胞苷末端掺入到生长的DNA链中而抑制DNA链的延长。阿糖
胞苷作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗急性白血病。其它的胞
苷类似物包括5-氮杂胞苷和2',2'-二氟脱氧胞苷(吉西他滨)。阿糖胞苷引起白
细胞减少症、血小板减少症和粘膜炎。
巯基嘌呤，1,7-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮一水合物(1,7-dihydro-6H-purine-6-
thionemonohydrate)，以嘌呤![]()
市售。巯基嘌呤在S-期通过至今尚未清
楚的机理抑制DNA的合成具有细胞时相特异性。巯基嘌呤可作为单独的药
物或与其它化疗剂组合，用于治疗急性白血病。预期骨髓抑制和胃肠粘膜炎
是高剂量巯基嘌呤的副作用。可使用的巯基嘌呤类似物是硫唑嘌呤。
硫鸟嘌呤(Thioguanine)，2-氨基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮(2-amino-1,7-
dihydro-6H-purine-6-thione)，以![]()
市售。硫鸟嘌呤在S-期通过至今
尚未清楚的机理抑制DNA的合成具有细胞时相特异性。硫鸟嘌呤可作为单
独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗急性白血病。骨髓抑制，包括白细
胞减少症、血小板减少症和贫血是给药硫鸟嘌呤最常见的剂量限制性副作
用。然而，还发生胃肠副作用，而且该副作用可能是剂量限制性的。其它的
嘌呤类似物包括喷司他丁、赤式羟基壬基腺嘌呤(erythrohydroxynonyl
adenine)、磷酸氟达拉滨和克拉屈滨。
吉西他滨(Gemcitabine)，2'-脱氧-2',2'-二氟胞苷一盐酸盐(β-异构体)，以
![]()
市售。吉西他滨通过阻断细胞通过G1/S边界的发展在S-期具有
细胞时相特异性。吉西他滨可与顺铂组合，用于治疗局部的晚期非小细胞肺
癌，也可以单独地用于治疗局部的晚期胰腺癌。骨髓抑制(包括白细胞减少
症、血小板减少症和贫血)是给药吉西他滨最常见的剂量限制性副作用。
甲氨蝶呤，N-[4[[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲基氨基]苯甲酰基]-L-谷氨
酸，以甲氨蝶呤钠市售。甲氨蝶呤在S-期具有细胞时相特异性作用，其通过
抑制合成嘌呤核苷酸和胸苷酸所需的脱氢叶酸还原酶来抑制DNA的合成、
修复和/或复制。甲氨蝶呤可作为单独的药物或与其它化疗剂组合，用于治疗
绒毛膜癌、脑膜白血病、非霍奇金淋巴瘤，以及乳腺癌、头癌、颈癌、卵巢
癌和膀胱癌。预期骨髓抑制(白细胞减少症、血小板减少症和贫血)和粘膜炎
是给药甲氨蝶呤的副作用。
喜树碱(Camptothecins)，包括喜树碱和喜树碱衍生物，其可作为拓扑异
构酶I抑制剂来使用或开发。认为喜树碱细胞毒素活性与其拓扑异构酶I抑
制活性相关。喜树碱的实例包括但不限于伊立替康、托泊替康，以及下述7-(4-
甲基哌嗪基-亚甲基)-10,11-亚乙二氧基-20-喜树碱的各种旋光体。
盐酸伊立替康(IrinotecanHCl)，(4S)-4,11-二乙基-4-羟基-9-[(4-哌啶子基
哌啶子基)羰基氧基]-1H-吡喃并[3',4',6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)-
二酮盐酸盐，以![]()
注射溶液市售。
伊立替康(Irinotecan)是喜树碱的衍生物，其与其活性代谢物SN-38一起
结合在拓扑异构酶I-DNA复合物上。认为由于双链不可修复的(irreparable)
断裂，导致出现细胞毒性，所述断裂是由拓扑异构酶I：DNA：伊立替康或
SN-38三元复合物与复制酶之间的相互作用引起的。伊立替康可用于治疗结
肠或直肠的转移癌。盐酸伊立替康的剂量限制性副作用是骨髓抑制，包括嗜
中性白细胞减少症，以及包括腹泻的GI效应。
盐酸托泊替康(TopotecanHCl)，(S)-10-[(二甲基氨基)甲基]-4-乙基-4,9-
二羟基-1H-吡喃并[3',4',6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-3,14-(4H,12H)-二酮一盐酸
盐((S)-10-[(dimethylamino)methyl]-4-ethyl-4,9-dihydroxy-1H-pyrano[3’,4’,6,7]
indolizino[1,2-b]quinoline-3,14-(4H,12H)-dionemonohydrochloride)，以
![]()
注射溶液市售。托泊替康是喜树碱的衍生物，其与拓扑异构酶
I-DNA复合物结合，并阻止单链断裂的再连接，所述单链断裂是拓扑异构酶
I响应DNA分子的扭转张力(torsionalstrain)所引起的。托泊替康用于卵巢转
移癌和小细胞肺癌的二线治疗。盐酸托泊替康的剂量限制性副作用是骨髓抑
制，主要是嗜中性白细胞减少症。
药物组合物可按照每单位剂量含有预定量的活性成分的单位剂量形式
存在。该单位依据所治疗的疾病、给药途径和患者的年龄、体重和状况，可
含有，例如，0.5mg-1g，优选1mg-700mg，更优选5mg-100mg的式(I)化
合物，或药物组合物可按照每单位剂量含有预定量的活性成分的单位剂量形
式存在。优选的单位剂量组合物是含有如上文所述的活性成分的日剂量或亚
剂量或其适当分数的那些。此外，该药物组合物可通过药学领域熟知的任意
方法制备。
药物组合物可适于任意合适的途径的施用，例如，口服(包括口腔或舌
下)、直肠、鼻、局部(包括口腔、舌下或经皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、
肌内、静脉内或真皮内)途径。该组合物可通过药物领域已知的任意方法制
备，例如，通过将式(I)化合物与一种或多种载体或赋形剂组合。
适用于口服给药的药物组合物可为离散单位，例如片剂或胶囊；粉剂或
颗粒；水性或非水液体中的溶液或混悬液；食用泡沫或搅打剂；水包油的液
体乳液或油包水的液体乳液。
胶囊是通过以下制备的：按上述制备粉末混合物并填充到成形的明胶鞘
中。可在填充操作前，将助流剂和润滑剂，例如胶体二氧化硅、滑石、硬脂
酸镁、硬脂酸钙、固体聚乙二醇加至该粉末混合物中。还可加入崩解剂或增
溶剂，例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠，使得当该胶囊被摄取时提高药物的稳定
性。
此外，当需要或必要时，还可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色
剂掺入到该混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(例如葡萄糖
或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成树胶(例如阿拉伯胶、黄蓍胶)、海藻酸
钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。在这些剂型中所用的润滑剂包括油酸
钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括，但
不限于，淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂是通过如下制
备的，例如，制备粉末混合物、制粒或预压(slugging)、添加润滑剂和崩解剂
并压制成片。粉末混合物是通过以下制备的，将适当粉碎的化合物与上述稀
释剂或碱混合，并任选地，与粘合剂(例如羧甲基纤维素和藻酸盐)、明胶或
聚乙烯吡咯烷酮、溶液延迟剂(例如石蜡)、再吸收加速剂(例如季盐)和/或吸
收剂(例如膨润土、高岭土或磷酸二钙)混合。用片剂成形模，通过加入硬脂
酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油可将该粉末混合物制粒。然后将该润滑的混合
物压制成片。本发明化合物还可与自由流动的惰性载体组合且无需进行制粒
或预压步骤而直接压制成片。可提供由虫胶隔离层、糖或聚合材料的包衣和
蜡的抛光包衣组成的澄清或不透明的保护包衣。可将染料加至这些包衣以区
分不同的剂量。
口服流体(例如溶液、糖浆和酏剂)可以单位剂量形式制备，使得给定量
含有预定量的式(I)化合物。糖浆可通过将该化合物溶于适当矫味的水溶液中
进行制备，而酏剂通过使用无毒醇媒介物制备。混悬液可通过将该化合物分
散于无毒媒介物中进行配制。还可加入增溶剂和乳化剂(例如乙氧基化的异
硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐剂、矫味添加剂(例如薄荷油)、天然甜味
剂、糖精或其他人造甜味剂等。
当适当时，可对用于口服给药的剂量单位制剂进行微囊化。也可例如通
过将颗粒物质包衣或包埋到聚合物、蜡等中来制备制剂以延长或维持释放。
适用于直肠给药的药物组合物可以栓剂或灌肠剂存在。
适用于阴道给药的药物组合物可以阴道栓剂、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊
剂、泡沫剂或喷雾制剂存在。
适用于胃肠外给药的药物制剂包括水性和非水无菌注射溶液，其可含有
抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，其使得该组合物与预期接受者的血液等
渗；和水性和非水无菌混悬液，其可包含悬浮剂和增稠剂。该药物组合物可
存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密闭的安瓿和小瓶且可储存于冷冻干
燥的(冻干的)条件下，其仅需在使用前立即加入无菌液体载体，例如注射用
水。临时注射溶液和混悬液可由无菌粉末、颗粒和片剂制备。
应理解，除了上面特别提及的成分，该药物组合物可根据所探讨的制剂
类型包含本领域常用的其他试剂，例如适用于口服给药的那些可包含矫味
剂。
本发明化合物的治疗有效量将取决于许多因素，包括，例如，预期接受
者的年龄和体重、需要治疗的精确病症和其严重性、该制剂的性质和给药途
径且最终由开处方人员慎重决定。但是，治疗贫血的式(I)化合物的有效量的
通常范围是每天0.001-100mg/kg接受者体重，适当地范围为每天0.1-10
mg/kg体重。对于70kg成年哺乳动物，每天的实际量将适当地为7-700mg
且该量可以每日单一剂量给予或以每天若干(例如2、3、4、5或6个)亚剂量
给予，使得总的剂量相同。有效量的盐或溶剂合物等可按式(I)化合物本身有
效量的比例来确定。预期类似的剂量将适用于治疗上述其他病症。
定义
术语以其被接受的含义使用。以下定义旨在阐明，而非限制所定义的术
语。
本文所用术语“烷基”表示具有指定碳原子数的饱和、直链或支链烃部
分。术语“(C1-C6)烷基”是指含有1-6个碳原子的烷基。示例性的烷基包括，
但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、
戊基和己基。
当术语“烷基”与其他取代基组合使用时，例如“卤代(C1-C4)烷基”、“羟
基(C1-C4)烷基”或“芳基(C1-C4)烷基-”，术语“烷基”旨在涵盖二价直链或支链
烃基，其中连接点通过烷基部分。术语“卤代(C1-C4)烷基”旨在表示在含有1-4
个碳原子的烷基的1个或多个碳原子上具有1个或多个可相同或不同的卤素
原子的基团，其可以是直链或支链碳基。在本发明中所用的“卤代(C1-C4)
烷基”的实例包括，但不限于，-CF3(三氟甲基)、-CCl3(三氯甲基)、1,1-二
氟乙基、2,2,2-三氟乙基和六氟异丙基。在本发明中所用的“芳基(C1-C4)烷基-”
的实例包括，但不限于，苄基(苯基甲基)、1-甲基苄基(1-苯基乙基)、1,1-二
甲基苄基(1-苯基异丙基)和苯乙基(2-苯基乙基)。在本发明中所用的“羟基
(C1-C4)烷基”的实例包括，但不限于，羟基甲基、羟基乙基和羟基异丙基。
当使用术语“烯基”(或“亚烯基")时，其是指含有指定碳原子数和至少
1个和最多5个碳碳双键的直链或支链烃链。实例包括乙烯基(或亚乙烯基)
和丙烯基(或亚丙烯基)。
“烷氧基”是指含有通过氧连接原子连接的上文所定义的烷基的基团。术
语“(C1-C4)烷氧基”是指具有至少1个和最多4个碳原子的直链或支链烃基，
其通过氧连接原子连接。在本发明中所用的示例性的“(C1-C4)烷氧基”包括，
但不限于，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、
异丁氧基和叔丁氧基。
当使用“环烷基”时，其是指含有指定碳原子数的非芳族的、饱和、环状
烃环。因此，例如，术语“(C3-C8)环烷基”是指具有3-8个碳原子的非芳族的
环状烃环。在本发明中所用的示例性的“(C3-C8)环烷基”包括，但不限于，环
丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
本文所用的术语“环烷基氧基-”是指含有通过氧连接原子连接的上文定
义的环烷基的基团。本发明中所用的示例性的“(C3-C8)环烷基氧基-”包括环丙
基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基和环辛基氧基。
本文所用术语“二环烷基”是指含有指定碳原子数的饱和的桥连、稠合或
螺环的双环烃环系统。示例性的“(C6-C10)二环烷基”包括，但不限于双环[2.1.1]
己基、双环[2.1.1]庚基、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.2]壬基、
双环[3.3.1]壬基、双环[3.3.2]癸基、双环[4.3.1]癸基、双环[2.2.0]己基、双环
[3.1.0]己基、双环[3.2.0]庚基、双环[4.1.0]庚基、八氢并环戊二烯基
(octahydropentalenyl)、双环[4.2.0]辛基、十氢萘基、螺[3.3]庚基、螺[2.4]庚
基、螺[3.4]辛基、螺[2.5]辛基、螺[4.4]壬基、螺[3.5]壬基和螺[4.5]癸基。
术语“卤素”和“卤”表示氯、氟、溴或碘取代基。“羟基”或“羟基”
旨在表示基团-OH。
“杂环烷基”表示基团或部分，其包含非芳族的、单价单环或双环基团，
其为饱和或部分不饱和的，含有3-12个环原子，包含1-3个独立地选自氮、
氧和硫的杂原子(包括N-氧化物、硫氧化物和硫二氧化物)。在本发明中所用
的杂环烷基的示例性实例包括，但不限于，氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、
吡咯烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉
基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、1,3-二氧杂环戊烷基(dioxolanyl)、哌啶基、
哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、1,3-二噁烷基、1,4-
二噁烷基、1,3-氧硫杂环戊烷基(oxathiolanyl)、1,3-氧硫杂环己烷基
(oxathianyl)、1,3-二噻烷基、1,4-二噻烷基、六氢-1H-1,4-二氮杂![]()
基
(diazepinyl)、八氢-1H-吲哚基、六氢-1H-吲哚基、八氢-1H-异吲哚基、六氢
-1H-异吲哚基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、八氢喹啉基、八氢异喹啉基、
氮杂螺[4.5]癸基、氮杂螺[4.5]癸烯基、氮杂螺[5.5]十一烷基、氮杂螺[5.5]十
一碳烯基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环[3.3.1]壬基、氮杂双环[4.3.0]壬基、
氧杂双环[2.2.1]庚基、1,1-二氧化四氢-2H-噻喃基和1,5,9-三氮杂环癸基。
如本文所述，“5-或6-元杂环烷基”表示一种基团或部分，其包括非芳
族的、一价单环基团，其为饱和或部分不饱和的，包含5或6个环原子，且
包含1或2个独立选自氧、硫和氮的杂原子。可用于本发明的5-或6-元杂环
烷基的实例包括，但不限于吡咯烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、咪唑烷基、咪
唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、1,3-二氧杂环戊
烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、1,3-
二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,3-氧硫杂环戊烷基、1,3-氧硫杂环己烷基、1,3-
二噻烷基、1,4-氧硫杂环戊烷基、1,4-氧硫杂环己烷基和1,4-二噻烷基。
本文所用术语“杂环烷基氧基-”是指含有通过氧连接原子连接的上文定
义的杂环烷基的基团。在本发明中所用的杂环烷基氧基的示例性实例包括，
但不限于，氮杂环丙烷基氧基、氮杂环丁烷基氧基、吡咯烷基氧基、吡唑烷
基氧基、吡唑啉基氧基、咪唑烷基氧基、咪唑啉基氧基、噁唑啉基氧基、噻
唑啉基氧基、四氢呋喃基氧基、二氢呋喃基氧基、1,3-二氧杂环戊烷基氧基、
哌啶基氧基、哌嗪基氧基、吗啉基氧基、硫吗啉基氧基、四氢吡喃基氧基、
二氢吡喃基氧基、1,3-二噁烷基氧基、1,4-二噁烷基氧基、1,3-氧硫杂环戊烷
基氧基、1,3-氧硫杂环己烷基氧基、1,3-二噻烷基氧基、六氢-1H-1,4-二氮杂![]()
基氧基、氮杂双环[3.2.1]辛基氧基、氮杂双环[3.3.1]壬基氧基、氮杂双环[4.3.0]
壬基氧基、氧杂双环[2.2.1]庚基氧基、1,1-二氧化四氢-2H-噻喃基氧基和1,5,9-
三氮杂环癸基氧基。
术语“芳基”是指具有6-14个碳原子并具有至少一个符合Hückel规则的
芳香环的单环或稠合的双环基团。芳基的实例包括，但不限于，苯基、萘基、
茚基、薁基、芴基、蒽基、菲基、四氢萘基、茚满基、菲啶基(phenanthridinyl)
等。除非另外提及，否则术语“芳基”还包括芳香烃基各个可能位置的异构体，
例如1-萘基、2-萘基、5-四氢萘基、6-四氢萘基、1-菲啶基、2-菲啶基、3-
菲啶基、4-菲啶基、7-菲啶基、8-菲啶基、9-菲啶基和10-菲啶基。
本文所用术语“杂芳基”是指芳香环系统，其含有一个或多个碳和至少一
个选自氮、氧和硫的杂原子(包括N-氧化物)。杂芳基可以是取代或未取代的
单环或多环。单环杂芳基可在该环上具有1-4个杂原子，而多环杂芳基可含
有1-8个杂原子。双环杂芳基环可含有8-10个成员原子。单环杂芳环可含有
5-6个成员原子(碳原子和杂原子)。示例性的5或6元杂芳基包括，但不限于，
呋喃基、噻吩基(thiophenyl)、噻吩基(thienyl)、吡咯基、咪唑基、吡唑基、
三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、噁唑基、
异噁唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、噻二唑基、异噻唑基、四唑基、
吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基和三嗪基。其他示例性的杂芳基包括，但
不限于苯并呋喃基、异苯并呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-苯并二氧杂环
戊烯基(benzodioxolyl)、二氢苯并二氧杂环己二烯基(dihydrobenzodioxinyl)、
苯并噻吩基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、苯
并咪唑基、二氢苯并咪唑基、苯并噁唑基、二氢苯并噁唑基、苯并噻唑基、
苯并异噻唑基、二氢苯并异噻唑基、吲唑基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、
咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、苯并噁二唑
基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、三唑并吡啶基、嘌呤基、喹啉基、四氢喹
啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、
1,5-二氮杂萘基、1,6-二氮杂萘基、1,7-二氮杂萘基、1,8-二氮杂萘基和蝶啶
基。
本文所用术语“氰基”是指基团-CN。
本文所用术语“任选地”是指随后描述的事件可能发生或不发生，且包括
发生的事件和不发生的事件二者。
除非另外提及，否则本文所用短语“任选取代的”或其变体表示被一个或
多个取代基任选取代，包括多个取代度的情况。该短语不应被理解成重复本
文所述和描绘的取代基。
本文所用术语“治疗”是指在先前患有或确诊的患者或受试者中，减轻具
体病症、消除或减少该病症的一种或多种症状、减缓或消除该病症的进展和
预防或延迟该病症的复发。
本文所用术语“有效量”是指由例如研究人员或临床医师所探索的将引
起组织、系统、动物或人的生物学或医学响应的药物或药剂的量。
术语“治疗有效量”是指与未接受该量的相应受试者相比，引起疾病、障
碍或副作用的改进的治疗、治愈、预防或改善，或降低疾病或障碍进展速度
的任意量。术语在其范围内还包括提高正常生理功能的有效量。对于在疗法
中的用途，治疗有效量的式(I)化合物及其盐可以化学原料施用。此外，所述
活性成分可以药物组合物存在。
化合物制备
缩写
Ac2O乙酸酐
AcOH乙酸
Boc2O焦碳酸二叔丁酯
CHCl3氯仿
CH3CN乙腈
Cs2CO3碳酸铯
CuBr溴化亚铜(I)
DCE1,2-二氯乙烷
DCM二氯甲烷
DIPEA二异丙基乙基胺
DMFN,N-二甲基甲酰胺
DMSO二甲基亚砜
EtOAc乙酸乙酯
EDCN-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐
ES电喷雾
Et2O乙醚
EtOH乙醇
h小时
H2氢气
HBr氢溴酸
HCl盐酸
H2O水
H2SO4硫酸
HOAt1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBt1-羟基苯并三唑
HPLC高效液相色谱法
I2碘
In(OTf)3三氟甲磺酸铟(III)
KOEt乙醇钾
LCMS液相色谱-质谱
LiClO4高氯酸锂
LiOH氢氧化锂
Me3OBF4三甲基氧鎓四氟硼酸盐
MeOH甲醇
MgCl2氯化镁
MgSO4硫酸镁
min分钟
MS质谱
NaBH4硼氢化钠
NaBH3CN氰基硼氢化钠
NaBH(OAc)3三乙酰氧基硼氢化钠
NaCl氯化钠
Na2CO3碳酸钠
NaH氢化钠
NaHCO3碳酸氢钠
NaOAc乙酸钠
NaOH氢氧化钠
NaOMe甲醇钠
Na2SO4硫酸钠
Na2S2O3硫代硫酸钠
NBSN-溴代琥珀酰亚胺
NCSN-氯代琥珀酰亚胺
NH3氨
NH4Cl氯化铵
NH4OAc乙酸铵
NH4OH氢氧化铵
NISN-碘代琥珀酰亚胺
NMMN-甲基吗啉
PCl5五氯化磷
Pd/C钯/碳
PdCl2(dppf)[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
Pd2(dba)3三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd(PPh3)4四(三苯基膦)钯(0)
POCl3磷酰氯
PtO2氧化铂
RT室温
SOCl2亚硫酰氯
TBME叔丁基甲基醚
t-BuOH叔丁醇
t-BuOK叔丁醇钾
TEA三乙胺
THF四氢呋喃
Ti(OCH(CH3)2)4异丙醇钛(IV)
TFA三氟乙酸
Xantphos(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)二(二苯基膦)
Zn(OTf)2三氟甲磺酸锌
一般性合成方案
本发明化合物可通过各种方法，包括熟知的标准合成方法制备。示例性
的一般性合成方法如下所示，然后具体的本发明化合物在工作实施例中进行
制备。本领域技术人员将理解，如果本文所描述的取代基与本文所述的合成
方法不一致，则该取代基可用对该反应条件稳定的合适的保护基团进行保
护。该保护基团可在反应顺序中合适的点进行脱除以提供所需的中间体或目
标化合物。在下文所述的全部方案中，根据合成化学的一般原则，在有必要
的位点，使用敏感或反应性基团的保护基团。保护基团根据有机合成的标准
方法进行处理(T.W.Green和P.G.M.Wuts，(1991)ProtectingGroupsinOrganic
Synthesis，JohnWiley&Sons，其保护基团引入本文作为参考)。使用本领域
技术人员熟悉的方法，在该化合物合成的合适的阶段将这些基团脱除。方法
及反应条件的选择以及它们的执行顺序应与本发明化合物的制备一致。起始
材料是市售可得的或使用本领域技术人员已知的方法从市售可得的起始材
料制备的。
式(I)的化合物可根据方案1或类似方法制备。合适取代的醇通过铜介
导的反应偶联至合适取代的4-溴-噻吩-2-甲酸(或其区域异构体)以产生烷氧
基-取代的噻吩。羧酸与合适取代的胺偶联得到式(I)的化合物。
方案1:式(I)的化合物的合成。
![]()
式(I)的化合物也可根据方案2或类似方法制备。将合适取代的4-溴-噻
吩-2-甲酸(或其区域异构体)酯化提供相应的酯。钯-介导的与二苯甲酮亚胺的
偶联反应得到氨基噻吩。用合适取代的醛或酮将氨基相继进行还原性烷基化
得到取代的胺。将酯皂化，然后将所得羧酸与合适取代的胺偶联得到式(I)
的化合物。
方案2:式(I)的化合物的合成
![]()
式(I)的化合物也可根据方案3或类似方法制备。将合适取代的噻吩-3-
甲酸(或其区域异构体)酯化得到相应的酯。铟-介导的与合适取代的酸酐(或
酰氯)的酰化反应得到5-酰基噻吩。将酮还原，然后用亚硫酰氯将醇转化为
相应的氯化物且随后用合适取代的胺(或醇)置换得到取代的衍生物。将酯皂
化，然后将所得羧酸与合适取代的胺偶联得到式(I)的化合物.
方案3:式(I)的化合物的合成。
![]()
式(I)的化合物也可根据方案4或类似方法制备。将合适取代的4-噻吩-3-
甲酸酯硝化，然后将硝基还原得到相应的氨基噻吩。用合适取代的醛或酮将
氨基相继还原性烷基化得到取代的胺。在噻吩环上溴化得到相应的溴代噻
吩。将酯皂化，然后将所得羧酸与合适取代的胺偶联得到式(I)的化合物。
方案4:式(I)的化合物的合成。
![]()
式(I)的化合物也可根据方案5或类似方法制备。将合适取代的4-噻吩-3-
甲酸酯碘化得到相应的碘代噻吩。进行铜-介导的合适取代的醛的偶联，然
后氧化所得醇得到相应的噻吩-酮。进行Wittig烯化，然后还原双键得到相
应的取代的噻吩。将酯皂化，然后将所得羧酸与合适取代的胺偶联得到式(I)
的化合物。
方案5:式(I)的化合物的合成。
![]()
或者，方案5的式(I)的化合物也可根据方案6或类似方法制备。将合适
取代的羧酸转化为其相应的Weinreb酰胺，然后用烷基格氏试剂处理，得到
相应的取代的酮。形成三氟甲磺酸乙烯酯，然后进行与合适取代的噻吩硼酸
酯的钯-介导的交叉偶联，得到相应的取代的噻吩。将双键还原，然后将酯
皂化和将所得羧酸与合适取代的胺偶联得到式(I)的化合物.
方案6:式(I)的化合物的合成。
![]()
实验
以下指引适用于本文所述的全部实验操作。除非另外提及，否则所有反
应是在氮正压下，使用烘干的玻璃器具进行的。所指定的温度是外部的(即
浴温度)且是近似的。通过注射器转移对空气和湿度敏感的液体。试剂按原
样使用。所用的溶剂是那些供应商标注为“无水”的溶剂。溶液试剂所标注
的摩尔浓度是近似的且使用前并未相对相应的标准进行滴定。除非另外提
及，否则所有的反应是通过搅拌棒进行搅拌的。除非另外提及，否则加热是
使用含有硅油的加热浴进行的。反应是使用配有Biotage微波EXP小瓶(0.2–
20mL)和隔垫和瓶盖的BiotageInitiatorTM2.0，用微波辐射(0–400W，2.45
GHz)进行的。基于溶剂和离子电荷所使用的辐射水平(即高、正常、低)是基
于供应商的说明。使用干冰/丙酮或干冰/2-丙醇将温度冷却至-70℃以下。用
作干燥剂的硫酸镁和硫酸钠是无水级别的且可互换使用。被描述为“真空”
或“减压下”除去的溶剂是通过旋转蒸发完成的。
制备型正相硅胶色谱是使用以下进行的：配有RediSep或ISCOGold硅
胶柱(4g-330g)的TeledyneISCOCombiFlashCompanion或配有SF25硅胶柱
(4g–3-00g)的AnalogixIF280或配有HP硅胶柱(10g–100g)的BiotageSP1。
除非另外提及，否则反相HPLC纯化是使用YMC-pack柱(ODS-A75x30mm)
作为固相进行的。除非另外提及，否则使用25mL/minA(CH3CN-0.1％TFA):
B(水-0.1％TFA)的移动相，10-80％梯度A(10min)，在214nM处进行UV检
测。
PESciexAPI150单四极质谱仪(PESciex，Thornhill，Ontario，Canada)
是阳离子检测模式下，使用电喷雾电离进行操作。该雾化气体产生自零空气
发生器(BalstonInc.，Haverhill，MA，USA)并在65psi递送，而所述气帘气
(curtaingas)是从Dewar液氮容器中递送的在50psi的高纯氮。施加到电喷雾
针上的电压是4.8kV。室口(orifice)设定在25V且质谱仪以0.5扫描/秒的速
率进行扫描，其使用0.2amu的步幅质量并收集分布数据。
方法A，LCMS。使用配有Hamilton10uL注射器(其执行向Valco10通
进样阀的注入)的CTCPAL自动采样器(LEAPTechnologies，Carrboro，NC)，
将样品送入该质谱仪。所述HPLC泵是ShimadzuLC-10ADvp(Shimadzu
ScientificInstruments，Columbia，MD)，其以0.3mL/min和线性梯度4.5％A
至90％B操作3.2分钟，保持0.4分钟。流动相由容器A中的100％(H2O0.02％
TFA)和容器B中的100％(CH3CN0.018％TFA)组成。固定相是Aquasil(C18)
且柱尺寸为1mmx40mm。检测是由214nm处的UV、蒸发光散射(ELSD)
和MS进行的。
方法B，LCMS。或者，使用具有LC/MS的Agilent1100分析型HPLC
系统并在1mL/min和线性梯度5％A至100％B操作2.2min，保持0.4min。
流动相由容器A中的100％(H2O0.02％TFA)和容器B中的100％(CH3CN
0.018％TFA)组成。固定相是具有3.5um颗粒尺寸的Zobax(C8)且柱尺寸为
2.1mmx50mm。检测是由214nm处的UV、蒸发光散射(ELSD)和MS进行
的。
方法C，LCMS。或者，使用配有毛细管柱(50×4.6mm，5μm)的
MDSSCIEXAPI2000。HPLC是在配有柱ZorbaxSB-C18(50×4.6mm，1.8μm)
的Agilent-1200系列UPLC系统上进行的，其用CH3CN:NH4OAc缓冲液进
行洗脱。该反应是在微波(CEM，Discover)中进行的。
1H-NMR谱在400MHz进行记录，其使用BrukerAVANCE400MHz仪
器，配有ACDSpectmanagerv.10用于再处理。所指代的多重性为：s＝单峰，
d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，quint＝五重峰，sxt＝六重峰，m＝多重峰，
dd＝双二重峰，dt＝双三重峰等和br表示宽信号。除非另外提及，否则所有
NMR是在DMSO-d6中进行。
分析型HPLC：产物用以下进行分析，Agilent1100分析型色谱系统，具
有4.5x75mmZorbaxXDB-C18柱(3.5um)，梯度从5％CH3CN(0.1％甲酸)
至95％CH3CN(0.1％甲酸)的H2O溶液(0.1％甲酸)以2mL/min进行4min，和
保持1min。
中间体
中间体1
3-(氨基甲基)-4,6-二甲基-2(1H)-吡啶酮盐酸盐
![]()
将Pd/C(10％)(3.24g)加入2L的干燥Parr瓶中且添加少量AcOH。然
后添加4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-甲腈(30g，202.7mmol)、NaOAc
(30.75g，375.0mmol)、PtO2(0.218g)和AcOH(1L)。将瓶子盖上，置于Parr
装置上，且在H2气氛(100psi)摇动2天。将反应混合物过滤。去除溶剂，得
到残余物，将其用150mL浓HCl处理，且过滤形成的固体。将黄色滤液浓
缩。向该粗化合物添加30mL浓HCl和150mLEtOH，将内含物冷却至0℃，
且在0℃搅拌2h。过滤形成的固体，用冷EtOH、Et2O洗涤，且干燥。收
集产物36g。将该批次与其它以较小规模制备的批次合并且用Et2O研磨，
得到51g纯的标题化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.85(宽
单峰，1H)8.13(宽单峰，3H)5.93-6.01(m，1H)3.72-3.80(m，2H)2.22(s，
3H)2.16(s，3H)。
中间体2
3-(氨基甲基)-6-甲基-4-(三氟甲基)-2(1H)-吡啶酮盐酸盐
![]()
在氮气流下向配备有氮气输入口的干燥500mLParr瓶中添加NaOAc
(1.502g，18.30mmol)、10％Pd/C(1.579g，0.742mmol)、PtO2(0.011g，0.049
mmol)和用以润湿催化剂的少量AcOH。然后在氮气气氛下添加2-羟基-6-甲
基-4-(三氟甲基)-3-吡啶甲腈(2.0g，9.89mmol)，然后添加AcOH(175mL)。
将内含物密封，置于Parr振荡器中，且在40psiH2下反应约6小时，保持
H2压力在20至40psi(容器再填充两次)。将容器用氮气吹洗且将反应混合物
通过![]()
过滤，且将滤器垫再次用少量AcOH洗涤。真空去除挥发物，得
到残余物，将其在高真空下干燥45min。将固体悬浮于浓HCl(12mL)，搅
拌，且过滤。将澄清的滤液真空浓缩且残余物在高真空下干燥。将收集的固
体悬浮于浓HCl(2mL)且用EtOH(13mL)稀释。将内含物振摇且在约0℃
(冰箱)储存30分钟，得到白色固体。将固体过滤且用冷EtOH(5mL)洗涤。
将固体过滤且在真空烘箱中干燥1h，得到3-(氨基甲基)-6-甲基-4-(三氟甲
基)-2(1H)-吡啶酮盐酸盐(0.95g，40％)。LCMSES(M+H)＝206.9。1HNMR
(400MHz，DMSO-d6)δppm2.31(s，3H)，3.40-3.62(m，2H)，3.87(d，J
＝5.05Hz，2H)，8.12-8.37(m，3H)。
中间体3
3-(氨基甲基)-6-甲基-4-丙基-2(1H)-吡啶酮
![]()
a)6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶甲腈
向包含t-BuOK(20g，178mmol)和氰基乙酰胺(16.5g，196mmol)的
DMSO(300mL)溶液中添加(3E)-3-庚-2-酮(20g，178mmol)，且将内含物在
室温搅拌30min。添加额外t-BuOK(60g，534mmol)且将反应混合物在氧气
氛再放置1h。将反应混合物用氩气吹洗，用4体积H2O稀释，然后用5体
积4NHCl稀释，在稀释过程中它们是缓慢添加的。将反应混合物过滤，用
水洗涤，且干燥，得到6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶甲腈(10g，32％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.25–12.40(宽单峰，1H)，6.18(s，
1H)，2.53(t，2H)，2.22(s，3H)，1.57–1.64(m，2H)，0.84(t，3H)。
b)3-(氨基甲基)-6-甲基-4-丙基-2(1H)-吡啶酮盐酸盐
向冰浴冷却的6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢-3-吡啶甲腈(3g，17mmol)
的THF(100mL)溶液中添加NaBH4(1.5g，39.2mmol)和I2(4.3g，17mmol)，
且将混合物搅拌30min。然后将反应混合物在回流下加热3h，然后使之冷
却至室温。冷却至0℃后，将反应混合物通过缓慢添加6NHCl(1mL)酸化。
将反应混合物真空浓缩且将粗产物通过反相HPLC纯化，得到3-(氨基甲
基)-4-环己基-6-甲基-2(1H)-吡啶酮，其为固体(1.2g，60％)。LCMSES(M+H)
＝181.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.85–7.95(宽单峰，3H)，5.99
(s，1H)，3.80–3.85(m，2H)，2.42(t，2H)，2.14(s，3H)，1.43–1.49(m，
2H)，0.86(t，3H)。
中间体4
3-(氨基甲基)-4-甲氧基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
![]()
a)4-氯-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲腈
![]()
向搅拌的PCl5(18.03g，87mmol)在CHCl3(100mL)中的溶液中添加
POCl3(8.07mL，87mmol)，然后添加4-羟基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-
甲腈(10g，66.6mmol)。所得悬浮液在72℃加热直到起始材料消失(通过
LCMS确定)。反应体积真空减少约1/2，此时将混合物倒入冰/水且强烈搅拌。
将氮气在混合物上吹过1h以去除挥发物且产生悬浮液。将固体过滤，用少
量水洗涤，且真空干燥过夜。分离的固体(9.7g)用EtOH(97mL)稀释且将混
合物温热30分钟，然后使之冷却至室温保持1h。将固体过滤，用EtOH洗
涤，且真空干燥，得到4-氯-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲腈(4.37g，18.15
mmol，27.2％产率，约70％纯度)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.85(宽
单峰，1H)，6.54(s，1H)，2.28(s，3H)。MS(ES)[M+H]+168.9。
b)4-氯-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-甲腈
![]()
向4-氯-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲腈(2.96g，17.56mmol)在DCM
(100mL)中的搅拌的悬浮液中添加Me3OBF4(3.25g，21.95mmol)。将反应混
合物在45℃加热18h，此时添加1NNaOH/冰水(150mL)。将混合物搅拌
～20min。去除有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，且真空浓缩。
将残余物溶于DCM和甲苯且通过快速色谱法纯化两次(Isco40g和80g硅胶
柱；梯度B:5-40％；A:庚烷，B:EtOAc)，得到4-氯-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-
甲腈(1.10g，5.90mmol，33.6％产率)，其为白色固体。1HNMR(400MHz，
DMSO-d6)δ7.35(s，1H)，3.96-4.04(m，3H)，2.45-2.49(m，3H)。MS(ES)
[M+H]+183。
c)2,4-二甲氧基-6-甲基吡啶-3-甲腈
![]()
向4-氯-2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-甲腈(1.10g，6.02mmol)在MeOH(10mL)
中的悬浮液中添加NaOMe(MeOH中0.5M，48.2mL，24.10mmol)。将反应
混合物在回流下在氮气下加热1h(悬浮液缓慢溶解)。将反应混合物在冰浴
冷却5分钟，然后添加AcOH(1.379mL，24.10mmol)。将混合物搅拌15分
钟，此时真空去除挥发物。白色固体用水稀释以形成浆液且添加饱和NaHCO3
(1-2mL)。将固体过滤且用少量水洗涤，得到2,4-二甲氧基-6-甲基吡啶-3-甲
腈(1.03g，5.66mmol，94％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.88(s，
1H)，3.93(s，3H)，3.96(s，3H)，2.39-2.47(m，3H)。MS(ES)[M+H]+179。
d)((2,4-二甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯
![]()
向2,4-二甲氧基-6-甲基吡啶-3-甲腈(1.03g，5.78mmol)在MeOH(25mL)
和THF(25mL)中的溶液中添加TEA(4.03mL，28.9mmol)和Boc2O(4.03
mL，17.34mmol)。将混合物置于H-Cube反应器(阮内镍柱，1mL/min，40psi)
中且在40℃加热24h，此时将其真空浓缩。将残余物溶于少量DCM且通
过快速柱色谱法纯化(40g硅胶柱；梯度为B:8-75％；A:庚烷.B:EtOAc，得
到((2,4-二甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(950mg，3.23
mmol，55.9％产率)，其为白色固体(用Et2O研磨后)。1HNMR(400MHz，
DMSO-d6)δ6.61(s，1H)，6.44(宽单峰，1H)，4.04(d，J＝5.1Hz，2H)，3.80
(s，3H)，3.81(s，3H)，2.34(s，3H)，1.37(s，9H)。MS(ES)[M+H]+283。
e)3-(氨基甲基)-4-甲氧基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
![]()
将((2,4-二甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(0.95g，3.36
mmol)在4MHCl中在1,4-二噁烷中的溶液(10.09ml，40.4mmol)在90℃加
热直到起始材料被消耗(通过LCMS确定)。真空去除挥发物且所得残余物用
EtOH(15mL)处理。白色固体沉淀。真空去除挥发物且将残余物用TBME处
理且浓缩(2x)，得到3-(氨基甲基)-4-甲氧基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
(638mg，2.96mmol，88％产率)，其为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)
δ11.77(宽单峰，1H)，7.98(宽单峰，3H)，6.20(s，1H)，3.80-3.90(m，3H)，
3.72(q，J＝5.7Hz，2H)，2.16-2.30(m，3H)。MS(ES)[M+H]+169。
中间体5
3-(氨基甲基)-1,4,6-三甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
![]()
将干燥的500mLParr瓶装填NaOAc(1.871g，22.81mmol)、Pd/C(1.968
g，0.925mmol)和PtO2(0.014g，0.062mmol)。添加少量AcOH以润湿催化
剂。将1,4,6-三甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-吡啶甲腈(2.0g，12.33mmol)溶于AcOH
(175mL)[注意:需要加热以实现完全溶解]。将温热的溶液添加至Parr瓶。
在试剂转移过程中将该Parr瓶保持在氮气下。将反应混合物在40psiH2振摇
约1h。停止搅动且将混合物在H2(40psi)静置过夜。第二天开始振摇直到
H2消耗停止。停止搅拌且将混合物在H2(40psi)静置1h，此时将反应混合
物通过![]()
过滤且用少量AcOH洗涤。将混合物浓缩且将所得残余物溶于
浓HCl(12mL)。将固体NaCl过滤掉且浓缩滤液。将残余物溶于浓HCl(1mL)
且进一步用EtOH(13mL)稀释。将烧瓶刮擦且冷却，得到白色固体。在冰箱
冷却混合物30分钟，此时将其过滤且固体用冷EtOH(5mL)洗涤。收集的固
体真空干燥(45℃)，得到3-(氨基甲基)-1,4,6-三甲基-2(1H)-吡啶酮盐酸盐
(1.10g，5.43mmol，44.0％产率)，其为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)
δ2.23(s，3H)2.35(s，3H)3.46(s，3H)3.78(q，J＝5.73Hz，2H)6.14(s，
1H)8.15(宽单峰，3H)。MS(ES)[M+H]+150.1。
中间体6
4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯
![]()
在氮气下在室温向3-溴-4-甲基噻吩(25g，141mmol)在THF(50mL)中
的溶液滴加异丙基氯化镁氯化锂复合物(在THF中1.3N，120mL，156
mmol)。将反应保持24h，此时将其冷却至-78℃且用氯甲酸甲酯(12mL，
155mmol)一次性进行处理。将反应混合物缓慢温热至室温且搅拌过夜。反
应混合物在真空浓缩以去除大多数THF且用EtOAc稀释(200mL)。将溶液
添加至饱和NaHCO3(300mL)且搅拌60分钟(水相包含白色悬浮液)。将混合
物转移至分液漏斗且去除包含白色悬浮液的水相。该EtOAc相用盐水洗涤，
用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。将产物在真空(3至2mmHg)进行短程蒸
馏。主要级分在55至65℃(油浴75至90℃)蒸馏且包含4-甲基噻吩-3-甲酸
甲酯(15.3g，98mmol，69.4％产率)，其为澄清液体(94％纯度通过LCMS确
定)。通过LCMS显示头馏分(forerun)(3.2g，20.48mmol，14.5％)为88％纯
度。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(d，J＝3.5Hz，1H)，6.95(dd，J＝1.1，
3.4Hz，1H)，3.87(s，3H)，2.49(d，J＝1.0Hz，3H)。MS(ES)[M+H]+156.8。
中间体7
5-氨基-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯
![]()
a)4-甲基-5-硝基噻吩-3-甲酸甲酯
![]()
向Ac2O(82mL，864mmol)的冷(0℃)溶液滴加硝酸(38.6mL，864
mmol)，保持温度低于5℃。将溶液保持30分钟，此时滴加4-甲基噻吩-3-
甲酸甲酯(15g，96mmol)在Ac2O(82mL，864mmol)中的溶液，再次保持温
度低于5℃。将反应混合物在5℃搅拌30分钟且倒入冰水(800mL)。将固
体过滤，悬浮于水(300mL)，搅拌30分钟且再次过滤。4-甲基-5-硝基噻吩-3-
甲酸甲酯(20g，94mmol，98％产率)作为白色固体分离。1HNMR(400MHz，
DMSO-d6)δ8.61(s，1H)，3.83(s，3H)，2.78(s，3H)。MS(ES)[M+H]+201.9。
b)5-氨基-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯
![]()
在N2下将4-甲基-5-硝基噻吩-3-甲酸甲酯(10g，49.7mmol)在EtOAc
(350mL)中的溶液脱气。向该溶液添加10％Pd/C(湿Degussa，13.22g，12.43
mmol)，然后经30分钟滴加三乙基硅烷(35.7mL，224mmol)(H2放出)。将
反应混合物在室温搅拌30分钟，此时将其通过![]()
过滤。将混合物用饱
和NH4Cl(50mL)稀释且分离层。有机层用1MHCl(2x50mL)萃取。酸性
溶液用6MNaOH中和(至pH～8.5)且用Et2O(200mL)萃取。有机层用盐水
洗涤，用MgSO4干燥，过滤且蒸发。5-氨基-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(5.2g，
28.9mmol，58.1％产率)作为黄色固体分离。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.43
(s，1H)，3.84(s，3H)，2.27(s，3H)。MS(ES)[M+H]+171.9。
中间体8
5-(乙基氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯
![]()
a)5-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯
![]()
向5-氨基-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(1.28g，7.48mmol)在MeOH(100mL)
中的溶液中添加Boc2O(6.08ml，26.2mmol)，然后添加TEA(3.65ml，26.2
mmol)。将反应混合物在50℃搅拌48h。另外添加Boc2O(2eq)且将反应混
合物再搅拌24h。将溶液蒸发且所得油状物在水(100mL)和EtOAc(100mL)
之间分配。有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且蒸发。通过柱色谱
法(10％EtAOc:己烷)纯化残余物得到5-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基噻吩-3-
甲酸甲酯(1.25g，4.38mmol，58.5％产率)，其为无色液体。1HNMR(400MHz，
CDCl3)δ7.75(s，1H)，6.60(宽单峰，1H)，3.85(s，3H)，2.34(s，3H)，1.54
(s，9H)。MS(ES)[M+H]+272.0。
b)5-((叔丁氧基羰基)(乙基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯
![]()
向5-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(1.25g，4.61mmol)
在无水DMF(50ml)中的冷却(5℃)溶液中添加60％NaH(0.276g，6.91
mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，此时添加碘乙烷(0.447ml，5.53mmol)。
将反应混合物(冰浴中)搅拌3h，此时将其用饱和NH4Cl和EtOAc(200mL)
稀释。有机层用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且蒸发，得到5-((叔丁
氧基羰基)(乙基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(1.28g，4.06mmol，88％产率)，
其为无色油状物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.96(s，1H)，3.87(s，3H)，
3.61(q，J＝7.07Hz，2H)，2.26(s，3H)，1.41(宽单峰，9H)，1.16(t，J＝7.07
Hz，3H)。MS(ES)[M+H]+322.0。
c)5-(乙基氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯
![]()
向5-((叔丁氧基羰基)(乙基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(1.1g，3.67
mmol)在CHCl3(20mL)中的溶液中添加TFA(10mL)。将反应混合物搅拌1
h，此时将其蒸发。将残余物在Et2O(100mL)和1MNa2CO3(50mL)之间分
配。有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且蒸发，得到5-(乙基氨基)-4-
甲基噻吩-3-甲酸甲酯(920mg，4.39mmol，119％产率)，其为黄色油状物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(s，1H)，3.78-3.86(m，3H)，3.19(q，J＝7.07
Hz，3H)，2.26(s，3H)，1.29(t，J＝7.07Hz，4H)。MS(ES)[M+H]+199.0。
中间体9
(E)-1-(反式)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)丙-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯
![]()
a)((反式)-4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
![]()
向(反式)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己烷甲酸(2.0g，8.22mmol)、N,O-
二甲基羟胺盐酸盐(0.9g，9.23mmol)和HOAt(1.2g，8.82mmol)在DCM(30
mL)中的搅拌的混合物中添加DIPEA(1.6mL，9.16mmol)和EDC游离碱(1.5
g，9.66mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，此时将其用DCM稀释，用
1NHCl和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。将反应混合物通过
硅胶色谱法纯化(IscoRediSepRfGold80g，己烷中30至70％EtOAc)(UV
阴性)，得到((反式)-4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(2.05
g，7.16mmol，87％产率)，其为白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.39
(宽单峰，1H)，3.71(s，3H)，3.45(宽单峰，1H)，3.19(s，3H)，2.63(t，J＝11.62
Hz，1H)，2.11(d，J＝9.85Hz，2H)，1.84-1.96(m，1H)，1.56-1.75(m，3H)，
1.46(s，9H)，1.16(dq，J＝3.41，12.59Hz，2H)。MS(ES)[M+H]+-异丁烯231.0，
M+Na+309.1.
b)((反式)-4-丙酰基环己基)氨基甲酸叔丁酯
![]()
经5min在氮气下向((反式)-4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)环己基)氨基甲
酸叔丁酯(1.0g，3.49mmol)在THF(15mL)中的冷却的(0℃)溶液中滴加乙基
氯化镁(在THF中2M，4.5mL，9.0mmol)。将反应混合物在0℃保持4h，
此时将其用饱和NH4Cl淬灭。该混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4
干燥，过滤且蒸发至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(IscoRediSepRfGold
80g，己烷中10至35％EtOAc)(UV阴性)，得到((反式)-4-丙酰基环己基)氨
基甲酸叔丁酯(0.77g，3.02mmol，86％产率)，其为白色固体。1HNMR(400
MHz，CDCl3)δ4.39(宽单峰，1H)，3.41(宽单峰，1H)，2.47(q，J＝7.24Hz，
2H)，2.29(tt，J＝3.32，12.09Hz，1H)，2.07-2.18(m，2H)，1.84-2.00(m，
2H)，1.39-1.54(m，10H)，1.08-1.22(m，2H)，1.05(t，J＝7.33Hz，3H)。MS(ES)
[M+H]+-Boc156.0，[M+H]+-异丁烯199.9，M+Na+278.1。
c)(E)-1-(反式)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)丙-1-烯-1-基酯
![]()
在氮气下向((反式)-4-丙酰基环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.7g，2.74mmol)
在THF(15mL)中的冷却的(-78℃)溶液中滴加二(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1
M在THF，5.5mL，5.50mmol)。该反应混合物变得不均匀(白色悬浮液)。
45分钟后，添加1,1,1-三氟-N-(吡啶-2-基)-N-((三氟甲基)磺酰基)甲烷磺酰胺
(1.1g，3.07mmol)在THF(5mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃搅拌1h
(该反应混合物缓慢变得均匀)，然后将其在冰浴中温热至0℃且再搅拌30
min。将反应用冷水淬灭，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，
过滤且真空蒸发至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(IscoRediSepRfGold
40g，5至20％EtOAc于己烷中)(UV阴性)，得到(E)-1-(反式)-4-((叔丁氧基
羰基)氨基)环己基)丙-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯(0.93g，2.401mmol，88％产率)，
其为无色油状物。将产物在真空固化成白色固体。1HNMR显示单一烯属质
子，基于化学位移认为其为E-烯烃。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.28-5.38
(m，1H)，4.39(宽单峰，1H)，3.42(宽单峰，1H)，2.19(t，J＝11.49Hz，1H)，
1.94-2.13(m，4H)，1.75(dd，J＝1.52，6.82Hz，3H)，1.46(s，9H)，1.07-1.37
(m，5H)。MS(ES)[M+H]+-异丁烯332.0。
中间体10
4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻吩-3-甲酸甲
酯
![]()
a)5-碘-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯
![]()
向4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(5.0g，32.0mmol)在DMF(50mL)中的溶液
中添加NIS(12.5g，55.6mmol)。将反应混合物在100℃加热24h。反应混
合物用EtOAc稀释，用Na2S2O3水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤
且蒸发至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(Analogix，SF25-60g，己烷中0
至10％EtOAc)，得到5-碘-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(7.89g，28.0mmol，87％
产率)，其为浅褐色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.26(s，1H)，3.87(s，
3H)，2.47(s，3H)。MS(ES)[M+H]+282.8。
b)4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻吩-3-甲酸
甲酯
![]()
在氮气氛向5-碘-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(1.0g，3.54mmol)和碘化亚铜
(I)(70mg，0.368mmol)在THF(15mL)中的溶液中添加NaH(矿物油中60％，
213mg，5.33mmol)。通过注射器经5min向该反应混合物滴加1N4,4,5,5-
四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷在THF(5.32mL，5.32mmol)中的溶液。在
室温将反应混合物搅拌3天。LCMS显示没有起始溴化物，79％所需的硼酸
盐加硼酸，和20％脱溴噻吩。将该反应用饱和NH4Cl淬灭且用EtOAc萃取。
过滤有机相，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且蒸发至干。将残余物
通过硅胶色谱法纯化(IscoRediSepRfGold40g，10至100％DCM于己烷中)，
得到4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻吩-3-甲酸甲
酯(550mg，1.949mmol，55.0％产率)，其为无色油状物。在真空将产物固化
成蜡状白色固体。将该反应以5.0g，17.72mmol规模重复，得到另外的(1.44
g，5.10mmol，28.8％)与以上相同的产物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.32
(s，1H)，3.87(s，3H)，2.70(s，3H)，1.36(s，12H)。MS(ES)[M+H]+200.9
(硼酸)，[M+H]+283.1(硼酸盐)。
中间体11
5-(1-((反式)-4-(二甲基氨基)环己基)丙基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯
![]()
向5-(1-((反式)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)丙基)-4-甲基噻吩-3-甲酸
甲酯(2.9g，7.33mmol)在MeOH(4mL)中的溶液中添加4NHCl在1,4-二噁
烷中的溶液(30mL，120mmol)。将反应混合物搅拌45分钟，此时将其蒸发
至干，用MeOH(2x)再蒸发，且用正己烷/DCM蒸发一次，且真空干燥，得
到胺盐酸盐，其为白色固体。
将上述固体溶于EtOH(75mL)且用甲醛(水中37wt％，6.0mL，81mmol)
和NaOAc(0.65g，7.92mmol)处理。将反应混合物搅拌15分钟，此时添加
NaBH(OAc)3(6.3g，29.7mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。将反应混合
物真空蒸发至干，吸收在DCM中，用1NNa2CO3洗涤，用Na2SO4干燥，
过滤且真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(![]()
RediSepRf
Gold80g，DCM中4至16％NH4OH/MeOH)，得到5-(1-((反式)-4-(二甲基氨
基)环己基)丙基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(2.17g，6.71mmol，91％产率)，其
为无色油状物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(s，1H)，3.85(s，3H)，
3.50(s，1H)，2.69(ddd，J＝3.92，7.77，11.05Hz，1H)，2.29(s，6H)，2.03-2.22
(m，3H)，1.77-2.00(m，4H)，1.56-1.68(m，1H)，1.35-1.52(m，2H)，1.07-1.31
(m，2H)，0.87-1.07(m，2H)，0.76(t，J＝7.33Hz，3H)。MS(ES)[M+H]+324.2。
外消旋化合物通过制备型手性HPLC(![]()
AD-H，5微米，50mm
x250mm，250nmUV吸收，100mL/min，22℃，0.1％异丙基胺在MeOH
中)拆分，得到未知绝对构型的纯化的对映异构体(C*)。
(+)-5-(1-((反式)-4-(二甲基氨基)环己基)丙基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯的
数据。[α]D＝+28.0°(甲醇，c＝0.5，24℃)。
(-)-5-(1-((反式)-4-(二甲基氨基)环己基)丙基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯的
数据。[α]D＝-27.6°(甲醇，c＝0.5，24℃)。
实施例
实施例1
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-异丙氧基-3-甲基噻吩
-2-甲酰胺
![]()
向异丙醇(3.49mL，45.2mmol)和DMF(20mL)的冷却的(冰浴)溶液中分
批添加60％NaH(1.809g，45.2mmol)。将混合物搅拌15分钟，此时去除冰
浴。该反应混合物在室温搅拌过夜，此时添加4-溴-3-甲基噻吩-2-甲酸(1.0g，
4.52mmol)和CuBr(0.162g，1.131mmol)。将反应混合物充分搅拌5分钟，
然后在120℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温且倒入冰/饱和NH4Cl中。
混合物用EtOAc(3x)萃取且合并的有机物用MgSO4干燥，通过![]()
过滤，
且浓缩，得到粗4-异丙氧基-3-甲基噻吩-2-甲酸，其为固体。
向粗4-异丙氧基-3-甲基噻吩-2-甲酸、3-(氨基甲基)-4,6-二甲基-2(1H)-
吡啶酮盐酸盐(1.130g，5.99mmol)、HOAt(0.816g，5.99mmol)和EDC(1.149
g，5.99mmol)在DMF(25mL)中的混合物中添加NMM(2.196mL，19.97
mmol)。该反应混合物在室温搅拌过夜，此时将其倒入冰水(250mL)中。该
混合物用EtOAc萃取(3x100mL)且合并的有机物用MgSO4干燥，过滤且浓
缩。将残余物溶于MeOH/DCM，吸附至硅胶上，且通过柱色谱法纯化(40g
硅胶柱；梯度为B:5-65％，A:DCM，B:10％(2MNH3在MeOH中)在CHCl3
中)。将残余物进一步通过制备型HPLC纯化(Gilson；梯度为B:10-65％，A:
水+0.1％TFA，B:CH3CN+0.1％TFA)。将所得残余物溶于MeOH/DCM且
添加几滴NH4OH。将溶液通过硅胶垫过滤且用在CHCl3(60mL)中的10％(2
MNH3在MeOH中的溶液)洗涤。将溶液浓缩且残余物通过用TBME蒸发而
固化，得到N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-异丙氧基-3-甲
基噻吩-2-甲酰胺(7mg，0.411％)。1HNMR(DMSO-d6)δ11.55(宽单峰，1H)，
7.83-7.94(m，1H)，6.70(s，1H)，5.87(s，1H)，4.37-4.49(m，1H)，4.25
(d，J＝5.3Hz，2H)，2.18(s，3H)，2.15(s，3H)，2.11(s，3H)，1.26(d，J＝
6.1Hz，6H)。MS(ES)[M+H]+335.2。
实施例2
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃
-4-基)氨基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺
![]()
a)4-溴-3-甲基噻吩-2-甲酸甲酯
![]()
向4-溴-3-甲基噻吩-2-甲酸(5.0g，22.62mmol)在MeOH(75mL)中的溶
液中滴加H2SO4(6.03mL，113mmol)。将混合物在60℃加热12h。将反应
混合物冷却至室温且用EtOAc和1NHCl稀释。浓缩有机层且将残余物从
MeOH/水(9/1)中沉淀。将白色固体真空干燥，得到4-溴-3-甲基噻吩-2-甲酸
甲酯(4.5g，76％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.06(s，1H)3.83(s，3
H)2.47(s，3H)。MS(ES)[M+H]+236.8。
b)4-氨基-3-甲基噻吩-2-甲酸甲酯
![]()
向20mL微波瓶中添加4-溴-3-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(2.0g，8.51mmol)、
Cs2CO3(5.54g，17.01mmol)、二苯甲酮亚胺(2.141mL，12.76mmol)、1,4-
二噁烷(7mL)和甲苯(7mL)。将混合物用N2脱气5分钟，此时将其用Xantphos
(0.984g，1.701mmol)和Pd2(dba)3(0.779g，0.851mmol)处理。将瓶封盖且
在微波反应器中在80℃加热12h。将反应混合物冷却至室温且用饱和
NaHCO3稀释。该混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，通过Na2SO4过滤且
蒸发。通过硅胶色谱法纯化残余物(Varian971FP，0-20％EtOAc/己烷，
SF25-40g，9min)得到粗亚胺中间体，其为黄色油状物。
向粗残余物在MeOH(20mL)中的溶液添加NaOAc(3.49g，42.5mmol)
和羟胺盐酸盐(2.365g，34.0mmol)。将混合物在室温搅拌1.5h，此时添加
0.1NNaOH。该混合物用DCM萃取且浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC
纯化(Gilson；5-55％CH3CN/水+0.1％TFA，YMCODS-AC18柱75x30mmID
S-5um)且用0.1NNaOH稀释。该混合物用EtOAc萃取且浓缩，得到4-氨基
-3-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(930mg，60.0％)，其为油状半固体。1HNMR(400
MHz，CDCl3)δ6.40(s，1H)3.87(s，3H)2.43(s，3H)。MS(ES)[M+H]+171.9。
c)4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基噻吩-2-甲酸甲酯
![]()
向4-氨基-3-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(540mg，3.15mmol)在DCE(10mL)
中的溶液中添加AcOH(0.361mL，6.31mmol)和二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(347
mg，3.47mmol)。将反应混合物在室温保持20分钟，此时分批添加
NaBH(OAc)3(2674mg，12.62mmol)。将反应混合物搅拌90min。LCMS显
示反应完成。向该反应混合物添加乙醛(0.214mL，3.78mmol)和NaBH(OAc)3
(～100mg)。将反应混合物搅拌1h，此时将其用饱和NaHCO3淬灭，用DCM
萃取，且浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(Varian971IF，0-100％EtOAc/
己烷，SF25-40g)，得到4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基噻吩-2-甲酸
甲酯(700mg，74.4％)，其为油状物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.01(s，
1H)3.95-4.03(m，2H)3.88(s，3H)3.35(td，J＝11.68，2.15Hz，2H)3.02
(d，J＝7.07Hz，3H)2.43(s，3H)1.73(宽单峰，2H)1.63(宽单峰，2H)0.93
(t，J＝6.95Hz，3H)。MS(ES)[M+H]+284.0。
d)N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-(乙基(四氢-2H-吡
喃-4-基)氨基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺
![]()
向4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(150mg，
0.529mmol)在MeOH中的溶液中添加5NNaOH(0.635mL，3.18mmol)。该
反应混合物在室温搅拌2h，然后在40℃搅拌4h。将反应混合物冷却至室
温且用6NHCl(0.529mL，3.18mmol)稀释。将混合物浓缩，用DCM稀释，
且再次浓缩。
向粗残余物在DMSO(5mL)中的溶液中添加NMM(0.291mL，2.65
mmol)、3-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(97mg，0.635mmol)、EDC(203
mg，1.059mmol)、HOBt(162mg，1.059mmol)和更多的NMM(0.291mL，
2.65mmol)。将反应混合物在室温保持18h，此时将其通过反相HPLC纯化
(Gilson；5-50％CH3CN/水+0.1％TFA，YMCODS-AC18柱75x30mmIDS-5
um)。将残余物分配在EtOAc/MeOH和0.1NNaOH之间。浓缩有机层，用
DCM稀释，且再次浓缩，得到N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲
基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺(100mg，44.5％，
其为白色泡沫状物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.56(宽单峰，1H)7.84
(t，J＝5.18Hz，1H)7.19(s，1H)5.88(s，1H)4.27(d，J＝5.05Hz，2H)3.80
-3.87(m，2H)3.24(t，J＝10.99Hz，2H)2.96(q，J＝6.82Hz，3H)2.21(d，
J＝8.84Hz，6H)2.12(s，3H)1.62(宽单峰，2H)1.44(dd，J＝11.87，3.79Hz，
2H)0.83(t，J＝6.95Hz，3H)。MS(ES)[M+H]+404.1。
实施例3
5-氯-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-(乙基(四氢-2H-
吡喃-4-基)氨基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺
![]()
a)5-氯-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基噻吩-2-甲酸甲酯
![]()
向4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(500mg，
1.764mmol)在CH3CN(10mL)中的溶液添加NCS(353mg，2.65mmol)。将
混合物在室温搅拌24h，此时将其用10％Na2S2O3淬灭且用EtOAc萃取。通
过硅胶色谱法纯化(Varian971，0-20％EtOAc/己烷，SF25-40g，9min)得到
5-氯-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(350mg，
59.3％)，其为油状物。1HNMR(400MHz，CDCl3-d)δ3.96(宽单峰，2H)3.87
(s，3H)3.31-3.45(m，4H)3.02-3.24(m，1H)2.43(s，3H)1.43-1.87(m，
4H)0.94(t，3H)。MS(ES)[M+H]+318.0。
b)5-氯-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-(乙基(四氢
-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺
![]()
向5-氯-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(150
mg，0.472mmol)在MeOH中的溶液中添加5NNaOH(0.566mL，2.83mmol)。
将混合物在40℃加热2h，此时添加6NHCl(0.472mL，2.83mmol)。将混
合物浓缩，用DCM稀释，且再次浓缩。
向粗物质在DMSO(5mL)中的溶液中添加NMM(0.259mL，2.360mmol)
和3-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(86mg，0.566mmol)，然后添加EDC
(181mg，0.944mmol)、HOBt(145mg，0.944mmol)，和更多的NMM(0.259
mL，2.360mmol)。该反应混合物在室温搅拌48h。将反应混合物直接通过
反相GilsonHPLC纯化(10-80％CH3CN/水+0.1％TFA，YMCODS-AC18柱，
75x30mm，IDS-5um，12nM柱，7min)。将残余物分配在EtOAc/MeOH
和饱和NaHCO3之间。将有机物浓缩，用DCM稀释，且再次浓缩，得到5-
氯-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-
基)氨基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺(130mg，59.7％)，其为灰白色泡沫状物。1H
NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.55(宽单峰，1H)8.01(宽单峰，1H)5.88(s，
1H)4.25(d，J＝4.80Hz，2H)3.82(d，J＝11.12Hz，2H)3.23-3.31(m，3
H)3.12(宽单峰，2H)2.23(s，3H)2.19(s，3H)2.12(s，3H)1.67(宽单峰，
2H)1.36(宽单峰，2H)0.85(t，J＝7.20Hz，3H)。MS(ES)[M+H]+438.1。
实施例4
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-(((反式)-4-(二甲基氨
基)环己基)(乙基)氨基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺
![]()
a)4-(((反式)-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-3-甲基噻吩-2-甲酸甲
酯和4-(((顺式)-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-3-甲基噻吩-2-甲酸甲酯
![]()
向4-氨基-3-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(215mg，1.256mmol)在DCE(10mL)
中的溶液中添加AcOH(0.144mL，2.51mmol)和4-(二甲基氨基)环己酮(195
mg，1.381mmol)。将反应混合物在室温保持40分钟，此时分批添加
NaBH(OAc)3(1065mg，5.02mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，此时添
加乙醛(0.085mL，1.507mmol)和更多的NaBH(OAc)3(1065mg，5.02mmol)。
将反应混合物搅拌1h，此时将其用NaHCO3淬灭，用DCM萃取，且浓缩。
通过反相GilsonHPLC纯化(10-90％CH3CN/水+0.1％TFA，YMCODS-AC18
柱75x30mmIDS-5um，12nM柱)得到两种产物(顺式和反式非对映异构
体)。
将更快流动的级分浓缩。将残余物分配在EtOAc/MeOH和0.1NNaOH/
盐水之间且将有机物浓缩，得到4-(((反式)-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨
基)-3-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(140mg，34.4％)。分析HPLC(Agilent1100系列，
5-95％MeCN/H2O+0.1％TFA在各流动相中，254nm，5min)显示95％纯度
(保留时间1.87min)。1HNMR(400MHz，CDCl3-d)δ6.96(s，1H)3.88(s，
3H)3.00(q，J＝6.91Hz，2H)2.71(t，J＝2.78Hz，1H)2.42(s，3H)2.30(s，
6H)2.17(宽单峰，1H)1.94(dd，J＝10.11，2.02Hz，4H)1.19-1.38(m，5
H)0.91(t，J＝6.95Hz，3H)。MS(ES)[M+H]+325.1。
将较慢流动的级分浓缩。将残余物分配在EtOAc/MeOH和0.1NNaOH/
盐水之间且将有机物浓缩，得到4-(((顺式)-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨
基)-3-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(110mg，27.0％)。分析HPLC(Agilent1100系列，
5-95％MeCN/H2O+0.1％TFA在各流动相中，254nm，5min)显示95％纯度
(保留时间2.42min)。1HNMR(400MHz，CDCl3-d)δ6.98(s，1H)3.88(s，
3H)3.14-3.20(m，1H)2.97-3.03(m，2H)2.46(s，3H)2.33(s，6H)2.28
(d，J＝9.35Hz，1H)1.86-1.95(m，2H)1.70-1.78(m，2H)1.42-1.49(m，
4H)0.90(t，J＝6.95Hz，3H)。MS(ES)[M+H]+325.1。
b)N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-(((反式)-4-(二甲
基氨基)环己基)(乙基)氨基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺
![]()
向4-(((反式)-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-3-甲基噻吩-2-甲酸甲
酯(140mg，0.431mmol)在MeOH中的溶液中添加5NNaOH(0.518mL，2.59
mmol)。将混合物在40℃搅拌过夜，此时添加6NHCl(0.431mL，2.59
mmol)。将混合物浓缩，用DCM稀释，且再次浓缩。
向粗残余物在DMSO(5mL)中的溶液中添加NMM(0.237mL，2.157
mmol)和3-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(79mg，0.518mmol)，然后
添加EDC(165mg，0.863mmol)、HOBt(132mg，0.863mmol)，和更多的
NMM(0.237mL，2.157mmol)。该反应混合物在室温搅拌48h。该反应混合
物直接通过反相GilsonHPLC纯化(10-60％CH3CN/水+0.1％TFA，YMC
ODS-AC18柱75x30mmIDS-5um，12nM柱)。将残余物分配在
EtOAc/MeOH和0.1NNaOH之间。将有机物浓缩，用DCM稀释，浓缩，用
己烷稀释，且浓缩，得到N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲
基)-4-(((反式)-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺(80
mg，0.169mmol，39.2％，其为白色泡沫状物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)
δ11.55(s，1H)7.82(t，J＝5.31Hz，1H)7.10(s，1H)5.88(s，1H)4.26(d，
J＝5.31Hz，2H)2.89-3.00(m，2H)2.59-2.69(m，1H)2.10-2.23(m，16H)
1.76-1.83(m，Hz，4H)1.14-1.32(m，4H)0.82(t，J＝6.95Hz，3H)。MS(ES)
[M+H]+445.2。
实施例5
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-(((顺式)-4-(二甲基氨
基)环己基)(乙基)氨基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺
![]()
向4-(((顺式)-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-3-甲基噻吩-2-甲酸甲
酯(110mg，0.339mmol)在MeOH中的50溶液中添加5NNaOH(0.407mL，
2.034mmol)。将混合物在40℃搅拌过夜，此时添加6NHCl(0.339mL，2.034
mmol)。将混合物浓缩，用DCM稀释，且再次浓缩。
向粗残余物在DMSO(5mL)中的溶液中添加NMM(0.186mL，1.695
mmol)和3-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(61.9mg，0.407mmol)，然后
添加EDC(130mg，0.678mmol)、HOBt(104mg，0.678mmol)，和更多的
NMM(0.186mL，1.695mmol)。该反应混合物在室温搅拌48h。该反应混合
物直接通过反相GilsonHPLC纯化(10-60％CH3CN/水+0.1％TFA，YMC
ODS-AC18柱75x30mmIDS-5um，12nM柱)。将残余物分配在
EtOAc/MeOH和0.1NNaOH之间。将有机物浓缩，用DCM稀释，浓缩，用
己烷稀释，且浓缩，得到N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲
基)-4-(((顺式)-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺(50
mg，0.107mmol，31.5％)，其为淡黄色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)
δ11.55(宽单峰，1H)7.83(t，J＝5.18Hz，1H)7.12(s，1H)5.88(s，1H)4.27
(d，J＝5.31Hz，2H)2.96-3.02(m，1H)2.91(q，J＝6.82Hz，2H)2.18-2.25
(m，6H)2.10-2.16(m，9H)1.95-2.03(m，1H)1.66-1.77(m，4H)1.26-1.42
(m，4H)0.82(t，J＝6.82Hz，3H)。MS(ES)[M+H]+445.2。
实施例6
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃
-4-基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺
![]()
a)5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯
![]()
按照实施例2c的一般步骤，将可商购的5-氨基-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯
转化为5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(750mg，
89％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(s，1H)3.99(dt，J＝10.36，2.02Hz，
2H)3.86(s，3H)3.37(td，J＝11.87，2.02Hz，2H)2.94-3.04(m，3H)2.35
(s，3H)1.75-1.82(m，2H)1.58-1.62(m，2H)0.96(t，J＝7.20Hz，3H)。
MS(ES)[M+H]+284.0。
b)N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡
喃-4-基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺
![]()
按照实施例2d的一般步骤，将5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基
噻吩-3-甲酸甲酯转化为N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲
基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺(210mg，70％)，
其为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.48(宽单峰，1H)7.97(t，
J＝5.05Hz，1H)7.65(s，1H)5.86(s，1H)4.23(d，J＝4.80Hz，2H)3.83(dd，
J＝11.75，2.40Hz，2H)3.22-3.29(m，2H)2.88-2.96(m，3H)2.18(s，3H)
2.15(s，3H)2.11(s，3H)1.69(dd，J＝12.38，1.52Hz，2H)1.34-1.44(m，
2H)0.87(t，J＝7.07Hz，3H)。MS(ES)[M+H]+404.1。
实施例7和8
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(((顺式)-4-(二甲基氨
基)环己基)(乙基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺(实施例7)和N-((4,6-二甲基-2-
氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(((反式)-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨
基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺(实施例8)
![]()
a)5-((4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(顺式
和反式异构体的混合物)
![]()
向5-氨基-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(290mg，1.694mmol)在DCE(10mL)
中的溶液中添加AcOH(0.194mL，3.39mmol)和4-(二甲基氨基)环己酮(263
mg，1.863mmol)。将反应混合物在室温保持40分钟，此时分批添加
NaBH(OAc)3(1436mg，6.78mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，此时添
加乙醛(0.115mL，2.03mmol)和更多的NaBH(OAc)3(359mg，1.69mmol)。
将反应混合物搅拌1h，此时将其用NaHCO3淬灭，用DCM萃取，且浓缩，
得到5-((4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(顺式和
反式异构体的混合物)(590mg，1.81mmol)，其为棕色油状物。MS(ES)[M+H]+
325.1。
b)N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-((-4-(二甲基氨基)
环己基)(乙基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺(顺式和反式异构体的混合物)
![]()
向5-((4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(590
mg，1.81mmol)在MeOH中的粗制溶液中添加5NNaOH(2.18mL，10.91
mmol)。将混合物在40℃搅拌过夜，此时添加6NHCl(1.81mL，10.91
mmol)。将混合物浓缩，用DCM稀释，且再次浓缩。
向源自以上的粗残余物在DMSO(10mL)中的溶液中添加NMM(1.00
mL，9.09mmol)和3-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(332mg，2.18
mmol)，然后添加EDC(697mg，3.64mmol)、HOBt(555mg，3.64mmol)，
和更多的NMM(1.00mL，9.09mmol)。该反应混合物在室温搅拌48h。该
反应混合物直接通过反相GilsonHPLC纯化(5-80％CH3CN/水+0.1％TFA，
YMCODS-AC18柱75x30mmIDS-5um，12nM柱)。将残余物分配在
EtOAc/MeOH和0.1NNaOH之间。将有机物浓缩，用DCM稀释，且浓缩，
得到N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-((-4-(二甲基氨基)环
己基)(乙基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺(440mg)，其为顺式和反式异构体的
混合物。
将混合物进一步通过HPLC纯化(Gilson；IC20x250mm柱；20
mL/min；30:70MeOH:CH3CN，具有0.1％异丙基胺)且分离异构体。将峰1(保
留时间＝7.3min)的级分浓缩，得到N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-
基)甲基)-5-(((顺式)-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺
(实施例7；65mg，7.64％)，其为灰白色固体。
![]()
异构体纯度>99.5％。MS(ES)[M+H]+445.2。1HNMR(400MHz，CDCl3)
δ11.67(宽单峰，1H)7.43(s，1H)7.36(t，J＝5.81Hz，1H)5.96(s，1H)4.52
(d，J＝5.81Hz，2H)2.95(q，J＝7.07Hz，3H)2.40(s，3H)2.32(s，3H)2.28
(s，9H)2.16(d，J＝3.54Hz，1H)1.83-1.91(m，2H)1.70-1.78(m，2H)1.42
-1.49(m，4H)0.91(t，J＝7.07Hz，3H)。另外的NMR实验(NOE)证实顺
式立体化学。
将峰2(保留时间＝9.5min)的级分浓缩，得到N-((4,6-二甲基-2-氧代
-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(((反式)-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-4-甲
基噻吩-3-甲酰胺(实施例8；210mg，24.68％)，其为灰白色固体。
![]()
异构体纯度>99.5％。MS(ES)[M+H]+445.2。1HNMR(400MHz，CDCl3)
δ11.85(宽单峰，1H)7.42(s，1H)7.36(t，J＝5.81Hz，1H)5.96(s，1H)4.52
(d，J＝6.06Hz，2H)2.93-2.98(m，2H)2.69-2.76(m，1H)2.40(s，3H)2.28
-2.30(m，9H)2.26(s，3H)2.10-2.13(m，1H)1.90-1.99(m，5H)1.21-1.31
(m，4H)0.92(t，J＝7.07Hz，3H)。另外的NMR实验(NOE)证实反式立体
化学。
实施例9
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-甲基-1-苯基-1H-吡唑
-4-甲酰胺
![]()
向包含搅拌棒的50mL圆底烧瓶加入5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸
(202mg，1.000mmol)、3-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(225
mg，1.200mmol)、HOAt(272mg，2.000mmol)、EDC(383mg，2.000mmol)，
然后添加DMSO(5mL)。内含物为浅棕色和非均匀的。向该反应混合物添加
NMM(0.440mL，4.00mmol)且将混合物在氮气下在室温搅拌20h，此时添
加水(30mL)。将内含物搅拌30分钟，此时将反应混合物真空过滤，得到浅
褐色固体和淡黄色滤液。将固体在真空烘箱中在40℃干燥过夜，得到
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲
酰胺(280mg，83％产率)，其为灰白色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)
δ2.12(s，3H)2.18(s，3H)4.27(d，J＝4.80Hz，2H)5.87(s，1H)7.44-7.58
(m，5H)7.98(s，1H)8.13(s，1H)11.50(s，1H)。MS(ES)[M+H]+337.2。
实施例10
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-甲基-1-((四氢-2H-吡
喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
![]()
a)5-甲基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
![]()
将((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)肼二盐酸盐(1g，4.92mmol)和(E)-2-(乙氧
基亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯(1.834g，9.85mmol)在EtOH(20mL)中的混合物
在回流下加热2h，此时蒸发溶剂。将残余物通过硅胶色谱法纯化(Varian
971IF，0-100％EtOAc/己烷，SF25-40g，25min)，得到5-甲基-1-((四氢-2H-
吡喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(220mg，0.785mmol，15.94％产率)，
其为油状物。将不纯的级分单独蒸发，得到额外不太纯的产物(750mg)。1H
NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(s，1H)4.28-4.33(m，2H)3.95-4.02(m，
4H)3.37(td，J＝11.62，2.02Hz，2H)2.58(s，3H)2.19-2.29(m，1H)1.48
-1.53(m，2H)1.35-1.45(m，5H)。MS(ES)[M+H]+253.1。
b)N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-甲基-1-((四氢-2H-
吡喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
![]()
向5-甲基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(220mg，
0.872mmol)在MeOH中的溶液中添加5NNaOH(1.046mL，5.23mmol)。将
反应混合物在50℃加热8h，此时将其冷却至室温且用6NHCl(0.872mL，
5.23mmol)稀释。将混合物浓缩，用DCM稀释，且再次浓缩。
向粗残余物在DMSO(5mL)中的溶液中添加NMM(0.479mL，4.36
mmol)、3-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(159mg，1.046mmol)、EDC
(201mg，1.046mmol)、HOBt(160mg，1.046mmol)和更多的NMM(0.479mL，
4.36mmol)。将反应混合物在室温保持12h，此时将其通过反相HPLC纯化
(Gilson；5-55％CH3CN/水+0.1％TFA，YMCODS-AC18柱75x30mmIDS-5
um)。将残余物在EtOAc/MeOH和饱和NaHCO3水溶液之间分配。浓缩有机
层且将残余物用DCM研磨，得到N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)
甲基)-5-甲基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(55mg，0.146
mmol，16.72％产率)，其为灰白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.31
-11.54(m，1H)7.88(s，1H)7.79(t，J＝4.93Hz，1H)5.85(s，1H)4.21(d，
J＝5.05Hz，2H)3.91(d，J＝7.33Hz，2H)3.81(dd，J＝11.37，2.78Hz，2
H)3.22(td，J＝11.56，1.89Hz，2H)2.48(s，3H)2.16(s，3H)2.11(s，3H)
1.99-2.05(m，1H)1.33-1.39(m，2H)1.20-1.30(m，2H)。MS(ES)[M+H]+
359.2。另外的NMR研究(NOE)证实指定的结构。
实施例11
4-((4-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-3-甲基
噻吩-2-基)(乙基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
![]()
向按照实施例2c和2d的一般步骤(使用4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯作为
起始材料)制备的5-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)(乙基)氨基)-4-甲基噻吩-3-
甲酸(200mg，0.543mmol)在DMSO(2mL)和DMF(4mL)中的溶液中添加
EDC(125mg，0.651mmol)，然后添加HOBT(100mg，0.651mmol)。10分
钟后，添加TEA(0.303mL，2.171mmol)且溶液在室温保持18h。添加水(50
mL)和EtOAc(50mL)。分离各层且有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过
滤且蒸发。所得油状物通过柱色谱法纯化(10％EtOH:EtOAc)，得到
4-((4-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩
-2-基)(乙基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(170mg，0.321mmol，59.2％产率)，其
为白色泡沫状物。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.55(s，1H)，6.13(s，1H)，
4.39-4.54(m，2H)，4.04(d，J＝13.14Hz，2H)，2.95-3.07(m，5H)，2.37(s，
3H)，2.26(s，3H)，2.22(s，3H)，1.85(d，J＝11.37Hz，2H)，1.45(s，9H)，
1.37(dq，J＝4.29，12.04Hz，2H)，0.95(t，J＝7.07Hz，3H)。MS(ES)[M+H]+
503.4。
实施例12
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(哌啶-4-基)氨
基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺盐酸盐
![]()
将4-((4-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-3-
甲基噻吩-2-基)(乙基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.298mmol)在1M
HCl(5mL，5.00mmol)中的混合物在回流下加热5分钟，此时将反应混合物
蒸发。N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(哌啶-4-基)氨
基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺(120mg，0.260mmol，87％产率)以其白色盐酸盐分
离。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.88(s，1H)，7.00(s，1H)，4.56(s，2H)，
3.63(q，J＝7.07Hz，2H)，3.41(td，J＝3.38，13.20Hz，2H)，3.14-3.24(m，
1H)，3.05-3.10(m，2H)，2.62(s，3H)，2.52(s，3H)，2.29(s，3H)，2.12(dd，
J＝2.02，13.89Hz，2H)，1.62-1.83(m，2H)，1.20(t，J＝6.95Hz，3H)。
MS(ES)[M+H]+403.4。
实施例13
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(1-(4-(二甲基氨基)哌
啶-1-基)乙基)噻吩-3-甲酰胺
![]()
(a)5-乙酰基-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)噻吩-3-甲
酰胺
![]()
将5-乙酰基噻吩-3-甲酸(300mg，1.763mmol)、3-(氨基甲基)-4,6-二甲
基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(399mg，2.115mmol)、HOAt(360mg，2.64mmol)、
EDC(507mg，2.64mmol)和NMM(0.581mL，5.29mmol)在DMSO(5mL)
中的混合物在室温搅拌过夜。LCMS分析指示完全转化，因此将反应混合物
倒入水(100mL)中，搅拌30分钟，然后过滤且用水(50mL)洗涤。将残余物
真空干燥2h，然后在真空烘箱中干燥过夜，得到5-乙酰基-N-((4,6-二甲基-2-
氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)噻吩-3-甲酰胺(481mg，90％)，其为淡米色固
体。MS(ES)[M+H]+305。
(b)N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(1-(4-(二甲基氨基)
哌啶-1-基)乙基)噻吩-3-甲酰胺
![]()
向5-乙酰基-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)噻吩-3-甲酰
胺(176mg，0.578mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加N,N-二甲基哌啶-4-
胺(222mg，1.735mmol)和Ti(OCH(CH3)2)4(0.508mL，1.735mmol)。将反应
混合物在回流下加热48h。将反应混合物冷却至室温，然后添加NaBH4(65.6
mg，1.735mmol)且该反应混合物在室温搅拌2h。添加MeOH(1mL)，然后
添加额外部分的NaBH4(65.6mg，1.735mmol)且将反应混合物再搅拌1小时。
将反应混合物倒入水(50mL)和饱和NaHCO3水溶液(50mL)中，然后用
EtOAc萃取(3x100mL)。将合并的有机物过滤，浓缩且残余物通过反相
HPLC纯化(Gilson仪器，Trilution软件，WatersSunFirePrepC18OBD5uM，
19x50mm柱，使用5-30％CH3CN水溶液，具有0.1％TFA)，然后浓缩。将
残余物溶于MeOH且通过Silicycle(碳酸盐)柱(1g)，得到N-((4,6-二甲基-2-
氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)噻吩-3-
甲酰胺(26mg，10.79％产率)，其为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)
δ11.44(s，1H)，8.07(宽单峰，1H)，7.99(d，J＝1.26Hz，1H)，7.29(s，1H)，
5.86(s，1H)，4.24(d，J＝4.80Hz，2H)，3.81-3.94(m，1H)，2.83(宽单峰，
1H)，2.69-2.77(m，1H)，2.16(s，3H)，2.13(s，6H)，2.11(s，3H)，2.07-
2.10(m，1H)，1.90-2.02(m，2H)，1.64-1.77(m，2H)，1.20-1.40(m，5H)。
MS(ES)[M+H]+417。
实施例14
N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-5-[乙基(四氢-2H-吡喃
-4-基)氨基]-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
![]()
a)3-氰基-1-乙氧基-1-氧代丁-2-烯-2-醇钾
![]()
向20mL微波瓶中添加576mgKOEt和EtOH(12mL)。所有KOEt溶
解后，添加草酸二乙酯(928μl，6.84mmol)(沉淀立即形成)。向该混合物添
加丙腈(0.522μl，6.84mmol)且盖上微波瓶，并在120℃加热16h。在7个
其它反应瓶中重复该过程。将所有8个瓶的内含物合并且过滤。浓缩滤液，
得到3.87g粗3-氰基-1-乙氧基-1-氧代丁-2-烯-2-醇钾。
b)5-氨基-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
![]()
将3-氰基-1-乙氧基-1-氧代丁-2-烯-2-醇钾(3.87g，20.03mmol)、甲基肼
(1.054mL，20.03mmol)和1MHCl(0.608mL，20.03mmol)在EtOH(40mL)
中的溶液在室温搅拌16h。将混合物浓缩且添加饱和NaHCO3直到呈碱性。
该混合物用EtOAc萃取且将合并的萃取物混合且用盐水洗涤，用MgSO4干
燥，过滤且浓缩，得到5-氨基-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(930mg，25％)，
其为棕色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.40(t，J＝7.07Hz，3H)2.16
(s，3H)3.18-3.53(m，2H)3.77(s，3H)4.39(q，J＝7.07Hz，2H)。MS(ES)
[M+H]+184.0。
c)5-[乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
![]()
将5-氨基-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(516mg，2.82mmol)和二氢
-2H-吡喃-4(3H)-酮(310mg，3.10mmol)在DCE(25mL)和AcOH(0.322mL，
5.63mmol)中的溶液在室温搅拌20min。向该溶液分批添加NaBH(OAc)3
(2388mg，11.27mmol)且将混合物搅拌90min。添加乙醛(0.191mL，3.38
mmol)且将反应混合物搅拌16h，此时将其用NaHCO3淬灭且用DCM萃取。
有机层用MgSO4干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速柱色谱法纯化(0％至
50％EtOAc:Hex；50g-HP-硅胶柱)，得到5-[乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨
基]-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(590mg，70.9％)。1HNMR(400MHz，
CDCl3)δ0.93(t，J＝7.07Hz，3H)1.38-1.56(m，5H)2.25(s，3H)3.12(q，
J＝7.07Hz，2H)3.21(tt，J＝10.99，4.04Hz，1H)3.37(td，J＝11.81，1.39
Hz，2H)3.77(s，3H)3.90-4.05(m，2H)4.40(q，2H)。MS(ES)[M+H]+296.2。
d)5-[乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸
![]()
将5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
(580mg，1.964mmol)和1MNaOH(2.356mL，2.356mmol)在水(20mL)和
EtOH(20mL)中的溶液在回流下加热2h。将反应混合物浓缩且通过加入1N
HCl酸化，然后用DCM萃取，用MgSO4干燥，过滤且浓缩，得到5-[乙基(四
氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸(523mg，100％)，其为白
色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.95(t，3H)1.31-2.00(m，4H)2.27
(s，3H)3.13(q，J＝7.07Hz，2H)3.18-3.29(m，1H)3.39(td，J＝11.87，
2.02Hz，2H)3.79(s，3H)3.99(d，J＝10.86Hz，2H)。MS(ES)[M+H]+268.1。
e)N-[(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-5-[乙基(四氢-2H-吡
喃-4-基)氨基]-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
![]()
将5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸(208
mg，0.778mmol)、3-(氨基甲基)-4,6-二甲基-2(1H)-吡啶酮(176mg，0.934
mmol)、HOAt(212mg，1.556mmol)、EDC(298mg，1.556mmol)和NMM
(0.342mL，3.11mmol)添加至DMSO(10mL)且将混合物在室温搅拌16h。
添加水且该混合物用DCM萃取。合并的DCM萃取物用水洗涤，用MgSO4
干燥，过滤且浓缩。将残余物通过快速柱色谱法纯化(0％至100％EtOAc:Hex；
然后0％至20％MeOH:DCM；10g-HP-硅胶柱)，得到N-[(4,6-二甲基-2-氧代
-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基]-5-[乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-1,4-二甲基-1H-
吡唑-3-甲酰胺(240mg，77％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.90(t，J＝7.20
Hz，6H)1.32-1.58(m，4H)2.29(s，6H)2.37(s，6H)2.39(s，6H)3.09(q，
J＝7.07Hz，4H)3.18(tt，J＝10.99，4.04Hz，2H)3.35(t，J＝11.37Hz，3
H)3.64(s，5H)3.94(d，J＝9.85Hz，3H)4.52(d，J＝6.06Hz，3H)5.93(s，
1H)7.91(t，J＝6.06Hz，1H)12.97(宽单峰，1H)。MS(ES)[M+H]+402.3。
实施例15
5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-N-((6-甲基-2-氧代-4-(三氟甲
基)-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)噻吩-3-甲酰胺
![]()
按照实施例6的一般步骤，但用3-(氨基甲基)-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶
-2(1H)-酮代替3-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮，合成标题物质(30mg，
11％)，其为褐色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.22(br.s.，1H)8.55
(宽单峰，1H)7.57(s，1H)6.18(s，1H)4.30(d，J＝3.79Hz，2H)3.83(dd，
J＝11.37，2.53Hz，2H)3.22-3.27(m，2H)2.90-2.96(m，3H)2.20(s，3H)
2.15(s，3H)1.69(dd，J＝12.25，1.89Hz，2H)1.39(td，J＝11.87，7.83Hz，
2H)0.85-0.89(m，3H)。MS(ES)[M+H]+458.2。
实施例16
5-(((反式)-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-4-甲基-N-((6-甲基-2-氧代
-4-丙基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)噻吩-3-甲酰胺
![]()
将反应容器添加以下固体:5-(((反式)-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨
基)-4-甲基噻吩-3-甲酸(0.174g，0.280mmol)、HOAt(0.046g，0.336mmol)、
EDC(0.064g，0.336mmol)和3-(氨基甲基)-6-甲基-4-丙基吡啶-2(1H)-酮盐酸
盐(0.079g，0.364mmol)。添加DMSO(3.0mL)，然后添加NMM(0.185mL，
1.681mmol)。将混合物在室温搅拌4h，此时将其用水(30mL)稀释，用冰浴
冷却，且搅拌15min。固体沉淀。通过添加浓NH4OH将pH调节至10.9，
然后用DCM/MeOH/NH4OH-90/10/1(3x35mL)萃取。合并的有机物用盐水
洗涤，用MgSO4干燥，过滤且真空浓缩。将残余物溶于DCM，预吸附至硅
胶上，且通过快速柱色谱法纯化(4g硅胶柱；梯度为B:8-95％；A:DCM，
B:90/10/1的DCM/MeOH/NH4OH)，得到5-(((反式)-4-(二甲基氨基)环己
基)(乙基)氨基)-4-甲基-N-((6-甲基-2-氧代-4-丙基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)噻
吩-3-甲酰胺(85mg，0.176mmol，62.9％产率)，其为白色固体。1HNMR(400
MHz，DMSO-d6)δ11.49(宽单峰，1H)，7.92(t，J＝5.1Hz，1H)，7.59(s，
1H)，5.88(s，1H)，4.24(d，J＝5.1Hz，2H)，2.90(q，J＝7.0Hz，2H)，2.61
-2.72(m，1H)，2.47(d，J＝7.8Hz，1H)，2.08-2.15(m，12H)，1.95-2.04
(m，1H)，1.85(d，J＝9.9Hz，2H)，1.76(d，J＝9.9Hz，2H)，1.43-1.56(m，
2H)，1.11-1.27(m，4H)，1.11(s，1H)，0.84(t，J＝7.1Hz，3H)，0.89(t，
J＝7.3Hz，3H)。MS(ES)[M+H]+473.3。
实施例17
5-(((反式)-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-4-甲基-N-((4-甲基-2-氧代
-6-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)噻吩-3-甲酰胺
![]()
将反应容器添加以下固体:5-(((反式)-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨
基)-4-甲基噻吩-3-甲酸(0.170g，0.274mmol)、HOAt(0.045g，0.329mmol)、
EDC(0.063g，0.329mmol)和3-(氨基甲基)-4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-
酮盐酸盐(0.086g，0.356mmol)。添加DMSO(3.0mL)，然后添加NMM(0.181
mL，1.643mmol)且该反应混合物在室温搅拌20h。搅拌的反应混合物缓慢
用水(～12mL)稀释，然后置于冰箱保持30min。用浓NH4OH将pH调节至
9.1且过滤。收集固体，用少量水洗涤，且风干15min。将残余物溶于
DCM/MeOH。添加硅胶且将混合物真空浓缩，得到自由流动的固体。通过
快速柱色谱法纯化(4g硅胶柱；梯度为B:8-100％；A:DCM，B:90/10/1的
DCM/MeOH/NH4OH)，用TBME研磨后得到5-(((反式)-4-(二甲基氨基)环己
基)(乙基)氨基)-4-甲基-N-((4-甲基-2-氧代-6-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)甲
基)噻吩-3-甲酰胺(58mg，0.111mmol，40.4％产率)，其为白色固体。1HNMR
(400MHz，DMSO-d6)δ11.81(宽单峰，1H)，8.24(t，J＝4.9Hz，1H)，7.61
(s，1H)，7.17(s，1H)，4.37(d，J＝4.8Hz，2H)，2.91(q，J＝6.9Hz，2H)，
2.61-2.71(m，1H)，2.42(s，3H)，2.10-2.16(m，9H)，2.04(宽单峰，1H)，
1.84(宽单峰，2H)，1.78(宽单峰，2H)，1.11-1.21(m，4H)，0.85(t，J＝7.1
Hz，3H)。MS(ES)[M+H]+473.3。
实施例18
5-(((反式)-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧
代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺
![]()
将反应容器添加以下固体:5-((4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-4-甲
基噻吩-3-甲酸(.24g，0.387mmol)、HOAt(0.063g，0.464mmol)、EDC(0.089
g，0.464mmol)和3-(氨基甲基)-4-甲氧基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(0.095
g，0.464mmol)。将混合物用DMF(5mL)稀释，然后添加NMM(0.170mL，
1.546mmol)。将反应混合物在室温搅拌直到反应完成(通过LCMS确定)。将
混合物用水(50mL)稀释且用浓NH4OH碱化至pH11，此时将其搅拌5分钟
且用DCM萃取(3x40mL)。合并的有机物用MgSO4干燥，过滤，且浓缩。
将残余物溶于DCM且通过快速柱色谱法纯化(12g硅胶柱；梯度为B:
8-100％；A:DCM.B:90/10/1的DCM/MeOH/NH4OH)，得到5-(((反式)-4-(二
甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-N-((4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-
基)甲基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺(57mg，0.118mmol，30.4％产率)，其为固体(源
自TBME)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.46(宽单峰，1H)，7.79(t，J
＝4.5Hz，1H)，7.51-7.61(m，1H)，6.11(s，1H)，4.17(d，J＝4.5Hz，2H)，
3.80(s，3H)，2.91(q，J＝7.1Hz，2H)，2.60-2.74(m，1H)，2.17-2.22(m，
3H)，2.06-2.15(m，9H)，2.00(td，J＝10.7，3.3Hz，1H)，1.86(d，J＝10.4
Hz，2H)，1.76(d，J＝10.4Hz，2H)，1.07-1.26(m，4H)，0.85(t，J＝7.1Hz，
3H)。MS(ES)[M+H]+461。
实施例19
2-溴-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-
吡喃-4-基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺
![]()
a)2-溴-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酸
![]()
将5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酸(0.580g，2.153
mmol)在DMF(5mL)中的溶液用NBS(0.383g，2.153mmol)处理且在氩气下
在室温搅拌10min。反应混合物用水(100mL)稀释且将所得沉淀过滤，用水
洗涤且真空干燥，得到2-溴-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基噻吩-3-
甲酸(0.808g，1.856mmol，86％产率)，其为黑色焦油状物。1HNMR(400MHz，
DMSO-d6)δ13.19(s，1H)3.79-3.89(m，2H)3.22-3.32(m，2H)2.91-3.02
(m，2H)2.57(s，1H)2.15(s，3H)1.65-1.76(m，2H)1.30-1.47(m，2H)
0.90(t，J＝7.07Hz，3H)。MS(ES)[M+H]+348，350。
b)2-溴-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢
-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺
![]()
将2-溴-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酸(0.136g，
0.391mmol)、3-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(0.081g，0.430
mmol)、EDC(0.090g，0.469mmol)和HOAt(0.064g，0.469mmol)在DMF(3
mL)和NMM(0.172mL，1.562mmol)中合并。反应容器用氩气吹洗，密封且
在室温搅拌2h。反应混合物用水(25mL)稀释且用DCM萃取(2x20mL)。
有机物用水洗涤且用MgSO4干燥。所得溶液浓缩为稠的橙色焦油且使用
ISCOCombiflashRf(液体负载)在12g硅胶上纯化，其使用的梯度为CHCl3:
MeOHw/1％NH4OH(0-5％)。将产物级分合并且浓缩为油状物，将其从
CHCl3蒸发，得到2-溴-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙
基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺(0.109g，0.217mmol，
55.5％产率)，其为褐色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ12.64(宽单峰，1
H)7.11-7.23(m，1H)5.98(s，1H)4.57(d，J＝5.81Hz，2H)3.90-4.03(m，
2H)3.28-3.42(m，2H)2.83-2.99(m，3H)2.40(s，3H)2.29(s，3H)2.12
(s，3H)1.69-1.80(m，2H)1.44-1.65(m，2H)0.97(t，J＝7.07Hz，3H)。
MS(ES)[M+H]+482，484。
实施例20
4-((4-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-3-甲基
噻吩-2-基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
![]()
a)4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯
![]()
在搅拌下在0℃冰浴中沿烧瓶侧壁向MeOH(100mL)中缓慢添加SOCl2
(10ml，137mmol)。将烧瓶用MeOH清洗且搅拌15min。添加4-甲基噻吩
-3-甲酸(5.0g，35.2mmol)且将反应混合物温热至室温且搅拌过夜。将反应混
合物在回流下加热4h，此时将其冷却至室温。将反应混合物真空蒸发，吸
收在EtOAc中，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且蒸
发至干，得到4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(4.68g，30.0mmol，85％产率)，其为
浅棕色油状物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(d，J＝3.5Hz，1H)，6.95
(dd，J＝1.1，3.4Hz，1H)，3.87(s，3H)，2.49(d，J＝1.0Hz，3H)。MS(ES)
[M+H]+156.9。
b)5-碘-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯
![]()
向4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(1.0g，6.40mmol)在DMF(25mL)中的溶液
中添加NIS(2.5g，11.11mmol)。将反应混合物在100℃加热24h，此时将
其冷却至室温且在真空蒸发至干(以去除大多数DMF)。将残余物吸收在
EtOAc中，用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且蒸发至干。通过硅胶
色谱法纯化(Analogix，SF25-60g，己烷中0至10％EtOAc)得到5-碘-4-甲基
噻吩-3-甲酸甲酯(0.86g，3.05mmol，47.6％产率)，其为灰白色固体。1HNMR
(400MHz，CDCl3)δ8.26(s，1H)，3.87(s，3H)，2.47(s，3H)。MS(ES)[M+H]+
282.9。
c)4-(羟基(4-(甲氧基羰基)-3-甲基噻吩-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
![]()
在氮气下向冷却的(-78℃)5-碘-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(1.0g，3.54
mmol)在THF(20mL)中的溶液中滴加在THF(3.0mL，3.90mmol)中的1.3N
异丙基氯化镁氯化锂复合物。将反应保持1h，此时添加N-Boc-4-哌啶甲醛
(1.0g，4.69mmol)在THF(5mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃保持30
分钟，此时将其用1NHCl(5mL)淬灭且使之温热至室温。反应混合物用水
稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且蒸发至干。通
过硅胶色谱法纯化(Analogix，SF25-60g，己烷中的10至50％EtOAc)得到
4-(羟基(4-(甲氧基羰基)-3-甲基噻吩-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.84g，
2.273mmol，64.1％产率)，其为白色泡沫状物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ
8.07(s，1H)，4.77(dd，J＝3.0，8.1Hz，1H)，4.27-4.01(m，2H)，3.86(s，
3H)，2.76-2.55(m，2H)，2.41(s，3H)，2.14(d，J＝3.0Hz，1H)，2.08(d，
J＝12.9Hz，1H)，1.87-1.73(m，J＝3.7，3.7，3.7，7.9，7.9，11.7Hz，1H)，
1.48(宽单峰，1H)，1.47(s，9H)，1.40-1.25(m，2H)，1.24-1.11(m，1H)。
MS(ES)[M+H]+252.1(-Boc-H2O)，[M+Na]+392.2。
d)4-((4-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-3-甲
基噻吩-2-基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
![]()
向4-(羟基(4-(甲氧基羰基)-3-甲基噻吩-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
(0.83g，2.246mmol)在MeOH(25mL)中的溶液中添加1NNaOH(5mL，5.00
mmol)。将反应混合物在70℃加热4h，此时将其在真空浓缩，用1NHCl(5.0
mL)酸化，用DCM萃取，用MgSO4干燥，过滤且真空浓缩。
向上述残余物添加3-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(0.45
g，2.385mmol)、HOAt(0.31g，2.278mmol)和DCM(25mL)。所得悬浮液
用搅拌棒搅散，然后添加NMM(270μL，2.456mmol)，然后添加EDC游离
碱(0.42g，2.71mmol)。将反应混合物搅拌过夜。将悬浮液过滤掉不溶物且
用少量体积的DCM冲洗。澄清的滤液在真空浓缩且通过硅胶色谱法纯化
(Analogix，SF25-60g，DCM中的2至10％(5％NH4OH/MeOH))。将残余物
用10％MeOH/H2O研磨，过滤且真空干燥，得到4-((4-(((4,6-二甲基-2-氧代
-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)(羟基)甲基)哌啶-1-
甲酸叔丁酯(0.82g，1.675mmol，74.6％产率)，其为白色固体。1HNMR(400
MHz，CDCl3)δ11.48(宽单峰，1H)，7.98(t，J＝5.1Hz，1H)，7.73(s，1H)，
5.86(s，1H)，5.61(d，J＝3.8Hz，1H)，4.60(dd，J＝3.3，7.1Hz，1H)，
4.29-4.16(m，2H)，4.02-3.85(m，2H)，2.70-2.54(m，2H)，2.21(s，3H)，
2.17(s，3H)，2.11(s，3H)，1.82(d，J＝12.9Hz，1H)，1.67-1.55(m，1H)，
1.38(s，9H)，1.28(d，J＝11.9Hz，1H)，1.19-1.01(m，J＝3.8，12.4，12.4，
12.4，12.4Hz，2H)。MS(ES)[M+H]+490.3。
实施例21
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(羟基(哌啶-4-基)甲
基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺
![]()
向4-((4-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-3-甲
基噻吩-2-基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(750mg，1.532mmol)添加在1,4-
二噁烷(15mL，494mmol)和MeOH(2mL)中的4NHCl。该反应混合物在室
温搅拌30分钟，然后真空蒸发至干。剩余混合物用1NNa2CO3碱化，用
DCM中的10％MeOH萃取(2x)，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空
浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(AnalogixSF25-60g，DCM中的20至
100％(5％NH4OH/MeOH))。将包含产物的级分合并，蒸发至干，用Et2O研
磨，过滤且真空干燥，得到N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲
基)-5-(羟基(哌啶-4-基)甲基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺(47mg，0.121mmol，7.88％
产率)，其为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.98(t，J＝4.9Hz，
3H)，7.71(s，1H)，5.86(s，1H)，5.52(宽单峰，1H)，4.55(d，J＝7.1Hz，
1H)，4.29-4.15(m，2H)，3.02-2.79(m，2H)，2.43-2.28(m，2H)，2.20
(s，3H)，2.17(s，3H)，2.11(s，3H)，1.88-1.62(m，2H)，1.57-1.46(m，
1H)，1.28-1.18(m，1H)，1.17-1.01(m，2H)。MS(ES)[M+H]+390.1。
实施例22
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-5-(1-(四氢-2H-
吡喃-4-基)吡咯烷-2-基)噻吩-3-甲酰胺
![]()
a)5-(4-氯丁酰基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯
![]()
向4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(1.2g，7.68mmol)在硝基甲烷(20mL)中的溶
液添加4-氯丁酰氯(0.946mL，8.45mmol)和Zn(OTf)2(0.279g，0.768mmol)，
且将混合物在室温搅拌20h。将反应混合物用EtOAc稀释且用10％NaHCO3
水溶液处理。收集有机层，用Na2SO4干燥且浓缩。将残余物使用柱色谱法
纯化(硅胶，0至60％EtOAc/己烷)，得到5-(4-氯丁酰基)-4-甲基噻吩-3-甲酸
甲酯(850mg)，其为白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.63(s，3H)，
2.24(五重峰，J＝6.57Hz，2H)，2.84(s，3H)，3.09(t，J＝6.95Hz，2H)，
3.69(t，J＝6.19Hz，2H)，3.90(s，3H)，8.25(s，1H)。MS(ES)[M+H]+261.0。
b)4-甲基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-2-基)噻吩-3-甲酸甲酯
![]()
向5-(4-氯丁酰基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(180mg，0.690mmol)在
MeOH(3mL)中的溶液中添加四氢-2H-吡喃-4-胺(419mg，4.14mmol)和
AcOH(0.040mL，0.690mmol)。将混合物在室温搅拌1h，此时添加NaBH3CN
(130mg，2.071mmol)。将混合物在回流下加热18h，此时将其用水淬灭，
用10％NaHCO3水溶液中和且用EtOAc萃取(3x)。萃取物用Na2SO4干燥且
浓缩。将残余物使用柱色谱法纯化(硅胶，0至60％EtOAc/己烷)，得到4-甲
基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-2-基)噻吩-3-甲酸甲酯(41mg)，其为淡黄
色固体。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ1.72-1.92(m，2H)，1.99-2.18(m，
2H)，2.30-2.98(m，7H)，3.01-3.59(m，4H)，3.73-3.96(m，3H)，4.12
(d，J＝6.80Hz，3H)，4.65(宽单峰，1H)，8.23(宽单峰，1H)。MS(ES)[M+H]+
310.1。
c)4-甲基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-2-基)噻吩-3-甲酸
![]()
向4-甲基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-2-基)噻吩-3-甲酸甲酯(40
mg，0.129mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中添加NaOH(0.032mL，0.129
mmol)，且将混合物在室温搅拌20h。将混合物使用反相HPLC纯化，得到
4-甲基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-2-基)噻吩-3-甲酸(30mg)，其为淡黄
色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ1.60-1.80(m，3H)，1.83-2.16(m，
4H)，2.34-2.49(m，4H)，2.97-3.11(m，2H)，3.88-4.07(m，2H)，4.68
(t，J＝7.33Hz，1H)，8.16(s，1H)。MS(ES)[M+H]+296.1。
d)N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-5-(1-(四氢
-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-2-基)噻吩-3-甲酰胺
![]()
向4-甲基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-2-基)噻吩-3-甲酸(30mg，
0.102mmol)在DMSO(2mL)中的溶液中添加3-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶
-2(1H)-酮盐酸盐(24.91mg，0.132mmol)、NMM(0.067mL，0.609mmol)、
HOAt(27.6mg，0.203mmol)和EDC(38.9mg，0.203mmol)，且将混合物在
室温搅拌18h。将反应混合物使用反相HPLC纯化。将包含产物的级分合并，
用1NHCl处理且浓缩，得到N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲
基)-4-甲基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-2-基)噻吩-3-甲酰胺(17mg)，其
为灰白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ1.76-1.90(m，3H)，2.03(m，
1H)，2.23-2.33(m，3H)，2.40-2.59(m，6H)，2.60-2.67(m，1H)，3.38-
3.60(m，4H)，3.64-3.76(m，1H)，3.92-4.13(m，2H)，5.18-5.31(m，1
H)，6.86(s，1H)，8.17(s，1H)。MS(ES)[M+H]+430.2。
实施例23
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-5-(1-(哌啶-4-
基)-1H-吡唑-4-基)噻吩-3-甲酰胺
![]()
a)4-(4-(4-(甲氧基羰基)-3-甲基噻吩-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔
丁酯
![]()
向10-mL微波管中添加5-溴-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(150mg，0.638
mmol)、4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌
啶-1-甲酸叔丁酯(313mg，0.829mmol)、DMF(4mL)和2MNa2CO3水溶液
(1.436mL，2.87mmol)，且将混合物通过用N2鼓泡脱气5分钟。添加Pd(PPh3)4
(73.7mg，0.064mmol)且将管密封。将混合物在80℃在微波条件加热90min。
冷却混合物，用水稀释，且用EtOAc萃取(3x)。萃取物用Na2SO4干燥且浓
缩。将残余物使用柱色谱法纯化(硅胶，0至100％EtOAc/己烷)，得到
4-(4-(4-(甲氧基羰基)-3-甲基噻吩-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
(240mg)，其为淡黄色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.45-1.54(s，9H)，
1.97(qd，J＝12.25，4.42Hz，2H)，2.20(dd，J＝12.13，2.02Hz，2H)，2.45
-2.56(m，3H)，2.93(m，2H)，3.85-3.91(m，3H)，4.24-4.42(m，3H)，
7.53-7.60(m，1H)，7.65(s，1H)，7.95-8.05(m，1H)。MS(ES)[M+H]+406.2。
b)5-(1-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基噻吩-3-甲酸
![]()
向4-(4-(4-(甲氧基羰基)-3-甲基噻吩-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔
丁酯(240mg，0.592mmol)在MeOH(4mL)中的溶液中添加4MNaOH(0.740
mL，2.96mmol)，且将混合物在室温搅拌18h。将混合物浓缩以去除MeOH
且将残余物用1NHCl酸化且用EtOAc萃取(3x)。萃取物用Na2SO4干燥且
浓缩。将残余物真空干燥，得到5-(1-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑
-4-基)-4-甲基噻吩-3-甲酸(195mg)，其为灰白色固体。1HNMR(400MHz，
CDCl3)δ1.47-1.57(m，9H)，1.98(qd，J＝12.25，4.42Hz，2H)，2.16-2.26
(m，2H)，2.51(s，3H)，2.93(宽单峰，2H)，4.21-4.43(m，3H)，7.57(s，
1H)，7.67(s，1H)，8.17(s，1H)。MS(ES)[M+H]+392.1。
c)4-(4-(4-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-3-
甲基噻吩-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
![]()
向5-(1-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基噻吩-3-甲酸
(187mg，0.478mmol)在DMSO(3mL)中的溶液中添加3-(氨基甲基)-4,6-二
甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(117mg，0.621mmol)、NMM(0.263mL，2.388
mmol)、EDC(183mg，0.955mmol)和HOAt(130mg，0.955mmol)，且将混
合物在室温搅拌18h。将反应混合物用水淬灭。过滤收集沉淀且真空干燥，
得到4-(4-(4-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-3-甲
基噻吩-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(240mg)，其为灰白色固体。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.42(s，9H)，1.82(qd，J＝12.21，4.55Hz，
2H)，2.01(m，2H)，2.12(s，3H)，2.18(s，3H)，2.30(s，3H)，2.83-3.03
(m，2H)，4.04(m，2H)，4.25(d，J＝5.05Hz，2H)，4.34-4.49(m，1H)，
5.87(s，1H)，7.63(s，1H)，7.70(s，1H)，8.00-8.15(m，2H)。MS(ES)[M+H]+
526.4。
d)N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-5-(1-(哌啶-4-
基)-1H-吡唑-4-基)噻吩-3-甲酰胺
![]()
向4-(4-(4-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-3-
甲基噻吩-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(45mg，0.086mmol)在1,4-
二噁烷(1mL)中的悬浮液中添加在1,4-二噁烷(0.5mL，2.000mmol)中的4M
HCl，且将混合物在室温搅拌1h。将混合物浓缩且将残余物使用反相HPLC
纯化。将包含产物的级分合并，用1NHCl处理且浓缩，得到N-((4,6-二甲
基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)噻
吩-3-甲酰胺(32mg)，其为灰白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.09
-2.27(m，10H)，2.29-2.33(m，3H)，2.98-3.13(m，2H)，3.33-3.44(m，
2H)，4.26(d，J＝4.55Hz，2H)，4.54(tt，J＝9.95，4.96Hz，1H)，5.94(s，
1H)，7.69(s，1H)，7.75(s，1H)，8.03(s，1H)，8.13-8.26(m，1H)。MS(ES)
[M+H]+426.2。
实施例24
3-(4-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-3-甲基
噻吩-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
![]()
a)3-(4-(甲氧基羰基)-3-甲基噻吩-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯
![]()
向30-mL微波管添加5-溴-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(500mg，2.127mmol)、
3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔
丁酯(816mg，2.76mmol)、DMF(14mL)和2MNa2CO3(4.79mL，9.57mmol)，
且将混合物通过用N2鼓泡脱气5分钟。添加Pd(PPh3)4(246mg，0.213mmol)
且将管密封。将混合物在80℃在微波条件加热90min。冷却混合物，用水
稀释，且用EtOAc萃取(3x)。合并的萃取物用Na2SO4干燥且浓缩。将残余
物使用柱色谱法纯化(硅胶，0至60％EtOAc/己烷)，得到3-(4-(甲氧基羰基)-3-
甲基噻吩-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(650mg)，其为白色固体。1H
NMR(400MHz，CDCl3)δ1.52(s，9H)，2.55(s，3H)，3.87(s，3H)，4.25
-4.57(m，4H)，5.95(m，1H)，8.02(s，1H)。MS(ES)[M+H]+346.2。
b)3-(4-(甲氧基羰基)-3-甲基噻吩-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
![]()
使用10％Pd/C(171mg，1.608mmol)将3-(4-(甲氧基羰基)-3-甲基噻吩-2-
基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(520mg，1.608mmol)在MeOH(50mL)
中的溶液在H-Cube上在60巴和35℃氢化20h。将反应混合物浓缩，得到
3-(4-(甲氧基羰基)-3-甲基噻吩-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(510mg)，其为淡黄
色油状物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.41-1.55(m，9H)，2.01(宽单峰，
1H)，2.29(d，J＝1.52Hz，1H)，2.44(s，3H)，3.10-3.70(m，5H)，3.86(s，
3H)，7.93-8.02(m，1H)。MS(ES)[M+H]+348.1。
c)5-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-4-甲基噻吩-3-甲酸
![]()
向3-(4-(甲氧基羰基)-3-甲基噻吩-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(510mg，
1.567mmol)在MeOH(8mL)中的溶液中添加4MNaOH(1.959mL，7.84
mmol)，且将混合物在室温搅拌20h。将混合物浓缩。将残余物用水处理，
用1NHCl酸化且用EtOAc萃取(3x)。合并的萃取物用Na2SO4干燥且浓缩。
将残余物真空干燥，得到5-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-4-甲基噻吩-3-甲
酸(460mg)，其为浅棕色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.40-1.63(m，
9H)，1.93-2.08(m，1H)，2.25-2.40(m，1H)，2.45(宽单峰，3H)，3.18-
3.37(m，1H)，3.38-3.52(m，1H)，3.54-3.99(m，3H)，8.13(s，1H)。
MS(ES)[M+H]+311.9。
d)3-(4-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-3-甲
基噻吩-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
![]()
向5-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-4-甲基噻吩-3-甲酸(450mg，1.445
mmol)在DMSO(4mL)中的溶液中添加3-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-
酮盐酸盐(354mg，1.879mmol)、NMM(0.794mL，7.23mmol)、HOAt(393mg，
2.89mmol)和EDC(554mg，2.89mmol)且将混合物在室温搅拌18h。将混合
物用水淬灭且所得沉淀通过过滤收集且真空干燥，得到3-(4-(((4,6-二甲基-2-
氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)吡咯烷-1-甲酸
叔丁酯(590mg)，其为灰白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.41(d，
9H)，1.75-1.92(m，1H)，2.07-2.29(m，10H)，3.02-3.15(m，1H)，3.46
(m，1H)，3.60-3.82(m，2H)，4.23(d，J＝5.05Hz，2H)，5.86(s，1H)，
7.67(s，1H)，8.02(t，J＝4.93Hz，1H)。MS(ES)[M+H]+446.2。
实施例25
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-5-(2-甲基吡咯
烷-1-基)噻吩-3-甲酰胺
![]()
a)4-甲基-5-(2-甲基吡咯烷-1-基)噻吩-3-甲酸甲酯
![]()
向5-氨基-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(100mg，0.584mmol)在MeOH(3mL)
中的溶液中添加5-氯戊-2-酮(0.802mL，7.01mmol)、AcOH(0.067mL，1.168
mmol)和NaBH3CN(184mg，2.92mmol)，且将混合物在回流下加热4h。将
混合物浓缩且将残余物用水处理，用10％NaHCO3水溶液中和且用EtOAc
萃取(3x)。合并的萃取物用Na2SO4干燥且浓缩。将残余物使用柱色谱法纯化
(硅胶，0至60％EtOAc/己烷)，得到4-甲基-5-(2-甲基吡咯烷-1-基)噻吩-3-甲
酸甲酯(110mg)，其为淡黄色油状物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.03-1.11
(m，3H)，1.52-1.70(m，1H)，1.80-2.02(m，2H)，2.08-2.19(m，1H)，
2.29-2.41(m，3H)，2.78-2.93(m，1H)，3.16-3.30(m，1H)，3.43(ddd，
J＝9.09，7.83，5.05Hz，1H)，3.79-3.90(m，3H)，4.14(q，2H)，7.72(s，
1H)。MS(ES)[M+H]+240.0。
b)4-甲基-5-(2-甲基吡咯烷-1-基)噻吩-3-甲酸
![]()
向4-甲基-5-(2-甲基吡咯烷-1-基)噻吩-3-甲酸甲酯(110mg，0.460mmol)
在MeOH(3mL)中的溶液中添加4MNaOH(0.575mL，2.298mmol)，且将
混合物在40℃加热18h。将混合物使用反相HPLC纯化，得到4-甲基-5-(2-
甲基吡咯烷-1-基)噻吩-3-甲酸(72mg)，其为淡黄色固体。1HNMR(400MHz，
甲醇-d4)δ1.06(d，3H)，1.52-1.69(m，1H)，1.83-2.05(m，2H)，2.09-2.24
(m，1H)，2.27-2.34(m，3H)，2.85(td，J＝8.72，7.07Hz，1H)，3.15-3.28
(m，1H)，3.43(ddd，J＝9.09，7.83，5.05Hz，1H)，7.86(s，1H)。MS(ES)
[M+H]+225.9。
c)N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-5-(2-甲基吡
咯烷-1-基)噻吩-3-甲酰胺
![]()
向4-甲基-5-(2-甲基吡咯烷-1-基)噻吩-3-甲酸(68mg，0.302mmol)在
DMSO(2mL)中的溶液中添加3-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
(74.0mg，0.392mmol)、NMM(0.199mL，1.811mmol)、EDC(116mg，0.604
mmol)和HOAt(82mg，0.604mmol)，且将混合物在室温搅拌18h。将反应
混合物使用反相HPLC纯化，得到N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)
甲基)-4-甲基-5-(2-甲基吡咯烷-1-基)噻吩-3-甲酰胺(41mg)，其为灰白色固体。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.99(d，3H)，1.44-1.60(m，1H)，1.77-1.96
(m，2H)，2.04-2.22(m，10H)，2.70-2.82(m，1H)，3.07-3.22(m，1H)，
3.30-3.44(m，1H)，4.23(d，J＝5.31Hz，2H)，5.86(s，1H)，7.34-7.52(m，
1H)，7.94(t，J＝4.93Hz，1H)11.48(s，1H)。MS(ES)[M+H]+360.2。
实施例26
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-5-(1-吗啉代乙
基)噻吩-3-甲酰胺
![]()
a)4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯
![]()
向250mL圆底烧瓶添加4-甲基噻吩-3-甲酸(5.0g，35.2mmol)和MeOH
(75mL)，然后滴加H2SO4(9.37mL，176mmol)。将混合物在72℃加热4h。
将反应混合物冷却，用EtOAc/Et2O(1/2)稀释且用1NHCl/盐水(1/2)萃取。
将有机物用Na2SO4干燥，过滤且蒸发，得到4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(4.3g，
27.5mmol，78％产率)，其为褐色油状物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.10
(d，J＝3.28Hz，1H)6.95(dd，J＝3.41，1.14Hz，1H)3.87(s，3H)2.49(s，
3H)。MS(ES)[M+H]+156.9。
b)5-乙酰基-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯
![]()
将4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(0.5g，3.20mmol)、硝基甲烷(5mL)，In(OTf)3
(0.090g，0.160mmol)、LiClO4(0.409g，3.84mmol)和Ac2O(0.302mL，3.20
mmol)的混合物在50℃加热40min。添加水至该反应且将溶液分离。将水
用DCM萃取且有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且蒸发，得到5-
乙酰基-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(549mg，2.63mmol，82％产率)，其为淡黄色
固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.57(s，1H)3.81(s，3H)2.71(s，3H)
2.55(s，3H)。MS(ES)[M+H]+198.9。
c)5-(1-羟基乙基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯
![]()
向5-乙酰基-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(300mg，1.513mmol)在THF(15mL)
中的冷却的(0℃)溶液中添加NaBH4(34.4mg，0.908mmol)。将反应混合物
温热至室温且搅拌25h。将反应用水淬灭且用EtOAc萃取。将合并的有机物
蒸发。通过硅胶色谱法纯化(Varian971FP，0-30％EtOAc/己烷，SF25-40g，
15min)得到5-(1-羟基乙基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(250mg，1.236mmol，
82％产率)，其为澄清油状物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)
5.23-5.30(m，1H)3.86(s，3H)2.44(s，3H)1.97(宽单峰，1H)1.58(d，J＝
6.32Hz，3H)。MS(ES)[M+H]+182.9，200.9。
d)4-甲基-5-(1-吗啉代乙基)噻吩-3-甲酸甲酯
![]()
向5-(1-羟基乙基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(190mg，0.949mmol)在DCM
(5mL)中的溶液中添加SOCl2(1.898mL，3.80mmol)。该反应混合物在室温
搅拌4h。将混合物蒸发且再次从DCM蒸发。将吗啉(0.331mL，3.80mmol)
在CH3CN(5.00mL)中的溶液添加至粗蒸发的物质。将反应混合物在65℃搅
拌1h，此时将其冷却至室温且搅拌过夜。将反应混合物蒸发且将残余物悬
浮于EtOAc。形成固体且过滤。蒸发滤液。通过反相GilsonHPLC纯化(2-40％
CH3CN/水+0.1％TFA，YMCODS-AC18柱75x30mmIDS-5um，12nM柱5
min)得到4-甲基-5-(1-吗啉代乙基)噻吩-3-甲酸甲酯(180mg，0.668mmol，
70.4％产率)，其在分离和从饱和NaHCO3水溶液萃取至20％MeOH/EtOAc
中后为澄清油状物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.18(s，1H)3.72-3.79
(m，4H)3.55(t，J＝4.67Hz，4H)2.42-2.49(m，2H)2.31-2.38(m，5H)1.28
(d，J＝6.57Hz，3H)H)。MS(ES)[M+H]+270.0。
e)N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-5-(1-吗啉代
乙基)噻吩-3-甲酰胺
![]()
将4-甲基-5-(1-吗啉代乙基)噻吩-3-甲酸甲酯(180mg，0.668mmol)、
MeOH(5mL)和5NNaOH(1.337mL，6.68mmol)的混合物在45℃加热过
夜。将反应混合物冷却至室温且用6NHCl(1.114mL，6.68mmol)中和。将
反应混合物蒸发且再次从DCM蒸发。
向粗残余物在DMSO(5.00mL)中的溶液中添加NMM(0.367mL，3.34
mmol)和3-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(153mg，1.002mmol)，然后
添加EDC(192mg，1.002mmol)、HOBt(154mg，1.002mmol)和更多的NMM
(0.367mL，3.34mmol)。将反应混合物在室温搅拌3h。通过反相HPLC纯
化(5-55％CH3CN/水+0.1％TFA，YMCODS-AC18柱75x30mmIDS-5um，
12nM柱6min)得到所需的粗产物，且通过用10％MeOH/EtOAc从饱和
NaHCO3水溶液萃取所需的纯净级分而分离，蒸发有机物，且从2mL10％
MeOH/水过滤，得到N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基
-5-(1-吗啉代乙基)噻吩-3-甲酰胺(65mg，0.159mmol，23.72％产率)，其为固
体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.47(宽单峰，1H)7.98(t，J＝5.05Hz，
1H)7.70(s，1H)5.86(s，1H)4.23(d，J＝5.05Hz，2H)3.71(d，J＝6.57Hz，
1H)3.54(t，J＝4.55Hz，4H)2.31-2.48(m，4H)2.24(s，3H)2.17(s，3H)
2.11(s，3H)1.26(d，J＝6.57Hz，3H)。MS(ES)[M+H]+390.2。
实施例27
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(1-(4-(二甲基氨基)哌
啶-1-基)乙基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺盐酸盐
![]()
按照实施例26的一般步骤，但在步骤d用N,N-二甲基哌啶-4-胺代替吗
啉，N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(1-(4-(二甲基氨基)哌
啶-1-基)乙基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺(50mg，0.098mmol，34.0％产率)作为其
盐酸盐而分离。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.73(d，J＝6.57Hz，3H)2.11
(s，3H)2.15-2.28(m，7H)2.34(s，3H)2.62-2.69(m，6H)2.76-2.84(m,1
H)2.85-2.95(m，1H)3.33(宽单峰，1H)3.42(d，J＝11.12Hz，1H)3.78(宽
单峰，1H)4.18-4.32(m，2H)4.93(d，J＝5.56Hz，1H)5.88(s，1H)8.06
(s，1H)8.14(t，J＝4.93Hz，1H)11.55(宽单峰，1H)。MS(ES)[M+H]+_216.1，
431.3。
实施例28
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(1-(4-(二甲基氨基)哌
啶-1-基)丙基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺
![]()
按照实施例26的一般步骤，但在步骤b用丙酸酐代替Ac2O且在步骤d
用N,N-二甲基哌啶-4-胺代替吗啉，N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)
甲基)-5-(1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)乙基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺(65mg，
0.139mmol，25.04％产率)作为淡黄色固体而分离。1HNMR(400MHz，
DMSO-d6)δ11.47(宽单峰，1H)7.99(t，J＝5.05Hz，1H)7.72(s，1H)5.86
(s，1H)4.23(d，J＝5.05Hz，2H)3.66(dd，J＝8.84，5.31Hz，1H)2.96-3.01
(m，1H)2.76-2.82(m，1H)2.23(s，3H)2.18(s，3H)2.11(s，9H)1.85-1.97
(m，4H)1.63-1.72(m，2H)1.49-1.56(m，1H)1.20-1.39(m，2H)0.73(t，
J＝7.33Hz，3H)。MS(ES)[M+H]+445.3。
实施例29
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-5-(1-吗啉代丙
基)噻吩-3-甲酰胺
![]()
按照实施例13的一般步骤，N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)
甲基)-4-甲基-5-(1-吗啉代丙基)噻吩-3-甲酰胺(75mg，0.177mmol，20.85％产
率)作为淡黄色固体而分离。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.47(宽单峰，
1H)8.00(t，J＝5.05Hz，1H)7.75(s，1H)5.86(s，1H)4.23(d，J＝5.05Hz，
2H)3.61(dd，J＝9.09，4.80Hz，1H)3.50-3.57(m，4H)2.41-2.48(m，2
H)2.29-2.35(m，2H)2.24(s，3H)2.18(s，3H)2.11(s，3H)1.93(ddd，J＝
13.07，7.39，5.05Hz，1H)1.49(ddd，J＝13.39，8.97，7.45Hz，1H)0.72(t，
J＝7.33Hz，3H)。MS(ES)[M+H]+404.2。
实施例30
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃
-4-基)氨基)噻吩-2-甲酰胺
![]()
a)5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)噻吩-2-甲酸甲酯
![]()
向5-氨基噻吩-2-甲酸甲酯(4.5g，28.6mmol)在DCM(80mL)中的溶液
中添加二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(2.64mL，28.6mmol)、AcOH(1.639mL，28.6
mmol)和NaBH(OAc)3(8.49g，40.1mmol)。将混合物在室温搅拌18h，然后
用饱和NaHCO3水溶液淬灭。分离各层且水层用DCM萃取。合并的有机层
用盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤，且浓缩。粗物质通过硅胶色谱法
纯化(BiotageSNAP100g，10-50％EtOAc/己烷，Rf0.50(50％EtOAc/己烷))，
得到5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)噻吩-2-甲酸甲酯(4.80g，70％)。1HNMR
(400MHz，CDCl3)δ1.49-1.62(m，2H)，2.08-2.16(m，2H)，3.35-3.46(m，
1H)，3.51(td，J＝11.62，2.02Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.98-4.07(m，2H)，
4.33-4.51(m，1H)，5.97(d，J＝4.29Hz，1H)，7.51(d，J＝4.04Hz，1H)。
MS(ES)[M+H]+241.9。
b)5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)噻吩-2-甲酸甲酯
![]()
向5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)噻吩-2-甲酸甲酯(2.8g，11.6mmol)在
DCM(40mL)中的溶液中添加乙醛(1.965mL，34.8mmol)、AcOH(0.664mL，
11.6mmol)和NaBH(OAc)3(4.92g，23.2mmol)。将混合物在室温搅拌66h，
然后用饱和NaHCO3水溶液淬灭。分离各层且水层用DCM萃取。合并的有
机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且浓缩。粗物质通过硅胶色谱法
纯化(BiotageSNAP100g，0-40％EtOAc/己烷，Rf0.38(25％EtOAc/己烷))，
得到5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)噻吩-2-甲酸甲酯(2.27g，73％)。1H
NMR(400MHz，甲醇-d4)δ1.24(t，J＝7.07Hz，3H)，1.80-1.93(m，4H)，
3.41(q，J＝7.07Hz，2H)，3.48-3.57(m，2H)，3.69-3.77(m，1H)，3.79
(s，3H)，4.01-4.10(m，2H)，6.01(d，J＝4.29Hz，1H)，7.54(d，J＝4.55
Hz，1H)。MS(ES)[M+H]+270.4。
c)5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)噻吩-2-甲酸
![]()
向5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)噻吩-2-甲酸甲酯(810mg，3.01
mmol)在THF(18mL)中的溶液中添加LiOH(9.02mL，9.02mmol)。将混合
物在室温搅拌16h，然后在80℃搅拌18h。浓缩后，将残余物悬浮于水且
用6MHCl酸化。将2-甲基四氢呋喃添加至酸化的混合物中且分离各层。有
机层用Na2SO4干燥，过滤，且浓缩，得到5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)
噻吩-2-甲酸(600mg，78％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.13(t，J＝6.95
Hz，3H)，1.65-1.81(m，4H)，3.29-3.34(m，2H)，3.37-3.47(m，2H)，
3.61-3.73(m，1H)，3.87-4.01(m，2H)，5.99(d，J＝4.29Hz，1H)，7.41
(d，J＝4.29Hz，1H)，12.00(宽单峰，1H)。MS(ES)[M+H]+255.9。
d)N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡
喃-4-基)氨基)噻吩-2-甲酰胺
![]()
向5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)噻吩-2-甲酸(100mg，0.39mmol)在
THF(9mL)中的溶液中添加3-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
(73.6mg，0.39mmol)、DIPEA(0.136mL，0.78mmol)、EDC(90mg，0.47mmol)
和HOBt(72.0mg，0.47mmol)。将混合物在室温搅拌16h，然后浓缩。将残
余物溶于DMSO且通过反相HPLC纯化[PhenomenexLuna5μmC18，50X30
mm，10-90％CH3CN(0.1％TFA)/水(0.1％TFA)])。将包含所需产物的级分合
并且通过PL-HCO3MPSPE柱。将洗出液部分浓缩以沉淀产物，将其过滤且
用水冲洗，得到N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢
-2H-吡喃-4-基)氨基)噻吩-2-甲酰胺(50mg，33％)。1HNMR(400MHz，甲醇
-d4)δ1.22(t，J＝7.07Hz，3H)，1.79-1.88(m，4H)，2.26(s，3H)，2.36(s，
3H)，3.35-3.41(m，2H)，3.46-3.57(m，2H)，3.64-3.77(m，1H)，4.01
-4.08(m，2H)，4.43(s，2H)，5.93(d，J＝4.29Hz，1H)，6.12(s，1H)，
7.39(d，1H)。MS(ES)[M+H]+390.3。
实施例31
5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-N-((1,4,6-三甲基-2-氧代-1,2-
二氢吡啶-3-基)甲基)噻吩-3-甲酰胺
![]()
通过注射器向5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酸
(0.10g，0.334mmol)、HOAt(0.055g，0.401mmol)、EDC(0.077g，0.401mmol)
和3-(氨基甲基)-1,4,6-三甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(0.074g，0.368mmol)在
DMF(3mL)中的混合物中添加NMM(0.147mL，1.337mmol)。反应混合物
在室温搅拌3天，此时将其用水(50mL)稀释。添加浓NH4OH(1mL)且将混
合物搅拌15分钟，然后置于冰箱保持20min。将固体过滤，用水洗涤，风
干5分钟，且在真空烘箱中干燥4h，得到5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-
甲基-N-((1,4,6-三甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)噻吩-3-甲酰胺(105
mg，0.246mmol，73.8％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.86(t，J＝
7.07Hz，3H)1.38(qd，J＝12.00，4.42Hz，2H)1.61-1.74(m，2H)2.14(s，
3H)2.20(s，3H)2.30(s，3H)2.86-2.97(m，3H)3.20-3.29(m，2H)3.41
(s，3H)3.82(dd，J＝11.62，2.53Hz，2H)4.26(d，J＝5.05Hz，2H)6.02(s，
1H)7.65(s，1H)7.95(t，J＝5.18Hz，1H)。MS(ES)[M+H]+418.2。
实施例32
5-(((反式)-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-4-甲基-N-((1,4,6-三甲基
-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)噻吩-3-甲酰胺
![]()
通过注射器向5-((4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲
酸(0.24g，0.387mmol)、HOAt(0.063g，0.464mmol)、EDC(0.089g，0.464
mmol)和3-(氨基甲基)-1,4,6-三甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(0.086g，0.425mmol)
在DMF(5mL)中的混合物中添加NMM(0.170mL，1.546mmol)。将反应混
合物在室温搅拌过夜，此时将其用水(50mL)稀释且用浓NH4OH碱化至pH
11。将混合物搅拌5分钟且用DCM萃取(3x40mL)。合并的有机物用MgSO4
干燥，过滤，且真空浓缩。将所得残余物真空干燥2h，此时将其溶于少量
DCM。添加硅胶且将混合物真空干燥1h。纯化残余物(12gIsco硅胶柱；梯
度B:8-95％，A:DCM，B:90/10/1的DCM/MeOH/NH4OH)得到黄色固体(131
mg；反式/顺式异构体的混合物)。
将残余物进一步通过制备型HPLC纯化(Gilson；Sunfire30x75mm柱；
梯度B:10-45％，A:水+0.1％TFA，B:CH3CN+0.1％TFA)。将所得残余物
溶于DCM且用90/10/1DCM/MeOH/NH4OH和硅胶处理。真空去除溶剂，
得到自由流动的固体，将其通过柱色谱法纯化(4gIsco硅胶柱；梯度B:
25-100％，A:DCM，B:90/10/1的DCM/MeOH/NH4OH)，得到5-(((反式)-4-(二
甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-4-甲基-N-((1,4,6-三甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶
-3-基)甲基)噻吩-3-甲酰胺(53mg，0.113mmol，29.3％产率)。1HNMR(400
MHz，DMSO-d6)δ0.85(t，J＝7.07Hz，3H)1.12-1.27(m，4H)1.74-1.82
(m，2H)1.82-1.91(m，2H)2.09-2.22(m，13H)2.30(s，3H)2.67(宽单峰，
1H)2.90(q，J＝7.07Hz，2H)3.41(s，3H)4.26(d，J＝5.31Hz，2H)6.02(s，
1H)7.61(s，1H)7.92(t，J＝5.18Hz，1H)。MS(ES)[M+H]+459.3。另外的
NMR数据与指定的结构一致(反式异构体)。相应的顺式异构体未分离。
实施例33
(E)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-5-(1-(哌啶
-4-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-3-甲酰胺
![]()
a)5-碘-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯
![]()
向4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(1.0g，6.40mmol)在DMF(25mL)中溶液的
添加NIS(2.5g，11.11mmol)。将反应混合物在100℃搅拌24h。将反应混
合物在真空蒸发至干以去除大多数DMF。剩余残余物吸收在EtOAc中，用
水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且蒸发至干。通过硅胶色谱法纯化
(Analogix，SF25-60g，己烷中0至10％EtOAc)得到5-碘-4-甲基噻吩-3-甲酸
甲酯(0.86g，3.05mmol，47.6％产率)，其为灰白色固体。1HNMR(400MHz，
CDCl3)δ8.26(s，1H)，3.87(s，3H)，2.47(s，3H)。MS(ES)[M+H]+282.9。
b)4-(羟基(4-(甲氧基羰基)-3-甲基噻吩-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
![]()
在氮气下向5-碘-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(1.0g，3.54mmol)在THF(20
mL)中的冷却的(-78℃)溶液中滴加在THF(3.0mL，3.90mmol)中的异丙基
氯化镁氯化锂复合物1.3N。将反应混合物搅拌1h，此时添加N-Boc-4-哌啶
甲醛(1.0g，4.69mmol)在THF(5mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃保持
30分钟，此时将其用1NHCl(5mL)淬灭且使之温热至室温。反应混合物用
水稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且蒸发至干。
通过硅胶色谱法纯化(Analogix，SF25-60g，己烷中的10至50％EtOAc)得到
4-(羟基(4-(甲氧基羰基)-3-甲基噻吩-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.84g，
2.273mmol，64.1％产率)，其为白色泡沫状物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ
8.07(s，1H)，4.77(dd，J＝3.0，8.1Hz，1H)，4.27-4.01(m，2H)，3.86(s，
3H)，2.76-2.55(m，2H)，2.41(s，3H)，2.14(d，J＝3.0Hz，1H)，2.08(d，
J＝12.9Hz，1H)，1.87-1.73(m，J＝3.7，3.7，3.7，7.9，7.9，11.7Hz，1H)，
1.48(宽单峰，1H)，1.47(s，9H)，1.40-1.25(m，2H)，1.24-1.11(m，1H)。
MS(ES)[M+H]+252.1(-Boc，-H2O)，[M+Na]+392.2。
c)4-(4-(甲氧基羰基)-3-甲基噻吩-2-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
![]()
经30min向4-(羟基(4-(甲氧基羰基)-3-甲基噻吩-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸
叔丁酯(1.7g，4.60mmol)和吡啶(0.75mL，9.27mmol)在DCM(40mL)中的
冷却的(0℃)溶液中分批添加戴斯-马丁氧化剂(2.0g，4.72mmol)。将反应混
合物温热至室温且搅拌4h。该反应混合物在真空浓缩，吸收在EtOAc中，
且用硫代硫酸钠五水合物(9.0g，36.3mmol)和饱和NaHCO3(50mL)的水溶
液处理。搅拌悬浮液直到接近均匀(30min)且通过![]()
垫过滤。去除EtOAc
相，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空蒸发至干。通过硅胶色谱法
纯化(AnalogixSF25-60g，己烷中10至40％EtOAc)得到4-(4-(甲氧基羰基)-3-
甲基噻吩-2-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.05g，44.1％产率)，其为澄清油状物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.24(s，1H)，4.19(宽单峰，2H)，3.90(s，3H)，
3.09(tt，J＝3.8，11.1Hz，1H)，2.92-2.85(m，2H)，2.82(s，3H)，1.88(d，
J＝12.4Hz，2H)，1.80-1.68(m，2H)，1.49(s，9H)。MS(ES)[M+H]+[M+Na]+
390.0，312.0(-异丁烯)。
d)(E)-4-(1-(4-(甲氧基羰基)-3-甲基噻吩-2-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-1-甲酸
叔丁酯
![]()
在氮气下向乙基三苯基鏻溴化物(1.2g，3.23mmol)在THF(10mL)中的
冷却的(0℃)溶液中滴加叔丁醇钾溶液(在THF中1N，3.2mL，3.20mmol)。
将反应混合物温热至室温且搅拌1h，此时将其冷却至-78℃。向目前为亮橙
色的反应混合物添加4-(4-(甲氧基羰基)-3-甲基噻吩-2-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁
酯(1.0g，2.72mmol)在THF(5mL)中的溶液。将反应混合物温热至室温且搅
拌过夜。将反应混合物真空蒸发至干，用EtOAc吸收，用水和盐水洗涤，用
Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化(Analogix，己烷中10
至40％EtOAc)得到(E)-4-(1-(4-(甲氧基羰基)-3-甲基噻吩-2-基)丙-1-烯-1-基)
哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.37g，0.975mmol，35.8％产率)，其为澄清油状物(掺杂
～10％的Z烯烃异构体)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(s，1H)，5.83-5.74
(m，1H)，4.14(宽单峰，2H)，3.87(s，3H)，2.72-2.63(m，2H)，2.24(s，
3H)，1.71(d，J＝11.9Hz，2H)，1.48(dd，J＝1.0，6.6Hz，3H)，1.46(s，9H)，
1.35(d，J＝10.9Hz，2H)。MS(ES)[M+H]+324.1(-异丁烯)，[M+Na]+402.0。
e)(E)-4-(1-(4-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰
基)-3-甲基噻吩-2-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
![]()
向(E)-4-(1-(4-(甲氧基羰基)-3-甲基噻吩-2-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-1-甲酸
叔丁酯(0.36g，0.949mmol)在MeOH(15mL)中的溶液添加1NNaOH(3mL，
3.00mmol)。将反应混合物在70℃搅拌4h，此时将其在真空浓缩，用1NHCl
(3.0mL)酸化，用DCM萃取，用MgSO4干燥，过滤，且真空浓缩。
向所得残余物添加3-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(200
mg，1.060mmol)、HOAt(130mg，0.955mmol)和DCM(15mL)。悬浮液用
搅拌棒搅散。向搅拌的悬浮液添加NMM(120μL，1.091mmol)，然后添加
EDC游离碱(180mg，1.159mmol)。将反应混合物搅拌过夜，此时将悬浮液
过滤掉不溶物且用少量体积的DCM冲洗。澄清的滤液在真空浓缩且通过硅
胶色谱法纯化(Analogix，SF25-60g，EtOAc中2至10％EtOH)。固体残余物
用10％MeOH/H2O研磨，过滤且真空干燥，得到(E)-4-(1-(4-(((4,6-二甲基-2-
氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)丙-1-烯-1-基)哌
啶-1-甲酸叔丁酯(360mg，0.720mmol，76％产率)，其为白色固体(掺杂～10％
的Z烯烃异构体)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.49(宽单峰，1H)，8.04
(t，J＝5.1Hz，1H)，7.85(s，1H)，5.87(s，1H)，5.76(q，J＝6.3Hz，1H)，
4.24(d，J＝5.1Hz，2H)，3.96(d，J＝11.1Hz，2H)，2.65(宽单峰，2H)，2.27
-2.20(m，1H)，2.19(s，3H)，2.12(s，3H)，2.06(s，3H)，1.62(d，J＝12.4Hz，
2H)，1.40(d，J＝6.3Hz，3H)，1.37(s，9H)，1.17(dq，J＝4.3，12.4Hz，2H)。
MS(ES)[M+H]+500.2。
f)(E)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-5-(1-(哌啶
-4-基)丙-1-烯-1-基)噻吩-3-甲酰胺
![]()
向(E)-4-(1-(4-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰
基)-3-甲基噻吩-2-基)丙-1-烯-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.600mmol)
添加在1,4-二噁烷(15mL，494mmol)和MeOH(2mL)中的4NHCl。该反应
混合物在室温搅拌30分钟，此时将其真空蒸发至干。剩余物质用1NNa2CO3
碱化，用DCM中的10％MeOH萃取(2x)，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，
过滤且真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(AnalogixSF25-40g，DCM
中10至30％(5％NH4OH/MeOH))。所得固体用Et2O/石油醚研磨且真空干燥，
得到(E)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-5-(1-(哌啶-4-
基)丙-1-烯-1-基)噻吩-3-甲酰胺(230mg，0.576mmol，96％产率)，其为白色
固体(掺杂～10％的Z烯烃异构体)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.05(t，
J＝4.8Hz，1H)，7.86(s，1H)，5.87(s，1H)，5.77-5.71(m，3H)，4.24(d，
J＝5.1Hz，2H)，3.03(d，J＝12.4Hz，2H)，2.61-2.53(m，2H)，2.26-2.20
(m，1H)，2.19(s，3H)，2.12(s，3H)，2.06(s，3H)，1.63(d，J＝12.4Hz，
2H)，1.41(d，J＝6.8Hz，3H)，1.32(dt，J＝9.0，12.3Hz，2H)。MS(ES)[M+H]+
400.1。
实施例34
((反式)-4-((E)-1-(4-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲
酰基)-3-甲基噻吩-2-基)丙-1-烯-1-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
![]()
a)5-(((反式)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)(羟基)甲基)-4-甲基噻吩-3-
甲酸甲酯
![]()
在氮气下向5-碘-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(2.0g，7.09mmol)在THF(25
mL)中的冷却(-78℃)溶液中滴加在THF(6.0mL，7.80mmol)中的异丙基氯
化镁氯化锂复合物1.3N。将反应混合物搅拌1h，此时添加((反式)-4-甲酰基
环己基)氨基甲酸叔丁酯(2.0g，8.80mmol)在THF(5mL)中的溶液。将反应
混合物在-78℃保持45分钟，此时将其用1NHCl(10mL)淬灭且使之温热
至室温。反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干
燥，过滤且蒸发至干。通过硅胶色谱法纯化(Analogix，SF25-60g，己烷中
15至40％EtOAc)得到5-(((反式)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)(羟基)甲
基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(0.78g，2.034mmol，28.7％产率)，其为白色固体
泡沫。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(s，1H)，4.74(d，J＝7.8Hz，1H)，
4.38(d，J＝6.1Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.39(宽单峰，1H)，2.41(s，3H)，
2.25-2.15(m，1H)，2.14-2.03(m，2H)，2.03-1.93(m，1H)，1.69-1.56(m，
2H)，1.45(s，9H)，1.25-0.98(m，4H)。MS(ES)[M+H]+266.0(-Boc，-H2O)，
[M+Na]+406.1。
b)5-((反式)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己烷羰基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲
酯
![]()
经30min向5-(((反式)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)(羟基)甲基)-4-甲
基噻吩-3-甲酸甲酯(2.1g，5.48mmol)和吡啶(0.9mL，11.13mmol)在DCM(50
mL)中的冷却的(0℃)溶液中分批添加戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin
periodinane)(2.5g，5.89mmol)。将反应混合物温热至室温且搅拌4h，此时
将其在真空浓缩，吸收在EtOAc中，且用硫代硫酸钠五水合物(10.0g，40.3
mmol)和饱和NaHCO3(50mL)的水溶液处理。搅拌悬浮液直到接近均匀(30
min)，此时将其通过![]()
垫过滤。去除EtOAc相，用盐水洗涤，用Na2SO4
干燥，过滤且真空蒸发至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(IscoRediSepRf
Gold柱，DCM中0至5％EtOAc)。所得固体用己烷中的10％EtOAc研磨
且真空干燥，得到5-((反式)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己烷羰基)-4-甲基噻吩
-3-甲酸甲酯(1.07g，2.80mmol，51.2％产率)，其为白色固体。1HNMR(400
MHz，CDCl3)δ8.22(s，1H)，4.43(d，J＝5.3Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.48
(宽单峰，1H)，2.89(tt，J＝3.4，11.8Hz，1H)，2.81(s，3H)，2.16(d，J＝10.1
Hz，2H)，2.00(d，J＝13.4Hz，2H)，1.73-1.62(m，2H)，1.47(s，9H)，
1.29-1.17(m，2H)。MS(ES)[M+H]+326.0(-异丁烯)，[M+Na]+404.1。
c1)5-((E)-1-((反式)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)丙-1-烯-1-基)-4-甲
基噻吩-3-甲酸甲酯
![]()
在氮气下向乙基三苯基鏻溴化物(1.2g，3.23mmol)在THF(10mL)中的
冷却的(0℃)溶液中滴加叔丁醇钾(在THF中1N，3.0mL，3.00mmol)溶液。
将反应混合物温热至室温且搅拌1h，此时将其冷却至-78℃。向亮橙色反应
混合物添加5-((反式)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己烷羰基)-4-甲基噻吩-3-甲
酸甲酯(1.0g，2.62mmol)在THF(5mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃搅
拌1h，在冰浴中使之温热至0℃，搅拌1h，且使之缓慢温热至室温过夜。
将反应混合物真空蒸发至干，吸收在EtOAc中，用NH4Cl水溶液和盐水洗
涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化((IscoRediSepRf
Gold80g，己烷中10至40％EtOAc)得到5-((E)-1-((反式)-4-((叔丁氧基羰基)
氨基)环己基)丙-1-烯-1-基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(480mg，1.220mmol，
46.5％产率)，其为澄清油状物(掺杂～10％Z烯烃异构体)。1HNMR(400MHz，
CDCl3)δ8.06(s，1H)，5.80-5.72(m，1H)，4.36(宽单峰，1H)，3.87(s，3H)，
3.35(宽单峰，1H)，2.23(s，3H)，2.04(d，J＝11.6Hz，2H)，1.85-1.78(m，
2H)，1.66(d，J＝11.6Hz，1H)，1.45(s，9H)，1.37-1.23(m，2H)，1.17-1.04
(m，2H)。MS(ES)[M+H]+-Boc294.1，[M+H]+-Boc+Na+306.1，[M+H]+-
异丁烯338.1，[M+Na]+416.1。
c2)或者，该标题化合物可通过以下步骤制备:
![]()
将4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻吩-3-甲酸
甲酯(3.5g，12.40mmol)，(E)-1-((反式)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)丙-1-
烯-1-基三氟甲磺酸酯(4.81g，12.40mmol)和NaHCO3(3.13g，37.2mmol)在
1,4-二噁烷(80mL)和水(20mL)中的溶液脱气(N2)。向该溶液添加Pd(PPh3)4
(0.717g，0.620mmol)。将反应混合物在60℃加热2h，此时将其用EtOAc
稀释(30mL)。有机物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且蒸发。将残余物
通过柱色谱法纯化(7％EtOAc:己烷)，得到5-((E)-1-((反式)-4-((叔丁氧基羰基)
氨基)环己基)丙-1-烯-1-基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(3.6g，8.69mmol，70.1％
产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(s，1H)，5.68-5.88(m，1H)，4.35
(宽单峰，1H)，3.80-3.91(m，3H)，3.36(宽单峰，1H)，2.23(s，3H)，1.98-2.12
(m，3H)，1.76-1.87(m，2H)，1.62(宽单峰，1H)，1.41-1.50(m，9H)，1.23-1.37
(m，3H)，1.02-1.18(m，2H)。MS(ES)[M+H]+200.9。MS(ES)[M+Na]+416.1。
d)((反式)-4-((E)-1-(4-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨
基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)丙-1-烯-1-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
![]()
向5-((E)-1-((反式)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)丙-1-烯-1-基)-4-甲基
噻吩-3-甲酸甲酯(470mg，1.194mmol)在MeOH(25mL)中的溶液添加1N
NaOH(4.0mL，4.00mmol)。将反应混合物在回流下加热6h，此时将其在真
空浓缩，用1NHCl(4.0mL)酸化，用DCM萃取，用MgSO4干燥，过滤且
真空浓缩。
向将残余物添加3-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(250mg，
1.325mmol)、HOAt(170mg，1.249mmol)和DCM(25.00mL)。悬浮液用搅
拌棒搅散。向搅拌的悬浮液添加NMM(150μL，1.364mmol)，然后添加EDC
游离碱(220mg，1.417mmol)。将反应混合物搅拌过夜，此时将悬浮液过滤
掉不溶物且用少量体积的DCM冲洗。澄清的滤液在真空浓缩且通过硅胶色
谱法纯化(Analogix，IscoRediSepRfGold80g，EtOAc中的2至10％EtOH)。
所得固体用10％MeOH/H2O研磨，过滤且真空干燥，得到((反
式)-4-((E)-1-(4-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-3-
甲基噻吩-2-基)丙-1-烯-1-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(430mg，0.837mmol，
70.1％产率)，其为白色固体(掺杂～13％的Z烯烃异构体)。1HNMR(400MHz，
DMSO-d6)δ11.48(s，1H)，8.05-8.02(m，1H)，7.83(s，1H)，6.69(d，J＝8.1
Hz，1H)，5.87(s，1H)，5.73(q，J＝6.6Hz，1H)，4.24(d，J＝5.1Hz，2H)，
3.10(宽单峰，1H)，2.19(s，3H)，2.11(s，3H)，2.05(s，3H)，1.96(宽单峰，
1H)，1.76(d，J＝7.1Hz，2H)，1.72-1.66(m，2H)，1.40-1.37(m，3H)，
1.36(s，9H)，1.23-1.09(m，4H)。MS(ES)[M+H]+514.3。
实施例35
5-((E)-1-((反式)-4-氨基环己基)丙-1-烯-1-基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-
二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺
![]()
向((反式)-4-((E)-1-(4-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基
甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)丙-1-烯-1-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(390mg，
0.759mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中添加在1,4-二噁烷(20mL，80mmol)
中的4NHCl。将反应混合物搅拌45分钟，此时将其真空蒸发至干。所得固
体溶于MeOH(5mL)，用1NNa2CO3(3mL)碱化且真空蒸发至干。将残余
物用DCM中的10％MeOH研磨，过滤掉不溶物质，用DCM中的10％MeOH
冲洗且真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(Analogix，SF25-40g，DCM
中10至25％(5％NH4OH/MeOH))。合并纯的级分，蒸发至干，用Et2O/石油
醚研磨，过滤且真空干燥，得到5-((E)-1-((反式)-4-氨基环己基)丙-1-烯-1-
基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺
(310mg，0.750mmol，99％产率)，其为白色固体。1HNMR(400MHz，
DMSO-d6)δ8.04(t，J＝4.8Hz，1H)，7.82(s，1H)，5.87(s，1H)，5.72(q，
J＝6.5Hz，1H)，4.24(d，J＝4.8Hz，2H)，2.45-2.36(m，1H)，2.19(s，3H)，
2.11(s，3H)，2.05(s，3H)，1.98(t，J＝11.7Hz，1H)，1.81-1.70(m，2H)，
1.65(d，J＝12.1Hz，2H)，1.38(d，J＝6.6Hz，3H)，1.22-1.07(m，2H)，
1.06-0.91(m，2H)。MS(ES)[M+H]+414.1。
实施例36
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-((E)-1-((反式)-4-(二甲
基氨基)环己基)丙-1-烯-1-基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺
![]()
向5-((E)-1-((反式)-4-氨基环己基)丙-1-烯-1-基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代
-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺(300mg，0.725mmol)在
MeOH(15mL)中的溶液中添加甲醛(水中37wt％，0.7mL，9.40mmol)。将
反应混合物搅拌15分钟，此时添加NaBH3CN(100mg，1.591mmol)。将反
应混合物搅拌过夜，此时将其真空蒸发至干。将残余物通过硅胶色谱法纯化
(Analogix，SF25-40g，10至50％(5％NH4OH/EtOH)inEtOAc)。合并纯的级
分，蒸发至干，用DCM研磨/己烷，过滤且真空干燥，得到N-((4,6-二甲基
-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-((E)-1-((反式)-4-(二甲基氨基)环己基)丙
-1-烯-1-基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺(200mg，0.453mmol，62.4％产率)，其为白
色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.49(宽单峰，1H)，8.04(t，J＝4.9
Hz，1H)，7.84(s，1H)，5.87(s，1H)，5.74(q，J＝6.6Hz，1H)，4.24(d，J
＝5.1Hz，2H)，2.43-2.35(m，1H)，2.31(s，6H)，2.19(s，3H)，2.12(s，
3H)，2.05(s，3H)，2.04–2.00(m，1H)，1.84(d，J＝9.9Hz，2H)，1.80-1.71
(m，2H)，1.39(d，J＝6.6Hz，3H)，1.30-1.10(m，4H)。MS(ES)[M+H]+442.2。
实施例37
5-(((反式)-4-氨基环己基)(羟基)甲基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡
啶-3-基)甲基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺
![]()
a)((反式)-4-((4-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰
基)-3-甲基噻吩-2-基)(羟基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
![]()
向5-(((反式)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)(羟基)甲基)-4-甲基噻吩-3-
甲酸甲酯(0.77g，2.008mmol)在MeOH(25mL)中的溶液中添加1NNaOH(5
mL，5.00mmol)。将反应混合物在70℃加热4h，此时将其在真空浓缩。
将残余物用1NHCl(5.0mL)酸化，用DCM萃取，用MgSO4干燥，过滤且
真空浓缩。
向所得物质添加3-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(0.4g，
2.120mmol)、HOAt(0.3g，2.204mmol)和DCM(25mL)。悬浮液用搅拌棒
搅散且向悬浮液添加NMM(0.235mL，2.137mmol)，然后添加EDC游离碱
(0.4g，2.58mmol)。将反应混合物搅拌过夜，此时将悬浮液过滤掉不溶物且
用少量体积的DCM冲洗。澄清的滤液在真空浓缩且通过硅胶色谱法纯化
(Analogix，SF25-60g，EtOAc中的2至10％EtOH)。合并纯的级分且真空蒸
发至干。所得固体用5％MeOH/H2O研磨，过滤且真空干燥，得到((反
式)-4-((4-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-3-甲基
噻吩-2-基)(羟基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.64g，1.271mmol，63.3％产
率)，其为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.48(s，1H)，7.98(t，
J＝5.1Hz，1H)，7.71(s，1H)，6.65(d，J＝7.8Hz，1H)，5.86(s，1H)，5.50
(d，J＝4.0Hz，1H)，4.53(dd，J＝4.2，6.7Hz，1H)，4.31-4.14(m，2H)，
3.11(宽单峰，1H)，2.19(s，3H)，2.17(s，3H)，2.11(s，3H)，1.95(宽单峰，
1H)，1.77(宽单峰，1H)，1.71(宽单峰，1H)，1.36(s，9H)，1.33(宽单峰，
1H)，1.12-0.97(m，4H)。MS(ES)[M+H]+504.3。
b)5-(((反式)-4-氨基环己基)(羟基)甲基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢
吡啶-3-基)甲基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺
![]()
向((反式)-4-((4-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰
基)-3-甲基噻吩-2-基)(羟基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(600mg，1.191
mmol)添加在1,4-二噁烷(20mL，80mmol)中的4NHCl和6NHCl(1mL)
以保持在溶液中反应。将反应混合物搅拌30分钟，此时将其真空蒸发至干，
用Et2O研磨，过滤，且真空干燥，得到5-(((反式)-4-氨基环己基)(羟基)甲
基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺盐
酸盐(550mg，1.188mmol，100％产率)，其为白色固体。用1NNa2CO3将
HCl盐(500mg)转化为游离碱，用10％MeOH/DCM萃取(3x)，用Na2SO4干
燥，过滤，且真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(Analogix，SF25-40g，
DCM中10至60％(5％NH4OH/MeOH))。合并纯的级分且蒸发至干。将所得
残余物用Et2O研磨，过滤，用己烷洗涤且真空干燥，得到5-(((反式)-4-氨基
环己基)(羟基)甲基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基
噻吩-3-甲酰胺(168mg，0.396mmol，33.2％产率)，其为白色固体。1HNMR
(400MHz，DMSO-d6)δ7.98(t，J＝4.9Hz，1H)，7.70(s，1H)，5.86(s，1H)，
5.48(宽单峰，1H)，4.53(d，J＝6.8Hz，1H)，4.31-4.11(m，2H)，3.34(宽
单峰，2H)，2.41(t，J＝10.6Hz，1H)，2.19(s，3H)，2.17(s，3H)，2.11(s，
3H)，1.91(d，J＝12.9Hz，1H)，1.83-1.62(m，2H)，1.42-1.26(m，2H)，
1.07-0.79(m，4H)。MS(ES)[M+H]+404.1。
实施例38
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(((反式)-4-(二甲基氨
基)环己基)(羟基)甲基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺
![]()
向5-(((反式)-4-氨基环己基)(羟基)甲基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢
吡啶-3-基)甲基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺盐酸盐(490mg，1.114mmol)和NaOAc
(100mg，1.219mmol)在MeOH(25mL)中的混合物中添加甲醛(水中37wt％，
1.0mL，13.43mmol)。将反应混合物搅拌15分钟，此时添加NaBH3CN(150
mg，2.387mmol)。将反应混合物搅拌过夜，此时将其用6NHCl(2mL)淬灭，
搅拌30分钟且真空蒸发至干。将残余物用1NNa2CO3碱化，用DCM萃取
(3x)，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化(Analogix，
SF25-40g，10至30％(5％NH4OH/MeOH)inDCM)得到N-((4,6-二甲基-2-氧
代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(((反式)-4-(二甲基氨基)环己基)(羟基)甲基)-4-
甲基噻吩-3-甲酰胺(136mg，0.315mmol，28.3％产率)，其为白色固体。1H
NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.48(宽单峰，1H)，7.98(宽单峰，1H)，7.70
(s，1H)，5.86(s，1H)，5.49(d，J＝3.3Hz，1H)，4.53(宽单峰，1H)，4.22(宽
单峰，2H)，2.19(宽单峰，3H)，2.17(宽单峰，3H)，2.13(宽单峰，6H)，2.11
(宽单峰，3H)，2.01(宽单峰，1H)，1.84-1.69(m，2H)，1.39(宽单峰，2H)，
1.13-0.94(m，4H)。MS(ES)[M+H]+432.2。
实施例39
4-(1-(4-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-3-甲
基噻吩-2-基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
![]()
a)4-(1-(4-(甲氧基羰基)-3-甲基噻吩-2-基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
![]()
在N2下向10％Pd/C(活化的，干燥)(2.0g，1.879mmol)小心添加异丙
醇(5mL)以润湿催化剂。添加(E)-4-(1-(4-(甲氧基羰基)-3-甲基噻吩-2-基)丙-1-
烯-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(900mg，2.371mmol)在MeOH(25mL)中的溶液
且该烧瓶装配两个H2气囊。将反应混合物搅拌3天，此时将其小心通过
![]()
垫过滤且用MeOH冲洗。将滤液真空蒸发至干，得到4-(1-(4-(甲氧基
羰基)-3-甲基噻吩-2-基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(720mg，1.887mmol，80％
产率)，其为澄清油状物(掺杂～11％的乙基酯)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ
8.01(s，1H)，4.21-3.98(m，2H)，3.85(s，3H)，2.77-2.51(m，3H)，2.36
(s，3H)，1.99-1.87(m，2H)，1.59-1.53(m，1H)，1.46(s，9H)，1.22-1.06
(m，2H)，0.77(t，J＝7.3Hz，3H)。MS(ES)[M+H]+326.1(-异丁烯)，[M+Na]+
404.1。
b)4-(1-(4-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-3-
甲基噻吩-2-基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
![]()
向4-(1-(4-(甲氧基羰基)-3-甲基噻吩-2-基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(710
mg，1.861mmol)在MeOH(25mL)中的溶液中添加1NNaOH(5.0mL，5.00
mmol)。将反应混合物在70℃加热18h，此时在减压下去除MeOH。该混
合物用1NHCl(5.0mL)酸化。将沉淀过滤掉，用冷水洗涤且真空干燥，得
到白色固体。
向该白色固体添加3-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(370
mg，1.961mmol)、HOAt(260mg，1.910mmol)和DCM(25mL)。悬浮液用
搅拌棒搅散。向搅拌的悬浮液添加NMM(220μL，2.001mmol)，然后添加
EDC游离碱(320mg，2.061mmol)。将反应混合物搅拌过夜，此时将其通过
硅胶色谱法纯化(IscoRediSepRfGold80g，EtOAc中的2至10％EtOH)。将
包含产物的级分合并且真空蒸发至干。将残余物用10％MeOH/H2O研磨，
过滤且真空干燥，得到4-(1-(4-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)
氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(840mg，1.674mmol，
90％产率)，其为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.48(s，1H)，
7.99(t，J＝4.9Hz，1H)，7.70(s，1H)，5.86(s，1H)，4.23(d，J＝5.1Hz，
2H)，4.00-3.82(m，2H)，2.77-2.70(m，2H)，2.18(s，6H)，2.11(s，3H)，
1.90-1.79(m，2H)，1.56-1.47(m，1H)，1.37(s，9H)，1.40-1.30(m，2H)，
1.08-0.91(m，2H)，0.70(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ES)[M+H]+502.2。
实施例40
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-5-(1-(哌啶-4-基)
丙基)噻吩-3-甲酰胺
![]()
向4-(1-(4-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-3-
甲基噻吩-2-基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(790mg，1.575mmol)在MeOH(1mL)
中的溶液添加在1,4-二噁烷(20mL，80mmol)中的4NHCl。将反应混合物
搅拌45分钟，此时将其真空蒸发至干。将残余物用1NNa2CO3碱化，用
DCM中的10％MeOH萃取(2x)，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。将残余
物通过硅胶色谱法纯化(AnalogixSF25-40g，DCM中的10至35％(5％
NH4OH/MeOH))。合并纯的级分，蒸发至干，用Et2O/石油醚研磨，过滤且
真空干燥，得到N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基
-5-(1-(哌啶-4-基)丙基)噻吩-3-甲酰胺(600mg，1.494mmol，95％产率)，其为
白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.98(t，J＝4.9Hz，1H)，7.68(s，
1H)，5.86(s，1H)，4.23(d，J＝5.1Hz，2H)，3.34(宽单峰，2H)，2.91(d，
J＝11.6Hz，1H)，2.82(d，J＝11.9Hz，1H)，2.73-2.63(m，1H)，2.43-2.34
(m，1H)，2.29(t，J＝11.1Hz，1H)，2.18(s，6H)，2.11(s，3H)，1.86(ddd，
J＝3.9，7.3，13.5Hz，1H)，1.76(d，J＝12.1Hz，1H)，1.49-1.30(m，2H)，
1.27(d，J＝12.9Hz，1H)，1.07-0.92(m，2H)，0.70(t，J＝7.2Hz，3H)。
MS(ES)[M+H]+402.1。
实施例41
(S)-(-)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(1-(4-(二甲基
氨基)哌啶-1-基)丙基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺
![]()
a)4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯
![]()
在氮气下在室温向3-溴-4-甲基噻吩(25g，141mmol)在THF(50mL)中
的溶液中滴加异丙基氯化镁氯化锂复合物(在THF中1.3N，120mL，156
mmol)。将反应混合物搅拌过夜保持24h。将反应混合物冷却至-78℃(丙酮，
CO2)且用氯甲酸甲酯(12mL，155mmol)进行一次性处理。将反应混合物缓
慢温热至室温且搅拌过夜。反应混合物在真空浓缩以去除大多数THF且用
EtOAc稀释(200mL)。将溶液添加至饱和NaHCO3(300mL)且搅拌60分钟(水
相包含白色悬浮液)。混合物转移至分液漏斗。去除包含白色悬浮物的下层
水相且EtOAc相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。将产物在
真空短程蒸馏(3至2mmHg)。主要级分在55–65℃(油浴75–90℃)蒸馏。
收集头馏分和主要级分。主要级分得到产物4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(15.3g，
98mmol，69.4％产率)，其为澄清液体(94％纯度，通过LCMS确定)。通过
LCMS确定头馏分(3.2g，20.48mmol，14.5％)为88％纯度。通过LCMS确
定剩余深褐色油状物不具有任何可检测的产物:MS(ES)[M+H]+156.8。
b)4-甲基-5-丙酰基噻吩-3-甲酸甲酯
![]()
将250mL圆底烧瓶用N2吹洗且保持在惰性气氛。将反应烧瓶填充4-
甲基噻吩-3-甲酸甲酯(9.99g，64.0mmol)，其为在硝基甲烷(118mL)中的溶
液。向该反应混合物添加丙酸酐(9.84mL，77mmol)、高氯酸锂(8.17g，77
mmol)和三氟甲磺酸铟(III)(0.844g，3.20mmol)。将混合物在50℃加热2h，
此时将其用水(100mL)淬灭。分离各层且水溶液用DCM萃取(100mL)。合
并的有机物用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，且浓缩。将残余物进一步
在高真空下干燥过夜，得到4-甲基-5-丙酰基噻吩-3-甲酸甲酯(11.99g，56.5
mmol，88％产率)，其为浅灰色/棕色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ
8.56(s，1H)，3.81(s，3H)，2.94(q，J＝7.16Hz，2H)，2.71(s，3H)，1.05-1.11
(m，3H)。LCMS[M+H]+212.9。HPLC(Agilent1100系列，各自具有0.1％TFA
的5-95％MeCN/H20，5min)显示>99％纯度，室温3.05分钟，UV254nm。
c)5-(1-羟丙基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯
![]()
将1L圆底烧瓶用N2吹洗，然后填充4-甲基-5-丙酰基噻吩-3-甲酸甲酯
(11.99g，56.5mmol)和THF(565mL)。该反应装配有磁力搅拌棒、橡胶隔板
和N2管线。在惰性气氛将反应混合物在0℃搅拌20分钟，此时以4个相等
部分以3分钟间隔添加NaBH4(1.069g，28.2mmol)。将反应保持在N2且搅
拌过夜同时将冰浴缓慢温热至室温。16h后，LCMS显示28％转化。添加额
外NaBH4(0.759g，20.05mmol)且将反应混合物继续在室温搅拌。3h后，
LCMS显示反应进程很少变化或没有变化。添加另一部分NaBH4(0.759g，
20.05mmol)且反应混合物继续在室温搅拌。3h后，LCMS显示42％转化。
添加最终部分的NaBH4(0.759g，20.05mmol)且反应混合物继续在室温搅拌
过夜。16h后，LCMS显示92％转化。将反应用水(200mL)淬灭且在室温搅
拌直到鼓泡变缓。将产物用EtOAc萃取(200mL)。有机层用盐水洗涤(2x25
mL)，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(200g
SiO2柱，150mL/min，100％Hex2分钟，0-30％18min，257nm)，得到5-(1-
羟丙基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯，其为半透明浅金黄色油状物.(9.94g，45.5
mmol，80％产率)1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.15(s，1H)，5.62(d，J＝4.04
Hz，1H)，4.80(ddd，J＝4.17，5.75，7.01Hz，1H)，3.72-3.78(m，3H)，2.30
(s，3H)，1.54-1.73(m，2H)，0.82-0.90(m，3H)。MS(ES)[M+H]+196.9。
d)(S)-(+)-5-(1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)丙基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯
![]()
向用N2吹洗的250mL圆底烧瓶添加5-(1-羟丙基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲
酯(9.94g，46.4mmol)在DCM(60mL)中的溶液。将反应保持在正N2压力且
在冰中冷却。缓慢添加亚硫酰氯(4.37mL，60.3mmol)在DCM(20.89mL，
325mmol)中的溶液且在0℃将反应混合物搅拌10分钟，此时去除冰浴且将
反应混合物在室温保持3h。将反应混合物真空浓缩且残余物从DCM(2x60
mL)蒸发。在惰性气氛，将残余物用CH3CN(60.6mL，1160mmol)溶解且冷
却至0℃。将反应混合物在0℃保持30分钟，此时分2份添加N,N-二甲基
哌啶-4-胺(21.83mL，186mmol)在CH3CN(10mL)中的溶液。将反应混合物
在0℃搅拌1h，然后在室温搅拌3天。过滤去除过量二甲基氨基-哌啶-HCl
盐且将反应混合物浓缩。将残余物用EtOAc(200mL)研磨且形成黄色固体。
将固体用CH3CN(50mL)和在环丙基甲基醚(30mL)中的3NHCl处理。收集
剩余固体且用CH3CN(2x20mL)和Et2O(20mL)洗涤。浓缩合并的有机物。
将残余物溶于EtOAc，用在水(100mL)中的饱和NaHCO3(5mL)和盐水(20
mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤且浓缩。用EtOAc/己烷将残余物通
过硅胶填料且浓缩。将残余物溶于EtOAc(200mL)且用0.5NHCl(200mL)
洗涤。水层用水(30mL)稀释，用EtOAc洗涤(2x100mL)，用1NNa2CO3(120
mL)碱化，且用EtOAc萃取(3x70mL)。合并的有机物用盐水(20mL)洗涤，
用Na2SO4干燥，过滤且浓缩以产生(±)-5-(1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)丙
基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(9.3g，28.6mmol，61.7％产率)，其为浅棕色半透
明油状物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.20(s，1H)，3.76(s，3H)，3.70
(dd，J＝5.31，8.84Hz，1H)，3.01(d，J＝9.09Hz，1H)，2.79(dd，J＝1.77，
11.12Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.12(s，6H)，1.81-1.98(m，4H)，1.61-1.78(m，
2H)，1.45-1.60(m，1H)，1.20-1.42(m，2H)，0.72(t，J＝7.33Hz，3H)。MS(ES)
[M+H]+325.1。
将外消旋混合物通过制备型HPLC拆分(ChiralpakAD-H，5微米，50mm
x250mm，250nmUV，100mL/min，22℃，MeOH中0.1％异丙基胺，等
度)，得到(+)-5-(1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)丙基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯
(4.36g，>99.8％ee，+14.0°，48％)和(-)-5-(1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)丙基)-4-
甲基噻吩-3-甲酸甲酯(4.34g，99.0％ee，-14.2°，48％)，其为淡黄色油状物。
(+)-5-(1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)丙基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯的数
据:1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.21(s，1H)，3.76(s，3H)，3.70(dd，
J＝5.18，8.72Hz，1H)，3.01(d，J＝11.12Hz，1H)，2.79(dd，J＝2.02，11.12
Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.12(s，6H)，1.83-2.00(m，4H)，1.61-1.76(m，2H)，
1.55(s，1H)，1.18-1.42(m，2H)，0.72(t，J＝7.33Hz，3H)。MS(ES)[M+H]+
325.1。[α]D＝+14.0°(MeOH，c＝0.5，21℃)。
(-)-5-(1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)丙基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯的数
据:1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.21(s，1H)，3.76(s，3H)，3.70(dd，
J＝5.05，8.84Hz，1H)，2.96-3.06(m，1H)，2.74-2.83(m，1H)，2.33(s，3H)，
2.12(s，6H)，1.84-1.98(m，4H)，1.66(d，J＝15.66Hz，2H)，1.46-1.60(m，
1H)，1.18-1.43(m，2H)，0.72(t，J＝7.20Hz，3H)。MS(ES)[M+H]+＝325.1。
[α]D＝-14.2°(MeOH，c＝0.5，21℃)。
e)(S)-(-)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(1-(4-(二甲
基氨基)哌啶-1-基)丙基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺
![]()
向(+)-5-(1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)丙基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(4.36
g，13.44mmol)在MeOH(24.46mL，605mmol)和THF(25.3mL，309mmol)
中的溶液中添加8MNaOH(10.08mL，81mmol)。将反应混合物在55℃加
热2h，此时真空去除有机溶剂。剩余水溶液用水(20mL)稀释且在搅拌下在
冰浴中冷却。冷却的溶液用6MHCl(13.55mL，81mmol)酸化至pH～4.5。
在55℃真空去除水且剩余固体在高真空下干燥直到获得一致的物质。
向残余物在DMF(50mL)中的溶液中添加NMM(14.77mL，134mmol)
和HATU(7.66g，20.16mmol)。将反应混合物在室温搅拌10分钟，此时添
加3-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(2.66g，14.11mmol)。反应
完成后(通过LCMS确定)，将其倒入饱和NaHCO3(37.5mL)和水(112.5mL)
的搅拌溶液中。将水溶液用DCM萃取(5x200mL)且合并的有机层用Na2SO4
干燥，过滤且浓缩。将残余物溶于DCM(20mL)且填充至硅胶垫上并通过正
相快速色谱法纯化(330g，![]()
金，100mL/min，A:DCM，B:
5％NH4OH/MeOH，0％B保持2分钟，然后0-20％B保持25分钟，保持20％
达5min)，得到(S)-(-)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲
基)-5-(1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)丙基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺，其为白色结
晶固体(2.83g，6.36mmol，47.3％产率，-0.017°)。注:该绝对立体化学通过
振动圆二色谱(VCD)确定，具有92％置信水平。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)
δ11.48(s，1H)，7.99(t，J＝4.93Hz，1H)，7.72(s，1H)，5.86(s，1H)，4.23
(d，J＝5.05Hz，2H)，3.66(dd，J＝5.31，8.84Hz，1H)，2.98(d，J＝10.36Hz，
1H)，2.79(d，J＝11.37Hz，1H)，2.23(s，3H)，2.18(s，3H)，2.08-2.15(m，
9H)，1.82-1.99(m，4H)，1.68(t，J＝13.89Hz，2H)，1.52(dd，J＝5.68，7.96
Hz，1H)，1.18-1.42(m，2H)，0.73(t，J＝7.33Hz，3H)。MS(ES)[M+H]+445.2。
[α]D＝-1.6°(EtOH，c＝1.0，23.2℃)。
实施例42
(R)-(+)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(1-(4-(二甲基
氨基)哌啶-1-基)丙基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺
![]()
按照实施例41e的一般步骤，将(-)-5-(1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)丙
基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯转化为(R)-(+)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡
啶-3-基)甲基)-5-(1-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)丙基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺
(1.72g，3.86mmol，28.8％产率，+0.017°，其为白色固体。注:该绝对立体
化学通过振动圆二色谱(VCD)确定，具有92％置信水平。1HNMR(400MHz，
DMSO-d6)δ11.48(s，1H)，7.99(t，J＝4.93Hz，1H)，7.72(s，1H)，5.86(s，
1H)，4.23(d，J＝5.05Hz，2H)，3.66(dd，J＝5.31，8.84Hz，1H)，2.98(d，
J＝9.85Hz，1H)，2.79(d，J＝10.86Hz，1H)，2.23(s，3H)，2.18(s，3H)，
2.07-2.14(m，9H)，1.80-1.99(m，4H)，1.60-1.75(m，2H)，1.52(dd，J＝5.94，
8.46Hz，1H)，1.18-1.41(m，2H)，0.73(t，J＝7.33Hz，3H)。MS(ES)[M+H]+
445.2。[α]D＝+1.6°(EtOH，c＝1.0，22.7℃)。
实施例43
5-(1-((反式)-4-氨基环己基)丙基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶
-3-基)甲基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺
![]()
a1)5-(1-((反式)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)丙基)-4-甲基噻吩-3-甲
酸甲酯
![]()
在100mL圆底烧瓶中在N2下向10％Pd/C(活化干燥)(2.0g，1.879
mmol)中小心添加异丙醇(5mL)以润湿催化剂。然后添加5-((E)-1-((反
式)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)丙-1-烯-1-基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯
(900mg，2.287mmol)在MeOH(25mL)中的溶液且连接两个H2气囊。将反
应混合物搅拌3天，此时将其小心通过![]()
垫过滤且用MeOH冲洗。将
滤液在真空蒸发至干且通过硅胶色谱法纯化(![]()
RediSepRf
Gold80g，己烷中5–25％EtOAc)，得到5-(1-((反式)-4-((叔丁氧基羰基)氨
基)环己基)丙基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(480mg，1.213mmol，53.1％产率)，
其为白色固体泡沫。该物质掺杂～20％顺式-环己烷异构体(通过1HNMR)。1H
NMR(主要反式-异构体，400MHz，CDCl3)δ7.99(s，1H)，4.35(宽单峰，
1H)，3.85(s，3H)，3.34(宽单峰，1H)，2.74-2.60(m，1H)，2.36(s，3H)，
2.06-1.99(m，2H)，1.96-1.88(m，2H)，1.58-1.51(m，1H)，1.45(s，9H)，
1.42-1.35(m，2H)，1.13-0.95(m，2H)，0.75(t，J＝7.3Hz，3H)。MS(ES)[M+H]+
-Boc296.1，[M+H]+-Boc+Na+308.0，[M+H]+-异丁烯340.1，M+Na+418.1。
a2)或者，该标题化合物可通过以下步骤制备:
在250mL圆底烧瓶中在N2下向10％Pd/C(活化干燥，11.4g，107mmol)
沿烧瓶壁小心添加1-丙醇(20mL)以润湿催化剂。添加5-(1-((反式)-4-((叔丁
氧基羰基)氨基)环己基)丙-1-烯-1-基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(类似于实施例
34c2的方法制备)(5.74g，14.59mmol)在MeOH(100mL)中的溶液且连接两
个H2气囊。将反应混合物搅拌3天，当气囊瘪了时周期性填充该气囊。该
反应小心通过![]()
垫过滤且用MeOH冲洗。将滤液在真空蒸发至干且通
过硅胶色谱法纯化(![]()
RediSepRfGold120g，己烷中5至25％
EtOAc)，得到5-(1-((反式)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)丙基)-4-甲基噻吩
-3-甲酸甲酯(4.23g，10.69mmol，73.3％产率)，其为白色固体泡沫。1HNMR
显示>95％反式vs.顺式环己烷区域异构体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ
7.92-8.09(m，1H)，4.35(宽单峰，1H)，3.79-3.92(m，3H)，3.34(宽单峰，
1H)，2.68-2.82(m，1H)，2.28-2.41(m，3H)，1.86-2.12(m，5H)，1.34-1.49(m，
11H)，0.93-1.14(m，4H)，0.63-0.81(m，3H)。MS(ES)[M+H]+-Boc296.1，
[M+H]+-Boc+Na+308.1，[M+H]+-异丁烯340.1，M+Na+418.2。
b)((反式)-4-(1-(4-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲
酰基)-3-甲基噻吩-2-基)丙基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
![]()
向5-(1-((反式)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)丙基)-4-甲基噻吩-3-甲酸
甲酯(470mg，1.188mmol)在MeOH(25mL)中的溶液添加1NNaOH(5.0
mL，5.00mmol)。将反应混合物在70℃加热18h。反应混合物在真空浓缩
以去除MeOH且用1NHCl(5.0mL)酸化。沉淀用DCM萃取，用MgSO4干
燥，过滤，且蒸发至干。
向上述残余物添加3-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(250
mg，1.325mmol)、HOAt(170mg，1.249mmol)和DCM(25mL)。悬浮液用
搅拌棒搅散。向搅拌的悬浮液添加NMM(145μL，1.319mmol)，然后添加
EDC游离碱(220mg，1.417mmol)。将反应混合物搅拌过夜且通过硅胶色谱
法直接纯化(![]()
RediSepRfGold80g，EtOAc中2–10％EtOH)，得到((反
式)-4-(1-(4-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-3-甲
基噻吩-2-基)丙基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(520mg，1.008mmol，85％产率)，
其为白色固体(对映异构体混合物其包含～20％顺式-环己烷)。1HNMR
(400MHz，CDCl3)δ11.85(宽单峰，1H)，7.44-7.42(m，1H)，7.35(d，J＝5.1
Hz，1H)，5.97(s，1H)，4.51(d，J＝5.8Hz，2H)，4.36(d，J＝6.6Hz，1H)，
3.33(宽单峰，1H)，2.69-2.58(m，1H)，2.40(s，3H)，2.28(s，3H)，2.27(s，
3H)，2.02(m，1H)，1.95-1.83(m，2H)，1.54(m，1H)，1.44(s，9H)，1.41
-1.32(m，2H)，1.11-0.93(m，4H)，0.73(t，J＝7.3Hz，3H)。MS(ES)[M+H]+
516.3。
c)5-(1-((反式)-4-氨基环己基)丙基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶
-3-基)甲基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺
![]()
向((反式)-4-(1-(4-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲
酰基)-3-甲基噻吩-2-基)丙基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(510mg，0.989mmol)
在MeOH(1mL)中的溶液中添加在1,4-二噁烷(20mL，80mmol)中的4N
HCl。将反应混合物搅拌45分钟，此时将其真空蒸发至干。剩余固体溶于
MeOH(10mL)，用1NNa2CO3(2mL)碱化，且真空蒸发至干。将固体研磨
且用DCM中的10％MeOH(2x25mL)萃取，过滤且真空浓缩。将残余物通
过硅胶色谱法纯化(AnalogixSF25-40g，DCM中的10–35％(5％
NH4OH/MeOH))。合并纯的级分，蒸发至干，用Et2O/石油醚研磨，过滤且
真空干燥，得到5-(1-((反式)-4-氨基环己基)丙基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-
二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺(410mg，0.987mmol，100％产率)，
其为白色固体(对映异构体混合物且包含～20％顺式-环己烷)。1HNMR
(400MHz，DMSO-d6)δ7.99(t，J＝4.9Hz，1H)，7.67(s，1H)，5.86(s，1H)，
4.23(d，J＝5.1Hz，2H)，2.71-2.60(m，1H)，2.41(宽单峰，1H)，2.18(s，
3H)，2.17(s，3H)，2.11(s，3H)，1.91-1.79(m，2H)，1.68(m，1H)，1.47-
1.22(m，4H)，1.03-0.81(m，4H)，0.68(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ES)[M+H]+
416.2。
实施例44–47
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(1-((反式)-4-(二甲基
氨基)环己基)丙基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺和N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢
吡啶-3-基)甲基)-5-(1-((顺式)-4-(二甲基氨基)环己基)丙基)-4-甲基噻吩-3-甲
酰胺
![]()
向5-(1-((反式)-4-氨基环己基)丙基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡
啶-3-基)甲基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺(400mg，0.962mmol，对映异构体混合
物且包含～20％顺式-环己烷)在MeOH(15mL)中的溶液中添加甲醛(水中37
wt％，0.8mL，10.75mmol)。将反应混合物搅拌15分钟，此时添加NaBH3CN
(130mg，2.069mmol)。将反应混合物搅拌过夜，此时将其真空蒸发至干。
将残余物通过硅胶色谱法纯化(Analogix，SF25-40g，DCM中的10至35％(5％
NH4OH/MeOH))。合并纯的级分，蒸发至干，用Et2O/石油醚研磨，过滤且
真空干燥，得到N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(1-((反
式)-4-(二甲基氨基)环己基)丙基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺(240mg，0.541mmol，
56.2％产率)，其为白色固体(对映异构体混合物且包含～20％顺式-环己烷；总
共4种化合物)。
该混合物通过手性制备型HPLC拆分(ChiralpakAD-H，5微米，30mmx
250mm，300nmUV，45mL/min，22℃，85:15:0.2正庚烷:EtOH:异丙基胺，
等度)，得到在C*处未知绝对构型的所有4种纯化化合物。
实施例44
(-)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(1-((反式)-4-(二甲
基氨基)环己基)丙基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺
![]()
得到63mg(>99.8％ee):1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.48(s，1H)，
7.99(t，J＝5.05Hz，1H)，7.67(s，1H)，5.86(s，1H)，4.22(d，J＝5.05Hz，
2H)，2.62-2.76(m，1H)，2.18(d，J＝3.03Hz，6H)，2.11(s，9H)，1.91-2.05
(m，2H)，1.76-1.89(m，2H)，1.71(d，J＝12.63Hz，1H)，1.49(d，J＝12.13Hz，
1H)，1.21-1.40(m，2H)，0.83-1.15(m，4H)，0.69(t，J＝7.20Hz，3H)。MS(ES)
[M+H]+444.2。[α]D＝-13.5°(MeOH，c＝0.20，22℃)。在C*处未知绝对构
型。
实施例45
(+)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(1-((反式)-4-(二甲
基氨基)环己基)丙基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺
![]()
得到64mg(97.4％ee):1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.48(宽单峰，
1H)，7.99(t，J＝4.93Hz，1H)，7.67(s，1H)，5.86(s，1H)，4.22(d，J＝5.05
Hz，2H)，2.60-2.80(m，1H)，2.18(d，J＝3.03Hz，6H)，2.11(s，9H)，1.91-2.04
(m，2H)，1.75-1.89(m，2H)，1.71(d，J＝12.63Hz，1H)，1.49(d，J＝12.63Hz，
1H)，1.21-1.42(m，2H)，0.80-1.16(m，4H)，0.69(t，J＝7.20Hz，3H)。MS(ES)
[M+H]+444.2。[α]D＝+13.0°(MeOH，c＝0.20，22℃)。在C*处未知绝对构
型。
实施例46
(+)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(1-((顺式)-4-(二甲
基氨基)环己基)丙基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺
![]()
得到21mg(>99.8％ee):1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.45(宽单峰，
1H)，7.97(t，J＝5.05Hz，1H)，7.68(s，1H)，5.86(s，1H)，4.23(d，J＝5.05
Hz，2H)，2.72-2.87(m，1H)，2.19(d，J＝4.29Hz，6H)，2.12(d，J＝3.54Hz，
9H)，1.98(宽单峰，1H)，1.88(ddd，J＝4.29，7.39，13.58Hz，1H)，1.74(d，
J＝13.64Hz，1H)，1.46-1.67(m，3H)，1.40(d，J＝5.05Hz，1H)，1.19-1.33(m，
4H)，1.14(d，J＝3.54Hz，1H)，0.68(t，J＝7.33Hz，3H)。MS(ES)[M+H]+444.2。
[α]D＝+38.5°(MeOH，c＝0.20，22℃)。在C*处未知绝对构型。
实施例47
(-)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(1-((顺式)-4-(二甲
基氨基)环己基)丙基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺
![]()
得到22mg(99.2％ee):1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.48(宽单峰，
1H)，7.99(t，J＝5.05Hz，1H)，7.68(s，1H)，5.86(s，1H)，4.22(d，J＝5.05
Hz，2H)，2.78(宽单峰，1H)，2.19(d，J＝3.54Hz，6H)，2.11(s，9H)，1.83-2.00
(m，2H)，1.74(d，J＝13.14Hz，1H)，1.45-1.67(m，4H)，1.17-1.42(m，5H)，
0.68(t，J＝7.33Hz，3H)。MS(ES)[M+H]+444.2。[α]D＝-37.5°(MeOH，c＝0.20，
22℃)。在C*处未知绝对构型。
实施例48
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-5-(1-(哌啶-4-亚
基)丙基)噻吩-3-甲酰胺
![]()
a)4-(1-(4-(甲氧基羰基)-3-甲基噻吩-2-基)亚丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
![]()
在氮气下向锌粉末(2.1g，32.1mmol)在THF(30mL)中的冷却的(0℃)
悬浮液中缓慢添加四氯化钛(IV)(1.7mL，15.51mmol)。所得黑色浆液在回流
(70℃油浴)加热2h。将反应混合物用新制备的THF淋洗下来以促成搅拌。
添加4-甲基-5-丙酰基噻吩-3-甲酸甲酯(0.5g，2.356mmol)、4-氧代哌啶-1-甲
酸叔丁酯(1.5g，7.53mmol)和吡啶(2.0mL，24.73mmol)在THF(5mL)中的
溶液且在回流下加热3天。将反应混合物冷却至室温且用饱和NH4Cl水溶液
(100mL)淬灭且用EtOAc萃取(3x75mL)。将合并的有机物通过![]()
垫过
滤，用Na2SO4干燥，过滤且蒸发至干。将粗胺盐酸盐吸收在DCM(30.0mL)
中且用TEA(0.4mL，2.87mmol)和Boc2O(0.638mL，2.75mmol)处理。将
反应保持1h，此时其通过硅胶色谱法纯化(![]()
RediSepRfGold40g，己
烷中5至30％EtOAc)，得到4-(1-(4-(甲氧基羰基)-3-甲基噻吩-2-基)亚丙基)
哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.36g，0.949mmol，40.3％产率)，其为无色油状物。1H
NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，3.86(s，3H)，3.51(宽单峰，2H)，
3.34(宽单峰，2H)，2.44(t，J＝5.7Hz，2H)，2.35(d，J＝6.6Hz，2H)，2.25(s，
3H)，2.02(t，J＝5.8Hz，2H)，1.48(s，9H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)。MS(ES)
[M+H]+-Boc280.0，[M+H]+-异丁烯324.1，M+N+402.1。
b)4-(1-(4-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-3-
甲基噻吩-2-基)亚丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
![]()
向4-(1-(4-(甲氧基羰基)-3-甲基噻吩-2-基)亚丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
(350mg，0.922mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中添加1NNaOH(3.0mL，
3.00mmol)。将反应混合物在70℃加热18h。反应混合物在真空浓缩以去
除MeOH且用1NHCl(3.0mL)酸化。该混合物用DCM萃取，用MgSO4干
燥，过滤，且真空干燥为白色固体。
向上述残余物添加3-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(190
mg，1.007mmol)、HOAt(126mg，0.922mmol)、DCM(DCM)(20mL)和NMM
(111μL，1.010mmol)。将悬浮液用搅拌棒搅散。向搅拌的悬浮液添加EDC
游离碱(160mg，1.031mmol)。将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物通过
硅胶色谱法纯化(![]()
RediSepRfGold40g，EtOAc中的2至10％EtOH)。
将包含产物的级分合并且真空蒸发至干。将残余物用冷的10％MeOH/H2O
研磨，过滤且真空干燥，得到4-(1-(4-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-
基)甲基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)亚丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(380mg，
0.761mmol，82％产率)，其为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.48
(宽单峰，1H)，8.01(t，J＝5.1Hz，1H)，7.80(s，1H)，5.86(s，1H)，4.24(d，
J＝5.1Hz，2H)，3.40(宽单峰，2H)，3.23(宽单峰，2H)，2.36(t，J＝5.7Hz，
2H)，2.28(d，J＝7.1Hz，2H)，2.19(s，3H)，2.11(s，3H)，2.07(s，3H)，
1.90(t，J＝5.7Hz，2H)，1.39(s，9H)，0.87(t，J＝7.5Hz，3H)。MS(ES)[M+H]+
500.2。
c)N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-5-(1-(哌啶-4-
亚基)丙基)噻吩-3-甲酰胺
![]()
在搅拌下向4-(1-(4-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基
甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)亚丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.35g，0.700mmol)在
MeOH(2mL)中的溶液中添加在1,4-二噁烷(15mL，60.0mmol)中的4NHCl。
将反应混合物搅拌30分钟，此时将其真空蒸发至干。将残余物用1NNa2CO3
(2mL)碱化且再蒸发至干。剩余固体用DCM(30mL)中的20％MeOH研磨，
过滤，且用新制备的DCM(20mL)中的20％MeOH冲洗。在真空浓缩滤液
且通过硅胶色谱法纯化(![]()
RediSepRfGold40g，在DCM中的20至70％
(5％NH4OH/MeOH)。纯化的残余物用石油醚中的Et2O(1:1)研磨，得到
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-5-(1-(哌啶-4-亚基)丙
基)噻吩-3-甲酰胺(245mg，0.613mmol，88％产率)，其为白色固体。1HNMR
(400MHz，DMSO-d6)δ8.00(t，J＝4.9Hz，1H)，7.77(s，1H)，5.86(s，1H)，
4.24(d，J＝5.1Hz，2H)，2.74(宽单峰，2H)，2.59(宽单峰，2H)，2.33-2.21
(m，4H)，2.18(s，3H)，2.11(s，3H)，2.07(s，3H)，1.83(t，J＝5.2Hz，2H)，
0.86(t，J＝7.6Hz，3H)。MS(ES)[M+H]+400.1。
实施例49
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-5-(1-(哌啶-4-基)
乙烯基)噻吩-3-甲酰胺
![]()
按照实施例33的一般步骤，制备N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-
基)甲基)-4-甲基-5-(1-(哌啶-4-基)乙烯基噻吩-3-甲酰胺。1HNMR(400MHz，
DMSO-d6)δ1.26-1.33(m，1H)1.48(s，1H)1.68(d，J＝13.39Hz，2H)2.09
(s，3H)2.30(s，3H)2.36s，3H)2.4-2.5(m,1H)2.56-2.63(m，2H)，
3.02-3.05(m，2H)4.11-4.30(m，2H)5.06(s，1H)5.29(s，1H)5.76(s，1H)
5.8(s,1H)7.7(s，1H)8.0(m，1H)12.5(m，1H)。MS(ES)[M+H]+386.1。
实施例50
2-溴-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(((反式)-4-(二甲
基氨基)环己基)(乙基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺盐酸盐
![]()
a)2-溴-5-(((反式)-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲
酸甲酯
![]()
将5-((4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(5.21
g，16.06mmol)在DMF(32mL)中的溶液用NBS(4.00g，22.48mmol)处理且
在氩气下在室温搅拌30min。反应混合物用水(10mL)和饱和Na2CO3溶液(pH
9，1mL)稀释。所得悬浮液用EtOAc萃取(3x75mL)。有机物用水(50mL)
洗涤，用MgSO4干燥且浓缩至硅胶上。该物质在![]()
CombiflashRf上在
24g硅胶上使用CHCl3:MeOHw/1％NH4OH(0-15％)的梯度纯化。将产物级
分合并且浓缩，得到2-溴-5-((4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-4-甲基噻吩
-3-甲酸甲酯(3.83g)，其为顺式和反式-环己基异构体的混合物。然后将该混
合物通过HPLC分离(ChiralpakAD-H，5微米，50mmx250mm，97:3:0.1
CH3CN:异丙基醇:异丙基胺，100mL/min)，得到2-溴-5-(((反式)-4-(二甲基
氨基)环己基)(乙基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酸乙酯(2.64g，6.41mmol，39.9％
产率)，其为橙色焦油状物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.90(s，3H)2.94(q，
J＝7.07Hz，2H)2.64-2.77(m，1H)2.27(s，6H)2.21(s，3H)2.05-2.16(m，
1H)1.89-2.00(m，4H)1.16-1.34(m，4H)0.96(t，J＝7.07Hz，3H)。MS(ES)
[M+H]+403，405。
b)2-溴-5-(((反式)-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲
酸
![]()
将2-溴-5-(((反式)-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲
酸甲酯(0.150g，0.372mmol)在MeOH(1.5mL)和THF(0.300mL)中的溶液用
6MNaOH(0.310mL，1.859mmol)处理。将反应混合物在45℃油浴中加热
18h。反应混合物用5MHCl(0.372mL，1.859mmol)中和且浓缩至干。MS(ES)
[M+H]+389。
c)2-溴-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(((反式)-4-(二
甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺盐酸盐
![]()
混合2-溴-5-(((反式)-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-4-甲基噻吩-3-
甲酸(0.145g，0.372mmol)、3-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
(0.077g，0.410mmol)、EDC(0.086g，0.447mmol)和HOAt(0.061g，0.447
mmol)。添加DMF(3.5mL)和NMM(0.164mL，1.490mmol)。该反应混合物
在氩气氛在室温搅拌18h。反应混合物用水稀释(10mL)得到均匀的溶液。
将反应混合物通过RP-HPLC纯化(![]()
30x100，VarianPolarisC18，梯
度为水中5-95％MeCN，具有0.1％甲酸)。将产物级分合并，用5MHCl(1mL)
处理，且浓缩(与TBME共蒸发)，得到2-溴-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢
吡啶-3-基)甲基)-5-(((反式)-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-4-甲基噻吩
-3-甲酰胺盐酸盐(0.178g，0.302mmol，81％产率)，其为浅橙色固体。1HNMR
(400MHz，DMSO-d6)δ10.33-10.47(m，1H)8.19-8.29(m，1H)5.89(s，1
H)4.26(d，J＝5.05Hz，2H)2.98-3.07(m，1H)2.89(q，J＝6.99Hz，2H)2.70
-2.80(m，1H)2.62-2.65(m，6H)2.19(s，3H)2.12(s，3H)1.99-2.06(m，
2H)1.94(s，3H)1.89-1.97(m，2H)1.38-1.52(m，2H)1.18-1.33(m，2H)
0.90(t，J＝7.07Hz，3H)。MS(ES)[M+H]+523，525。
实施例51
2-氰基-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(((反式)-4-(二
甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺
![]()
a)2-氰基-5-(((反式)-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-4-甲基噻吩-3-
甲酸甲酯
![]()
将2-溴-5-(((反式)-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲
酸甲酯(0.240g，0.595mmol)在DMF(3mL)中的溶液用氰化亚铜(I)(0.064g，
0.714mmol)处理。所得褐色混合物在氩气氛在130℃加热15分钟，此时将
其冷却至室温且用水(8mL)稀释。将该不均匀混合物搅拌15分钟且过滤。
固体用水和庚烷洗涤，得到粗2-氰基-5-(((反式)-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)
氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(0.167g，0.430mmol，72.3％产率)，其为浅绿
色固体。MS(ES)[M+H]+350。
b)2-氰基-5-(((反式)-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-4-甲基噻吩-3-
甲酸
![]()
将2-氰基-5-(((反式)-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-4-甲基噻吩-3-
甲酸甲酯(0.067g，0.192mmol)在MeOH(1.5mL)和THF(0.300mL)中的溶液
用6MNaOH(0.160mL，0.959mmol)处理。将反应混合物在45℃油浴中加
热18h。将反应混合物浓缩在中性氧化铝上且在![]()
CombiflashRf上在
24g碱性氧化铝上纯化，使用的梯度为CHCl3:MeOHw/1％NH4OH(0-10％)。
将包含产物的级分合并且浓缩，得到灰色残余物。MS(ES)[M+H]+336。
c)2-氰基-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(((反
式)-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺盐酸盐
![]()
按照实施例50c的一般步骤得到2-氰基-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢
吡啶-3-基)甲基)-5-(((反式)-4-(二甲基氨基)环己基)(乙基)氨基)-4-甲基噻吩
-3-甲酰胺(0.034g，0.064mmol，34.0％产率)的盐酸盐(橙色固体)。1HNMR
(400MHz，DMSO-d6)δ10.34(宽单峰，1H)8.52-8.61(m，1H)5.89(s，1H)
4.29(d，J＝4.80Hz，2H)2.98-3.13(m，3H)2.87-2.96(m，1H)2.65(d，
J＝5.05Hz，6H)2.19(s，3H)2.12(s，3H)1.97-2.08(m，5H)1.84-1.94(m，
2H)1.29-1.58(m，4H)0.91-0.98(m，3H)。MS(ES)[M+H]+470。
实施例52
2-溴-5-(二乙基氨基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-
甲基噻吩-3-甲酰胺
![]()
a)5-(二乙基氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯
![]()
[注:该过程详述了次要副产物从反应混合物的分离]在氩气氛向5-氨
基-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(0.322g，1.881mmol)和4-(二甲基氨基)环己酮
(0.33mL，2.243mmol)在DCE(15mL)中的溶液中添加NaBH(OAc)3(1.196g，
5.64mmol)，然后添加AcOH(0.32mL，5.59mmol)。将反应混合物剧烈搅拌
4.5h(3h后添加额外的NaBH(OAc)3(0.399g，1.881mmol))。然后添加乙醛
(0.159mL，2.82mmol)。搅拌15分钟后，将混合物用DCM(20mL)和水(10
mL)稀释。用饱和NaHCO3将pH调节至7.5且双相溶液在室温搅拌3天。有
机相用MgSO4干燥且浓缩至硅胶上。将物质在![]()
CombiflashRf上在12
g硅胶上纯化，使用的梯度为CHCl3:MeOHw/1％NH4OH(0-10％)。将包含
次要副产物的级分合并且浓缩，得到5-(二乙基氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯
(0.054g，0.226mmol，12％产率)，其为浅红色油状物。MS(ES)[M+H]+228。
b)2-溴-5-(二乙基氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯
![]()
按照实施例50a的步骤得到作为黑色焦油状物的2-溴-5-(二乙基氨基)-4-
甲基噻吩-3-甲酸甲酯(0.056g，0.174mmol，73.1％产率)，且不用纯化而使用。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.91(s，3H)2.92(q，J＝7.16Hz，4H)2.24(s，
3H)1.03(t，J＝7.20Hz，6H)。MS(ES)[M+H]+348，350。
c)2-溴-5-(二乙基氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酸
![]()
按照实施例50b的步骤得到作为淡黄色固体的2-溴-5-(二乙基氨基)-4-
甲基噻吩-3-甲酸(0.052g，0.169mmol，94％产率)，且不用纯化而使用。MS(ES)
[M+H]+292，294。
d)2-溴-5-(二乙基氨基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲
基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺
![]()
将2-溴-5-(二乙基氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酸(0.050g，0.171mmol)、3-(氨
基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(0.036g，0.188mmol)、EDC(0.039
g，0.205mmol)和HOAt(0.028g，0.205mmol)合并。添加DMF(2mL)和NMM
(0.075mL，0.684mmol)。该反应混合物在室温在氩气氛搅拌18h。反应混
合物用水(15mL)稀释。所得固体过滤且用水洗涤，得到2-溴-5-(二乙基氨
基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺
(0.019g，0.042mmol，24.74％产率)，其为灰白色固体。1HNMR(400MHz，
DMSO-d6)δ11.48(宽单峰，1H)8.13-8.33(m，1H)5.86(s，1H)4.25(d，
J＝4.80Hz，2H)2.84(q，J＝7.07Hz，4H)2.19(s，3H)2.11(s，3H)1.95(s，
3H)0.95(t，J＝7.07Hz，6H)MS(ES)[M+H]+426，428。
实施例53
2-氯-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-
吡喃-4-基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺
![]()
a)2-氯-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯
![]()
将5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(0.217g，
0.766mmol)在DMF(2mL)中的溶液用NCS(0.143g，1.072mmol)处理且在
室温在氩气氛搅拌。发生最小程度的反应，因此将混合物在95℃加热10
分钟，此时将其冷却至室温，用20mL水稀释，且用1mL饱和Na2CO3溶
液处理。水性混合物用EtOAc萃取(2x20mL)。将有机物浓缩至硅胶上。将
该物质在![]()
CombiflashRf上在12g硅胶上纯化，使用的梯度为庚烷中
的EtOAc(0-30％)，得到2-氯-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基噻吩-3-
甲酸甲酯(0.163g，0.472mmol，61.6％产率)，其为淡黄色油状物。1HNMR(400
MHz，CDCl3)δ3.95-4.04(m，2H)3.91(s，3H)3.31-3.43(m，2H)2.88-3.03
(m，3H)2.25(s，3H)1.74-1.83(m，2H)1.53-1.68(m，2H)1.00(t，J＝7.07
Hz，3H)。MS(ES)[M+H]+318。
b)2-氯-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酸
![]()
按照实施例50b的一般步骤得到作为白色固体的2-氯-5-(乙基(四氢-2H-
吡喃-4-基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酸(0.156g，0.488mmol，95％产率)，且不
用纯化而使用。MS(ES)[M+H]+304。
c)2-氯-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢
-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺
![]()
将2-氯-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酸(0.152g，
0.500mmol)、3-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(0.104g，0.550
mmol)、EDC(0.115g，0.600mmol)和HOAt(0.082g，0.600mmol)合并。添
加DMF(5mL)和NMM(0.220mL，2.001mmol)。该反应混合物在室温在氩
气氛搅拌18h。反应混合物用25mL水稀释，搅拌15分钟，且过滤，得到
2-氯-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃
-4-基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺(0.099g，0.215mmol，42.9％产率)，其为白
色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.50(宽单峰，1H)8.29(t，J＝4.93
Hz，1H)5.86(s，1H)4.25(d，J＝5.05Hz，2H)3.78-3.88(m，2H)3.20-3.30
(m，2H)2.83-2.97(m，3H)2.18(s，3H)2.11(s，3H)1.94(s，3H)1.63-1.75
(m，2H)1.31-1.47(m，2H)0.90(t，J＝7.07Hz，3H)。MS(ES)[M+H]+438。
实施例54
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃
-4-基)氨基)-2,4-二甲基噻吩-3-甲酰胺盐酸盐
![]()
a)2-溴-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯
![]()
将5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(0.307g，
1.083mmol)在DMF(2mL)中的溶液用NBS(0.270g，1.517mmol)处理且在
氩气氛在室温搅拌。15分钟后，反应混合物用水(10mL)和饱和Na2CO3(1
mL，pH9)稀释。所得悬浮液用EtOAc萃取(2x25mL)。有机物用水(50mL)、
盐水洗涤，用MgSO4干燥且浓缩为绿色的焦油状物。将该物质在![]()
CombiflashRf上在12g硅胶上纯化，使用的梯度为庚烷:EtOAc(0-30％)，
得到2-溴-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(0.258g，
0.691mmol，63.8％产率)，其为橙色焦油状物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)
δ3.79-3.88(m，5H)3.27(m，J＝11.70，11.70，1.90Hz，2H)2.88-2.98(m，
3H)2.14(s，3H)1.70(m，J＝12.40，1.80Hz，2H)1.38(m，J＝12.00，12.00，
12.00，4.50Hz，2H)0.90(t，J＝7.07Hz，3H)。MS(ES)[M+H]+362，364。
b)5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2,4-二甲基噻吩-3-甲酸甲酯
![]()
将在1,4-二噁烷(5mL)和水(1.667mL)中的2-溴-5-(乙基(四氢-2H-吡喃
-4-基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(0.258g，0.712mmol)、Cs2CO3(0.464g，
1.424mmol)和PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.058g，0.071mmol)用2,4,6-三甲基
-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(0.149mL，1.068mmol)处理。反应瓶用氩
气吹洗，密封，且在85℃加热30min。将反应混合物冷却至室温且有机相
浓缩至硅胶上。将该物质在![]()
CombiflashRf上在12g硅胶上纯化，使
用的梯度为庚烷中的EtOAc(0-20％)，得到5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨
基)-2,4-二甲基噻吩-3-甲酸甲酯(0.122g，0.345mmol，48.4％产率)，其为澄
清油状物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.98(dd，J＝12.00，1.89Hz，2H)3.86
(s，3H)3.37(td，J＝11.75，1.77Hz，2H)2.83-3.06(m，3H)2.63(s，3H)2.25
(s，3H)1.78(dd，J＝12.63，1.77Hz，2H)1.49-1.67(m，2H)0.91-1.04(m，
3H)。MS(ES)[M+H]+298。
c)5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2,4-二甲基噻吩-3-甲酸
![]()
按照实施例50b的一般步骤得到作为白色固体的5-(乙基(四氢-2H-吡喃
-4-基)氨基)-2,4-二甲基噻吩-3-甲酸(0.116g，0.344mmol，84％产率)，且不用
纯化而使用。MS(ES)[M+H]+284。
d)N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡
喃-4-基)氨基)-2,4-二甲基噻吩-3-甲酰胺盐酸盐
![]()
将5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2,4-二甲基噻吩-3-甲酸(0.116g，
0.409mmol)、3-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(0.085g，0.450
mmol)、EDC(0.094g，0.491mmol)和HOAt(0.067g，0.491mmol)合并。添
加DMF(3mL)和NMM(0.180mL，1.637mmol)。该反应混合物在室温在氩
气氛搅拌2h。将反应混合物在旋转蒸发器上浓缩为稠的焦油状物(60℃浴温
度)。将物质浓缩至硅胶上且通过![]()
CombiflashRf在12g硅胶上纯化，使
用的梯度为CHCl3:MeOHw/1％NH4OH(0-15％)。将产物级分合并且浓缩，
得到澄清的粘性焦油状物。将残余物溶于具有2滴TFA的3mL50/50MeOH/
水且通过RP-HPLC纯化(![]()
SunfireC18OBD5uM柱，梯度为水中
5-55％MeCN，具有0.1％TFA)。将产物级分合并，用5MHCl(1mL)处理，且
浓缩，得到N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-
吡喃-4-基)氨基)-2,4-二甲基噻吩-3-甲酰胺(0.124g，0.259mmol，63.4％产率)，
其为其盐酸盐(澄清玻璃状固体，其在高真空下干燥为白色泡沫)。1HNMR
(400MHz，DMSO-d6)δ8.33(s，1H)8.02(t，J＝5.05Hz，1H)5.92(s，1H)4.25
(d，J＝4.80Hz，2H)3.83(dd，J＝11.75，2.40Hz，2H)3.18-3.31(m，2H)2.87
(d，J＝6.82Hz，3H)2.30(s，3H)2.20(s，3H)2.13(s，3H)1.95(s，3H)1.69
(d，J＝10.86Hz，2H)1.30-1.48(m，2H)0.88(t，J＝7.07Hz，3H)。MS(ES)
[M+H]+418。
实施例55
2-氰基-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢
-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺盐酸盐
![]()
a)2-氰基-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯
![]()
将2-溴-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(0.276
g，0.762mmol)在DMF(3mL)中的溶液用氰化亚铜(I)(0.082g，0.914mmol)
处理。所得褐色混合物在氩气氛在130℃加热30分钟，此时将其冷却至室温，
且通过![]()
CombiflashRf在24g硅胶上纯化，使用的梯度为庚烷:EtOAc
(0-5％)，得到2-氰基-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲
酯(0.045g，0.131mmol，17.24％产率)，其为粗制的红色油状物。MS(ES)
[M+H]+309。
b)2-氰基-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酸
![]()
按照实施例50b的一般步骤得到作为白色固体的2-氰基-5-(乙基(四氢
-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酸(0.043g，0.139mmol，95％产率)，
且不用纯化而使用。MS(ES)[M+H]+295。
c)2-氰基-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢
-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺盐酸盐
![]()
将2-氰基-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酸(0.041g，
0.139mmol)、3-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(0.029g，0.153
mmol)、EDC(0.032g，0.167mmol)和HOAt(0.023g，0.167mmol)合并。添
加DMF(1.5mL)和NMM(0.061mL，0.557mmol)。该反应混合物在室温在氩
气氛搅拌1h。反应混合物用水稀释(8mL)且搅拌5min。所得不均匀混合物
浓缩至![]()
HM-N。该物质通过![]()
CombiflashRf在30gC18aqGOLD
上纯化，使用的梯度为水中的0-100％MeOH，具有0.1％甲酸。产物级分用5M
HCl(1mL)处理且浓缩为黄色玻璃状固体。从MeOH蒸发得到2-氰基-N-((4,6-
二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-
甲基噻吩-3-甲酰胺(0.039g，0.080mmol，57.2％产率)，其为其盐酸盐(淡黄
色固体)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.57(s，1H)8.57(t，J＝4.80Hz，
1H)5.90(s，1H)4.29(d，J＝5.05Hz，2H)3.85(dd，J＝11.24，3.41Hz，2H)
3.22-3.32(m，2H)2.97-3.13(m，3H)2.19(s，3H)2.12(s，3H)2.01(s，3
H)1.68(d，J＝10.36Hz，2H)1.50(qd，J＝12.00，4.42Hz，2H)0.94(t，J＝7.07
Hz，3H)。MS(ES)[M+H]+429。
实施例56
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃
-4-基)氨基)-4-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩-3-甲酰胺盐酸盐
![]()
a)5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩-3-
甲酸甲酯
![]()
将在1,4-二噁烷(5mL)中的2-溴-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲
基噻吩-3-甲酸甲酯(0.169g，0.466mmol)、1-甲基哌嗪(0.078mL，0.700mmol)
和Cs2CO3(0.228g，0.700mmol)通过鼓泡氩气脱气10min。添加Pd2(dba)3
(0.043g，0.047mmol)和Xantphos(0.040g，0.070mmol)。将反应瓶密封且在
110℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，浓缩至![]()
HM-N上且通过
![]()
CombiflashRf使用50gC18aqGold纯化，使用的梯度为水:MeOHw/
0.1％甲酸(0-60％)。将产物级分浓缩，得到5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨
基)-4-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩-3-甲酸甲酯(0.039g，0.097mmol，20.82％
产率)，其为黄色油状物。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ3.94(dd，J＝11.87，
2.27Hz，2H)3.84(s，3H)3.35-3.45(m，2H)3.18-3.29(m，8H)2.90-3.02
(m，3H)2.80(s，3H)2.20(s，3H)1.79(dd，J＝12.76，1.64Hz，2H)1.52(qd，
J＝12.00，4.42Hz，2H)0.95(t，J＝7.07Hz，3H)。MS(ES)[M+H]+382。
b)5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩-3-
甲酸
![]()
按照实施例50b的一般步骤得到作为的黄色固体的5-(乙基(四氢-2H-吡
喃-4-基)氨基)-4-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩-3-甲酸(0.037g，0.096mmol，
94％产率)，且不用纯化而使用。MS(ES)[M+H]+368。
c)N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡
喃-4-基)氨基)-4-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩-3-甲酰胺盐酸盐
![]()
将5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩-3-
甲酸(0.037g，0.101mmol)、3-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
(0.021g，0.111mmol)、EDC(0.023g，0.121mmol)和HOAt(0.016g，0.121
mmol)合并。添加DMF(1.5mL)和NMM(0.044mL，0.403mmol)。该反应混
合物在室温在氩气氛搅拌2h。将混合物用水稀释(1.5mL)且通过![]()
CombiflashRf使用30gC18aqGold纯化，使用的梯度为水:MeOHw/0.1％甲
酸(0-60％)。将产物级分合并且浓缩为浅粉色玻璃状固体。该物质通过
RP-HPLC再纯化(![]()
30x100VarianPolarisC18，梯度为水中10-90％
MeCN，具有0.1％甲酸)。将产物级分合并，用1MHCl(1mL)处理，且浓缩，
得到N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃
-4-基)氨基)-4-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩-3-甲酰胺(0.009g，0.016mmol，
16.28％产率)，其为其盐酸盐(澄清玻璃状固体)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)
δ6.14(s，1H)4.47(d，J＝5.56Hz，2H)3.93(d，J＝11.62Hz，2H)3.37-3.44
(m，3H)3.03(t，J＝4.55Hz，4H)2.85-2.99(m，6H)2.60(s，3H)2.37(s，
3H)2.28(s，3H)2.22(s，3H)1.78(d，J＝12.38Hz，2H)1.41-1.64(m，2H)
0.94(t，J＝7.07Hz，3H)。MS(ES)[M+H]+502。
实施例57
3-(3-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-5-(乙基
(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基噻吩-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
![]()
a)3-(5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-2-
基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯
![]()
将在1,4-二噁烷(4mL)和水(1.333mL)中的2-溴-5-(乙基(四氢-2H-吡喃
-4-基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(0.191g，0.527mmol)、Cs2CO3(0.344g，
1.054mmol)和PdCl2(dppf)-DCM加合物(0.043g，0.053mmol)用3-(4,4,5,5-四
甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(0.191
mL，0.580mmol)处理。反应瓶用氩气吹洗，密封，且在85℃加热60min。
将反应混合物冷却至室温。将物质浓缩至![]()
HM-N上且通过![]()
CombiflashRf在50gC18aqGold上纯化，使用的梯度为水:MeOHw/0.1％甲
酸(0-100％)。将产物级分浓缩，得到3-(5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(甲
氧基羰基)-4-甲基噻吩-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(0.195g，0.411
mmol，78％产率)，其为浅橙色油状物。MS(ES)[M+H]+451。
b)3-(5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-2-基)
吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
![]()
将3-(5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-3-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-2-
基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(0.150g，0.333mmol)在MeOH(7.5mL)
中的溶液在室温在H2气氛还原过夜，使用催化的20％氢氧化钯/碳(Degussa类
型)(0.023g，0.033mmol)。第二天早上，将物质浓缩至![]()
HM-N上且
通过![]()
CombiflashRf在50gC18aqGold上纯化，使用的梯度为水:
MeOHw/0.1％甲酸(0-100％)。将产物级分浓缩，得到3-(5-(乙基(四氢-2H-吡
喃-4-基)氨基)-3-(甲氧基羰基)-4-甲基噻吩-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.115
g，0.229mmol，68.7％产率)，其为淡黄色油状物。MS(ES)[M+H]+453。
c)2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨
基)-4-甲基噻吩-3-甲酸
![]()
按照实施例50b的一般步骤得到2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-5-(乙
基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酸(0.111g，0.240mmol，95％
产率)，其为黄色固体，且不用纯化而使用。MS(ES)[M+H]+439。
d)3-(3-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-5-(乙
基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基噻吩-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
![]()
将2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨
基)-4-甲基噻吩-3-甲酸(0.111g，0.253mmol)、3-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶
-2(1H)-酮盐酸盐(0.053g，0.278mmol)、EDC(0.058g，0.304mmol)和HOAt
(0.041g，0.304mmol)合并。添加DMF(3mL)和NMM(0.111mL，1.012mmol)
were。该反应混合物在室温在氩气氛搅拌过夜。将混合物用10mL水稀释且
通过![]()
CombiflashRf在50gC18aqGold上纯化，使用的梯度为水:
MeOHw/0.1％甲酸(0-35％)。将产物级分合并，浓缩，且再从MeOH浓缩，
得到3-(3-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-5-(乙基
(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基噻吩-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.073g，
0.121mmol，47.8％产率)，其为淡黄色泡沫。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)
δ11.50(s，1H)8.10(t，J＝4.93Hz，1H)5.85(s，1H)4.23(d，J＝5.05Hz，2
H)3.83(d，J＝9.09Hz，2H)3.62-3.72(m，1H)3.53-3.61(m，1H)3.37-3.47
(m，1H)3.14-3.29(m，3H)3.00-3.10(m，1H)2.83-2.95(m，3H)2.19(s，
3H)2.14(宽单峰，1H)2.10(s，3H)1.92(s，3H)1.74-1.86(m，1H)1.68(d，
J＝12.63Hz，2H)1.32-1.47(m，11H)0.88(t，J＝6.95Hz，3H)。MS(ES)[M+H]+
573。
实施例58
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃
-4-基)氨基)-4-甲基-2-(吡咯烷-3-基)噻吩-3-甲酰胺盐酸盐
![]()
将3-(3-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-5-(乙
基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基噻吩-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.063g，
0.110mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的溶液用二噁烷(0.1mL，0.400mmol)中的
4MHCl处理且在室温搅拌。3天后，将反应混合物浓缩，得到N-((4,6-二甲
基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基
-2-(吡咯烷-3-基)噻吩-3-甲酰胺(0.051g，0.095mmol，87％产率)，其为其盐
酸盐(灰白色固体)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ6.60(s，1H)4.53(s，2H)
3.89-4.04(m，3H)3.75(dd，J＝11.49，8.21Hz，1H)3.56(ddd，J＝11.62，
8.59，2.78Hz，1H)3.37-3.45(m，3H)3.01-3.19(m，4H)2.45-2.56(m，
4H)2.41(s，3H)1.99-2.18(m，4H)1.82(d，J＝12.38Hz，2H)1.50-1.62(m，
2H)0.98(t，J＝6.95Hz，3H)。MS(ES)[M+H]+473。
实施例59
4-(3-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-5-(乙基
(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基噻吩-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
![]()
按照实施例57的一般步骤制备4-(3-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶
-3-基)甲基)氨基甲酰基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基噻吩-2-基)
哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.360g，0.583mmol，64.5％产率)且分离为灰白色固体。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.48(s，1H)8.00(t，J＝5.05Hz，1H)5.86
(s，1H)4.22(d，J＝5.05Hz，2H)3.96(d，J＝10.36Hz，2H)3.83(d，J＝8.59
Hz，2H)3.25(t，J＝10.86Hz，2H)3.02-3.14(m，1H)2.83-2.94(m，3H)
2.58-2.65(m，1H)2.21(s，3H)2.11(s，3H)1.92(s，3H)1.79(d，J＝11.37
Hz，2H)1.67(d，J＝10.61Hz，2H)1.35-1.47(m，12H)1.19-1.33(m，2H)
0.87(t，J＝6.95Hz，3H)。MS(ES)[M+H]+587。
实施例60
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃
-4-基)氨基)-4-甲基-2-(哌啶-4-基)噻吩-3-甲酰胺盐酸盐
![]()
按照实施例58的一般步骤制备N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)
甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-2-(哌啶-4-基)噻吩-3-甲酰胺
(0.177g，0.346mmol，60.5％产率)且分离为浅粉色泡沫。1HNMR(400MHz，
甲醇-d4)δ6.12(s，1H)4.44(s，2H)3.92(dd，J＝12.00，2.40Hz，2H)3.39-
3.49(m，2H)3.34-3.39(m，3H)3.07(td，J＝13.07，2.91Hz，2H)2.92-3.02
(m，3H)2.38(s，3H)2.27(s，3H)2.14(d，J＝13.89Hz，2H)2.03(s，3H)
1.73-1.94(m，4H)1.47-1.60(m，2H)0.94(t，J＝7.07Hz，3H)。MS(ES)
[M+H]+487。
实施例61
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃
-4-基)氨基)-4-甲基-2-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)噻吩-3-甲酰胺
![]()
按照实施例57的一般步骤制备N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)
甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-2-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶
-4-基)噻吩-3-甲酰胺(0.104g，0.198mmol，47.8％产率)且分离为淡黄色泡沫。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16(s，1H)8.04(t，J＝5.18Hz，1H)5.86(s，
1H)5.81(m，J＝3.50，3.50Hz，1H)4.20(d，J＝5.05Hz，2H)3.83(dd，J＝11.37，
2.78Hz，2H)3.25(t，J＝10.86Hz，2H)2.82-2.98(m，5H)2.38-2.45(m，
2H)2.30(宽单峰，2H)2.23(s，3H)2.20(s，3H)2.11(s，3H)1.90(s，3H)
1.69(d，J＝10.86Hz，2H)1.41(qd，J＝12.04，4.29Hz，2H)0.89(t，J＝6.95Hz，
3H)。MS(ES)[M+H]+499。
实施例62
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃
-4-基)氨基)-4-甲基-2-(1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)噻吩-3-甲酰胺
![]()
将N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡
喃-4-基)氨基)-4-甲基-2-(吡咯烷-3-基)噻吩-3-甲酰胺盐酸盐(0.051g，0.100
mmol)在CHCl3(2mL)中的浆液用TEA(60μL，0.430mmol)处理。搅拌1分钟
后，均匀的褐色溶液用甲烷磺酰氯(9μL，0.115mmol)处理且在室温在氩气
氛保持30min。反应溶液在![]()
CombiflashRf上在12g硅胶上纯化，使用
的梯度为庚烷:(3/1)EtOAc/EtOHw/1％NH4OH)。将产物级分浓缩，得到澄
清油状物。用MeOH研磨得到N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲
基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-2-(1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基)
噻吩-3-甲酰胺(0.032g，0.055mmol，55.1％产率)，其为白色固体。1HNMR
(400MHz，甲醇-d4)δ6.11(s，1H)4.45(d，J＝2.53Hz，2H)3.93(dd，J＝12.00，
2.15Hz，2H)3.80(tt，J＝9.66，7.14Hz，1H)3.59-3.69(m，1H)3.54(ddd，
J＝9.92，8.27，2.78Hz，1H)3.35-3.43(m，3H)3.16(t，J＝9.47Hz，1H)2.93
-3.04(m，3H)2.89(s，3H)2.40(s，3H)2.33(dtd，J＝12.60，6.52，6.52，
2.91Hz，1H)2.26(s，3H)2.04(s，3H)1.97-2.02(m，1H)1.79(dt，J＝12.76，
1.96Hz，2H)1.47-1.61(m，2H)0.95(t，J＝7.07Hz，3H)。MS(ES)[M+H]+
551。
实施例63
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃
-4-基)氨基)-4-甲基-2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)噻吩-3-甲酰胺
![]()
按照实施例62的一般步骤制备N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)
甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)
噻吩-3-甲酰胺(0.026g，0.044mmol，42.6％产率)且分离为白色固体。1HNMR
(400MHz，甲醇-d4)δ6.11(s，1H)4.44(s，2H)3.93(d，J＝8.08Hz，2H)3.75
(d，J＝12.13Hz，2H)3.36-3.43(m，2H)3.00-3.13(m，1H)2.92-2.99(m，
3H)2.86(s，3H)2.64-2.78(m，2H)2.40(s，3H)2.26(s，3H)1.93-2.08(m，
5H)1.78(d，J＝12.13Hz，2H)1.45-1.71(m，4H)0.94(t，J＝7.07Hz，3H)。
MS(ES)[M+H]+565。
实施例64
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基((反式)-4-(乙基
(甲基)氨基)环己基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺
![]()
a)5-((4-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)环己基)(乙基)氨基)-4-甲基噻吩-3-
甲酸甲酯
![]()
将5-氨基-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(160mg，0.934mmol)、甲基(4-氧代环
己基)氨基甲酸叔丁酯(255mg，1.121mmol)和AcOH(0.053mL，0.934mmol)
在DCE(6mL)中的溶液在室温搅拌30分钟。添加NaBH(OAc)3(792mg，3.74
mmol)且将溶液搅拌1h。添加乙醛(0.079mL，1.402mmol)且将溶液搅拌1h。
将反应用水(5mL)和1MNa2CO3(5mL)淬灭。将混合物用DCM(40mL)稀释
且分离各层。有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且蒸发。将残余物通
过柱色谱法纯化(10％EtAOc:己烷)，得到5-((4-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)
环己基)(乙基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(203mg，0.470mmol，50.3％产
率)，其为无色油状物(顺式和反式-异构体的7:3混合物)。1HNMR(400MHz，
CDCl3)δ7.94(d，J＝16.42Hz，1H)，3.86(s，4H)，2.87-3.05(m，2H)，2.63-2.83
(m，4H)，2.34(s，2H)，2.00(d，J＝7.58Hz，2H)，1.57-1.86(m，3H)，1.43-1.51
(m，11H)，0.86-1.05(m，3H)。MS(ES)[M+H]+411.2。
b)5-(乙基((反式)-4-(乙基(甲基)氨基)环己基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酸
![]()
向5-((4-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)环己基)(乙基)氨基)-4-甲基噻吩-3-
甲酸甲酯(203mg，0.494mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(2.5mL)。
将反应混合物搅拌1h，此时将其蒸发。将残余物在EtOAc(30mL)和1M
Na2CO3(20mL)中间分配。有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且蒸发。
向残余物在丙酮(7.5mL)中的溶液中添加碳酸钾(205mg，1.483mmol)
和碘乙烷(0.034mL，0.544mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，此时将
其过滤且蒸发。
向残余物在MeOH(10mL)中的溶液中添加5MNaOH(0.494mL，2.472
mmol)。将反应混合物在45℃加热24h，此时添加6MHCl(0.5mL)。将混合
物浓缩且将残余物通过制备型HPLC纯化(12至25％AcCN:H2O，具有0.1％甲
酸调节剂)，得到5-(乙基((反式)-4-(乙基(甲基)氨基)环己基)氨基)-4-甲基噻吩
-3-甲酸(80mg，0.231mmol，46.7％产率)，其为油状物。1HNMR(400MHz，
甲醇-d4)δ7.97(s，1H)，3.15-3.28(m，3H)，3.05(q，J＝7.07Hz，2H)，2.83-2.94
(m，1H)，2.78(s，3H)，2.31(s，3H)，2.00-2.21(m，4H)，1.61(dq，J＝2.53，
12.38Hz，2H)，1.38-1.51(m，2H)，1.34(t，J＝7.20Hz，3H)，0.96(t，J＝7.07
Hz，3H)。MS(ES)[M+H]+325.2。
c)N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基((反式)-4-(乙
基(甲基)氨基)环己基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺
![]()
向5-(乙基((反式)-4-(乙基(甲基)氨基)环己基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酸
(80mg，0.247mmol)在DMF(5mL)中的悬浮液中添加EDC(56.7mg，0.296
mmol)，然后添加HOAt(40.3mg，0.296mmol)和3-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡
啶-2(1H)-酮盐酸盐(55.8mg，0.296mmol)。5分钟后，添加NMM(0.108mL，
0.986mmol)且将反应混合物搅拌4h。添加水(1mL)且将反应混合物直接通过
制备型HPLC纯化(5至30％AcCN:水，具有0.1％甲酸)，得到N-((4,6-二甲基-2-
氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基((反式)-4-(乙基(甲基)氨基)环己基)氨
基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺(30mg，0.062mmol，25.2％产率)，其为白色泡沫状
物。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.56(s，1H)，6.13(s，1H)，4.45(s，2H)，
3.11-3.26(m，3H)，3.02(q，J＝6.91Hz，2H)，2.86(tt，J＝3.47，11.56Hz，
1H)，2.76(s，3H)，2.37(s，3H)，2.26(s，3H)，2.21(s，3H)，2.01-2.18(m，
4H)，1.52-1.66(m，2H)，1.37-1.51(m，2H)，1.32(t，J＝7.33Hz，3H)，0.95
(t，J＝7.07Hz，3H)。MS(ES)[M+H]+459.3。
实施例65
(4-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-3-甲基噻
吩-2-基)(乙基)氨基甲酸乙酯
![]()
a)5-((乙氧基羰基)(乙基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酸
![]()
向5-(乙基氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(100mg，0.502mmol)在CHCl3
(10mL)中的溶液中添加氯甲酸乙酯(0.241mL，2.509mmol)。将反应保持过
夜，此时将其浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(10％EtAOc:己烷)。
向纯化残余物在MeOH(5mL)中的溶液中添加1MNaOH(2mL，2.0
mmol)。将反应混合物搅拌过夜，此时将其用6MHCl中和且蒸发，得到5-((乙
氧基羰基)(乙基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酸(100mg，0.194mmol，38.7％产率)，
掺杂NaCl(推定50w/w％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.99-1.22
(m，6H)2.09-2.16(m，3H)3.55(q，J＝7.07Hz，3H)4.06(宽单峰，2H)8.13
(s，1H)12.69(宽单峰，1H)。MS(ES)[M+H]+258.0。
b)(4-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-3-甲基
噻吩-2-基)(乙基)氨基甲酸乙酯
![]()
向5-((乙氧基羰基)(乙基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酸(50mg，0.194mmol)
(与NaCl的混合物，推定50w/w％)在DMF(5mL)中的悬浮液中添加3-(氨基甲
基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮(32.5mg，0.214mmol)、EDC(44.7mg，0.233
mmol)和HOAt(31.7mg，0.233mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，此时添加
NMM(0.085mL，0.777mmol)。将反应混合物在40℃加热1h。添加水(2mL)
且将反应混合物通过制备型HPLC纯化(5至70％AcCN:H2O，具有0.1％甲酸)，
得到(4-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-3-甲基噻
吩-2-基)(乙基)氨基甲酸乙酯(35mg，0.085mmol，43.7％产率)，其为白色固
体。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.18(t，J＝7.07Hz，6H)2.15(s，3H)
2.26(s，3H)2.37(s，3H)3.64(q，J＝7.07Hz，2H)4.14(宽单峰，2H)4.39-
4.53(m，2H)6.13(s，1H)7.66(s，1H)。MS(ES)[M+H]+392.1。
实施例66
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(1-异丙基哌啶
-4-基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺
![]()
a)5-(乙基(1-异丙基哌啶-4-基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯
![]()
按照实施例64a所述的步骤，使用1-异丙基哌啶-4-酮，制备5-(乙基(1-异
丙基哌啶-4-基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(70.2％产率)，其为白色固体。1H
NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.07(s，1H)，3.84(s，3H)，2.98-3.29(m，6H)，
2.78(t，J＝11.62Hz，2H)，2.33(s，3H)，2.07(d，J＝13.14Hz，2H)，1.65-1.84
(m，2H)，1.25(d，J＝6.82Hz，6H)，0.97(t，J＝7.07Hz，3H)。MS(ES)[M+H]+
325.1。
b)N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(1-异丙基哌
啶-4-基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺
![]()
向5-(乙基(1-异丙基哌啶-4-基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(280mg，
0.863mmol)在MeOH(8mL)中的溶液中添加6MNaOH(1mL，6.0mmol)。
将反应混合物在45℃加热过夜，此时添加6MHCl(1mL)且将混合物浓缩。
向所得固体在DMF(5mL)中的悬浮液中添加3-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡
啶-2(1H)-酮(144mg，0.949mmol)、EDC(199mg，1.035mmol)和HOAt(141
mg，1.035mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，此时添加NMM(0.379mL，
3.45mmol)。将反应混合物在40℃加热1h。将反应混合物直接通过制备型
HPLC纯化(5-40％AcCN:H2O，具有0.1％甲酸作为调节剂)，得到N-((4,6-二甲
基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(1-异丙基哌啶-4-基)氨基)-4-甲基
噻吩-3-甲酰胺(156mg，0.305mmol，35.4％产率)，其为白色固体1HNMR(400
MHz，甲醇-d4)δ7.62(s，1H)，6.13(s，1H)，4.44(s，2H)，3.40-3.56(m，
3H)，2.90-3.20(m，5H)，2.37(s，3H)，2.26(d，J＝6.06Hz，6H)，2.15(d，
J＝12.13Hz，2H)，1.82(宽单峰，1H)，1.34(d，J＝6.82Hz，6H)，0.97(t，J＝7.07
Hz，3H)。MS(ES)[M+H]+445.2。
实施例67
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(3-氟哌啶-4-基)
氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺
![]()
a)4-(乙基(4-(甲氧基羰基)-3-甲基噻吩-2-基)氨基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁
酯
![]()
按照实施例64a所述的一般还原胺化步骤，制备4-(乙基(4-(甲氧基羰
基)-3-甲基噻吩-2-基)氨基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(728mg，51％)，其为油状
残余物。1HNMR(DMSO-d6)δ:8.11(s，1H)，4.59-5.03(m，1H)，4.16(宽
单峰，1H)，4.00(宽单峰，1H)，3.76(s，3H)，2.91-3.11(m，3H)，2.80(宽
单峰，1H)，2.67(dd，J＝3.8，1.8Hz，1H)，2.22(s，3H)，1.50-1.71(m，
2H)，1.37(s，8H)，0.80-0.90(m，4H)。MS(ES)[M+H]+401。
b)5-((1-(叔丁氧基羰基)-3-氟哌啶-4-基)(乙基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酸
![]()
按照实施例64a所述的一般皂化步骤，制备5-((1-(叔丁氧基羰基)-3-氟
哌啶-4-基)(乙基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酸(1.3g)。MS(ES)[M+H]+387。
c)4-((4-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-3-甲
基噻吩-2-基)(乙基)氨基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯
![]()
按照实施例64c所述的一般偶联步骤，制备4-((4-(((4,6-二甲基-2-氧代
-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)(乙基)氨基)-3-氟哌
啶-1-甲酸叔丁酯(848mg，92％)。1HNMR(DMSO-d6)δ:11.49(s，1H)，7.96
(t，J＝5.1Hz，1H)，7.65(s，1H)，5.86(s，1H)，4.91(宽单峰，1H)，4.78(宽
单峰，1H)，4.22(d，J＝5.3Hz，3H)，4.00(宽单峰，1H)，2.86-3.09(m，
4H)，2.73(s，1H)，2.08-2.21(m，9H)，1.56-1.71(m，2H)，1.30-1.45(m，
9H)，0.86(t，J＝7.1Hz，3H)。MS(ES)[M+H]+521。
d)N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(3-氟哌啶-4-
基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺
![]()
按照本文所述的一般Boc-脱保护步骤且通过快速色谱法纯化(DCM:
90/10/1DCM/MeOH/NH4OH)，制备N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-
基)甲基)-5-(乙基(3-氟哌啶-4-基)氨基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺(264mg，78％)。
1HNMR(DMSO-d6)δ:11.49(宽单峰，1H)，7.95(t，J＝5.1Hz，1H)，7.60-
7.67(m，1H)，5.86(s，1H)，4.77(宽单峰，1H)，4.22(d，J＝5.1Hz，2H)，
2.96-3.07(m，3H)，2.76-2.95(m，2H)，2.55-2.67(m，1H)，2.25-2.47(m，
1H)，2.06-2.21(m，9H)，1.60(qd，J＝12.3，4.2Hz，1H)，1.44-1.52(m，
1H)，0.86(t，J＝7.1Hz，3H)。MS(ES)[M+H]+421。
实施例68
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(哌啶-4-基)
吡咯烷-1-基)噻吩-3-甲酰胺盐酸盐
![]()
a)4-(1-羟基戊-4-烯-1-基)哌啶-1-甲酸苄基酯
![]()
经20min向4-甲酰基哌啶-1-甲酸苄基酯(2.3g，9.30mmol)在THF(70
mL)中的冷却的(-78℃)溶液中滴加丁-3-烯-1-基溴化镁0.5M在THF中的溶
液(37.2mL，18.60mmol)。将混合物在-78℃搅拌2h。将反应混合物用饱和
NH4Cl水溶液淬灭且用EtOAc萃取(3x)。萃取物用Na2SO4干燥且浓缩。将
残余物使用柱色谱法纯化(硅胶，0至80％EtOAc/己烷)，得到4-(1-羟基戊-4-
烯-1-基)哌啶-1-甲酸苄基酯(1.21g)，其为淡黄色油状物。1HNMR(400MHz，
CDCl3)δ1.17-1.89(m，9H)，2.08-2.38(m，2H)，2.76(宽单峰，2H)，3.39
-3.50(m，1H)，4.26(宽单峰，2H)，4.93-5.21(m，5H)，5.86(ddt，J＝17.05，
10.23，6.69，6.69Hz，1H)，7.31-7.46(m，5H)。MS(ES)[M+H]+304.1。
b)4-(1-溴代戊-4-烯-1-基)哌啶-1-甲酸苄基酯
![]()
向4-(1-羟基戊-4-烯-1-基)哌啶-1-甲酸苄基酯(850mg，2.80mmol)和四溴
化碳(1208mg，3.64mmol)在THF(16mL)中的冷却的(0℃)溶液中分批添加
三苯基膦(955mg，3.64mmol)。将混合物在室温搅拌5h。将混合物过滤且
浓缩滤液。将残余物使用柱色谱法纯化(硅胶，0至60％EtOAc/己烷)，得到
4-(1-溴代戊-4-烯-1-基)哌啶-1-甲酸苄基酯(402mg)，其为无色油状物。1H
NMR(400MHz，CDCl3)δ1.37-1.55(m，1H)，1.68-2.03(m，5H)，2.21(dq，
J＝15.16，7.49Hz，1H)，2.33-2.46(m，1H)，2.78(宽单峰，2H)，3.89-4.05
(m，1H)，4.98-5.23(m，4H)，5.79(m，1H)，7.30-7.47(m，5H)。MS(ES)
[M+H]+366.0，368.0。
c)4-(1-溴-4-氧代丁基)哌啶-1-甲酸苄基酯
![]()
向4-(1-溴代戊-4-烯-1-基)哌啶-1-甲酸苄基酯(400mg，1.092mmol)在丙
酮(3mL)和水(0.667mL)中的溶液中添加NMO(154mg，1.310mmol)和四氧
化锇(2.5％)在t-BuOH中的溶液(0.055mL，4.37μmol)。将混合物在室温搅拌
18h。反应混合物用EtOAc稀释且用水洗涤。有机层用Na2SO4干燥且浓缩。
将残余物用THF(6mL)和水(3mL)处理，且添加高碘酸钠(467mg，2.184
mmol)。反应混合物在室温搅拌1.5h。将反应混合物用水淬灭且用EtOAc
萃取(3x)。萃取物用Na2SO4干燥且浓缩，得到4-(1-溴-4-氧代丁基)哌啶-1-
甲酸苄基酯(360mg)，其为淡黄色油状物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.39
-1.57(m，1H)，1.69-1.94(m，2H)，1.99-2.11(m，1H)，2.16-2.32(m，
1H)，2.69-2.91(m，4H)，3.91-4.06(m，1H)，4.21-4.45(m，2H)，5.15
(s，2H)，7.31-7.44(m，5H)，9.81-9.90(m，1H)。MS(ES)[M+H]+368.0，
370.0。
d)4-(1-(4-(甲氧基羰基)-3-甲基噻吩-2-基)吡咯烷-2-基)哌啶-1-甲酸苄基
酯
![]()
向5-氨基-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(150mg，0.876mmol)在MeOH(8mL)
中的溶液中添加4-(1-溴-4-氧代丁基)哌啶-1-甲酸苄基酯(355mg，0.964mmol)
和AcOH(0.050mL，0.876mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟。添加
NaBH3CN(138mg，2.190mmol)且将混合物在回流下加热1h。将混合物用
水淬灭且用EtOAc萃取(3x)。萃取物用Na2SO4干燥且浓缩。将残余物使用
柱色谱法纯化(硅胶，0至60％EtOAc/己烷)，得到4-(1-(4-(甲氧基羰基)-3-
甲基噻吩-2-基)吡咯烷-2-基)哌啶-1-甲酸苄基酯(203mg)，其为淡黄色固体。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.10-1.32(m，2H)1.52-2.04(m，7H)2.30-
2.37(m，3H)2.56-2.86(m，3H)3.18-3.32(m，1H)3.42(dt，J＝9.28，5.72
Hz，1H)3.83-3.88(m，3H)4.22(宽单峰，2H)5.13(s，2H)7.29-7.46(m，
5H)7.70-7.81(m，1H)。MS(ES)[M+H]+443.2。
e)4-(1-(4-(甲氧基羰基)-3-甲基噻吩-2-基)吡咯烷-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁
酯
![]()
向4-(1-(4-(甲氧基羰基)-3-甲基噻吩-2-基)吡咯烷-2-基)哌啶-1-甲酸苄基
酯(200mg，0.452mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加33％HBr在AcOH
中的溶液(0.744mL，4.52mmol)。将混合物在室温搅拌5h。将混合物浓缩
且将残余物用10％NaHCO3处理且用EtOAc萃取。萃取物用Na2SO4干燥且
浓缩。
向油状残余物在DCM(5mL)中的溶液中添加TEA(0.189mL，1.356
mmol)和Boc2O(0.210mL，0.904mmol)。将混合物在室温搅拌6h，用10％
NaHCO3淬灭且用EtOAc萃取(3x)。萃取物用Na2SO4干燥且浓缩。将残余物
使用柱色谱法纯化(硅胶，0至60％EtOAc/己烷)，得到4-(1-(4-(甲氧基羰基)-3-
甲基噻吩-2-基)吡咯烷-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg)，其为无色油状物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.09-1.32(m，3H)，1.41-2.04(m，21H)，
2.33(s，3H)，2.46-2.66(m，2H)，2.78(dt，J＝9.16，7.42Hz，1H)，3.16-
3.29(m，1H)，3.42(dt，J＝9.35，5.68Hz，1H)，3.85(s，3H)，4.14(q，J＝7.16
Hz，1H)，7.76(s，1H)。MS(ES)[M+H]+409.1。
f)5-(2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)吡咯烷-1-基)-4-甲基噻吩-3-甲酸
![]()
向4-(1-(4-(甲氧基羰基)-3-甲基噻吩-2-基)吡咯烷-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁
酯(120mg，0.294mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中添加8MNaOH(0.184
mL，1.469mmol)。将混合物在60℃加热18h。将混合物浓缩以去除MeOH。
将残余物用水处理且用1NHCl酸化。过滤收集沉淀且真空干燥，得到
5-(2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)吡咯烷-1-基)-4-甲基噻吩-3-甲酸(110mg)，
其为灰白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.11-1.30(m，1H)，1.41-2.05
(m，20H)，2.35(s，3H)，2.50-2.67(m，2H)，2.74-2.90(m，1H)，3.19-
3.31(m，1H)，3.45(dt，J＝9.22，5.62Hz，1H)，7.91(s，1H)。MS(ES)[M+H]+
395.1。
g)4-(1-(4-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-3-
甲基噻吩-2-基)吡咯烷-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
![]()
向5-(2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)吡咯烷-1-基)-4-甲基噻吩-3-甲酸
(110mg，0.279mmol)在DMSO(3mL)中的溶液中添加3-(氨基甲基)-4,6-二
甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(68.4mg，0.362mmol)、NMM(0.184mL，1.673
mmol)、EDC(107mg，0.558mmol)和HOAt(76mg，0.558mmol)。将混合
物在室温搅拌18h。将反应混合物用水淬灭。过滤收集沉淀，用水洗涤，且
真空干燥，得到4-(1-(4-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲
酰基)-3-甲基噻吩-2-基)吡咯烷-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg)，其为灰白
色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.10-1.23(m，1H)，1.41-2.02(m，
20H)，2.27(m，6H)，2.40(s，3H)，2.49-2.67(m，2H)，2.70-2.83(m，1
H)，3.16-3.27(m，1H)，3.40(dt，J＝9.16，5.65Hz，1H)，4.47-4.56(m，
2H)，5.95(s，1H)，7.19-7.36(m，3H)。MS(ES)[M+H]+529.2。
h)N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(哌啶-4-
基)吡咯烷-1-基)噻吩-3-甲酰胺盐酸盐
![]()
向4-(1-(4-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-3-
甲基噻吩-2-基)吡咯烷-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.227mmol)在1,4-
二噁烷(3mL)中的悬浮液中添加4NHCl在二噁烷中的溶液(1mL，4.00
mmol)。将混合物在室温搅拌3h。将混合物浓缩且将残余物使用反相HPLC
纯化。将包含产物的级分合并，用1NHCl处理，且浓缩，得到N-((4,6-二
甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-5-(2-(哌啶-4-基)吡咯烷-1-基)噻
吩-3-甲酰胺(55mg)，其为其盐酸盐(浅棕色固体)。1HNMR(400MHz，
DMSO-d6)δ1.34-1.52(m，2H)1.60-2.01(m，8H)2.13-2.34(m，9H)2.63
-2.83(m，3H)3.12-3.41(m，4H)4.18-4.33(m，2H)5.67-5.85(m，1H)6.06
-6.15(m，1H)7.54(s，1H)8.33(宽单峰，1H)8.67-9.02(m，2H)。MS(ES)
[M+H]+429.2。
实施例69
5-([2,4'-联哌啶]-1-基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲
基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺盐酸盐
![]()
a)4-(1-羟基己-5-烯-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
![]()
经10min向4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，4.69mmol)在THF(20mL)
中的冷却的(-78℃)溶液中滴加戊-4-烯-1-基溴化镁(11.25mL，5.63mmol)。
将混合物在-78℃保持2h。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭且用
EtOAc萃取(3x)。萃取物用Na2SO4干燥且浓缩。将残余物使用柱色谱法纯化
(硅胶，0至80％EtOAc/己烷)，得到4-(1-羟基己-5-烯-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁
酯(780mg)，其为淡黄色油状物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.14-1.87(m，
18H)，2.02-2.21(m，2H)，2.67(m，2H)，3.31-3.50(m，1H)，4.02-4.29
(m，2H)，4.92-5.12(m，2H)，5.83(ddt，J＝16.99，10.29，6.57，6.57Hz，
1H)。MS(ES)[M+H]+284.2。
b)4-(1-溴代己-5-烯-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
![]()
向4-(1-羟基己-5-烯-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(770mg，2.72mmol)和四溴
化碳(1171mg，3.53mmol)在THF(12mL)中的冷却的(0℃)溶液中分批添加
三苯基膦(926mg，3.53mmol)。将混合物在室温搅拌18h。将混合物过滤且
浓缩滤液。将残余物使用柱色谱法纯化(硅胶，0至60％EtOAc/己烷)，得到
4-(1-溴代己-5-烯-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(540mg)，其为无色油状物。1H
NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25-2.30(m，20H)，2.69(宽单峰，1H)，3.33-
3.54(m，1H)，4.19(宽单峰，1H)，4.93-5.07(m，2H)，5.70-5.97(m，1H)。
MS(ES)[M+H]+346.1，348.1。
c)4-(1-溴-5-氧代戊基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
![]()
向4-(1-溴代己-5-烯-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(530mg，1.530mmol)在丙
酮(8mL)和水(0.9mL)中的溶液中添加NMO(215mg，1.837mmol)和四氧化
锇(t-BuOH中2.5％，0.077mL，6.12μmol)。将混合物在室温搅拌18h。反
应混合物用EtOAc稀释且用水洗涤。有机层用Na2SO4干燥且浓缩。将残余
物用THF(6mL)和水(3mL)处理。添加高碘酸钠(655mg，3.06mmol)。将反
应混合物在室温搅拌1.5h。将反应混合物用水淬灭且用EtOAc萃取(3x)。萃
取物用Na2SO4干燥且浓缩，得到4-(1-溴-5-氧代戊基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(480
mg)，其为淡黄色油状物。MS(ES)[M+Na]+370.1，372.1。
d)1-(4-(甲氧基羰基)-3-甲基噻吩-2-基)-[2,4’-联哌啶]-1’-甲酸叔丁酯
![]()
向5-氨基-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(120mg，0.701mmol)在MeOH(4mL)
中的溶液中添加4-(1-溴-5-氧代戊基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(269mg，0.771mmol)
和AcOH(0.040mL，0.701mmol)。将混合物在室温搅拌30min。添加
NaBH3CN(176mg，2.80mmol)且将混合物在65℃加热7h。将混合物用水
淬灭且用EtOAc萃取(3x)。萃取物用Na2SO4干燥且浓缩。将残余物使用柱
色谱法纯化(硅胶，0至60％EtOAc/己烷)，得到1-(4-(甲氧基羰基)-3-甲基噻
吩-2-基)-[2,4’-联哌啶]-1’-甲酸叔丁酯(84mg)，其为淡黄色油状物。1HNMR
(400MHz，CDCl3)δ1.09-1.87(m，20H)，2.28-2.73(m，8H)，3.02(m，1
H)，3.86(m，4H)，4.76-4.79(m，1H)，7.91(s，1H)。MS(ES)[M+H]+423.2。
e)5-(1'-(叔丁氧基羰基)-[2,4'-联哌啶]-1-基)-4-甲基噻吩-3-甲酸
![]()
向1-(4-(甲氧基羰基)-3-甲基噻吩-2-基)-[2,4’-联哌啶]-1’-甲酸叔丁酯
(56mg，0.133mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中添加NaOH(0.166mL，0.663
mmol)。将混合物在40℃加热18h。将混合物浓缩以去除MeOH。剩余水
溶液用1NHCl酸化，且过滤收集沉淀且真空干燥，得到5-(1'-(叔丁氧基羰
基)-[2,4'-联哌啶]-1-基)-4-甲基噻吩-3-甲酸(50mg)，其为灰白色固体。1HNMR
(400MHz，CDCl3)δ1.14–2.30(m，20H)，2.30-2.70(m，8H)，3.05-3.07
(m，1H)，4.03-4.17(m，1H)，8.03(s，1H)。MS(ES)[M+H]+409.2。
f)1-(4-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-3-甲
基噻吩-2-基)-[2,4’-联哌啶]-1’-甲酸叔丁酯
![]()
向5-(1'-(叔丁氧基羰基)-[2,4'-联哌啶]-1-基)-4-甲基噻吩-3-甲酸(50mg，
0.122mmol)在DMSO(2mL)中的溶液中添加3-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶
-2(1H)-酮盐酸盐(30.0mg，0.159mmol)、NMM(0.067mL，0.612mmol)、EDC
(46.9mg，0.245mmol)和HOAt(33.3mg，0.245mmol)。将混合物在室温搅
拌18h。将反应用水淬灭。过滤收集沉淀，用水洗涤且真空干燥，得到
1-(4-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩
-2-基)-[2,4’-联哌啶]-1’-甲酸叔丁酯(53mg)，其为灰白色固体。1HNMR(400
MHz，DMSO-d6)δ0.93-1.18(m，2H)，1.36(s，15H)，1.48-1.73(m，5H)，
2.08-2.24(m，10H)，2.93(d，J＝11.37Hz，1H)，3.91(d，J＝11.37Hz，2H)，
4.17-4.29(m，2H)，5.86(s，1H)，7.62(s，1H)，7.95(t，J＝5.05Hz，1H)。
MS(ES)[M+H]+543.6。
g)5-([2,4'-联哌啶]-1-基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲
基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺盐酸盐
![]()
向1-(4-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-3-甲
基噻吩-2-基)-[2,4’-联哌啶]-1’-甲酸叔丁酯(51mg，0.094mmol)在DCM(2mL)
中的溶液中添加TFA(0.5mL，6.49mmol)。将混合物在室温搅拌5h。将混
合物浓缩且将残余物使用反相HPLC纯化。包含产物的级分用1NHCl处理
且浓缩，得到5-([2,4'-联哌啶]-1-基)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-
基)甲基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺(29mg)，其为其盐酸盐(灰白色固体)。1HNMR
(400MHz，DMSO-d6)δ1.31-1.83(m，10H)，2.09-2.25(m，8H)，2.62-2.77
(m，1H)，2.94(d，J＝11.87Hz，1H)，3.20(d，J＝11.37Hz，2H)，4.17-4.33
(m，2H)，5.93(s，1H)，7.68(s，1H)，8.07(宽单峰，1H)。MS(ES)[M+H]+
443.2。
实施例70
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-5-(1,2,3,4-四氢
异喹啉-5-基)噻吩-3-甲酰胺盐酸盐
![]()
a)5-溴-4-甲基噻吩-3-甲酸
![]()
向5-溴-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(350mg，1.489mmol)在MeOH(8mL)
中的溶液中添加4NNaOH(1.861mL，7.44mmol)。将混合物在室温搅拌4h。
将混合物浓缩。将残余物用水处理，用1NHCl酸化且用EtOAc萃取(3x)。
萃取物用Na2SO4干燥且浓缩。将残余物真空干燥，得到5-溴-4-甲基噻吩-3-
甲酸(320mg)，其为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.48(s，3
H)，8.24(s，1H)。MS(ES)[M+H]+220.8，222.8。
b)5-溴-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基噻吩-3-
甲酰胺
![]()
向5-溴-4-甲基噻吩-3-甲酸(320mg，1.447mmol)在DMSO(8mL)中的溶
液中添加3-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(355mg，1.882
mmol)、NMM(0.955mL，8.68mmol)、EDC(555mg，2.89mmol)和HOAt(394
mg，2.89mmol)。将混合物在室温搅拌18h。将反应混合物用水淬灭，过滤
收集沉淀且真空干燥，得到5-溴-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)
甲基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺(460mg)，其为白色固体。1HNMR(400MHz，
DMSO-d6)δ2.11(s，3H)，2.17(s，3H)，2.23(s，3H)，4.23(d，J＝5.05Hz，
2H)，5.86(s，1H)，7.93(s，1H)，8.18(t，J＝4.93Hz，1H)，11.49(宽单峰，
1H)。MS(ES)[M+H]+355.0，357.0。
c)5-(4-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-3-甲
基噻吩-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
![]()
向10mL微波管添加5-溴-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲
基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺(60mg，0.169mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧
杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(79mg，0.220mmol)、
DMF(2mL)和2MNa2CO3(0.338mL，0.676mmol)。将混合物通过鼓泡氮气
脱气5分钟。添加Pd(PPh3)4(19.52mg，0.017mmol)且将管密封。将混合物
在80℃在微波反应器中加热9h。冷却混合物，用水稀释，且用EtOAc萃
取(3x)。萃取物用Na2SO4干燥且浓缩。将残余物使用柱色谱法纯化(硅胶，0
至100％EtOAc/己烷)，得到5-(4-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲
基)氨基甲酰基)-3-甲基噻吩-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(31
mg)，其为淡黄色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.50(s，9H)，1.68(宽
单峰，3H)，2.16(s，3H)，2.29(s，3H)，2.42(s，3H)，2.60(m，2H)，
3.56(宽单峰，2H)，4.46-4.72(m，4H)，5.99(s，1H)，7.06-7.27(m，3H)，
7.44(br.s.1H)，7.64(s，1H)。MS(ES)[M+H]+508.2。
d)N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-5-(1,2,3,4-四
氢异喹啉-5-基)噻吩-3-甲酰胺盐酸盐
![]()
向5-(4-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-3-甲
基噻吩-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(31mg，0.061mmol)在DCM
(3mL)中的溶液中添加TFA(400μL，5.19mmol)。将混合物在室温搅拌2h。
将混合物浓缩且将残余物再溶于THF(2mL)，用1NHCl处理且浓缩。将残
余物真空干燥，得到N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基
-5-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)噻吩-3-甲酰胺(27mg)，其为其盐酸盐(浅棕色固
体)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.05(s，3H)，2.13(s，3H)，2.21(s，
3H)，2.67(t，J＝6.06Hz，2H)，3.32(宽单峰，2H)，4.21-4.41(m，4H)，
5.91(s，1H)，7.21(dd，J＝6.95，1.64Hz，1H)，7.28-7.43(m，2H)，8.18
(t，J＝4.93Hz，1H)。MS(ES)[M+H]+443.2。
实施例71
(Z)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-5-(5-吗啉代
戊-2-烯-3-基)噻吩-3-甲酰胺
![]()
a)5-(3-氯丙酰基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯
![]()
向氯化铝(186mg，1.398mmol)在DCM(30mL)中的冷却的(0℃)混合物
中滴加3-氯丙酰氯(0.123mL，1.282mmol)在DCM(5mL)中的溶液，然后滴
加4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(182mg，1.165mmol)在DCM(5mL)中的溶液。将
反应混合物搅拌16h。LCMS显示10％转化。向该反应混合物添加额外的氯
化铝(186mg，1.398mmol)和3-氯丙酰氯(0.123mL，1.282mmol)。将反应混
合物搅拌16h，此时将其用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩，
得到5-(3-氯丙酰基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(265mg，1.07mmol，92％产率)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.85(s，3H)3.36(t，J＝6.69Hz，2H)3.86-4.01
(m，5H)8.27(s，1H)。MS(ES)[M+H]+246.9。
b)4-甲基-5-(3-吗啉代丙酰基)噻吩-3-甲酸甲酯
![]()
将5-(3-氯丙酰基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(248mg，1.005mmol)和吗啉
(4mL，45.9mmol)的混合物在微波反应器中在150℃加热5min。将混合物
在减压下浓缩且用水稀释。该混合物用DCM萃取，用盐水洗涤，用MgSO4
干燥，过滤且在减压下浓缩。将残余物通过![]()
纯化(0％至100％
EtOAc:Hex；10g-HP-硅胶柱)，得到4-甲基-5-(3-吗啉代丙酰基)噻吩-3-甲酸
甲酯(187mg，0.69mmol，62.6％产率)，其为固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)
δ2.53(宽单峰，4H)2.78-2.95(m，5H)3.08(t，J＝6.82Hz，2H)3.73(t，J＝4.29
Hz，4H)3.89(s，3H)8.24(s，1H)。MS(ES)[M+H]+298.0。
c)(Z)-4-甲基-5-(5-吗啉代戊-2-烯-3-基)噻吩-3-甲酸甲酯
![]()
向乙基三苯基鏻溴化物(278mg，0.748mmol)的冷却的(0℃)溶液中滴加
1Nt-BuOK(740μL，0.740mmol)。该反应混合物在室温搅拌1h。将反应混
合物在干冰/丙酮浴中冷却且滴加4-甲基-5-(3-吗啉代丙酰基)噻吩-3-甲酸甲
酯(187mg，0.629mmol)。该反应混合物在室温搅拌16h，此时其在减压下浓
缩。将残余物通过![]()
纯化(0％至100％EtOAc:Hex；25g-HP-硅胶柱)，
得到(Z)-4-甲基-5-(5-吗啉代戊-2-烯-3-基)噻吩-3-甲酸甲酯(172mg，0.566
mmol，88％产率)，其为油状物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.51(d，J＝6.82
Hz，3H)2.27(s，3H)2.31-2.66(m，8H)3.71(宽单峰，4H)3.82-4.02(m，
3H)5.76-6.02(m，1H)8.07(s，1H)。MS(ES)[M+H]+310.1。
d)(Z)-4-甲基-5-(5-吗啉代戊-2-烯-3-基)噻吩-3-甲酸
![]()
将(Z)-4-甲基-5-(5-吗啉代戊-2-烯-3-基)噻吩-3-甲酸甲酯(45mg，0.145
mmol)和1NNaOH(0.218mL，0.218mmol)在EtOH(10mL)和水(10mL)中的
溶液在回流下加热5h，此时其在减压下浓缩。将残余物通过RP-HPLC纯化
(![]()
GeminiNX5uC18110A，AXI，100x30mm，5微米，7分钟梯度:
5％CH3CN/H2O/0.1％甲酸至50％CH3CN/H2O/0.1％甲酸)，得到(Z)-4-甲基
-5-(5-吗啉代戊-2-烯-3-基)噻吩-3-甲酸(24mg，0.84mmol，57.7％产率)。1H
NMR(400MHz，CDCl3)δ11.13-12.21(m，1H)，8.49(s，1H)，8.02(s，1H)，
5.84(q，J＝6.74Hz，1H)，3.85(t，J＝4.67Hz，4H)，2.57-3.05(m，8H)，2.18
(s，3H)，1.51(d，J＝6.82Hz，3H)。MS(ES)[M+H]+296.0。
e)(Z)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-5-(5-吗啉
代戊-2-烯-3-基)噻吩-3-甲酰胺
![]()
向(Z)-4-甲基-5-(5-吗啉代戊-2-烯-3-基)噻吩-3-甲酸(24.8mg，0.084mmol)
在DMSO(20mL)中的溶液中添加3-(氨基甲基)-4,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮盐
酸盐(20.59mg，0.109mmol)、NMM(0.046mL，0.420mmol)、HOAt(22.85mg，
0.168mmol)和EDC(32.2mg，0.168mmol)。将混合物在室温搅拌18h。将混
合物用水淬灭且用DCM萃取。DCM萃取物用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤
且真空浓缩，得到(Z)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基
-5-(5-吗啉代戊-2-烯-3-基)噻吩-3-甲酰胺(28mg，0.065mmol，78％产率)，其
为白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.60(宽单峰，1H)，7.56(s，1H)，
7.39(t，J＝5.81Hz，1H)，5.97(s，1H)，5.80(d，J＝6.06Hz，1H)，4.53(d，
J＝5.81Hz，2H)，3.71(宽单峰，4H)，2.41(s，11H)，2.28(s，3H)，2.21(s，
3H)，1.49(d，J＝6.57Hz，3H)。MS(ES)[M+H]+430.1。
实施例72
(Z)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-5-(6-(4-甲基
哌嗪-1-基)己-2-烯-3-基)噻吩-3-甲酰胺
![]()
a)5-(4-氯丁酰基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯
![]()
向氯化铝(4.10g，30.7mmol)在DCM(30mL)中的冷却的(0℃)混合物中
添加4-氯丁酰氯(3.07mL，28.8mmol)在DCM(5mL)中的溶液，然后滴加4-
甲基噻吩-3-甲酸甲酯(3g，19.21mmol)在DCM(5mL)中的溶液。将反应混合
物搅拌16h，此时LCMS显示50％转化。向该混合物添加氯化铝(4.10g，30.7
mmol)和4-氯丁酰氯(3.07mL，28.8mmol)。将反应混合物搅拌16h。将反应
混合物倒在冰上且分离各相。有机层用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且在减
压下浓缩。将残余物通过![]()
纯化(0％至100％DCM:Hex；50g-HP-硅胶
柱)。将残余物用庚烷研磨，得到5-(4-氯丁酰基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(5.3
g，10.09mmol，52.5％产率)，其为灰色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ
8.24(s，1H)，3.90(s，3H)，3.69(t，J＝6.19Hz，2H)，3.09(t，J＝6.95Hz，
2H)，2.84(s，3H)，2.24(五重峰，J＝6.57Hz，2H)。MS(ES)[M+H]+260.9。
b)4-甲基-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁酰基)噻吩-3-甲酸甲酯
![]()
将5-(4-氯丁酰基)-4-甲基噻吩-3-甲酸甲酯(1.30g，4.99mmol)和1-甲基
哌嗪(3mL，4.99mmol)的混合物在150℃在微波反应器中加热5分钟，此
时其在减压下浓缩。残余物用DCM稀释且用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤
且浓缩。将残余物通过![]()
纯化(0％至20％MeOH:DCM；50g-HP-硅胶
柱)，得到4-甲基-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁酰基)噻吩-3-甲酸甲酯(645mg，
1.988mmol，39.9％产率)，其为灰白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.21
(s，1H)，3.89(s，3H)，2.89(t，J＝6.95Hz，2H)，2.83(s，3H)，2.43(t，J＝7.07
Hz，2H)，2.29(s，3H)，1.96(五重峰，J＝7.01Hz，2H)。MS(ES)[M+H]+325.1。
c)(Z)-4-甲基-5-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)己-2-烯-3-基)噻吩-3-甲酸甲酯
![]()
向乙基三苯基鏻溴化物(1613mg，4.35mmol)的冷却的(0℃)溶液中滴加
1Nt-BuOK(4.35mL，4.35mmol)。该反应混合物在室温搅拌1h。将反应混
合物在干冰/丙酮浴中冷却且滴加4-甲基-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁酰基)噻吩
-3-甲酸甲酯(470mg，1.449mmol)。将反应混合物在0℃搅拌3h，此时其
在减压下浓缩。残余物用DCM稀释，用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且真
空浓缩。将残余物通过![]()
纯化(0％至100％EtOAc:Hex然后0至15％
MeOH；DCM；25g-HP-硅胶柱)，得到(Z)-4-甲基-5-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)
己-2-烯-3-基)噻吩-3-甲酸甲酯(471mg，1.399mmol，96％产率)，其为油状物。
MS(ES)[M+H]+337.177％纯度。
d)(Z)-4-甲基-5-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)己-2-烯-3-基)噻吩-3-甲酸盐酸盐
![]()
将(Z)-4-甲基-5-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)己-2-烯-3-基)噻吩-3-甲酸甲酯(270
mg，0.743mmol)和1NNaOH(0.218mL，0.218mmol)在EtOH(10mL)和水
(10mL)中的溶液在回流下加热2h，此时其在减压下浓缩。向该残余物添加
1NHCl直到混合物为酸性。将混合物浓缩，得到(Z)-4-甲基-5-(6-(4-甲基哌
嗪-1-基)己-2-烯-3-基)噻吩-3-甲酸盐酸盐(250mg，0.775mmol，96％产率)，
其为固体。1HNMR(400MHz，D2O)δ8.12-8.22(m，1H)，5.82(q，J＝6.65Hz，
1H)，3.26-4.06(m，8H)，3.05-3.25(m，2H)，2.93(d，J＝2.78Hz，3H)，2.33
(t，J＝7.20Hz，2H)，2.11(s，3H)，1.60-1.80(m，2H)，1.38(d，J＝6.82Hz，
3H)。MS(ES)[M+H]+323.1。
e)(Z)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-5-(6-(4-甲
基哌嗪-1-基)己-2-烯-3-基)噻吩-3-甲酰胺
![]()
向(Z)-4-甲基-5-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)己-2-烯-3-基)噻吩-3-甲酸盐酸盐
(250mg，0.697mmol)在DMSO(20mL)中的溶液中添加3-(氨基甲基)-4,6-二
甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(171mg，0.905mmol)、NMM(0.613mL，5.57
mmol)、HOAt(190mg，1.393mmol)和EDC(267mg，1.393mmol)。将混合
物在室温搅拌3h。将残余物通过RP-HPLC纯化(![]()
GeminiNX5uC18
110A，AXIA，100x30mm，5微米，7分钟梯度:5％CH3CN/H2O/0.1％甲酸
至40％CH3CN/H2O/0.1％甲酸)，得到(Z)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡
啶-3-基)甲基)-4-甲基-5-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)己-2-烯-3-基)噻吩-3-甲酰胺(173
mg，0.379mmol，54.4％产率)，其为固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.40
(s，1H)，7.56(s，1H)，7.32-7.47(m，1H)，6.00(s，1H)，5.74(q，J＝6.65Hz，
1H)，4.52(d，J＝5.81Hz，2H)，2.65-3.06(m，8H)，2.54(s，3H)，2.38-2.50
(m，5H)，2.26-2.36(m，5H)，2.18(s，3H)，1.45-1.62(m，5H)。MS(ES)[M+H]+
457.2。
实施例73
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-5-(6-(4-甲基哌
嗪-1-基)己-3-基)噻吩-3-甲酰胺
![]()
a)4-甲基-5-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)己-3-基)噻吩-3-甲酸甲酯
![]()
将(Z)-4-甲基-5-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)己-2-烯-3-基)噻吩-3-甲酸甲酯(157
mg)在MeOH中的混合物在![]()
(Pd/C，100巴，50℃)上每天氢化7小时，
历时4天，得到4-甲基-5-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)己-3-基)噻吩-3-甲酸甲酯(157
mg，0.464mmol，67.6％产率)，其为油状物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ
7.95(s，1H)，3.78-3.93(m，3H)，2.50-2.93(m，10H)，2.32-2.45(m，9H)，
1.64-1.81(m，2H)，1.32-1.61(m，5H)，0.80(t，J＝7.45Hz，3H)。MS(ES)[M+H]+
339.2。
b)N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-5-(6-(4-甲基
哌嗪-1-基)己-3-基)噻吩-3-甲酰胺
![]()
按照实施例72d和72e的一般步骤，制备N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢
吡啶-3-基)甲基)-4-甲基-5-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)己-3-基)噻吩-3-甲酰胺(151
mg，0.329mmol，71.0％产率)，其为固体。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.38
(宽单峰，1H)，7.60(s，1H)，6.13(s，1H)，4.32-4.64(m，2H)，3.37(s，2H)，
2.91-3.10(m，5H)，2.82(宽单峰，3H)，2.55-2.66(m，5H)，2.37(s，3H)，
2.26(d，J＝1.01Hz，6H)，1.70-1.95(m，2H)，1.34-1.64(m，4H)，0.84(t，
J＝7.45Hz，3H)。MS(ES)[M+H]+459.3。
实施例74
(Z)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(6-(4-(二甲基氨
基)哌啶-1-基)己-2-烯-3-基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺甲酸盐
![]()
按照实施例72的一般步骤，制备(Z)-N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡
啶-3-基)甲基)-5-(6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)己-2-烯-3-基)-4-甲基噻吩-3-甲
酰胺(145mg，0.273mmol，69.8％产率)，为其甲酸盐。1HNMR(400MHz，
甲醇-d4)δ8.41(s，1H)，7.74(s，1H)，6.13(s，1H)，5.85(q，J＝6.82Hz，1H)，
4.46(s，2H)，3.37(s，3H)，2.70-2.75(m，7H)，2.61-2.69(m，2H)，2.32-2.52
(m，8H)，2.26(s，4H)，2.17(s，3H)，2.11(d，J＝12.88Hz，2H)，1.58-1.90
(m，5H)，1.51(d，J＝6.82Hz，3H)。MS(ES)[M+H]+485.3。
按照本文所述的一般步骤，制备以下化合物:
实施例75
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃
-4-基)氨基)-2-(呋喃-3-基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺
![]()
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.92(t，J＝6.95Hz，3H)1.44(m，
J＝12.00，12.00，12.00，4.50Hz，2H)1.72(m，J＝12.40，1.80Hz，2H)1.94
(s，3H)2.11(s，3H)2.16(s，3H)2.87-2.99(m，3H)3.21-3.30(m，2H)3.84
(m，J＝11.40，3.00Hz，2H)4.24(d，J＝4.80Hz，2H)5.85(s，1H)6.56(m，
J＝1.90，0.90Hz，1H)7.62(t，J＝1.64Hz，1H)7.81(m，J＝1.50，0.80Hz，
1H)8.22(t，J＝4.93Hz，1H)11.47(宽单峰，1H)。MS(ES)[M+H]+470.4。
实施例76
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃
-4-基)氨基)-2-(呋喃-2-基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺
![]()
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.92(t，J＝6.95Hz，3H)1.38-1.50(m，
2H)1.69-1.76(m，2H)1.94(s，3H)2.11(s，3H)2.19(s，3H)2.89-3.00(m，
3H)3.22-3.31(m，2H)3.84(dd，J＝11.49，2.91Hz，2H)4.27(d，J＝4.80Hz，
2H)5.86(s，1H)6.44-6.49(m，2H)7.59(t，J＝1.26Hz，1H)8.27(t，J＝4.93
Hz，1H)11.46(宽单峰，1H)。MS(ES)[M+H]+470.2。
实施例77
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(((反式)-4-(二甲基氨
基)环己基)(乙基)氨基)-2-(呋喃-3-基)-4-甲基噻吩-3-甲酰胺
![]()
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.91(t，J＝6.95Hz，3H)1.16-1.29(m，
4H)1.82(d，J＝9.09Hz，2H)1.88-1.95(m，5H)2.11(s，3H)2.16(s，3H)
2.23(s，6H)2.69(m，J＝9.60Hz，2H)2.91(q，J＝6.91Hz，2H)4.24(d，J＝5.05
Hz，2H)5.85(s，1H)6.55(dd，J＝1.89，0.88Hz，1H)7.61(t，J＝1.64Hz，
1H)7.79(s，1H)8.19(t，J＝4.93Hz，1H)11.47(宽单峰，1H)。MS(ES)[M+H]+
511.4。
实施例78
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃
-4-基)氨基)-4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-3-甲酰胺
![]()
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.92(t，J＝7.07Hz，3H)1.44(m，
J＝12.00，12.00，12.00，4.30Hz，2H)1.72(m，J＝10.60Hz，2H)1.92(s，3
H)2.11(s，3H)2.16(s，3H)2.86-2.97(m，3H)3.21-3.30(m，2H)3.80(s，
3H)3.84(m，J＝11.50，2.40Hz，2H)4.24(d，J＝5.05Hz，2H)5.86(s，1H)
7.45(s，1H)7.78(s，1H)8.17(t，J＝4.93Hz，1H)11.47(s，1H)。MS(ES)
[M+H]+484.3。
测定方案1
评估本文包含的化合物抑制PRC2复合物中EZH2的甲基转移酶活性的
能力。人PRC2复合物是通过如下制备的：在Sf9细胞中共表达5个成员蛋白
(FLAG-EZH2、EED、SUZ12、RbAp48、AEBP2)的每一个，然后共纯化。
酶活性是通过闪烁迫近分析法(SPA)测定的，其中将氚代甲基从3H-SAM转移
至单核小体(mononucleosome)组蛋白H3上的赖氨酸残基上，所述单核小体是
从HeLa细胞纯化得到的。单核小体在SPA珠上被捕获并将所得信号在
ViewLux读板器上读取。
部分A.化合物的制备
1.将固体溶于100％DMSO中制备10mM化合物储备液。
2.在384孔板上，将各测试化合物溶于100％DMSO以建立11
个点的连续稀释(1:3稀释，最高浓度10mM)，第6栏和第18栏为DMSO
对照。
3.将100nL化合物从稀释板分配至反应板(GrenierBio-One，384
孔，Cat#784075)。
部分B.试剂的制备
制备以下溶液：
1.50mMTris-HCl，pH8：每1L碱缓冲液，混合1MTris-HCl，
pH8(50mL)和蒸馏水(950mL)。
2.1x测试缓冲液：每10mL1x测试缓冲液，混合50mM
Tris-HCl，pH8(9958uL)，1MMgCl2(20uL)，2MDTT(20uL)和10％
吐温-20(2uL)以提供50mMTris-HCl，pH8，2mMMgCl2，4mMDTT，
0.002％吐温-20的最终浓度。
3.2x酶溶液：每10mL2x酶溶液，混合1x测试缓冲液和PRC2
复合物以提供10nM的最终酶浓度。
4.SPA珠混悬液：每1mL的SPA珠混悬液，混合PS-PEI涂覆
的LEADSeeker珠(40mg)和H2O(1mL)，以提供40mg/mL的最终浓度。
5.2x底物溶液：每10mL2x底物溶液，混合1x测试缓冲液
(9728.55uL)，800ug/mL单核小体(125uL)，1mM冷的SAM(4uL)
和7.02uM3H-SAM(142.45uL；0.55mCi/mL)以提供5ug/mL核小体、
0.2uM冷的SAM和0.05uM3H-SAM的最终浓度。
6.2.67x淬灭/珠混合物：每10mL2.67x淬灭/珠混合物，混合
ddH2O(9358uL)，10mM冷的SAM(267uL)，40mg/mL珠混悬液(375
uL)以提供100uM冷的SAM和0.5mg/mLSPA珠的最终浓度。
部分C.在384孔GrenierBio-One板上的测试反应
化合物的添加
1.将100nL/孔的100x化合物分配至测试孔中(如上所述)。
2.将100nL/孔的100％DMSO分配至第6和18栏，分别用于高
对照和低对照。
测定
1.将5uL/孔的1x测试缓冲液分配至第18栏(低对照反应)。
2.将5uL/孔的2x酶溶液分配至第1-17、19-24栏。
3.以500rpm旋转该测试板约1分钟。
4.堆叠该测试板，覆盖最顶端的板。
5.在室温，用该酶培养该化合物/DMSO30分钟。
6.将5uL/孔的2x底物溶液分配至第1-24栏。
7.以500rpm旋转该测试板约1分钟。
8.堆叠该测试板，覆盖最顶端的板。
9.在室温培养该测试板1小时。
淬灭/珠的添加
1.将5uL/孔的3x淬灭/珠混合物分配至第1-24栏。
2.用粘性TopSeal密封各测试板的顶部。
3.以500rpm旋转该测试板约1分钟。
4.使该板保持平衡>20min。
读板
1.在Viewlux读板器上读取测试板，其采用613nm的发射滤波
器，经300秒的读取时间。
试剂的加入可采取手动或用自动液体处理器。
*该测试中的最终DMSO浓度为1％。
*阳性对照是在第6栏；阴性对照是在第18栏。
*化合物的最终起始浓度为100μM。
结果
抑制百分比是由各化合物浓度相对于DMSO对照计算的并将所得值使
用ABASE数据拟合软件包内的标准IC50拟合参数进行拟合。
实施例1-32的化合物通常是根据上述或类似的测定进行测试的且被发
现是EZH2的抑制剂。根据该测试测定的具体生物活性列于下表。IC50值≤10
nM表明化合物活性接近测试中的检测极限。重复该测试流程可得到稍微不
同的IC50值。
![]()
测定方案2
评估本文包含的化合物抑制PRC2复合物中EZH2的甲基转移酶活性的
能力。人PRC2复合物是通过如下制备的：在Sf9细胞中共表达5个成员蛋白
(FLAG-EZH2、EED、SUZ12、RbAp48、AEBP2)的每一个，然后共纯化。
酶活性是通过闪烁迫近分析法(SPA)测定的，其中将氚代甲基从3H-SAM转移
至衍生自组蛋白H3的生物素化的、未甲基化的肽底物上的赖氨酸残基上。肽
在链亲和素包被的SPA珠上被捕获并将所得信号在ViewLux读板器上读取。
部分A.化合物的制备
4.将固体溶于100％DMSO中制备10mM化合物储备液。
5.在384孔板上，将各测试化合物溶于100％DMSO以建立11
个点的连续稀释(1:4稀释，最高浓度10mM)，第6栏和第18栏为DMSO
对照。
6.将10nL化合物从稀释板分配至反应板(Corning，384-孔聚苯
乙烯NBS，Cat#3673)。
部分B.试剂的制备
制备以下溶液:
7.1x基础缓冲液，50mMTris-HCl，pH8，2mMMgCl2:每1
L基础缓冲液，混合1MTris-HCl，pH8(50mL)，1MMgCl2(2mL)
和蒸馏水(948mL)。
8.1x测试缓冲液:每10mL1x测试缓冲液，混合1x基础缓冲
液(9.96mL)，1MDTT(40uL)，和10％吐温-20(1uL)，得到终浓度为
50mMTris-HCl，pH8，2mMMgCl2，4mMDTT，0.001％吐温-20。
9.2x酶溶液:每10mL2x酶溶液，混合1x测试缓冲液(9.99mL)
和3.24uMEZH25成员复合物(6.17uL)，得到最终酶浓度为1nM。
10.SPA珠溶液:每1mLSPA珠溶液，混合链亲和素涂覆的SPA
珠(PerkinElmer，Cat#RPNQ0261，40mg)和1x测试缓冲液(1mL)，得
到工作浓度为40mg/mL。
11.2x底物溶液:每10mL2x底物溶液，混合40mg/mLSPA珠
溶液(375uL)、1mM生物素化的组蛋白H3K27肽(200uL)、12.5uM
3H-SAM(240uL；1mCi/mL)、1mM冷SAM(57uL)和1x测试缓冲液
(9.13mL)，得到终浓度为0.75mg/mLSPA珠溶液、10uM生物素化的
组蛋白H3K27肽、0.15uM3H-SAM(～12uCi/mL3H-SAM)和2.85uM
冷SAM。
12.2.67x淬灭溶液:每10mL2.67x淬灭溶液，混合1x测试缓冲
液(9.73mL)和10mM冷SAM(267uL)，得到终浓度为100uM的冷
SAM。
部分C.在384孔GrenierBio-One板上的测试反应
化合物的添加
3.将10nL/孔的1000x化合物分配至测试孔中(如上所述)。
4.将10nL/孔的100％DMSO分配至第6和18栏(分别为高对照
和低对照)。
测定
10.将5uL/孔的1x测试缓冲液分配至第18栏(低对照反应)。
11.将5uL/孔的2x底物溶液分配至第1-24栏(注:底物溶液应被
混合以保证在分配至基质贮器之前为均匀的珠悬浮液)。
12.将5uL/孔的2x酶溶液分配至第1–17、19–24栏。
13.在室温培养该反应60分钟。
淬灭
5.将6uL/孔的2.67x淬灭溶液分配至第1-24栏。
6.密封测试板且以500rpm旋转约1分钟。
7.在ViewLux仪器中将板暗适应15–60分钟。
读板
2.在Viewlux读板器上读取测试板，其采用613nm的发射滤波
器或滤光膜(300秒暴露)。
试剂的加入可采取手动或用自动液体处理器。
结果
抑制百分比是由各化合物浓度相对于DMSO对照计算的并将所得值使
用ABASE数据拟合软件包内的标准IC50拟合参数进行拟合。
所有实施例化合物通常是根据上述或类似的测定进行测试的且被发现
是EZH2的抑制剂。根据该测试测定的具体生物活性列于下表。IC50值≤10
nM表明化合物活性接近测试中的检测极限。重复该测试流程可得到稍微不
同的IC50值。
![]()