一种3氧代1环丁烷羧酸的制备方法.pdf

本发明公开了一种3-氧代-1-环丁烷羧酸的制备方法，该方法包括如下步骤：采用1，3-二氯丙酮作为原料，依次与乙二醇进行缩酮反应、与丙二酸甲酯或者丙二酸乙酯或者丙二酸异丙酯进行环合反应，最后再在强酸存在条件下进行水解反应制得3-氧代-1-环丁烷羧酸。本发明提出了一条全新的合成路线，各步反应条件温和、工艺简单，各步反应均为常规操作，有效的避免了采用价格昂贵的原料，降低了产品的成本，使之大规模应用成为可能。

1.  一种3-氧代-1-环丁烷羧酸的制备方法，其特征在于：以式(IV)表示的3-氧代-1-环丁烷羧酸按照如下步骤获得：

式中(III)式中R表示甲基、乙基或者异丙基；
A.2，2-二氯甲基-1，3-二氧戊烷的制备
在反应器中加入1，3-二氯丙酮(I)质量比1倍，甲苯质量比2-10倍，乙二醇质量比0.53-0.78倍和催化剂对甲基苯磺酸质量比0.01-0.03倍，升温至100℃搅拌反应，然后在此温度下回流分水，直至馏出液为清液，约6小时，然后冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液升温至120℃蒸馏除去甲苯，得到的残余物为2，2-二氯甲基-1，3-二氧戊烷粗品，减压蒸馏收集88-92℃/10mmHg馏分，即为2，2-二氯甲基-1，3-二氧戊烷(II)；
B.5，8-二氧螺[3，4]辛烷-2，2-二羧酸二烷基酯的制备
在反应器中加入DMF(N，N-二甲基甲酰胺)质量比2-5倍，在搅拌条件下分批加入氢化钠质量比0.30-0.35倍，室温搅拌1小时，然后滴加丙二酸烷基酯物质的量比1.03-1.05倍，滴加过程中反应混合物温度不超过70℃，滴加完毕后一次性加入2，2-二氯甲基-1，3-二氧戊烷(II)质量比1倍，加毕后升温至80℃继续搅拌反应24-48小时，然后冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液质量比5倍，再加入己烷质量比7-8倍萃取分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂无水硫酸钠后，滤液升温至90℃除去溶剂，得到的残余物为5，8-二氧螺[3，4]辛烷-2，2-二羧酸二烷基酯(III)粗品；
C.3-氧代-1-环丁烷羧酸的制备
在反应器中加入5，8-二氧螺[3，4]辛烷-2，2-二羧酸二烷基酯(III)粗品质量比1倍，浓度为20％-25％的盐酸溶液质量比3-5倍，搅拌均匀后加热至100℃反应45-55小时，反应结束后反应混合物冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液用乙醚质量比5-10倍萃取，分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂无水硫酸钠后，滤液升温至50℃除去溶剂，得到淡黄色液体，冷却后凝固成固体，即3-氧代-1-环丁烷羧酸(IV)。

一种3-氧代-1-环丁烷羧酸的制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药和化学中间体的制备方法，具体涉及一种四元环的合成方法。
背景技术
在现代医药和化学的发展中，有一类化合物作为凝血酶抑制剂引起了人们越来越广泛的关注，这类化合物中关键的作用靶心结构是含有四元环的羧酸官能团，因此在此类化合物的合成中，四元环的合成显得尤为关键。
在已知文献中，合成本文目标化合物的方法主要有两种，一种为通过四氧化锇氧化四元环的环外双键而制得产物(Journal of the American Chemical Society，1958，80，5837-5840)，但是这种方法用到的四氧化锇比较昂贵，并且毒性较大，而且原料很难得到；另外一种方法需要用到1，3-二溴丙酮作为主要原料(Journal of Organic Chemistry，1988，53(16)，3841-3843)，该原料价格昂贵，并且纯度不高，从而制得的产品质量不理想，并且因为成本的原因导致难以大规模生产。
在查阅了大量国内外相关文献和专利以后，我们设计了一条拥有自主知识产权的合成路线合成目标化合物3-氧代-1-环丁烷羧酸，新方法采用国内容易得到的各种原料，各步反应条件温和、工艺简单，各步反应均为常规操作，有效的避免了采用价格昂贵的原料，降低了产品的成本，使之大规模应用成为可能。
发明内容
本发明的目的在于提供一种设备简单、反应条件温和、便于操作并无损环境的用途广泛的医药和化学中间体3-氧代-1-环丁烷羧酸的制备方法。
为达上述目的，我们进行了一系列实验，提出了一条全新的合成路线。
实现本发明的技术方案如下：
一种3-氧代-1-环丁烷羧酸的制备方法，以式(IV)表示的3-氧代-1-环丁烷羧酸按照如下步骤获得：

式中(III)式中R表示甲基、乙基或者异丙基
A.2，2-二氯甲基-1，3-二氧戊烷的制备
在反应器中加入1，3-二氯丙酮(I)1倍，甲苯2-10倍(质量比)，乙二醇0.53-0.78倍(质量比)和催化剂对甲基苯磺酸0.01-0.03倍(质量比)，升温至100℃搅拌反应，然后在此温度下回流分水，直至馏出液为清液，约6小时，然后冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液升温至120℃蒸馏除去甲苯，得到的残余物为2，2-二氯甲基-1，3-二氧戊烷粗品，减压蒸馏收集88-92℃/10mmHg馏分，即2，2-二氯甲基-1，3-二氧戊烷(II)。
B.5，8-二氧螺[3，4]辛烷-2，2-二羧酸二烷基酯的制备
在反应器中加入DMF(N，N-二甲基甲酰胺)2-5倍(质量比)，在搅拌条件下分批加入氢化钠0.30-0.35倍(质量比)，室温搅拌1小时，然后滴加丙二酸烷基酯1.03-1.05倍(物质的量比)，滴加过程中反应混合物温度不超过70℃，滴加完毕后一次性加入2，2-二氯甲基-1，3-二氧戊烷(II)1倍，加毕后升温至80℃继续搅拌反应24-48小时，然后冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液5倍(质量比)，再加入己烷7-8倍(质量比)萃取分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂无水硫酸钠后，滤液升温至90℃除去溶剂，得到的残余物为5，8-二氧螺[3，4]辛烷-2，2-二羧酸二烷基酯(III)粗品，该步产物不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
C.3-氧代-1-环丁烷羧酸的制备
在反应器中加入5，8-二氧螺[3，4]辛烷-2，2-二羧酸二烷基酯(III)1倍，浓度为20％或者浓度为25％的盐酸溶液3-5倍(质量比)，搅拌均匀后加热至100℃反应45-55小时，反应结束后反应混合物冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液用乙醚5-10倍(质量比)萃取，分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂无水硫酸钠后，滤液升温至50℃除去溶剂，得到淡黄色液体，冷却后凝固成固体，即3-氧代-1-环丁烷羧酸(IV)。
本发明的优点有：
1，本发明采用的各步原料均为市售，来源广泛，供应充足，并且价格便宜，能有效的控制生产成本。
2，本发明反应条件相对温和且工艺简单，各步反应均为较常规的操作，经过三步反应得到产物，易于控制，无需复杂的设备。
具体实施方式
下面通过具体的实施例进一步说明本发明是如何实现的：
实施例1
A.2，2-二氯甲基-1，3-二氧戊烷的制备
在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的250ml三颈瓶中加入1，3-二氯丙酮(12.7g，0.1mol)，甲苯(100ml)，乙二醇(7.5g，0.12mol)和对甲基苯磺酸(0.3g)，升温至100℃搅拌反应，然后在此温度下回流分水，直至馏出液为清液，约6小时，然后冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液升温至120℃蒸馏除去甲苯，得到的残余物为2，2-二氯甲基-1，3-二氧戊烷粗品，减压蒸馏收集88-92℃/10mmHg馏分，即2，2-二氯甲基-1，3-二氧戊烷(14.7g)，收率86.0％。
B.5，8-二氧螺[3，4]辛烷-2，2-二羧酸二异丙酯的制备
在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的500ml三颈瓶中，加入DMF(N，N-二甲基甲酰胺，80ml)，在搅拌条件下分批加入氢化钠(5.5g，0.24mol)，室温搅拌1小时，然后滴加丙二酸二异丙酯(19.4g，0.103mol)，滴加过程中反应混合物温度不超过70℃，滴加完毕后一次性加入2，2-二氯甲基-1，3-二氧戊烷(17.1g，0.1mol)，加毕后升温至80℃继续搅拌反应40小时，然后冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液(85ml)，再加入己烷(180ml)萃取分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂无水硫酸钠后，滤液升温至90℃除去溶剂，得到的残余物为5，8-二氧螺[3，4]辛烷-2，2-二羧酸二异丙酯(III)粗品，约18.1g，收率63.3％，该步产物不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
C.3-氧代-1-环丁烷羧酸的制备
在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的500ml三颈瓶中加入5，8-二氧螺[3，4]辛烷-2，2-二羧酸二异丙酯(28.6g，约0.1mol)，浓度为20％的盐酸溶液(100ml)，搅拌均匀后加热至100℃反应50小时，反应结束后反应混合物冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液用乙醚(200ml)萃取，分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂无水硫酸钠后，滤液升温至50℃除去溶剂，得到淡黄色液体，冷却后凝固成固体，即3-氧代-1-环丁烷羧酸(10.0g)，收率87.7％.1H-NMR(CDCl3)：62.84-2.89(1H，m)，3.17-3.29(4H，m).MS(EI)，m/z115(M+H).
实施例2
其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的2，2-二氯甲基-1，3-二氧戊烷的制备方法如下：
在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的250ml三颈瓶中加入1，3-二氯丙酮(12.7g，0.1mol)，甲苯(35ml)，乙二醇(6.8g，0.11mol)和对甲基苯磺酸(0.13g)，升温至100℃搅拌反应，然后在此温度下回流分水，直至馏出液为清液，约6小时，然后冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液升温至120℃蒸馏除去甲苯，得到的残余物为2，2-二氯甲基-1，3-二氧戊烷粗品，减压蒸馏收集88-92℃/10mmHg馏分，即2，2-二氯甲基-1，3-二氧戊烷(13.8g)，收率80.7％。
实施例3
其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的2，2-二氯甲基-1，3-二氧戊烷的制备方法如下：
在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的250ml三颈瓶中加入1，3-二氯丙酮(12.7g，0.1mol)，甲苯(100ml)，乙二醇(9.9g，0.16mol)和对甲基苯磺酸(0.3g)，升温至100℃搅拌反应，然后在此温度下回流分水，直至馏出液为清液，约6小时，然后冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液升温至120℃蒸馏除去甲苯，得到的残余物为2，2-二氯甲基-1，3-二氧戊烷粗品，减压蒸馏收集88-92℃/10mmHg馏分，即2，2-二氯甲基-1，3-二氧戊烷(14.9g)，收率87.1％。
实施例4
其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的2，2-二氯甲基-1，3-二氧戊烷的制备方法如下：
在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的250ml三颈瓶中加入1，3-二氯丙酮(12.7g，0.1mol)，甲苯(100ml)，乙二醇(7.5g，0.12mol)和对甲基苯磺酸(0.38g)，升温至100℃搅拌反应，然后在此温度下回流分水，直至馏出液为清液，约6小时，然后冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液升温至120℃蒸馏除去甲苯，得到的残余物为2，2-二氯甲基-1，3-二氧戊烷粗品，减压蒸馏收集88-92℃/10mmHg馏分，即2，2-二氯甲基-1，3-二氧戊烷(14.3g)，收率83.6％。
实施例5
其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的2，2-二氯甲基-1，3-二氧戊烷的制备方法如下：
在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的250ml三颈瓶中加入1，3-二氯丙酮(12.7g，0.1mol)，甲苯(155ml)，乙二醇(7.5g，0.12mol)和对甲基苯磺酸(0.3g)，升温至100℃搅拌反应，然后在此温度下回流分水，直至馏出液为清液，约6小时，然后冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液升温至120℃蒸馏除去甲苯，得到的残余物为2，2-二氯甲基-1，3-二氧戊烷粗品，减压蒸馏收集88-92℃/10mmHg馏分，即2，2-二氯甲基-1，3-二氧戊烷(14.6g)，收率85.4％。
实施例6
其他步骤与实施例1相同，只是B步骤的5，8-二氧螺[3，4]辛烷-2，2-二羧酸二异丙酯的制备方法如下：
在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的500ml三颈瓶中，加入DMF(N，N-二甲基甲酰胺，40ml)，在搅拌条件下分批加入氢化钠(5.1g，0.21mol)，室温搅拌1小时，然后滴加丙二酸二异丙酯(19.4g，0.103mol)，滴加过程中反应混合物温度不超过70℃，滴加完毕后一次性加入2，2-二氯甲基-1，3-二氧戊烷(17.1g，0.1mol)，加毕后升温至80℃继续搅拌反应24小时，然后冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液(85ml)，再加入己烷(195ml)萃取分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂无水硫酸钠后，滤液升温至90℃除去溶剂，得到的残余物为5，8-二氧螺[3，4]辛烷-2，2-二羧酸二异丙酯(III)粗品，约16.9g，收率59.0％，该步产物不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
实施例7
其他步骤与实施例1相同，只是B步骤的5，8-二氧螺[3，4]辛烷-2，2-二羧酸二异丙酯的制备方法如下：
在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的500ml三颈瓶中，加入DMF(N，N-二甲基甲酰胺，85ml)，在搅拌条件下分批加入氢化钠(6.0g，0.25mol)，室温搅拌1小时，然后滴加丙二酸二异丙酯(19.7g，0.105mol)，滴加过程中反应混合物温度不超过70℃，滴加完毕后一次性加入2，2-二氯甲基-1，3-二氧戊烷(17.1g，0.1mol)，加毕后升温至80℃继续搅拌反应48小时，然后冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液(85ml)，再加入己烷(190ml)萃取分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂无水硫酸钠后，滤液升温至90℃除去溶剂，得到的残余物为5，8-二氧螺[3，4]辛烷-2，2-二羧酸二异丙酯(III)粗品，约18.8g，收率65.7％，该步产物不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
实施例8
其他步骤与实施例1相同，只是B步骤的5，8-二氧螺[3，4]辛烷-2，2-二羧酸二乙酯的制备方法如下：
在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的500ml三颈瓶中，加入DMF(N，N-二甲基甲酰胺，80ml)，在搅拌条件下分批加入氢化钠(5.5g，0.24mol)，室温搅拌1小时，然后滴加丙二酸二乙酯(16.5g，0.103mol)，滴加过程中反应混合物温度不超过70℃，滴加完毕后一次性加入2，2-二氯甲基-1，3-二氧戊烷(17.1g，0.1mol)，加毕后升温至80℃继续搅拌反应40小时，然后冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液(85ml)，再加入己烷(200ml)萃取分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂无水硫酸钠后，滤液升温至90℃除去溶剂，得到的残余物为5，8-二氧螺[3，4]辛烷-2，2-二羧酸二乙酯(III)粗品，约16.0g，收率62.0％，该步产物不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
实施例9
其他步骤与实施例1相同，只是B步骤的5，8-二氧螺[3，4]辛烷-2，2-二羧酸二甲酯的制备方法如下：
在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的500ml三颈瓶中，加入DMF(N，N-二甲基甲酰胺，80ml)，在搅拌条件下分批加入氢化钠(5.5g，0.24mol)，室温搅拌1小时，然后滴加丙二酸二甲酯(13.6g，0.103mol)，滴加过程中反应混合物温度不超过70℃，滴加完毕后一次性加入2，2-二氯甲基-1，3-二氧戊烷(17.1g，0.1mol)，加毕后升温至80℃继续搅拌反应40小时，然后冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液(85ml)，再加入己烷(195ml)萃取分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂无水硫酸钠后，滤液升温至90℃除去溶剂，得到的残余物为5，8-二氧螺[3，4]辛烷-2，2-二羧酸二甲酯(III)粗品，约13.9g，收率60.4％，该步产物不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
实施例10
其他步骤与实施例1相同，只是C步骤的3-氧代-1-环丁烷羧酸的制备方法如下：
在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的500ml三颈瓶中加入5，8-二氧螺[3，4]辛烷-2，2-二羧酸二乙酯(25.8g，约0.1mol)，浓度为20％的盐酸溶液(100ml)，搅拌均匀后加热至100℃反应45小时，反应结束后反应混合物冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液用乙醚(200ml)萃取，分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂无水硫酸钠后，滤液升温至50℃除去溶剂，得到淡黄色液体，冷却后凝固成固体，即3-氧代-1-环丁烷羧酸(8.3g)，收率72.8％。
实施例11
其他步骤与实施例1相同，只是C步骤的3-氧代-1-环丁烷羧酸的制备方法如下：
在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的500ml三颈瓶中加入5，8-二氧螺[3，4]辛烷-2，2-二羧酸二甲酯(23.0g，约0.1mol)，浓度为20％的盐酸溶液(100ml)，搅拌均匀后加热至100℃反应55小时，反应结束后反应混合物冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液用乙醚(200ml)萃取，分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂无水硫酸钠后，滤液升温至50℃除去溶剂，得到淡黄色液体，冷却后凝固成固体，即3-氧代-1-环丁烷羧酸(5.6g)，收率49.1％。
实施例12
其他步骤与实施例1相同，只是C步骤的3-氧代-1-环丁烷羧酸的制备方法如下：
在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的500ml三颈瓶中加入5，8-二氧螺[3，4]辛烷-2，2-二羧酸二异丙酯(28.6g，约0.1mol)，浓度为25％的盐酸溶液(80ml)，搅拌均匀后加热至100℃反应45小时，反应结束后反应混合物冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液用乙醚(200ml)萃取，分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂无水硫酸钠后，滤液升温至50℃除去溶剂，得到淡黄色液体，冷却后凝固成固体，即3-氧代-1-环丁烷羧酸(10.5g)，收率92.1％。
实施例13
其他步骤与实施例1相同，只是C步骤的3-氧代-1-环丁烷羧酸的制备方法如下：
在装有回流冷凝管、温度计和磁力搅拌装置的500ml三颈瓶中加入5，8-二氧螺[3，4]辛烷-2，2-二羧酸二异丙酯(28.6g，约0.1mol)，浓度为20％的盐酸溶液(140ml)，搅拌均匀后加热至100℃反应55小时，反应结束后反应混合物冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液用乙醚(200ml)萃取，分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂无水硫酸钠后，滤液升温至50℃除去溶剂，得到淡黄色液体，冷却后凝固成固体，即3-氧代-1-环丁烷羧酸(9.8g)，收率86.0％。