本发明涉及取代的N-芳基杂环以及它们的生理学上可耐受的盐和生 理学功能衍生物。
具有药理作用的与本文中描述的化合物具有类似结构的N-芳基杂环 化合物已经在现有技术中描述过。例如，在WO00/35454中，述及了作为 药物治疗炎性及自体免疫疾病的脲基取代的苯基哌啶及-吡咯烷类。在WO 02/042271中则描述了用于治疗糖尿病、肥胖症及脂代谢紊乱的酰氨基取代 的苯基吡咯烷。
本发明旨在提供可以使得哺乳动物体重减轻以及适于预防及治疗肥胖 症和糖尿病的化合物。
因此，本发明涉及式I化合物和它们的N-氧化物和生理学上可耐受的 盐
其中：
R1、R2彼此互相独立为H、(C1-C8)-烷基、-(CR78R79)o-R12、(C1-C4)-烷 氧基-(C1-C4)-烷基、芳基氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-链烯基、(C3-C8)- 炔基、CO-(C1-C8)-烷基、-CO-(CH2)o-R12、CO-芳基氧基-(C1-C4)-烷 基、CO-(C2-C8)-链烯基、CO-(C2-C8)-炔基、COCH＝CH(R13)、 COCC(R14)、CO-(C1-C4)-烷基-S(O)p-(C1-C4)-烷基、 CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18)、CO(C(R19)(R20))rCON(R21)(R22)、 CO(C(R23)(R24))sO(R25)；或R1和R2与它们连接的氮原子一起形 成一个4-10元单环、双环或螺环，除了氮原子之外，上述环可包含 0-4个其它的选自下列的杂原子：氧、氮及硫，其中杂环环系可进一 步被下列基团取代：F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、 O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、 (C0-C8)-亚烷基-芳基、氧代、CO(R26)、CON(R27)(R28)、羟基、 COO(R29)、N(R30)CO(C1-C6)-烷基、N(R31)(R32)或SO2CH3；
o为0、1、2、3、4、5、6；
p为0、1、2
q、r、s彼此互相独立为0、1、2、3、4；
R13、R14彼此独立为5-10元芳族环系，所述环系还包含0-2个选自下列 的杂原子：氮、氧及硫，并且可被下列基团取代：F、Cl、Br、CF3、 NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基；
R15、R16、R17、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、 R28、R29、R30、R31、R32彼此独立为H、(C1-C6)-烷基；
R18为H、(C1-C6)-烷基、CO(C1-C6)-烷基、CO(R33)；
或者
R17和R18、R21和R22、R27和R28、R31和R32彼此独立，任选与它 们所连接的氮原子一起形成5-6元环，所述环除了氮原子，还可包含 0-1个选自下列基团的杂原子：N-(C1-C6)-烷基、氧及硫；
R33为5-10元芳族环系，所述环系可包含0-2个进一步选自氮、氧和硫的 杂原子，并且可被下列基团取代：F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)- 烷基、O-(C1-C8)-烷基；
R12为OH、O-(C1-C6)-烷基、O(C0-C8)-亚烷基-芳基、CN、S-(C1-C6)-烷 基、COO(R80)、CON(R81)(R93)、N(R82)(R83)、3-12元单环、双 环或螺环，上述环可包含一或多个选自下列的杂原子：N、O和S， 并且上述3-12元环还可包含下列取代基，例如F、Cl、Br、I、OH、 CF3、NO2、CN、OCF3、氧代、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)- 烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷 基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、O-(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)- 炔基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、N(R34)(R35)、COCH＝CH(R36)、 (C(R37)(R38))t(R39)、CO(C(R37)(R38))t(R39)、CO(C1-C6)-烷基、 COCOO(C1-C6)-烷基、COO(R40)、S(O)u(R41)和COOH；
t为0、1、2、3、4、5、6；
u为0、1、2；
R34、R35、R37、R38彼此独立为H、(C1-C8)-烷基；
或者
R34和R35任选与它们连接的氮原子一起形成一个5-6元环，所述环除了 氮原子外，还可包含0-1个选自下列的杂原子：N-(C1-C6)-烷基、氧 和硫，并且可任选被1-2个氧代基团取代；
R36、R39彼此独立为(C3-C8)-环烷基、5-10元芳族环系，所述环系还可包 含0-2个选自氮、氧和硫的杂原子，并且可以被下列基团取代：F、 Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基；
R40为H、(C1-C8)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C0-C8)-亚烷基-芳基； R41为(C1-C6)-烷基、5-10元芳族环系，所述环系还可包含0-2个选自氮、 氧和硫的杂原子，并且可被下列基团取代：F、Cl、Br、CF3、NO2、 CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基；
R78、R79彼此独立为H、(C1-C8)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、OH、(C1-C4)- 烷氧基-(C1-C4)-烷基；
R80、R81和R93彼此独立为H、(C1-C8)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C0-C8)- 亚烷基-芳基；
R82、R83彼此独立为H、(C1-C6)-烷基；
或者
R82及R83任选与它们连接的氮原子一起形成一个5-6元环，所述环除了 氮原子还可包含0-1个选自N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的杂原子，并且 可任选被1-2个氧代基团取代；
R3为H、(C1-C6)-烷基；
R4、R5彼此独立为H、(C1-C6)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基、O-CO(C1-C6)- 烷基、S-(C1-C6)-烷基；
R6、R7、R8、R9彼此互相独立为H、(C1-C8)-烷基；
或者
R6和R7、R8和R9彼此独立任选为氧代；
n、m彼此独立为0、1、2；
A、B、D、G彼此独立为N、C(R42)；
或者
基团A和B或基团D和G均为C(R42)，且一起形成5-或6元碳环或杂环 基团，从而形成二环系统；
R42为H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、 O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、 (C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、 O-(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、O-(C0-C8)- 亚烷基-芳基、S-芳基、N(R43)(R44)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)- 烷基、CON(R45)(R46)、N(R47)CO(R48)、N(R49)SO2(R50)、 CO(R51)、-(CR84R85)x-O(R86)；
R43、R44、R45、R46、R47、R49彼此独立为H、(C1-C8)-烷基；
或者
R43和R44、R45和R46彼此独立，任选与它们连接的氮原子一起形成一 个5-6元环，所述环除了氮原子外还可包含0-1个选自N-(C1-C6)-烷 基、氧及硫的杂原子；
R48、R50、R51彼此独立为H、(C1-C8)-烷基、芳基；
R84、R85彼此独立为H、(C1-C8)-烷基；
R86为H、(C1-C6)-烷基、芳基；
x为1、2、3、4、5、6；
R10为H、(C1-C8)-烷基、(C3-C6)-链烯基、(C3-C6)-炔基； X为N(R52)、O、一个键、C＝C、C(R53)(R54)、C(R55)(R56)O、CO、 C≡C、式-(CR87R88)y-基团，其中一或多个-(CR87R88)-基团可Y 取代，得到一个化学上可行的基团；
Y为O、S、N(R89)；
R52、R53、R54、R55、R56彼此独立为H、(C1-C8)-烷基；
R87、R88彼此独立为H、(C1-C4)-烷基、其中y基团中的R87和R88在各 种情况下可具有相同或不同的含义；
y为2、3、4、5、6；
R89为H、(C1-C8)-烷基；
E为具有0-4个选自N、O和S杂原子的3-14元二价碳环或杂环环结构， 可任选具有选自下列基团的取代基：H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、 NO2、CN、OCF3、氧代、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)- 烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷 基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、O-(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)- 炔基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、 N(R57)(R58)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、 CON(R59)(R60)、N(R61)CO(R62)、N(R63)SO2(R64)、CO(R65)，并 且可以为单环或双环；
R57、R58、R59、R60、R61、R63彼此独立为H、(C1-C8)-烷基；
或者
R57和R58、R59和R60彼此独立，任选与它们连接的氮原子一起形成一 个5-6元环，所述环除了氮原子外还可包含0-1个另外的选自下列的 杂原子：N-(C1-C6)-烷基、氧和硫；
R62、R64、R65彼此独立为H、(C1-C8)-烷基、芳基；
K为键、O、OCH2、CH2O、S、SO、SO2、N(R66)、N(R67)CO、CON(R68)、 (C(R69)(R70))v、CO、C≡C、C＝C、式-(CR90R91)z-基团，其中一或 多个-(CR90R91)-基团可被Z取代，得到一个化学上可行的基团；
v为1、2、3、4；
R66、R67、R68、R69、R70彼此独立为H、(C1-C8)-烷基；
Z为O、S、N(R92)、CO、SO、SO2；
R90、R91彼此独立为H、(C1-C8)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)- 烷氧基-(C1-C4)-烷基，其中z基团中的R90和R91在各种情况下均可 具有相同或不同的含义；
z为2、3、4、5、6；
R92为H、(C1-C8)-烷基；
R11为H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-链烯基、 (C3-C8)-炔基、一个3-10元的单环、双环或螺环，上述环可包含0-4 个选自氧、氮及硫的杂原子，其中环系可另外被下列基团取代：F、 Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷 氧基-(C1-C4)-烷基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、氧代、CO(R71)、 CON(R72)(R73)、羟基、羟基-(C1-C4)-烷基、COO(R74)、 N(R75)CO(C1-C6)-烷基、N(R76)(R77)或SO2CH3、SCF3；
R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77彼此独立为H、(C1-C8)-烷基；
或者
R72和R73、R76和R77彼此独立，任选与它们连接的氮原子一起形成一 个5-6元环，所述环除了氮原子还可包含0-1个选自N-(C1-C6)-烷基、 氧及硫的杂原子；或者
E、K和R11一起形成三环系统，所述环可彼此独立为饱和、部分饱和或 不饱和的，并且均可包含3-8个环原子。
因此，在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物以及它们生理学 上可耐受的盐：
其中：
R1、R2彼此独立为H、(C1-C8)-烷基、-(CH2)o-R12、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)- 烷基、芳基氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-链烯基、(C3-C8)-炔基、 CO-(C1-C8)-烷基、-CO-(CH2)o-R12、CO-芳基氧基-(C1-C4)-烷基、 CO-(C2-C8)-链烯基、CO-(C2-C8)-炔基、COCH＝CH(R13)、 COCC(R14)、CO-(C1-C4)-烷基-S(O)p-(C1-C4)-烷基、 CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18)、CO(C(R19)(R20))rCON(R21)(R22)、 CO(C(R23)(R24))sO(R25)；
或者R1和R2与它们连接的氮原子一起形成一个4-10元单环、双环或螺 环，上述环除了氮原子外，还可包含0-4个另外的选自氧、氮和硫的 杂原子，所述杂环环系统还可被下列基团取代：F、Cl、Br、CF3、 NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)- 烷基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、氧代、CO(R26)、CON(R27)(R28)、羟 基、COO(R29)、N(R30)CO(C1-C6)-烷基、N(R31)(R32)或SO2CH3；
o为0、1、2、3、4、5、6；
p为0、1、2；
q、r、s彼此独立为0、1、2、3、4；
R13、R14彼此独立为一个5-10元芳族环系，所述环系还可包含0-2个选 自氮、氧和硫的杂原子，并且可被下列基团取代：F、Cl、Br、CF3、 NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基；
R15、R16、R17、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、 R28、R29、R30、R31、R32彼此独立为H、(C1-C6)-烷基；
R18为H、(C1-C6)-烷基、CO(C1-C6)-烷基、CO(R33)；
R17和R18、R21和R22、R27和R28、R31和R32彼此独立，任选与它 们连接的氮原子一起形成一个5-6元环，所述环除了氮原子也可另外 包含0-1个选自N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的杂原子；
R33为5-10元芳族环系，可另外包含0-2个选自氮、氧和硫的杂原子，并 且可被下列基团取代：F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、 O-(C1-C8)-烷基；
R12为OH、3-12元单环、双环或螺环，所述环可包含一或多个选自N、 O和S的杂原子，并且3-12元环可另外包含下列取代基：例如F、 Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代、O-(C1-C6)-烷基、 (C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)- 链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、 O-(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、 N(R34)(R35)、COCH＝CH(R36)、(C(R37)(R38))t(R39)、 CO(C(R37)(R38))t(R39)、CO(C1-C6)-烷基、COCOO(C1-C6)-烷基、 COO(R40)、S(O)u(R41)和COOH；
t为0、1、2、3、4、5、6；
u为0、1、2；
R34、R35、R37、R38彼此独立为H、(C1-C8)-烷基；
R34和R35任选与它们连接的氮原子一起形成一个5-6元环，所述环除了 氮原子也可另外包含0-1个选自N-(C1-C6)-烷基、氧及硫的杂原子， 并且上述环可任选被1-2个氧代基团取代；
R36、R39彼此独立为(C3-C8)-环烷基、5-10元芳族环系，上述芳族环系可 进一步包含0-2个选自氮、氧和硫的杂原子，并且可被下列基团取代： F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基；
R40为H、(C1-C8)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C0-C8)-亚烷基-芳基； R41为(C1-C6)-烷基、5-10元芳族环系，该芳族环系可另外包含0-2个选自 氮、氧和硫的杂原子，并且可被下列基团取代：F、Cl、Br、CF3、 NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基；
R3为H、(C1-C6)-烷基；
R4、R5彼此独立为H、(C1-C6)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基、O-CO(C1-C6)- 烷基、S-(C1-C6)-烷基；
R6、R7、R8、R9彼此独立为H、(C1-C8)-烷基；
R6和R7、R8和R9彼此独立任选为氧代；
n、m彼此独立为0、1、2；
A、B、D、G彼此独立为N、C(R42)；
R42为H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、 O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、 (C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、 O-(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、O-(C0-C8)- 亚烷基-芳基、S-芳基、N(R43)(R44)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)- 烷基、CON(R45)(R46)、N(R47)CO(R48)、N(R49)SO2(R50)、CO(R51)； R43、R44、R45、R46、R47、R49彼此独立为H、(C1-C8)-烷基；
R43和R44、R45和R46彼此独立，任选与它们连接的氮原子一起形成一 个5-6元环，所述环除了氮原子也可包含0-1个另外的选自N-(C1-C6)- 烷基、氧及硫的杂原子；
R48、R50、R51彼此独立为H、(C1-C8)-烷基、芳基；
R10为H、(C1-C8)-烷基、(C3-C6)-链烯基、(C3-C6)-炔基；
X为N(R52)、O、一个键、C＝C、C(R53)(R54)、C(R55)(R56)O； R52、R53、R54、R55、R56彼此独立为H、(C1-C8)-烷基；
E为具有0-4个选自N、O和S杂原子的3-8元二价碳环或杂环结构，上 述环可任选具有选自下列取代基：H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、 NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、 S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、 O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、O-(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、 (C0-C8)-亚烷基-芳基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N(R57)(R58)、 SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R59)(R60)、 N(R61)CO(R62)、N(R63)SO2(R64)、CO(R65)，并且可以为单环或双 环；
R57、R58、R59、R60、R61、R63彼此独立为H、(C1-C8)-烷基；
R57和R58、R59和R60彼此独立，任选与它们连接的氮原子一起形成一 个5-6元环，所述环除了氮原子也可包含0-1个选自N-(C1-C6)-烷基、 氧及硫的杂原子；
R62、R64、R65彼此独立为H、(C1-C8)-烷基、芳基；
K为键、O、OCH2、CH2O、S、SO、SO2、N(R66)、N(R67)CO、CON(R68)、 (C(R69)(R70))v、CO、C≡C；
v为1、2、3、4；
R66、R67、R68、R69、R70彼此独立为H、(C1-C8)-烷基； R11为H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-链烯基、 (C3-C8)-炔基、一个3-10元单环、双环或螺环，并且该环可包含0-4 个选自氧、氮和硫的杂原子，所述环系可进一步被下列基团取代：F、 Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷 氧基-(C1-C4)-烷基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、氧代、CO(R71)、 CON(R72)(R73)、羟基、COO(R74)、N(R75)CO(C1-C6)-烷基、 N(R76)(R77)或SO2CH3；
R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77彼此独立为H、(C1-C8)-烷基；
R72和R73、R76和R77彼此独立，任选与它们连接的氮原子一起形成一 个5-6元环，所述环除了氮原子也可包含0-1个进一步选自N-(C1-C6)- 烷基、氧及硫的杂原子；或者
E、K和R11一起形成三环系统，其中环可以彼此独立为饱和、部分饱和 或不饱和，并且均可包含3-8个环原子。
本发明涉及式I化合物的外消旋物、对映异构体富集的混合物及纯对 映异构体和它们的非对映异构体及其混合物。
取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、 R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、 R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、 R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、 R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、 R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72、 R73、R74、R75、R76、R77、R78、R79、R80、R81、R82、R83、R84、 R85、R86、R87、R88、R89、R90、R91、R92和R93中的烷基、链烯基 和炔基基团可以为直链、支链或任选被卤化。
术语“芳基”是指特别是苯基或萘基基团。
“三环系”是指通过多于一个键连接在一起的具有3环的结构。这类环 系的实例为具有3环的稠合环系以及与一个环系稠合的螺环。
当R1和R2与它们连接的氮原子一起形成一个环时，该环可被一或多 个所述取代基取代。
二价碳环或杂环环结构E包括这样的结构，该结构通过一个相同的原 子与两个相邻的基团K和X连接。
由于其在水中的溶解性比其原形或碱性化合物高，所以药学上可接受 的盐更特别是适于药物应用。这些盐必须具有一个药学上可接受的阴离子 或阳离子。本发明化合物的适当的药学上可接受的酸加成盐为无机酸盐， 例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、偏磷酸盐、硝酸盐、磺酸盐及硫酸盐， 以及有机酸盐例如乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、乙磺酸盐、 富马酸盐、葡糖酸盐、羟乙酸盐、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、马来 酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、琥珀酸盐、p-甲苯磺酸盐、酒石酸盐及三氟 乙酸盐。特别优选使用可作为药物用途的盐酸盐。适当的药学上可接受的 碱性盐为铵盐、碱金属盐(例如钠和钾盐)、碱土金属盐(例如镁及钙盐)。
具有一个药学上不能接受的阴离子的盐也属于本发明的范围，它们可 以作为有用的中间体用于制备或纯化药学上可接受的盐及/或用于非治疗 用途，例如在体外使用。
在此使用的术语“生理学功能衍生物”是指本发明式I化合物的任何生 理学上可耐受的衍生物，例如一种酯，当给予哺乳动物如人时，该酯可以 形成(直接或间接)式I化合物或它们的活性代谢物。
生理学功能衍生物包括本发明化合物的前药。此类前药可以在体内代 谢为本发明化合物。这些前药本身可以为活性的或非活性的。
本发明化合物也可以以各种形态存在，例如以无定形和多种结晶形态 形式存在。所有本发明化合物的多态形式均包含于本发明且构成本发明其 它方面。
在下文中所有提及的“式(I)化合物”是指如上文中所述的式(I)化合物， 以及它们的盐、溶剂化物及如此处所述的生理学功能衍生物。
如果基团或取代基在式I化合物中出现不只一次，它们均具有彼此独 立的含义并且可以相同或不同。
在一个更特别优选的实施方案中，本发明涉及式l化合物，其中： R1、R2彼此独立为H、(C1-C8)-烷基、-(CH2)o-R12、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)- 烷基、CO-(C1-C8)-烷基、-CO-(CH2)o-R12、COCH＝CH(R13)、 COCC(R14)、CO-(C1-C4)-烷基-S(O)p-(C1-C4)-烷基、 CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18)、CO(C(R19)(R20))rCON(R21)(R22)、 CO(C(R23)(R24))sO(R25)；或R1及R2与它们连接的氮原子一起形成 一个4-10元单环、双环或螺环，上述环除了氮原子外，也可包含0-2 个另外的选自氧、氮和硫的杂原子，所述杂环环系可进一步被下列基 团取代：F、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、氧 代、CO(R26)、CON(R27)(R28)、羟基、COO(R29)、N(R30)CO(C1-C6)- 烷基、N(R31)(R32)或SO2CH3，其中R1和R2优选不同时为H，以 及R1和R2与氮原子一起优选不为吗啉代基团；
o为0、1、2、3、4；
p为0、1、2；
q、r、s彼此独立为0、1、2、3，优选q、s彼此独立为1、2、3且r为0、 1、2、3；
R13、R14彼此独立为一个5-10元芳族环系，该环也可包含另外一个选自 氮、氧和硫的杂原子，并且可被下列基团取代：F、Cl、(C1-C6)-烷基、 O-(C1-C8)-烷基；
R15、R16、R17、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、 R28、R29、R30、R31、R32彼此独立为H、(C1-C6)-烷基；
R18为H、(C1-C6)-烷基、CO(C1-C6)-烷基、CO(R33)；
R17和R18、R21和R22、R27和R28、R31和R32彼此独立，任选与它 们连接的氮原子一起形成一个5-6元环，所述环除了氮原子也可包含 0-1个选自N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的杂原子，
R33为5-10元芳族环系，该环也可包含另外一个选自氮、氧和硫的杂原子， 并且可被下列基团取代：F、Cl、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基；
R12为OH、3-12元单环、双环或螺环，所述环可包含一或多个选自N、 O和S的杂原子，上述3-12元环也可包含另外的取代基，例如F、Cl、 CF3、CN、氧代、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、O-(C0-C8)-亚烷基- 芳基、N(R34)(R35)、COCH＝CH(R36)、(C(R37)(R38))t(R39)、 CO(C(R37)(R38))t(R39)、CO(C1-C6)-烷基、COCOO(C1-C6)-烷基、 COO(R40)和S(O)u(R41)，其中在一个优选的实施方案中当3-12元环 为苯基时，取代基不为O-(C1-C6)-烷基；
t为0、1、2、3、4；
u为0、1、2；
R34、R35、R37、R38彼此独立为H、(C1-C8)-烷基；
R34和R35任选与它们连接的氮原子一起形成一个5-6元环，所述环除了 氮原子也可包含0-1个进一步的选自N-(C1-C6)-烷基、氧及硫的杂原 子，并且可任选被1-2个氧代基团取代；
R36、R39彼此独立为(C3-C8)-环烷基、5-10元芳族环系，可包含一个进一 步的选自氮、氧和硫的杂原子，并且可被下列基团取代：F、Cl、(C1-C6)- 烷基、O-(C1-C8)-烷基；
R40为H、(C1-C8)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C0-C8)-亚烷基-芳基；
R41为(C1-C6)-烷基、5-10元芳族环系，可包含0-2个进一步选自氮、氧 和硫的杂原子，并且可被下列基团取代：F、Cl、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)- 烷基；
R3H、(C1-C6)-烷基；
R4、R5彼此独立为H、(C1-C6)-烷基、OH，O-(C1-C6)-烷基、O-CO(C1-C6)- 烷基；
R6、R7、R8、R9彼此独立为H、(C1-C8)-烷基；
R6和R7、R8和R9彼此独立任选为氧代；
n、m彼此独立为0、1、2，优选m为0、1、2且n为1；
A、B、D、G彼此独立为N、C(R42)；
R42为H、F、Cl、Br、CF3、CN、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)- 环烷基、(C0-C2)-亚烷基-芳基、O-(C0-C2)-亚烷基-芳基、(N(R43)(R44)、 SO2-CH3、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R45)(R46)、N(R47)CO(R48)、 N(R49)SO2(R50)、CO(R51)R43、R44、R45、R46、R47、R49彼此独立为H、(C1-C8)-烷基；
R43和R44、R45和R46彼此独立，任选与它们连接的氮原子一起形成一 个5-6元环，所述环除了氮原子也可包含0-1个另外选自N-(C1-C6)- 烷基、氧及硫的杂原子；
R48、R50、R51彼此独立为H、(C1-C8)-烷基、芳基；
R10为H、(C1-C8)-烷基；
X为N(R52)、O、一个键、C＝C、C(R53)(R54)、C(R55)(R56)O；
R52、R53、R54、R55、R56彼此独立为H、(C1-C8)-烷基
E为3-8元二价碳环或杂环环结构，该环具有0-4个选自N、O和S的杂 原子，并且可任选被下列基团所取代：H、F、Cl、CF3、NO2、OH、 CN、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、O-(C0-C8)- 亚烷基-芳基、(N(R57)(R58)、SO2-CH3、COO-(C1-C6)-烷基、 CON(R59)(R60)、N(R61)CO(R62)、N(R63)SO2(R64)、CO(R65)，上 述环可为单环或双环，优选基团E在X连接点的邻位没有被下列基团 所取代：(C0-C8)-亚烷基-芳基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基和N(R57)(R58)， 其中R57和R58与氮原子一起形成一个5-6元环；更特别优选E为单 环；
R57、R58、R59、R60、R61、R63彼此独立为H、(C1-C8)-烷基； R57和R58、R59和R60彼此独立，任选与它们连接的氮原子一起形成一 个5-6元环，所述环除了氮原子也可包含0-1个选自N-(C1-C6)-烷基、 氧及硫的杂原子，其中R59和R60优选不同时为H；
R62、R64、R65彼此独立为H、(C1-C8)-烷基、芳基；
K为键、O、CH2O、N(R66)、(C(R69)(R70))v、C≡C、OCH2、CON(R68)， 优选为键、O、CH2O、((CR69)(R70))v、C≡C、N(R66)；
v为1、2；
R66、R68、R69、R70彼此独立为H、(C1-C8)-烷基；
R11为H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-链烯基、 3-10元单环、双环或螺环，该环可包含0-4个选自氧、氮和硫的杂原 子，所述环系可进一步被下列基团取代：F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、 (C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C0-C8)- 亚烷基-芳基、氧代、CO(R71)、CON(R72)(R73)、羟基、COO(R74)、 N(R75)CO(C1-C6)-烷基、N(R76)(R77)或SO2CH3，优选R11不为 COO(R74)；
R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77彼此独立为H、(C1-C8)-烷基； R72和R73、R76和R77彼此独立，任选与它们连接的氮原子一起形成一 个5-6元环，所述环除了氮原子也可包含0-1个选自N-(C1-C6)-烷基、 氧及硫的杂原子。
更特别优选的式I化合物为这样的化合物，其中
A、B、D、G彼此独立为N或C(R42)，并且环中总的氮原子的数量为0-2， 优选0或1。
更特别优选式I化合物为这样的化合物，其中
n为1且
m为1或2。
特别优选的式I化合物为这样的化合物，其中
A、B、D、G彼此独立为N或C(R42)，并且环中的氮原子的总数量 为0-2，优选0或1；
n为1，且
m为1或2。
在另外一个优选的实施方案中，本发明涉及式l化合物或其N-氧化物 和其生理学上可耐受的盐，其中：
R1、R2彼此独立为H、(C1-C8)-烷基、-(CR78R79)o-R12、(C1-C4)-烷氧基 -(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-链烯基、CO-(C1-C8)-烷基、-CO-(CH2)o-R12、 CO-芳基氧基-(C1-C4)-烷基、COCH＝CH(R13)、COCC(R14)、 CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18)、CO(C(R19)(R20))rCON(R21)(R22)、 CO(C(R23)(R24))sO(R25)；或者R1和R2与它们连接的氮原子一起形 成一个4-10元单环、双环或螺环，该环除了氮原子外还可包含0-2个 选自氧、氮和硫的杂原子，所述杂环环系可另外被下列基团取代：F、 Cl、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷 基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C0-C2)-亚烷基-芳基、氧代、CO(R26)、 CON(R27)(R28)、羟基、COO(R29)、N(R30)CO(C1-C6)-烷基、 N(R31)(R32)或SO2CH3；
优选上述R1、R2彼此独立为H、(C1-C8)-烷基，-(CR78R79)o-R12、(C1-C4)- 烷氧基-(C1-C4)-烷基、CO-(C1-C8)-烷基、-CO-(CH2)o-R12、 COCH＝CH(R13)、COCC(R14)、CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18)、 CO(C(R23)(R24))sO(R25)；或者R1和R2与它们连接的氮原子一起形 成一个4-10元单环或双环，该环除了氮原子外还可包含0-2个选自氧、 氮和硫的杂原子，所述杂环环系可进一步被下列基团取代：F、Cl、 CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、 (C0-C2)-亚烷基-芳基、氧代、CO(R26)、羟基、N(R31)(R32)或SO2CH3； 更特别优选R1、R2彼此独立为H、(C1-C8)-烷基、-(CR78R79)o-R12、 (C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、CO-(C1-C8)-烷基、-CO-(CH2)o-R12、 CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18)；或者R1和R2与它们连接的氮原子 一起形成一个4-10元单环或双环，该环除了氮原子外还可包含0-2个 另外选自氧和氮的杂原子，其中杂环环系可进一步被下列基团取代： F、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R26)、羟 基、N(R31)(R32)；
o为0、1、2、3、4、5、6；优选0、1、2、3、4；更特别优选0、1、2、3； q、r彼此独立为1、2、3；优选q为1或2；
s为0、1、2、3、4；优选0、1、2、3；更特别优选0、1、2； R13、R14彼此独立为包含0-1氮原子的苯环，；
R15、R16、R17、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、 R28、R29、R30、R31、R32彼此独立为H、(C1-C6)-烷基；
R18为H、(C1-C6)-烷基、CO(C1-C6)-烷基、CO(R33)；优选为H、(C1-C6)- 烷基、CO(C1-C6)-烷基；更特别优选为H、(C1-C6)-烷基；
或者
R17和R18、R21和R22、R27和R28、R31和R32彼此独立，任选与它 们连接的氮原子一起形成一个5-6元环，所述环除了氮原子外还可包 含0-1个选自N-(C1-C6)-烷基、氧及硫的杂原子；优选的环为吡咯烷、 哌啶、N-甲基哌嗪、吗啉；
R33为5-10元芳族环系，也可包含一个选自氮、氧和硫的杂原子，并且可 被下列基团取代：F、Cl、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基；
R12为OH、O-(C1-C6)-烷基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、CN、S-(C1-C6)-烷 基、COO(R80)、CON(R81)(R82)、3-12元单环、双环或螺环，该环 可包含一或多个选自N、O和S的杂原子，且上述3-12元环还可包含 另外的取代基，例如F、Cl、Br、OH、CF3、CN、氧代、O-(C1-C6)- 烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、O-(C0-C8)-亚烷基 -芳基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、N(R34)(R35)、COCH＝CH(R36)、 (C(R37)(R38))t(R39)、CO(C(R37)(R38))t(R39)、CO(C1-C6)-烷基、 COCOO(C1-C6)-烷基、COO(R40)、S(O)u(R41)；
优选为OH、O-(C1-C6)-烷基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、CN、3-10元单环 或双环，该环可包含1-3个选自N、O和S的杂原子，且上述3-10元 环可包含另外的取代基例如F、Cl、Br、OH、CF3、CN、氧代、O-(C1-C6)- 烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C0-C2)-亚烷基- 芳基、N(R34)(R35)、CO(C1-C6)-烷基；
更特别优选为OH、O-(C1-C6)-烷基、3-10元单环或双环环，该环可包含 1-2个选自N、O和S的杂原子，上述3-1O元环可包含另外的取代基
例如F、OH、氧代、(C1-C6)-烷基、CO(C1-C6)-烷基；
t为0、1、2、3、4、5、6；
u为0、1、2；优选为0或2；更特别优选为2；
R34、R35、R37、R38彼此独立为H、(C1-C8)-烷基；
或者
R34和R35任选与它们连接的氮原子一起形成一个5-6元环，所述环除了
氮原子也可包含0-1个另外选自N-(C1-C6)-烷基、氧及硫的杂原子，并
且可任选被1-2个氧代基团取代；
R36、R39彼此独立为(C3-C8)-环烷基、5-10元芳族环系，上述芳环可包含 0-2个选自氮、氧和硫的杂原子，并且可被下列基团取代：F、Cl、(C1-C6)- 烷基、O-(C1-C8)-烷基；
R40为H、(C1-C8)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C0-C8)-亚烷基-芳基；
R41为(C1-C6)-烷基、5-10元芳族环系，该芳环可包含0-2个选自氮、氧 和硫的杂原子，并且可被下列基团取代：F、Cl、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)- 烷基； R78、R79彼此独立为H、(C1-C8)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、OH、(C1-C4)- 烷氧基-(C1-C4)-烷基；
R80、R81彼此独立为H、(C1-C8)-烷基；
R3为H、(C1-C6)-烷基；优选H；
R4、R5彼此独立为H、(C1-C6)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)- 烷基、S-(C1-C6)-烷基；优选彼此独立为H、(C1-C6)-烷基、OH、 O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-烷基；更特别优选彼此独立为H、OH、 O-(C1-C6)-烷基；
R6、R7、R8、R9为H；
或者
R6和R7、R8和R9彼此独立任选为氧代；
优选R6、R7、R8、R9为H；
n为1
m为1或2；优选为1；
A、B、D、G彼此独立为N、C(R42)；
或者基团A和B或D和G均为C(R42)，且可一起形成一个邻-亚苯基单位， 然后形成一个1，4-二取代的萘系统；优选B 为N、C(R42)；且A、 D、G为C(R42)；更特别优选A、B、D、G为C(R42)；
R42为H、F、Cl、Br、CF3、CN、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)- 烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、O-(C0-C8)- 亚烷基-芳基、(N(R43)(R44)、SO2-CH3、CON(R45)(R46)、 N(R47)CO(R48)、CO(R51)、-(CR84R85)x-O(R86)；优选H、F、Cl、 Br、CF3、CN、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、SO2-CH3、 CON(R45)(R46)、N(R47)CO(R48)、CO(R51)、-(CR84R85)x-O(R86)；
更特别优选H、F、Cl、CF3、CN、(C1-C6)-烷基、-(CR84R85)x-O(R86)； R43、R44、R45、R46、R47彼此独立为H、(C1-C8)-烷基；
或者
R43和R44、R45和R46彼此独立，任选与它们连接的氮原子一起形成一 个5-6元环，所述环除了氮原子也可包含0-1个另外选自N-(C1-C6)- 烷基、氧及硫的杂原子；
R48、R50、R51彼此独立为H、(C1-C8)-烷基、芳基；优选彼此独立为H、 (C1-C8)-烷基；
R84、R85为H；
R86为H、(C1-C6)-烷基；
x为0、1、2；优选0、1；更特别优选1；
R10为H、(C1-C8)-烷基；
X为N(R52)、一个键、C＝C、C(R53)(R54)、C(R55)(R56)O、C≡C、CH2-CH2、 YCH2；优选N(R52)、一个键、C＝C、C(R53)(R54)、CH2-CH2；更特 别优选一个键、C＝C、C(R53)(R54)、CH2-CH2；
Y为O、S、N(R89)；
R89为H、(C1-C8)-烷基；
R52、R53、R54、R55、R56彼此独立为H、(C1-C8)-烷基；
E为3-8元二价碳环或杂环环结构，该环具有0-4个选自N、O和S的杂 原子，可任选具有选自下列的取代基：H、F、Cl、Br、OH、CF3、 NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、 S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、O-(C3-C8)-环烷基、 (C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、O-(C0-C8)-亚烷 基-芳基、S-芳基、(N(R57)(R58)、SO2-CH3、N(R61)CO(R62)、 N(R63)SO2(R64)、CO(R65)，并且可为单环或双环；优选5-7元二价 碳环或杂环环结构，该环具有0-3个选自N、O和S的杂原子，可任 选具有选自下列的取代基：H、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、 OCF3、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯 基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、(N(R57)(R58)、SO2-CH3、 N(R61)CO(R62)、CO(R65)，并且可为单环或双环；更特别优选5-7 元二价碳环或杂环环结构，该环具有0-2个选自N、O和S的杂原子， 可任选具有选自下列的取代基：H、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、 OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(N(R57)(R58)、 SO2-CH3、CO(R65)。例如E选自下列基团：
和
上述基团可任选具有选自下列的取代基：H、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、 OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、N(R57)(R58)、 SO2-CH3、CO(R65)；
优选
和
上述基团可任选具有上文所述取代基；
R57、R58、R61、R63彼此独立为H、(C1-C8)-烷基；
R62、R64、R65彼此独立为H、(C1-C8)-烷基、芳基；优选彼此独立为H、 (C1-C8)-烷基；
K为键、O、OCH2、CH2O、S、SO、SO2、N(R66)、N(R67)CO、CON(R68)、 (C(R69)(R70))v、CO、C＝C、C≡C、SCH2、SO2CH2；优选键、O、 OCH2、CH2O、N(R66)、CON(R68)、(C(R69)(R70))v、CO、C≡C、 SCH2；更特别优选键、O、OCH2、CH2O、CON(R68)、(C(R69)(R70))v、 CO、C≡C；
v为1、2、3、4；优选1、2、3；更特别优选1、2；
R66、R67、R68、R69、R70彼此独立为H、(C1-C8)-烷基；
R11为H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-链烯基、 (C3-C8)-炔基、3-10元单环、双环、三环或螺环，该环可包含0-4个选 自氧、氮及硫的杂原子，所述环系可进一步被下列基团取代：F、Cl、 Br、CF3、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)- 烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、氧代、CO(R71)、 CON(R72)(R73)、羟基、COO(R74)、N(R75)CO(C1-C6)-烷基、 N(R76)(R77)或SO2CH3；优选(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)- 烷基、3-10元单环、双环、三环或螺环，该环可包含0-3个选自氧、 氮和硫的杂原子，所述环系可进一步被下列基团取代：F、Cl、Br、 CF3、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C0-C2)-亚烷基-芳基、氧 代、CO(R71)、CON(R72)(R73)、羟基、N(R75)CO(C1-C6)-烷基、 N(R76)(R77)或SO2CH3；更特别优选(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基 -(C1-C4)-烷基、3-10元单环或双环，所述环可包含0-2个选自氧、氮 和硫的杂原子，并且该环系可进一步被下列基团取代：F、Cl、Br、 CF3、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、氧代、CO(R71)、 CON(R72)(R73)、N(R75)CO(C1-C6)-烷基，或SO2CH3；
R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77彼此独立为H、(C1-C8)-烷基；
或者
R72和R73、R76和R77彼此独立，任选与它们连接的氮原子一起形成一个 5-6元环，所述环除了氮原子也可包含0-1个另外选自N-(C1-C6)-烷基、氧 及硫的杂原子。
在一个另外优选的实施方案中，式I中的A、B、G及D为CH或：
如果E为1，4-亚苯基，则优选的A、B、G及D的定义进一步为如下 表I中所列举：
表I： A B G D N CH CH N CH CH CH CH
如果E为 则优选的A、B、G及D的定义进一步为如下表
II中所列举：
表II： A B G D CH CH CH CH CH CH C-F C-CH3 C-F CH CH N CH CH CH CH C-CH3 C-F CH CH C-F CH CH CH CH CH N CH
如果E为 则优选的A、B、G及D的定义进一步为如下表
III中所列举：
表III： A B G D CH CH CH CH N CH C-F CH CH CH CH N
进一步优选的E及A、B、G以及D的组合如表IV所示。
表IV：
在一个更特别优选的实施方案中，式I中的基团R11、K、X及E的 定义如下所述：
R11优选选自下列基团：
n-丙基、n-丁基、异-丁基、异-戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、 环己-(1)-烯基、苯基、p-氟代苯基、p-氯代苯基、p-溴苯基、p-甲苯基、p-甲 氧基苯基、p-三氟代甲基苯基、p-甲硫基苯基、o-氟代苯基、o-氯代苯基、 o-氰基苯基、m-氟代苯基、2，4-二氟代苯基、3-氟代-4-甲基苯基、2-硝基-4- 甲基苯基、2-氨基-4-甲基苯基、
以及
K优选选自下列基团：
-O-、键、C≡C、CH2、CH2O、CONH、OCH2、CO、SCH2及(CH2)2O。
X优选选自下列基团：键、NH及CH2。
E优选选自下列基团：
及
优选的R11、K、X及E的组合如下所示：
如果K和X均为键，则特别优选的E和R11的定义如下：
■如果E为1，4-亚苯基，则R11选自下列基团：
环己基、p-甲苯基、p-氟代苯基、o-氟代苯基、p-甲氧基苯基、p-氯代 苯基、o-氯代苯基、2，4-二氟代苯基、3-氟代-4-甲基苯基、o-氰基苯基、 和
■如果E为 则R11选自下列基团：
p-氯代苯基、p-甲苯基、p-氟代苯基、p-甲氧基苯基、p-三氟代甲基苯 基、o-氟代苯基、苯基及
在K和X均为键时，E和R11另外的组合如表V所示：
表V：
如果K为-O-且X为键、NH或CH2，则特别优选E及R11的定义如下：
■如果E为1，4-亚苯基，则R11选自下列基团：
苯基、环戊基、n-丁基、异-丁基、异-戊基、2，4-二氟代苯基及p-氟代 苯基。
在K为-O-且X为键、NH或CH2时，E和R11另外的组合如表VI所示：
表VI：
如果K为C≡C且X为一个键，则特别优选的E和R11的定义如下：
■如果E为 则R11选自下列基团：
苯基、p-氟代苯基和p-氯代苯基。
如果K为CH2且X为一个键，则特别优选的E和R11的定义如下表VII 所示：
表VII：
如果K为CH2O且X为一个键，则E和R11的特别优选的定义如下：
■如果E为1，4-亚苯基，则R11选自下列基团：
苯基、环丙基和环己基。
如果K为CONH且X为一个键，则E和R11的特别优选的定义如下表 VIII所示：
表VIII： R11 E 环戊基 环己-(1)-烯基 1，4-亚苯基 1，4-亚苯基
如果K为OCH2且X为一个键，则E和R11的特别优选的定义如下表IX 所示：
表IX：
下表X中所列举的R11、K和E的组合是除了上文提到的组合外更进 一步特别优选的组合，同时X更特别优选为一个键：
表X：
式I化合物的更特别优选的实施方案为式Ia化合物或其N-氧化物以及 它们生理学上可耐受的盐。
其中基团R1、R2、R10、R11、R42，以及基团X、E、K具有前文所 述定义，且R42，如R42所定义，其中式Ia化合物中的R42和R42’可以相 同或不同。
在本发明一个优选的实施方案中，基团R1、R2、R10、R11、R42、 R42’和基团X、E、K如下文定义：
R1、R2彼此独立为H、(C1-C8)-烷基、-(CR78R79)o-R12、(C1-C4)-烷氧基 -(C1-C4)-烷基；或者R1和R2与它们连接的氮原子一起形成一个4-10 元单环、双环或螺环，所述环除了氮原子外还可包含0-2个另外选自 氧、氮和硫的杂原子，所述杂环环系可进一步被下列基团取代：F、 (C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基 -(C1-C4)-烷基、(C0-C2)-亚烷基-芳基、氧代、CO(R26)、CON(R27)(R28)、 羟基、N(R31)(R32)或SO2CH3；其中R1和R2不均为CO(R26)， 优选H、(C1-C8)-烷基、-(CR78R79)o-R12、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基， 或R1和R2与它们连接的氮原子一起形成一个4-10元单环或双环， 所述环除了氮原子外还可包含0-2个另外选自氧和氮的杂原子，所述 杂环环系可另外被下列基团取代：F、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基 -(C1-C4)-烷基、氧代、CO(R26)、羟基、N(R31)(R32)；
o为0、1、2、3、4，优选0、1、2、3；
q为1、2、3，优选1或2；
s为0、1、2；
R15、R16、R17、R18、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R31、R32 彼此独立为H、(C1-C6)-烷基；
或者
R17和R18、R27和R28、R31和R32彼此独立，任选与它们连接的氮原 子一起形成一个5-6元环，所述环除了氮原子也可包含0-1个另外选 自N-(C1-C6)-烷基、氧及硫的杂原子，优选的环为吡咯烷、哌啶、N-甲 基哌嗪、吗啉环；
R12为OH、O-(C1-C6)-烷基、O-(C0-C2)-亚烷基-芳基、CN、S-(C1-C6)-烷 基、3-12元单环、双环或螺环，该环可包含1-3个选自N、O和S的 杂原子，且上述3-12元环可包含另外的取代基例如F、OH、CF3、 CN、氧代、(C1-C6)-烷基、(C0-C2)-亚烷基-芳基、N(R34)(R35)、 COO(R40)、CO(C1-C6)-烷基，优选OH、O-(C1-C6)-烷基、包含1-2 个选自N、O和S的杂原子的3-10元单环或双环，且该3-10元环可 包含另外的取代基例如F、OH、氧代、(C1-C6)-烷基、CO(C1-C6)-烷 基；
R34、R35彼此独立为H、(C1-C4)-烷基；
R40为H、(C1-C6)-烷基、(C0-C2)-亚烷基-芳基； R78、R79彼此独立为H、(C1-C8)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、OH、(C1-C4)- 烷氧基-(C1-C4)-烷基；
R42、R42’彼此独立为H、F、Cl、Br、CF3、CN、(C1-C6)-烷基；
R10为H、(C1-C8)-烷基；
X为N(R52)、一个键、C＝C、C(R53)(R54)、CH2CH2；
R52、R53、R54彼此独立为H、(C1-C8)-烷基；
E为具有0-3个选自N、O和S的杂原子的5-7元二价碳环或杂环环结构， 上述环可任选具有选自下列的取代基：H、F、Cl、Br、CF3、OH、 CN、OCF3、NO2、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、SO2-CH3、CO(R65)；
优选具有0-2个选自N、O和S的杂原子的5-7元二价碳环或杂环环 结构，上述环可任选具有选自下列的取代基：H、F、Cl、Br、OH、 CF3、NO2、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、 N(R57)(R58)、SO2-CH3、CO(R65)。
例如E选自下列基团：
和
上述基团可任选具有选自下列基团的取代基：H、F、Cl、Br、OH、CF3、 NO2、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、N(R57)(R58)、 SO2-CH3、CO(R65)；
优选
和
上述基团可任选具有上文所述取代基；
R65为H、(C1-C8)-烷基；
K为键、O、OCH2、CH2O、S、SO2、N(R66)、N(R67)CO、CON(R68)、 (C(R69)(R70))v、CO、C≡C、SCH2、SO2CH2；优选键、O、OCH2、 CH2O、CON(R68)、(C(R69)(R70))v，更特别优选CH2、CO、C≡C；
v为1、2、3，优选1、2；
R66、R67、R68、R69、R70彼此独立为H、(C1-C8)-烷基； R11为(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、包含0-4个选自氧、 氮和硫的杂原子的3-10元单环、双环、三环或螺环，所述环系可进一 步被下列基团取代：F、Cl、Br、CF3、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)- 烷基、氧代、CO(R71)、羟基、N(R75)CO(C1-C6)-烷基，或SO2CH3； 优选(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、包含0-2个选自氧、 氮和硫的杂原子的3-10元单环或双环，，所述环系可进一步被下列基 团取代：F、Cl、Br、CF3、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、氧 代、CO(R71)、CON(R72)(R73)、N(R75)CO(C1-C6)-烷基，或SO2CH3；
R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77彼此独立为H、(C1-C8)-烷基； 或者
R72和R73、R76和R77彼此独立，任选与它们连接的氮原子一起形成一 个5-6元环，所述环除了氮原子也可包含0-1个另外选自N-(C1-C6)- 烷基、氧及硫的杂原子。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式Ia化合物， 其中
X为CH2CH2、N(R52)、CH2、OCH2、SCH2、CH＝CH，优选CH2CH2、 CH＝CH；
E为
优选
K为键、O或C(R69)(R70)；
其它符号R1、R2、R10、R11、R42、R42’、R52、R69和R70具有 上文式Ia化合物中的定义。
在一个另外优选的实施方案中，本发明涉及式Ia化合物，
其中
X为N(R52)，优选NH或C(R53)(R54)；
E为
优选 或
K为键、O或C(R69)(R70)，优选0；优选O
其它符号R1、R2、R10、R11、R42、R42’、R52、R53、R54、R69 和R70具有上文式Ia化合物中的定义。
在一个进一步特别优选的实施方案中，式I化合物为式Ib化合物或其 N-氧化物及它们生理学上可耐受的盐
其中基团R1、R2、R10和R11及基团E以及D具有上文所述定义。
在一个优选的实施方案中，基团R1、R2、R10和R11及基团E和D 如下文定义：
R1、R2彼此独立为H、(C1-C8)-烷基、-(CR78R79)o-R12、(C1-C4)-烷氧基 -(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-链烯基、CO-(C1-C8)-烷基、-CO-(CH2)o-R12、 CO-芳基氧基-(C1-C4)-烷基、COCH＝CH(R13)、COCC(R14)、 CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18)、CO(C(R19)(R20))rCON(R21)(R22)、 CO(C(R23)(R24))sO(R25)；或者R1和R2与它们连接的氮原子一起形 成一个4-10元单环、双环或螺环，该环除了氮原子外还可包含0-2个 另外选自氧、氮和硫的杂原子，所述杂环环系可另外被下列基团取代：
F、Cl、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)- 烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C0-C2)-亚烷基-芳基、氧代、CO(R26)、 CON(R27)(R28)、羟基、COO(R29)、N(R30)CO(C1-C6)-烷基、 N(R31)(R32)或SO2CH3，其中R1及R2不均为CO(R26)；优选彼 此独立为H、(C1-C8)-烷基、-(CR78R79)o-R12、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)- 烷基、CO-(C1-C8)-烷基、-CO-(CH2)o-R12、COCH＝CH(R13)、 COCC(R14)、CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18)、 CO(C(R23)(R24))sO(R25)；或者R1和R2与它们连接的氮原子一起形 成一个4-10元单环或双环，该环除了氮原子外还可包含0-2个另外选 自氧、氮和硫的杂原子，所述杂环环系可另外被下列基团取代：F、 Cl、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷 基、(C0-C2)-亚烷基-芳基、氧代、羟基、N(R31)(R32)或SO2CH3，其 中R1及R2不均为CO-(C1-C8)-烷基；
更特别优选彼此独立为H、(C1-C8)-烷基、-(CR78R79)o-R12、(C1-C4)-烷 氧基-(C1-C4)-烷基、CO-(C1-C8)-烷基、-CO-(CH2)o-R12、 CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18)；或者R1和R2与它们连接的氮原子 一起形成一个4-10元单环或双环，该环除了氮原子外还可包含0-2个 另外选自氧和氮的杂原子，所述杂环环系可另外被下列基团取代：F、 (C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、氧代、CO(C1-C8)-烷基、 羟基、N(R31)(R32)，所述R1及R2不均为CO(C1-C8)-烷基；
o为0、1、2、3、4、5、6；优选0、1、2、3、4；更特别优选0、1、2、3；
q、r彼此独立为1、2、3；优选q为1或2；
s为0、1、2、3、4；优选0、1、2、3；更特别优选0、1、2；
R13、R14彼此独立为可包含0-1个氮原子的苯环；
R15、R16、R17、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、
R28、R29、R30、R31、R32彼此独立为H、(C1-C6)-烷基；
R18为H、(C1-C6)-烷基、CO(C1-C6)-烷基、CO(R33)；优选H、(C1-C6)- 烷基、CO(C1-C6)-烷基；更特别优选H、(C1-C6)-烷基；
或者
R17和R18、R21和R22、R27和R28、R31和R32彼此独立，任选与它 们连接的氮原子一起形成一个5-6元环，所述环除了氮原子也可包含 0-1个另外选自N-(C1-C6)-烷基、氧及硫的杂原子；优选的环为吡咯烷、 哌啶、N-甲基哌嗪、吗啉；
R33为5-10元芳族环系，可包含一个另外选自氮、氧和硫的杂原子并且可 被下列基团取代：F、Cl、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基；
R12为OH、O-(C1-C6)-烷基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、CN、S-(C1-C6)-烷 基、COO(R80)、CON(R81)(R82)、3-12元单环、双环或螺环，该环 可包含一或多个选自N、O和S的杂原子，且上述3-12元环可包含另 外的取代基例如F、Cl、Br、OH、CF3、CN、氧代、O-(C1-C6)-烷基、 (C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、 (C0-C8)-亚烷基-芳基、N(R34)(R35)、COCH＝CH(R36)、 (C(R37)(R38))t(R39)、CO(C(R37)(R38))t(R39)、CO(C1-C6)-烷基、 COCOO(C1-C6)-烷基、COO(R40)、S(O)u(R41)；
优选OH、O-(C1-C6)-烷基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、CN、3-10元单环或 双环，该环可包含1-3个选自N、O和S的杂原子，且该3-10元环可 包含另外的取代基例如F、Cl、Br、OH、CF3、CN、氧代、O-(C1-C6)- 烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C0-C2)-亚烷基- 芳基、N(R34)(R35)、CO(C1-C6)-烷基；
更特别优选OH、O-(C1-C6)-烷基、3-10元单环或双环，该环可包含1-2个 选自N、O和S的杂原子，且该3-10元环可包含另外的取代基例如F、 OH、氧代、(C1-C6)-烷基、CO(C1-C6)-烷基；
t为0、1、2、3、4、5、6；
u为0、1、2；优选0或2；更特别优选2；
R34、R35、R37、R38彼此独立为H、(C1-C8)-烷基；
或者
R34和R35任选与它们连接的氮原子一起形成一个5-6元环，所述环除了 氮原子也可包含O-1个另外选自N-(C1-C6)-烷基、氧及硫的杂原子，并 且可任选被1-2个氧代基团取代；
R36、R39彼此独立为(C3-C8)-环烷基、5-10元芳族环系，上述芳族环系可 包含0-2个另外选自氮、氧和硫的杂原子，并且可被下列基团取代：F、 Cl、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基；
R40为H、(C1-C8)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C0-C8)-亚烷基-芳基；
R41为(C1-C6)-烷基、5-10元芳族环系，该环系可包含0-2个另外选自氮、 氧和硫的杂原子，并且可被下列基团取代：F、Cl、(C1-C6)-烷基、 O-(C1-C8)-烷基；
R78、R79彼此独立为H、(C1-C8)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、OH、(C1-C4)- 烷氧基-(C1-C4)-烷基；
R80、R81彼此独立为H、(C1-C8)-烷基；
R10为H、(C1-C8)-烷基；
E为3-8元二价碳环或杂环环结构，该环系具有0-4个选自N、O和S的
杂原子，并可任选具有选自下列的取代基：H、F、Cl、Br、OH、CF3、 NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、 S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、O-(C3-C8)-环烷基、 (C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、O-(C0-C8)-亚烷 基-芳基、S-芳基、N(R57)(R58)、SO2-CH3、N(R61)CO(R62)、 N(R63)SO2(R64)、CO(R65)，并且可为单环或双环；优选5-7元二价 碳环或杂环环结构，该环具有0-3个选自N、O和S的杂原子，可任 选具有选自下列的取代基：H、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、 OCF3、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯 基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N(R57)(R58)、SO2-CH3、 N(R61)CO(R62)、CO(R65)，并且可为单环或双环；更特别优选5-7 元二价碳环或杂环环结构，该环具有0-2个选自N、O和S的杂原子， 可任选具有选自下列的取代基：H、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、 OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、N(R57)(R58)、 SO2-CH3、CO(R65)。
例如E选自下列基团：
和
上述基团可任选具有选自下列基团的取代基：H、F、Cl、Br、OH、CF3、 NO2、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、N(R57)(R58)、 SO2-CH3，CO(R65)；
优选
和
上述基团可任选具有前面所述的取代基；
R57、R58、R61、R63彼此独立为H、(C1-C8)-烷基；
R62、R64、R65彼此独立为H、(C1-C8)-烷基、芳基；优选彼此独立为H、 (C1-C8)-烷基；
K为键、O、OCH2、CH2O、S、SO、SO2、N(R66)、N(R67)CO、CON(R68)、 (C(R69)(R70))v、CO、C＝C、C≡C、SCH2、SO2CH2；优选键、O、OCH2、 CH2ON(R66)、CON(R68)、(C(R69)(R70))v、CO、C≡C、SCH2；更 特别优选键、O、OCH2、CH2O、CON(R68)、(C(R69)(R70))v、CO、 C≡C；
v为1、2、3、4；优选1、2、3；更特别优选1、2；
R66、R67、R68、R69、R70彼此独立为H、(C1-C8)-烷基；
R11为H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-链烯基、 (C3-C8)-炔基，包含0-4个选自氧、氮和硫的杂原子的3-10元单环、双 环、三环或螺环，所述环系可另外被下列基团取代：F、Cl、Br、CF3、 CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟 基-(C1-C4)-烷基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、氧代、CO(R71)、 CON(R72)(R73)、羟基、COO(R74)、N(R75)CO(C1-C6)-烷基、 N(R76)(R77)或SO2CH3SCF3；
优选(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、包含0-3个选自氧、氮和 硫的杂原子的3-10元单环、双环、三环或螺环，所述环系可另外被下 列基团取代：F、Cl、Br、CF3、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、 (C0-C2)-亚烷基-芳基、氧代、CO(R71)、CON(R72)(R73)、羟基、 N(R75)CO(C1-C6)-烷基、N(R76)(R77)或SO2CH3；
更特别优选(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、包含0-2个选自氧、 氮和硫的杂原子的3-10元单环或双环，所述环系可另外被下列基团取 代：F、Cl、Br、CF3、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、氧代、 CO(R71)、CON(R72)(R73)、N(R75)CO(C1-C6)-烷基或SO2CH3；
R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77彼此独立为H、(C1-C8)-烷基；
或者
R72和R73、R76和R77彼此独立，任选与它们连接的氮原子一起形成一 个5-6元环，所述环除了氮原子也可包含0-1个另外选自N-(C1-C6)-烷基、 氧及硫的杂原子。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式Ib化合物
其中
X为键
E为
或
其中上述基团可任选具有选自下列基团的取代基：H、F、Cl、Br、OH、 CF3、NO2、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、 N(R57)(R58)、SO2-CH3，CO(R65)；
优选E为
或
其中所述基团可以具有上文所述取代基；
K为键；且
其它基团R1、R2、R10和R11以及基团D具有上文式Ib化合物的基 团的定义。
上文所述式Ib化合物中的R11特别优选为5-10元取代的单环或双环 环系，该环可以具有0-3个杂原子，特别是N、O和/或S，更特别优选具 有0-个N原子的苯基、环己基，或具有1-2个杂原子，特别是N、O和/ 或S的8-10元二环系统。
在另外一个优选的实施方案中，本发明涉及式Ib化合物
其中
X为键；
E为
或
上述基团可任选具有选自下列基团的取代基：H、F、Cl、Br、OH、 CF3、NO2、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、 N(R57)(R58)、SO2CH3及CO(R65)；
优选
或
其中上述基团可具有上文所述取代基；
K为CH2、CH2CH2、O、CH2O、OCH2、CON(R68)、N(R67)CO、S、SO2、 SCH2、SO2、SO2CH2、CO或三键；
优选CH2、O、CH2O、OCH2、CON(R68)、SCH2、CO或三键；且 其它基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、 R67和R68以及基团D具有上文式1b化合物的基团的定义。
可以达到所需生物学效果的式(I)化合物的量取决于许多因素，例如所 选择的特定化合物、期望的用途、给药方式及患者的临床情况。日剂量一 般为每日每千克体重0.3mg-100mg(通常为3mg-50mg)，例如 3-10mg/kg/day。静脉给药的剂量可以为例如0.3mg-1.0mg/kg，并且可以适 当地以输注的形式以10ng-100ng每千克每分钟给药。用于上述目的的适当 的输注溶液可包含，例如每毫升0.1ng-10mg，通常为每毫升1ng-10mg。 单一剂量可包含例如1mg-10g活性成分。因此，注射用安瓿可包含，例如 1mg-100mg，用于口服给药的单剂量制剂，例如片剂或胶囊，可以包含例 如1.0-1000mg，通常为10-600mg。当为药学上可接受的盐时，上文所述的 重量数据基于衍生盐的游离化合物的重量。为预防和治疗上文所述病征， 式(I)化合物可以以化合物本身使用，但优选其以包括可接受的载体的药用 组合物形式使用。当然，该载体必须与组合物的其它成分是相容的并且对 患者的健康无害。载体可以为固体或液体或二者均可，但优选与化合物制 成单剂量制剂，例如片剂，该制剂可以包含0.05％-95％重量的活性成分。 也可包含其它药用活性物质，包括其它式(I)化合物。本发明的药用组合物 可以根据已知的制药方法生产，主要包括将上述成分与药理学上可接受的 载体和/或赋形剂混合。
本发明的药物组合物适于口服、直肠、局部、经口(例如舌下)及肠胃 外(例如皮下、肌肉、皮内或静脉内)给药，尽管最适当的给药形式取决于 每一具体情况下所治疗疾病的性质及严重性及每一情况下所使用的式(I)化 合物的特性。包衣制剂和包衣缓释制剂也是在本发明的范围内。优选耐酸 和耐胃液制剂。适当的耐胃液的包衣包含邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二 甲酸乙酸聚乙烯酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素及甲基丙烯酸和甲基丙 烯酸甲酯的阴离子聚合物。
适当的用于口服给药的药用化合物可以以它的分剂量的形式存在，例 如胶囊、扁囊剂、可吸入片剂或片剂，上述每一分剂量包含一定量的式(I) 化合物；如散剂或颗粒剂；如在水溶液或非水溶液中的溶液或混悬液；或 如水包油型或油包水型乳剂。如前文所述，这些组合物可以通过任一适当 的制药方法制备，包括使活性成分和载体(可包含一种或多种另外的成分) 混合的步骤。组合物一般通过将活性成分与一种液体和/或均匀细分的固体 载体均匀混合来生产，如果需要可以将产物塑型。因此，例如片剂可以通 过将化合物的粉末或颗粒压制或塑型来制备，并且可适当加入一种或多种 附加成分。压制片剂可以通过将自由流动状态的化合物(例如粉末或颗粒) 在适当的机器中压片来制备，或者可以适当地将所述化合物与粘合剂、助 流剂、惰性稀释剂和/或一个或多个表面活性/分散剂混合后压片。压模片剂 可以通过将化合物在适当的机器中塑型生产，化合物可以以粉末形式存在 或可以用一种惰性液体稀释剂湿润。
适于经口(舌下)给药的药物组合物包含可吸片剂和锭剂，可吸入片剂 包括式(I)化合物与调味剂，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶；锭剂为在惰 性介质例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中包含化合物的剂型。
适于肠胃外给药的药物组合物优选包含式(I)化合物的无菌水溶液制 剂，优选与所治疗受体的血液等渗。尽管给药也可以采用皮下、肌肉或皮 内注射，但这些制剂优选静脉内给药。这些制剂优选通过将化合物与水混 合，并使得到的溶液无菌并使其与血液等渗来生产。本发明可注射用组合 物通常包含0.1-5％重量的活性化合物。
适于直肠给药的药物组合物优选以单剂量的栓剂形式存在。所述栓剂 可以通过将式(I)化合物与一个或多个常规固体载体例如可可油混合，并将 得到的混合物塑形来制备。
适于皮肤局部给药的药物组合物优选以膏剂、霜剂、洗剂、软膏、喷 雾剂、气雾剂或油的形式存在。可使用的载体为石蜡、羊毛脂、聚乙二醇、 醇以及两种或多种上述成分的组合。活性成分的浓度一般为组合物重量的 0.1-15％，例如0.5-2％。
也可以通过透皮给药。适于透皮使用的药物组合物可以以单贴膏药的 形式存在，这种形式适于与患者表皮长时间地紧密接触。这类膏药适合在 水溶液中含有活性成分，上述溶液是缓冲的，或者活性成分可溶于和/或分 散于粘合剂或分散于聚合物中。适当的活性成分浓度为约1％-35％，优选 约3％-15％。特别如在Pharmaceutical Research，2(6)：318(1986)中所描述 的可以通过电迁移或电离子透入疗法释放活性成分。
式I化合物的特征是对脂代谢有益，因此它们更特别适用于在哺乳动 物中用于减轻体重并保持减轻后的体重及作为食欲减退药物。并且该化合 物具有低毒性以及很少的副作用。化合物可以单独使用或与其它使体重减 轻或食欲减退的活性成分联合使用。这一类的其它食欲减退活性成分有例 如Rote Liste，第01章，体重-减轻药物/食欲抑制剂中提到的，它们也包 括增加有机体的能量转化并且因此达到减轻体重目的的活性成分，或者那 些影响有机体的总代谢水平，从而使得增加的卡路里吸收不会导致脂肪储 存增加，同时正常的卡路里吸收导致有机体脂肪储存减少。这些化合物适 于预防和特别是治疗超重或肥胖症。这些化合物特别适于预防，尤其是治 疗II型糖尿病、动脉硬化以及使脂代谢正常并治疗高血压。这些化合物可 以作为MCH拮抗剂并且适于治疗健康失衡和精神疾病例如抑郁、焦虑状 态、焦虑神经官能症、精神分裂症，也可治疗与生理周期相关的紊乱以及 治疗药物成瘾。
在本发明的其它方面，式I化合物可以与一种或多种其它药物活性物 质联合给药，这些物质选自例如，抗糖尿病药物、抗肥胖症药物、可以降 低血压的活性成分、降脂药物以及治疗和/或预防糖尿病或与糖尿病相关的 并发症的活性成分。
其它适当的药物活性物质特别是：
Rote Liste 2001，第12章中所提到的所有抗糖尿病药物。它们可以与 本发明式I化合物联合使用，从而可以用于协同增加药物的疗效。活性成 分组合使用的给药可以分别给予患者活性成分或以组合产品的形式给予， 即在一种药物制剂中可以存在多种活性成分。下文中所列举的多数活性成 分已经在USP Dictionary of USAN和International Drug Names，US Pharmacopeia，Rockville 2001公开。
适当的抗糖尿病药物包括胰岛素及胰岛素衍生物例如Lantus_或 HMR 1964、速效胰岛素(参见US 6,221,633)、胰岛淀粉样多肽、GLP-1和 GLP-2衍生物如，例如Novo Nordisk A/S的WO 98/08871中公开的那些 衍生物、以及口服有效的降血糖活性成分。
口服有效的降血糖活性成分包括，优选磺脲类、双胍类、氯茴苯酸类 (meglitinides)、噁二唑烷二酮类(oxadiazolidinediones)、噻唑烷二酮、葡糖 苷酶抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂、GLP-1激动剂、钾通道开放剂如， 例如公开于Novo Nordisk A/S的WO 97/26265和WO 99/03861中的那些 开放剂、胰岛素敏化剂、胰岛素受体激酶活化剂、参与刺激葡糖异生和/ 或肝糖分解的肝脏酶抑制剂例如糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖吸收及葡萄 糖排泄调节剂、改变脂代谢的化合物例如抗高脂血症活性成分和降脂活性 成分例如HMGCoA还原酶抑制剂、胆固醇转移/胆固醇吸收抑制剂、胆汁 酸再吸收抑制剂或微粒体甘油三酸酯转移蛋白质(MTP)抑制剂、减少食物 吸收的化合物、PPAR及RXR激动剂和作用于β细胞ATP-依赖钾通道的 活性成分。
在本发明的一个实施方案中，化合物可以与胰岛素联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物可以与HMGCoA还原酶抑 制剂例如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿伐他汀、喜伐他 汀、罗素他汀联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物可以与胆固醇吸收抑制剂例 如依泽替米贝、替奎安、帕马苷联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物可以与PPARγ激动剂例如罗 格列酮、吡格列酮、JTT-501、GI 262570联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物可以与PPARa激动剂例如 GW 9578、GW 7647联合给药。.
在本发明的一个实施方案中，式I化合物可以与混合的PPARα/γ激动 剂，例如GW 1536、AVE 8042、AVE 8134、AVE 0847，或如在PCT/US 11833、PCT/US 11490、DE10142734.4中所述化合物联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物可以与贝特类例如非诺贝特、 氯贝特、苯扎贝特联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物可以与MTP抑制剂例如英 普他派、BMS-201038、R-103757联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物可以与胆汁酸吸收抑制剂(参 见，例如US 6,245,744或US 6,221,897)例如HMR 1741联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物可以与CETP抑制剂例如 JTT-705联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物可以与聚胆汁酸吸附剂例如 消胆胺、考来维仑联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物可以与LDL受体诱导剂(参 见US 6,342,512)例如HMR1171、HMR1586联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物可以与ACAT抑制剂例如阿 伐麦布联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物可以与抗氧化剂例如 OPC-14117联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物可以与脂蛋白脂酶抑制剂例 如NO-1886联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物可以与ATP-柠檬酸酯裂解酶 抑制剂例如SB-204990联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物可以与角鲨烯合成酶抑制剂 例如BMS-188494联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物可以与脂蛋白(a)拮抗剂例如 CI-1027或烟酸联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物可以与脂酶抑制剂例如奥利 司他联合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物可以与胰岛素联合给药。
在一个实施方案中，式I化合物可以与磺脲类例如甲苯磺丁脲、格列 本脲、格列吡嗪或格列美脲联合给药。
在一个实施方案中，式I化合物可以与双胍类例如二甲双胍联合给药。
在另外的实施方案中，式I化合物可以与氯茴苯酸类例如瑞格列奈联 合给药。
在一个实施方案中，式I化合物可以与噻唑烷二酮例如曲格列酮、噻 格列酮、吡格列酮、罗格列酮或Dr.Reddy′s Research Foundation的WO 97/41097中公开的化合物，特别是5-[[4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉 基甲氧基)苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮联合给药。
在一个实施方案中，式I化合物可以与α-葡糖苷酶抑制剂例如米格列 醇或阿卡波糖联合给药。
在一个实施方案中，式I化合物可以与作用于β细胞的ATP-依赖的钾 通道的活性成分例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格 列奈联合给药。
在一个实施方案中，式I化合物可以与不只一种上文所述化合物联合 给药，例如与磺脲类及二甲双胍、与磺脲类及阿卡波糖、瑞格列奈及二甲 双胍、胰岛素及磺脲类、胰岛素及二甲双胍、胰岛素及曲格列酮、胰岛素 及洛伐他汀等。本发明化合物也可与一种或多种抗肥胖症药物或控制食欲 的活性成分联合给药。
在一个另外的实施方案中，式I化合物可以与下列成分联合给药： CART调节剂(参见″Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism，anxiety and gastric emptying in mice″Asakawa，A， 等，M.：Hormone and Metabolic Research(2001)，33(9)，554-558)、NPY拮 抗剂，例如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]环己基-甲基}酰胺盐 酸盐(CGP 71683A))、MC4激动剂(例如1-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酸[2-(3a- 苯甲基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢吡咯并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯代 苯基)-2-氧代乙基]-酰胺；(WO 01/91752))、增食因子拮抗剂(例如1-(2-甲基 苯并噁唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲盐酸盐(SB-334867-A))、H3激动剂(3-环 己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)丙-1-酮草酸盐(WO 00/63208))、TNF激动剂、CRF拮抗剂(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯 基)-9H-1，3，9-三氮杂芴-4-基]二丙胺(WO 00/66585))、CRF BP拮抗剂(例如 优洛可定)、优洛可定激动剂、β3激动剂(例如1-(4-氯代-3-甲烷磺酰基甲基 苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基氨基]-乙醇盐酸盐(WO 01/83451))、MSH(黑色素细胞-刺激激素)激动剂、CCK-A激动剂(例如 {2-[4-(4-氯代-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨甲酰基]-5，7- 二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸盐(WO 99/15525))、5-羟色胺再吸收抑制剂 (例如右芬氟拉明)、混合的5-羟色胺能及去甲肾上腺素能激活化合物(例如 WO 00/71549)、5HT激动剂例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐(WO 01/09111)、铃蟾肽激动剂、甘丙肽拮抗剂、生长激素(例如人类生长激素)、 生长激素-释放化合物(6-苯甲基氧基-1-(2-二异丙基氨基乙基氨甲酰基)-3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔-丁基酯(WO 01/85695))、TRH激动剂(参见，例 如EP 0462884)、解偶联蛋白质2或3调节剂、瘦素激动剂(参见，例如 Lee，Daniel W.；Leinung，Matthew C.；Rozhavskaya-Arena，Marina； Grasso，Patricia.Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity.Drugs of Future(2001)，26(9)，873-881)、DA激动剂(溴麦角环 肽，Doprexin)、脂酶/淀粉酶抑制剂(例如WO 00/40569)、PPAR调节剂(例 如WO 00/78312)、RXR调节剂或TR-β激动剂。
在本发明的一个实施方案中，其它活性成分为瘦素；参见，例如″瘦素 治疗用途的前瞻(Perspectives in therapeutic use of leptinn)″，Salvador， Javier；Gomez-Ambrosi，Javier；Fruhbeck，Gema，Expert Opinion on Pharmaeotherapy(2001)，2(10)，1615-1622。
在一个实施方案中，其它活性成分为右安非他明或安非他明。
在一个实施方案中，其它活性成分为芬氟拉明或右芬氟拉明。
在另一个实施方案中，其它活性成分为西布曲明或西布曲明的单-和双 去甲基化活性代谢物。
在一个实施方案中，其它活性成分为奥利司他。
在一个实施方案中，其它活性成分为马吲哚或盐酸苯丁胺。
在一个实施方案中，式I化合物可以与填充剂，优选不可溶填充剂(参 见，例如carob/Caromax_(Zunft H J；等，Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia，ADVANCES IN THERAPY(2001年9 月-10月)，18(5)，230-6.)联合给药，Caromax为一个含carob产物，得自 Nutrinova，Nutrition Specialties&Food Ingredients GmbH，Industriepark H_chst，65926Frankfurt/Main))。与Caromax_联合使用可以以联合制剂或 分别给予式I化合物和Caromax_的形式进行。Caromax_也可以以食品例 如烘烤品或牛奶什锦条的形式给药。
本发明化合物也可以与一种或多种抗高血压活性成分联合给药。抗高 血压活性成分的实例为β阻滞剂(例如阿普洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、吲 哚洛尔、普萘洛尔和美托洛尔)、ACE(血管紧张素转换酶)抑制剂(例如，苯 那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普利和雷米普 利)、钙通路阻滞剂(例如硝苯吡啶、非洛地平、尼卡地平、伊拉地平、尼 莫地平、地尔硫_和维拉帕米)以及α阻滞剂(例如多沙唑嗪、乌拉地尔、 哌唑嗪和特拉唑嗪)。其它可以参考Remington：Science and Practice of Pharmacy，第19版，Gennaro，编者，Mack Publishing Co.，Easton，PA， 1995。
本发明每一种化合物与一种或多种前文所述化合物及任选一种或多种 其它药物活性物质的适当的组合均被视为包括在本发明范围内。
实施例
本发明化合物的功效可以通过下列方法测定：
生物测定模型：
食欲减退效果可以用雌性NMRI小鼠测定。禁食后17小时，管饲法 给予受试产品。将动物单独饲养，可以自由进水，并在给予产品30分钟后 给予浓缩牛奶。每半小时测定浓缩牛奶的消耗量并持续7小时，观察动物 的状态。将测定的牛奶消耗量与溶媒饲养的对照组动物的牛奶消耗量对比。
表1：与对照组动物相比测定的累积的牛奶消耗量的减少显示食欲减 退的效果 实施例 口服剂量 [mg/kg] 动物数量/治疗组动 物累积牛奶消耗量 N/[ml] 动物数量/对照组动 物累积牛奶的消耗 量N/[ml] 与对照组相比的累积 牛奶的消耗量的减少 ％ 实施例4 30 5/3.55 5/1.76 50 实施例13 30 5/3.70 5/1.34 64
试验说明
确定IC50值的功能测定
人类MCH受体的cDNA克隆、表达人类MCH受体的重组HEK293 细胞系的制备、以及重组细胞系的功能性测定均可以采用类似于Audinot 等(J.Biol.Chem.276，13554-13562，2001)所述的方法进行。与该文献的方 法所不同的是，采用得自EDGE Biosystems(USA)的pEAK8质粒来构建 表达载体。用于转染的宿主是被称作“PEAK稳定细胞”(同样得自EDGE Biosystems)的转化HEK细胞系。在本发明配体存在下加入激动剂(MCH) 后，细胞钙通量的功能测定可以在Molecular Devices(USA)的FLIPR设备 帮助下采用设备制造商的方法进行。
下文的详细描述的实施例及制备方法是用于举例说明本发明，但不用 于限制本发明。
原则上讲，本发明式I化合物可以通过已知的反应制备。例如，上述 化合物可以根据下列通用反应流程获得。
其它本发明化合物可以通过下述流程中示例的其它途径获得。
其它实例可以通过下述流程获得。
所采用的通用方法的说明可以在实施例中的下述位置找到：
实施例1中的方法A、B及C；
实施例2中的方法D；
实施例3中的方法E；
实施例275中的方法E-a；
实施例286中的方法E-b；
实施例4中的方法F；
实施例264中的方法F-a；
实施例15中的方法G；
实施例237中的方法H；
实施例298中的方法H-a；
实施例238中的方法I；
实施例245中的方法J；
实施例297中的方法J-a；
实施例250中的方法K；
实施例254中的方法L；
实施例274中的方法M；
实施例277中的方法N；
实施例279中的方法O；
实施例292中的方法O-a；
实施例280中的方法O-b；
实施例285的方法P；
实施例290中的方法Q；
实施例309中的方法R。
通用说明
a)绘制结构式的方法
在所述实施例的结构式为清楚起见，只标出非氢原子。
在表6-13中，对映异构体富集的化合物通过立体中心上的标记氢原子 标示。除非特别指出，示出的对映异构体富集的实例在3-氨基吡咯烷立体 中心上具有(R)构型。
b)盐形式
许多本发明化合物为碱，并且可以与适当的强酸形成盐。具体而言， 通过采用含有三氟乙酸的流动相进行高效液相色谱纯化，上述化合物可形 成三氟乙酸盐。这些盐可以通过将盐溶液简单处理转化为游离碱，例如用 碳酸钠溶液处理。
c)表征数据的单位
所述分子量单位为“g/mol”。在质谱中观察到的峰值以摩尔分子离子量 和分子离子电荷的商(m/z)表示。
实施例1
N-甲基-N-(1-{4-[3-(4-苯氧基苯基)脲基]苯基}吡咯烷-3-基)乙酰胺
方法A
将4-苯氧基苯胺(3.33g)的DMF(10毫升)溶液滴加至冷却至0℃的羰基 二咪唑(2.92g)的DMF(12毫升)溶液中℃。30分钟后，滴加入N-[1-(4-氨基 苯基)吡咯烷-3-基1-N-甲基乙酰胺(3.80g)的DMF(10毫升)。将反应溶液先于 室温放置2小时，然后于80℃放置30分钟。将混合物滴加至水(600毫升) 中并将得到的沉淀物抽吸滤出并用水洗涤。也可以将产物用乙酸乙酯萃取 并于浓缩后经色谱纯化。得到的产物分子量为444.54(C26H28N4O3)； MS(ESI)：445(M+H+)。
N-[1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基1-N-甲基乙酰胺
方法B
于氢环境(大气压)中，将N-甲基-N-[1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]乙酰胺 (3.5g)和氢氧化钯(II)(20％，炭负载；0.9g)的乙醇(150毫升)和乙酸乙酯(300 毫升)悬浮液剧烈搅拌3小时。过滤除去催化剂，并将滤液浓缩。得到的 产物分子量为233.32(C13H19N3O)；MS(ESI)：234(M+H+)。
N-甲基-N-[1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
方法C
将4-氟代硝基苯(25.0g)缓慢加入N-甲基-N-吡咯烷-3-基乙酰胺(25.2g) 和碳酸铯(57.6g)的DMF(300毫升)的悬浮液中。2小时后，将反应混合物倾 至水中，并抽吸滤出沉淀。也可以将产物用乙酸乙酯萃取，浓缩后色谱纯 化。得到的产物的分子量为263.30(C13H17N3O3)：MS(ESI)：264(M+H+)。
实施例2
1-[4-(3-甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]-3-(4-苯氧基苯基)脲
方法D
将N-甲基-N-(1-{4-[3-(4-苯氧基苯基)脲基]苯基}吡咯烷-3-基)乙酰胺 (6.0g)、乙醇(250毫升)、水(60毫升)及氢氧化钠溶液(10M；80毫升)的混 合物于回流下加热12小时。将醇馏出并将得到的沉淀物抽吸滤除并用二氯 甲烷洗涤。浓缩有机相并色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，含有1％三乙基 胺)，获得化合物。得到的产物分子量为402.50(C24H26N4O2)；MS(ESI)： 403(M+H+)。
实施例3
N-甲基-N-(1-{4-[3-(4-苯氧基苯基)脲基]苯基}吡咯烷-3-基)-2-苯基乙酰胺
方法E
于0℃，将TOTU(327毫克)加至1-[4-(3-甲基氨基吡咯烷-1-基)苯 基]-3-(4-苯氧基苯基)脲(402毫克)的DMF(3毫升)溶液中。10分钟后，加入 Hünig’s碱(130毫克)，然后加入苯基乙酸(136毫克)的DMF(1毫升)溶液。 于室温反应12小时后，向混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取。有机相经 硫酸镁干燥并浓缩。经制备性高效液相色谱纯化残留物。得到的产物分子 量为520.64(C32H32N4O3)；MS(ESI)：521(M+H+)，为三氟乙酸盐。
实施例4
(R）-N-甲基-N-(1-{4-[3-(4-苯氧基苯基)脲基]苯基}吡咯烷-3-基)乙酰胺
根据方法A，将(R)-N-[1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]-N-甲基乙酰胺与 4-苯氧基苯胺反应。得到的产物分子量为444.54(C26H28N4O3)；MS(ESI)： 445(M+H+)。
(R)-N-[1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]-N-甲基乙酰胺
根据方法B氢化得到(R)-N-甲基-N-[1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]乙酰 胺。得到的产物分子量为233.32(C13H19N3O)；MS(ESI)：234(M+H+)。
(R)-N-甲基-N-[1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
方法F
将(R)-N-[1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]乙酰胺(1.3g)分份加至氢化钠 (50％的油溶液；0.25g)的DMF(50毫升)悬浮液中。当不再有气体生成后， 加入碘甲烷(0.82g)。一小时后，将反应混合物用水小心地水解并用乙酸乙 酯萃取。有机相经硫酸镁干燥并浓缩。得到的产物分子量为 263.30(C13H17N3O3)；MS(ESI)：264(M+H+)。
(R)-N-[1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
根据方法C，使(R)-N-吡咯烷-3-基乙酰胺与4-氟代硝基苯反应。得到 的产物分子量为249.27(C12H15N3O3)；MS(ESI)：250(M+H+)。
实施例5
(S)-N-甲基-N-(1-{4-[3-(4-苯氧基苯基)脲基]苯基}吡咯烷-3-基)乙酰胺
将在实施例4中描述的流程应用于(S)-N-吡咯烷-3-基乙酰胺。得到的 产物分子量为444.54(C26H28N4O3)；MS(ESI)：445(M+H+)。
实施例6
(R)-1-[4-(3-甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]-3-(4-苯氧基苯基)脲
根据方法D，使(R)-N-甲基-N-(1-{4-[3-(4-苯氧基苯基)脲基]苯基}吡咯 烷-3-基)乙酰胺反应。得到的产物分子量为402.50(C24H26N4O2)； MS(ESI)：403(M+H+)。
实施例7
(S)-1-[4-(3-甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]-3-(4-苯氧基苯基)脲
根据方法D，使(S)-N-甲基-N-(1-{4-[3-(4-苯氧基苯基)脲基]苯基}吡咯 烷-3-基)乙酰胺反应。得到的产物分子量为402.50(C24H26N4O2)； MS(ESI)：403(M+H+)。
实施例8
(R)-N-(1-{4-[3-(4-环戊氧基苯基)脲基]苯基}吡咯烷-3-基)-N-甲基乙酰胺
根据方法A，使(R)-N-[1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]-N-甲基乙酰胺与 4-环戊氧基苯胺反应。得到的产物分子量为436.56(C25H32N4O3)； MS(ESI)：437(M+H+)。
类似地自(S)-N-[1-(4-氨基-苯基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-乙酰胺获得 (S)-N-(1-{4-[3-(4-环戊氧基-苯基)-脲基]-苯基}-吡咯烷-3-基)-N-甲基-乙酰 胺。
4-环戊氧基苯胺
于80℃，将4-硝基苯酚(63.7g)、溴代环戊烷(68.2g)、碳酸钾(63.3g)及 DMF(300毫升)的混合物加热24小时。冷却后，用水稀释并用乙酸乙酯萃 取。用水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并浓缩。残留物经方法B氢化。得到 的产物分子量为177.25(C11H15NO)；MS(ESI)：178(M+H+)。
实施例9
1-(4-环戊氧基苯基)-3-[4-(3-甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]脲
根据方法D，使N-(1-{4-[3-(4-环戊氧基苯基)脲基]苯基}吡咯烷-3- 基)-N-甲基乙酰胺反应。得到的产物分子量为394.52(C23H30N4O2)； MS(ESI)：395(M+H+)。
类似地自(R)-及(S)-N-(1-{4-[3-(4-环戊氧基-苯基)-脲基]-苯基}-吡咯烷 -3-基)-N-甲基-乙酰胺获得(R)-及(S)-1-(4-环戊氧基-苯基)-3-[4-(3-甲基氨基- 吡咯烷-1-基)-苯基]-脲。
实施例10
(1-{4-[3-(4-环戊氧基苯基)脲基]苯基}吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸乙酯
将氯代甲酸乙酯(8μl)滴加至1-(4-环戊氧基苯基)-3-[4-(3-甲基氨基吡咯 烷-1-基)苯基]脲(20毫克)及Hünig’s碱(10毫克)的二氯甲烷(3毫升)溶液中。 12小时后，浓缩反应混合物，并经制备高效液相色谱纯化残留物。得到的 产物分子量为466.59(C26H34N4O4)；MS(ESI)：467(M+H+)，为三氟乙酸 盐。
实施例11
1-(1-{4-[3-(4-环戊氧基苯基)脲基]苯基}吡咯烷-3-基)-3-乙基-1-甲基脲
将异氰酸乙酯(7μl)滴加至1-(4-环戊氧基苯基)-3-[4-(3-甲基氨基吡咯烷 -1-基)苯基]脲(20毫克)和Hünig’s碱(10毫克)的二氯甲烷(3毫升)溶液中。 12小时后，浓缩反应混合物并经高效液相色谱纯化残留物。得到的产物分 子量为465.60(C26H35N5O3)；MS(ESI)：466(M+H+)，为三氟乙酸盐。
实施例12
1-(4-环戊氧基苯基)-3-(4-{3-[甲基-((R)-5-氧代-吡咯烷-2-基甲基)氨基]吡咯 烷-1-基}苯基)脲
将(R)-5-溴代甲基吡咯烷-2-酮(15毫克)加至1-(4-环戊氧基苯 基)-3-[4-(3-甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]脲(30毫克)和碳酸钾(20毫克)的 DMF(3毫升)的悬浮液中。2小时后，将反应混合物过滤并浓缩，经制备性 高效液相色谱纯化残留物。得到的产物分子量为491.64(C28H37N5O3)； MS(ESI)：492(M+H+)，为三氟乙酸盐。
实施例13
4-(4-氯代苯基)哌啶-1-甲酸{4-[3-(乙酰基甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯基}酰胺
根据方法A，使N-[1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]-N-甲基乙酰胺与羰基 二咪唑反应，然后与4-(4-氯代苯基)哌啶反应。得到的产物分子量为 455.00(C25H31ClN4O2)；MS(ESI)：455(M+H+)。
类似地自(R)-及(S)-N-[1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]-N-甲基乙酰胺获得 (R)-及(S)-4-(4-氯代苯基)哌啶-1-甲酸{4-[3-(乙酰基甲基氨基)吡咯烷-1-基] 苯基}酰胺。
实施例14
(R)-[1-(4-{[4-(4-氯代苯基)哌啶-1-羰基]氨基}苯基)吡咯烷-3-基]甲基氨基 甲酸叔丁酯
根据方法A，使(R)-[1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯 与羰基二咪唑反应然后与4-(4-氯代苯基)哌啶反应。得到的产物分子量为 513.09(C28H37ClN4O3)；MS(ESI)：513(M+H+)。
(R)-[1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯
根据方法B，将(R)-甲基-[1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯 氢化。得到的产物分子量为291.40(C16H25N3O2)；MS(ESI)：292(M+H+)。
(R)-甲基-[1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
根据方法F，将(R)-[1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯用碘 甲烷烷化。得到的产物分子量为321.38(C16H23N3O4)；MS(ESI)： 322(M+H+)。
(R)-[1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
根据方法C，使(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯与4-氟代硝基苯反应。 得到的产物分子量为307.35(C15H21N3O4)；MS(ESI)：308(M+H+)。
实施例15
(R)-4-(4-氯代苯基)哌啶-1-甲酸[4-(3-甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]酰胺
方法G
将三氟乙酸(6.67g)加至(R)-[1-(4-{[4-(4-氯代苯基)哌啶-1-羰基]氨基}苯 基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯(1.5g)的二氯甲烷(50毫升)溶液中。3 小时后，除去挥发性部分并将残留物溶于二氯甲烷。用碳酸钠溶液洗涤后， 有机相经硫酸镁干燥并浓缩。得到的产物分子量为412.97(C23H29ClN4O)； MS(ESI)：413(M+H+)。
实施例16
4-(4-氯代苯基)哌啶-1-甲酸(4-{(R)-3-[甲基-(1-甲基哌啶-3-基羰基)氨基]吡 咯烷-1-基}苯基)酰胺
根据方法E，使(R)-4-(4-氯代苯基)哌啶-1-甲酸[4-(3-甲基氨基吡咯烷-1- 基)苯基]酰胺与1-甲基哌啶-3-甲酸反应。得到的产物分子量为 538.14(C30H40ClN5O2)；MS(ESI)：538(M+H+)。
实施例17
4-(4-氯代苯基)哌啶-1-甲酸(4-(R)-{3-[甲基-(2-哌啶-1-基乙酰基)氨基]吡咯 烷-1-基}苯基)酰胺
根据方法E，使(R)-4-(4-氯代苯基)哌啶-1-甲酸[4-(3-甲基氨基吡咯烷-1- 基)苯基]酰胺与哌啶-1-基乙酸反应。得到的产物分子量为 538.14(C30H40ClN5O2)；MS(ESI)：538(M+H+)。
实施例18
4-(4-氯代苯基)哌啶-1-甲酸(4-(R)-{3-[甲基-(2-氧代-噻唑烷-4-羰基)氨基]吡 咯烷-1-基}苯基)酰胺
根据方法E，使(R)-4-(4-氯代苯基)哌啶-1-甲酸[4-(3-甲基氨基吡咯烷-1- 基)苯基]酰胺与2-氧代噻唑烷-4-甲酸反应。得到的产物分子量为 542.10(C27H32ClN5O3S)；MS(ESI)：542(M+H+)。
实施例19
(R)-4-(4-氯代苯基)哌啶-1-甲酸(4-{3-[甲基-(2，2，2-三氟代乙酰基)氨基]吡咯 烷-1-基}苯基)酰胺
根据方法A，使(R)-[N-[1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]-2，2，2-三氟代-N- 甲基乙酰胺与羰基二咪唑反应，然后与4-(4-氯代苯基)哌啶反应。得到的产 物分子量为508.98(C25H28ClF3N4O2)；MS(ESI)：509(M+H+)。
(R)-[N-[1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]-2，2，2-三氟代-N-甲基乙酰胺
根据方法B，将(R)-2，2，2-三氟代-N-甲基-N-[1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3- 基]乙酰胺氢化。得到的产物分子量为287.29(C13H16F3N3O)；MS(ESI)： 288(M+H+)。
(R)-2，2，2-三氟代-N-甲基-N-[1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
将三氟乙酸酐(0.5毫升)滴加至(R)-甲基-[1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-基] 胺(0.48g)的吡啶(2毫升)溶液中。3小时后，将反应混合物用水稀释并用乙 酸乙酯萃取。有机相用柠檬酸溶液洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。得到的产 物分子量为317.27(C13H14F3N3O3)；MS(ESI)：318(M+H+)。
(R)-甲基-[1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]胺
将(R)-甲基-[1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.7g)的二氯 甲烷(5毫升)溶液用三氟乙酸(3毫升)处理1小时。浓缩反应溶液并将残留 物溶于二氯甲烷。用碳酸钠溶液洗涤后，有机相经硫酸镁干燥并浓缩。得 到的产物分子量为221.26(C11H15N3O2)；MS(ESI)：222(M+H+)。
实施例20
4-(4-氯代苯基)哌啶-1-甲酸{4-[3-(乙酰基甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯基}甲基 酰胺
根据方法F，使4-(4-氯代苯基)哌啶-1-甲酸{4-[3-(乙酰基甲基氨基)吡 咯烷-1-基]苯基}酰胺与碘甲烷反应。得到的产物分子量为 469.03(C26H33ClN4O2)；MS(ESI)：469(M+H+)。
实施例21
(R)-4-(4-氯代苯基)哌啶-1-甲酸(4-{3-[乙酰基-(2-二乙基氨基乙基)氨基]吡咯 烷-1-基}苯基)酰胺
根据方法A，使(R)-N-[1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]-N-(2-二乙基氨基乙 基)乙酰胺与4-(4-氯代苯基)哌啶反应。得到的产物分子量为 540.15(C30H42ClN5O2)；MS(ESI)：540(M+H+)。
(R)-N-[1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]-N-(2-二乙基氨基乙基)乙酰胺
根据方法B，将(R)-N-(2-二乙基氨基乙基)-N-[1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3- 基]乙酰胺氢化。得到的产物分子量为318.47(C18H30N4O)；MS(ESI)： 319(M+H+)。
(R)-N-(2-二乙基氨基乙基)-N-[1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
根据方法F，使(R)-N-[1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]乙酰胺与2-氯代乙 基二乙基胺反应。得到的产物分子量为348.45(C18H28N4O3)；MS(ESI)： 349(M+H+)。
实施例22
1-[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]-3-(4-苯氧基苯基)脲
根据方法A、B及C，使二甲基吡咯烷-3-基胺与4-氟代硝基苯反应， 用氢还原得到的硝基化合物，最后，使苯胺与CDI及4-苯氧基苯胺反应。 得到的产物分子量为416.53(C25H28N4O2)；MS(ESI)：417(M+H+)。
实施例23
N-{4-[3-(乙酰基甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯基}-2-(4-异丁氧基-苯基)丙酰胺
根据方法E，使N-[1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]-N-甲基乙酰胺与2-(4- 异丁氧基苯基)丙酸反应。得到的产物分子量为437.59(C26H35N3O3)； MS(ESI)：438(M+H+)。
实施例24
N-(1-{4-[3-(4-环戊氧基苯基)脲基]苯基}吡咯烷-3-基)乙酰胺
根据方法A、B和C，使N-吡咯烷-3-基乙酰胺与4-氟代硝基苯反应， 用氢还原得到的硝基化合物，最后，使苯胺与CDI及4-环戊氧基苯胺反应。 得到的产物分子量为422.53(C24H30N4O3)；MS(ESI)：423(M+H+)。
以类似方法，采用(R)-及(S)-N-吡咯烷-3-基乙酰胺作为原料，获得(R)- 及(S)-N-(1-{4-[3-(4-环戊氧基苯基)脲基]苯基}吡咯烷-3-基)乙酰胺。
实施例25
N-(1-{4-[3-(4-环戊氧基苯基)脲基]苯基}吡咯烷-3-基)-N-乙基乙酰胺
根据方法A、B和C，N-乙基-N-吡咯烷-3-基乙酰胺与4-氟代硝基苯反 应，用氢还原得到的硝基化合物，最后，使苯胺与CDI及4-环戊氧基苯胺 反应。得到的产物分子量为450.59(C26H34N4O3)；MS(ESI)：451(M+H+)。
实施例26
4-(4-氯代苯基)哌啶-1-甲酸{4-[3-(乙酰基甲基氨基)吡咯烷-1-基]-3-甲基苯 基}酰胺
根据方法A、B和C，使N-甲基-N-吡咯烷-3-基乙酰胺与1-氟代-2-甲 基-4-硝基苯反应，用氢还原得到的硝基化合物，最后，使苯胺与CDI及 4-(4-氯代苯基)哌啶反应。得到的产物分子量为469-03(C26H33ClN4O2)； MS(ESI)：469(M+H+)。
实施例27
4-(4-氯代苯基)哌啶-1-甲酸{4-[3-(乙酰基甲基氨基)吡咯烷-1-基]-3-氟 代苯基}酰胺
根据方法A、B和C，N-甲基-N-吡咯烷-3-基乙酰胺与1，2-二氟代-4-硝 基苯反应，用氢还原得到的硝基化合物，最后，使苯胺与CDI及4-(4-氯代 苯基)哌啶反应。得到的产物分子量为472.99(C25H30ClFN4O2)；MS(ESI)： 473(M+H+)。
实施例28
4-(4-氯代苯基)哌啶-1-甲酸{4-[3-(乙酰基甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2，6-二氟代 苯基}酰胺
根据方法A、B和C，使N-甲基-N-吡咯烷-3-基乙酰胺与1，3，5-三氟代 -2-硝基苯反应，用氢还原得到的硝基化合物，最后，使苯胺与CDI及4-(4- 氯代苯基)哌啶反应。得到的产物分子量为490.99(C25H29ClF2N4O2)； MS(ESI)：491(M+H+)。
实施例29
4-(4-氯代苯基)哌啶-1-甲酸{4-[3-(乙酰基甲基氨基)-吡咯烷-1-基]-2-甲基苯 基}酰胺
根据方法A、B和C，使N-甲基-N-吡咯烷-3-基乙酰胺与4-氟代-2-甲 基-1-硝基苯反应，用氢还原得到的硝基化合物，最后，使苯胺与CDI及 4-(4-氯代苯基)哌啶反应。得到的产物分子量为469.03(C26H33ClN4O2)； MS(ESI)：469(M+H+)。
实施例30
4-(4-氯代苯基)哌啶-1-甲酸{4-[3-(乙酰基甲基氨基)-吡咯烷-1-基]-2-氟代苯 基}酰胺
根据方法A、B和C，使N-甲基-N-吡咯烷-3-基乙酰胺与2，4-二氟代-1- 硝基苯反应，用氢还原得到的硝基化合物，最后，使苯胺与CDI及4-(4- 氯代苯基)哌啶反应。得到的产物分子量为472.99(C25H30ClFN4O2)； MS(ESI)：473(M+H+)。
实施例31
(R)-[1-(5-{[4-(4-氯代苯基)哌啶-1-羰基]氨基}吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]甲基氨 基甲酸叔丁酯
用制备(R)-[1-(4-{[4-(4-氯代苯基)哌啶-1-羰基]氨基}苯基)吡咯烷-3-基] 甲基氨基甲酸叔丁酯的合成顺序，采用2-氯代-5-硝基吡啶替代4-氟代硝基 苯作为原料。得到的产物分子量为514.07(C27H36ClN5O3)；MS(ESI)： 514(M+H+)。
实施例32
(R)-[4-(4-氯代苯基)哌啶-1-甲酸[6-(3-甲基氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]酰胺
根据方法G，将(R)-[1-(5-{[4-(4-氯代苯基)哌啶-1-羰基]氨基}吡啶-2-基) 吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯用三氟乙酸处理。得到的产物分子量为 413.95(C22H28ClN5O)；MS(ESI)：414(M+H+)。
通过类似方法，也可以得到外消旋[4-(4-氯代苯基)哌啶-1-甲酸[6-(3-甲 基氨基吡咯烷-基)吡啶-3-基]酰胺。
实施例33
4-(4-氯代苯基)哌啶-1-甲酸{6-[3-(乙酰基甲基氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-3-基} 酰胺
根据方法A、B和C，使N-甲基-N-吡咯烷-3-基乙酰胺与2-氯代-5-硝 基吡啶反应，用氢还原得到的硝基化合物，最后，使苯胺与CDI及4-(4- 氯代苯基)哌啶反应。得到的产物分子量为490.99(C25H29ClF2N4O2)； MS(ESI)：491(M+H+)。
实施例34
1-[4-(4-二甲基氨基哌啶-1-基)苯基]-3-(4-苯氧基苯基)脲
根据方法A、B和C，使二甲基哌啶-4-基胺与4-氟代硝基苯反应，用 氢还原得到的硝基化合物，最后，使苯胺([1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基]二甲基 胺)与CDI及4-苯氧基苯胺反应。得到的产物分子量为 430.55(C26H30N4O2)；MS(ESI)：431(M+H+)。
实施例35
1-(4-环戊氧基苯基)-3-[4-(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)苯基]脲
根据方法A、B和C，使4-哌啶-4-基吗啉与4-氟代硝基苯反应，用氢 还原得到的硝基化合物，最后，使苯胺与CDI及4-环戊氧基苯胺反应。得 到的产物分子量为464.61(C27H36N4O3)；MS(ESI)：465(M+H+)。
实施例36
4-丁氧基-N-[4-(4-二甲基氨基哌啶-1-基)苯基]苯甲酰胺
根据方法E，使([1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基]二甲基胺)与4-丁氧基苯甲 酸反应。得到的产物分子量为395.55(C24H33N3O2)；MS(ESI)： 396(M+H+)。
实施例37
4-(4-氯代苯基)哌啶-1-甲酸{4-[3-(乙酰基甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]苯基} 酰胺
根据方法A，使N-[1-(4-氨基苯基)氮杂环丁烷-3-基]-N-甲基乙酰胺与 羰基二咪唑及4-(4-氯代苯基)哌啶反应。得到的产物分子量为 440.98(C24H29ClN4O2)；MS(ESI)：441(M+H+)。
N-[1-(4-氨基苯基)氮杂环丁烷-3-基]-N-甲基乙酰胺
根据方法B，氢化N-甲基-N-[1-(4-硝基苯基)氮杂环丁烷-3-基]乙酰胺。 得到的产物分子量为219.29(C12H17N3O)；MS(ESI)：220(M+H+)。
N-甲基-N-[1-(4-硝基苯基)氮杂环丁烷-3-基]乙酰胺
根据方法F，用碘甲烷烷化N-[1-(4-硝基苯基)氮杂环丁烷-3-基]乙酰胺。 得到的产物分子量为249.27(C12H15N3O3)；MS(ESI)：250(M+H+)。
N-[1-(4-硝基苯基)氮杂环丁烷-3-基]乙酰胺
将乙酸酐(0.6毫升)加至1-(4-硝基苯基)氮杂环丁烷-3-基胺(0.5g)的吡啶 (1.2毫升)溶液中。一小时后，除去挥发部分。得到的产物分子量为 235.24(C11H13N3O3)；MS(ESI)：236(M+H+)。
1-(4-硝基苯基)氮杂环丁烷-3-基胺
根据方法G，将[1-(4-硝基苯基)氮杂环丁烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯用三 氟乙酸处理。得到的产物分子量为193.21(C9H11N3O2)；MS(ESI)： 194(M+H+)。
[1-(4-硝基苯基)氮杂环丁烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
根据方法C，使氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯与4-氟代硝基苯反应。 得到的产物分子量为293.33(C14H19N3O4)；MS(ESI)：294(M+H+)。
实施例38
[1-(4-{[4-(4-氯代苯基)哌啶-1-羰基]氨基}苯基)氮杂环丁烷-3-基]甲基氨基 甲酸叔丁酯
根据方法A，使[1-(4-氨基苯基)氮杂环丁烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯 与羰基二咪唑及4-(4-氯代苯基)哌啶反应。得到的产物分子量为 499.06(C27H35ClN4O3；MS(ESI)：499(M+H+)。
[1-(4-氨基苯基)氮杂环丁烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯
根据方法B，将甲基-[1-(4-硝基苯基)氮杂环丁烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯 氢化。得到的产物分子量为277.37(C15H23N3O2)；MS(ESI)：278(M+H+)。 甲基-[1-(4-硝基苯基)氮杂环丁烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
根据方法F，将[1-(4-硝基苯基)氮杂环丁烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯用碘 甲烷烷化。得到的产物分子量为307.35(C15H21N3O4)；MS(ESI)： 308(M+H+)。
实施例39
4-(4-氯代苯基)哌啶-1-甲酸[4-(3-甲基氨基氮杂环丁烷-1-基)苯基]酰胺
根据方法G，使[1-(4-{[4-(4-氯代苯基)哌啶-1-羰基]氨基}苯基)氮杂环 丁烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯与三氟乙酸反应。得到的产物分子量为 398.94(C22H27ClN4O)；MS(ESI)：399(M+H+)。
实施例40
N-甲基-N-[1-(4-{3-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]脲基}苯基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
根据方法A，使N-[1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]-N-甲基乙酰胺与羰基 二咪唑反应，然后与4-(吡啶-3-基氧基)苯胺反应。得到的产物分子量为 445.53(C25H27N5O3)；MS(ESI)：446(M+H+)。
实施例41
N-甲基-N-(1-{4-[3-(4-哌啶-1-基苯基)脲基]苯基}吡咯烷-3-基)乙酰胺
根据方法A，使N-[1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]-N-甲基乙酰胺与羰基 二咪唑反应，然后与4-哌啶-1-基苯胺反应。得到的产物分子量为 435.57(C25H33N5O2)；MS(ESI)：436(M+H+)。
实施例42
N-{4-[3-(乙酰基甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯基}-4-苯氧基苯甲酰胺
根据方法E，使N-[1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]-N-甲基乙酰胺与4-苯 氧基苯甲酸反应。得到的产物分子量为429.52(C26H27N3O3)；MS(ESI)： 430(M+H+)。
实施例43
N-{4-[3-(乙酰基甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯基}-4-丁氧基苯甲酰胺
根据方法E，使N-[1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]-N-甲基乙酰胺与4-丁 氧基苯甲酸反应。得到的产物分子量为409.53(C24H31N3O3)；MS(ESI)： 410(M+H+)。
实施例44
4-(4-氯代苯基)环己烷甲酸{4-[3-(乙酰基甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯基}酰胺
根据方法E，使N-[1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]-N-甲基乙酰胺与4-(4- 氯代苯基)环己烷甲酸反应。得到的产物分子量为454.02(C26H32ClN3O2)； MS(ESI)：454(M+H+)。
实施例45
N-{4-[3-(乙酰基甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯基}-3-(4-异丙基苯基)丙烯酰 胺
根据方法E，使N-[1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]-N-甲基乙酰胺与3-(4- 异丙基苯基)丙烯酸反应。得到的产物分子量为405.54(C25H31N3O2)； MS(ESI)：406(M+H+)。
实施例46
四氢呋喃-2-甲酸(1-{4-[3-(4-环戊氧基苯基)脲基]苯基}吡咯烷-3-基)甲基酰 胺
根据方法E，使1-(4-环戊氧基苯基)-3-[4-(3-甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基] 脲与四氢呋喃-2-甲酸反应。得到的产物分子量为492.62(C28H36N4O4)； MS(ESI)：493(M+H+)。
实施例47
1-乙酰基吡咯烷-2-甲酸(1-{4-[3-(4-环戊氧基苯基)脲基]苯基}吡咯烷-3-基) 甲基酰胺
根据方法E，使1-(4-环戊氧基苯基)-3-[4-(3-甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基] 脲与1-乙酰基吡咯烷-2-甲酸反应。得到的产物分子量为 533.68(C30H39N5O4)；MS(ESI)：534(M+H+)。
实施例48
5-氧代吡咯烷-2-甲酸(1-{4-[3-(4-环戊氧基苯基)脲基]苯基}吡咯烷-3-基)甲 基酰胺
根据方法E，使1-(4-环戊氧基苯基)-3-[4-(3-甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基] 脲与5-氧代吡咯烷-2-甲酸反应。得到的产物分子量为 505.62(C28H35N5O4)；MS(ESI)：506(M+H+)。
实施例49
2-氧代噻唑烷-4-甲酸(1-{4-[3-(4-环戊氧基苯基)脲基]苯基}吡咯烷-3-基)甲 基酰胺
根据方法E，使1-(4-环戊氧基苯基)-3-[4-(3-甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基] 脲与2-氧代噻唑烷-4-甲酸反应。得到的产物分子量为 523.66(C27H33N5O4S)；MS(ESI)：524(M+H+)。
实施例50
(R)-1-甲基哌啶-3-甲酸{1-[4-(4-环己基苯甲酰基-氨基)苯基]吡咯烷-3-基}甲 基酰胺
根据方法E，使(R)-4-环己基-N-[4-(3-甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]苯甲 酰胺与1-甲基哌啶-3-甲酸反应。得到的产物分子量为 502.71(C31H42N4O2)；MS(ESI)：503(M+H+)。
实施例51
N-(1-{4-[3-(6-环戊氧基吡啶-3-基)脲基]苯基}吡咯烷-3-基)-N-甲基乙酰胺
根据方法A，使N-[1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]-N-甲基乙酰胺与羰基 二咪唑反应，然后与6-环戊氧基吡啶-3-基胺反应。得到的产物分子量为 437.55(C24H31N5O3)；MS(ESI)：438(M+H+)。
6-环戊氧基吡啶-3-基胺
将5-硝基吡啶-2-醇(14.0g)、溴代环戊烷(8.0g)、碳酸钾(14g)和DMF(200 毫升)的混合物于80℃加热6小时。冷却后，用水稀释反应混合物，用乙 酸乙酯萃取。用水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并浓缩。残留物经硅胶色谱 纯化。根据方法B，氢化得到的产物(2-环戊氧基-5-硝基吡啶)。得到的产物 分子量为178.24(C10H14N2O)；MS(ESI)：179(M+H+)。
实施例52
1-(6-环戊氧基吡啶-3-基)-3-[4-(3-甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]脲
根据方法D，用氢氧化钠溶液处理N-(1-{4-[3-(6-环戊氧基吡啶-3-基) 脲基]苯基}吡咯烷-3-基)-N-甲基乙酰胺。得到的产物分子量为 395.51(C22H29N5O2)；MS(ESI)：395(M+H+)。
实施例53
4’-氟代联苯基-4-甲酸{4-[3-(乙酰基甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯基}酰胺
根据方法E，使N-[1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]-N-甲基乙酰胺与4’-氟代 联苯基-4-甲酸反应。得到的产物分子量为431.51(C26H26FN3O2)；MS(ESI)： 432(M+H+)。
实施例54
4’-三氟代甲基联苯基-4-甲酸{4-[3-(乙酰基甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯基}酰 胺
根据方法E，使N-[1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]-N-甲基乙酰胺与4，-三 氟代甲基联苯基-4-甲酸反应。得到的产物分子量为 481.52(C27H26F3N3O2)；MS(ESI)：482(M+H+)。
实施例55-103
根据方法E，使1-(4-苯氧基苯基)-3-[4-(3-甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基] 脲与各种甲酸反应。产物如表2所示。
实施例104-144
根据方法E，使1-(4-环戊氧基苯基)-3-[4-(3-甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基] 脲与各种甲酸反应。产物如表3所示。
实施例145-185
根据方法E，使N-[1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]-N-甲基乙酰胺与各种 甲酸反应。产物如表4所示。
实施例186-234
根据方法A，使N-[1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]-N-甲基乙酰胺与羰基 二咪唑反应，然后与各种胺反应。产物如表5所示。
表2
表3
表4
表5
实施例235
N-(1-{4-[3-(4-环戊氧基苯基)脲基]苯基}吡咯烷-3-基)-N-甲基-2-哌啶-1-基- 乙酰胺
根据方法E，使1-(4-环戊氧基苯基)-3-[4-(3-甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基] 脲与哌啶-1-基乙酸反应。得到的产物分子量为519.69(C30H41N5O3)； MS(ESI)：520(M+H+)。
实施例236
1-甲基哌啶-3-甲酸{(R)-1-[5-(4-环己基苯甲酰基氨基)吡啶-2-基]吡咯烷-3- 基}甲基酰胺
根据方法E，使(R)-4-环己基-N-[6-(3-甲基氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基] 苯甲酰胺与1-甲基哌啶-3-甲酸反应。得到的产物分子量为 503.69(C30H41N5O2)；MS(ESI)：504(M+H+)。
实施例237
N-{4-[3-(乙酰基甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯基}-2-(4-丁氧基苯基)丙酰胺
方法H
将碳酸铯(36毫克)及n-丁基溴化物(15毫克)加入N-{4-[3-(乙酰基甲基 氨基)吡咯烷-1-基]苯基}-2-(4-羟基苯基)丙酰胺(27毫克)的DMF(1毫克)溶 液中。于室温反应2小时后，向混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。 经硫酸钠干燥有机相并浓缩，残留物自二乙醚/甲醇结晶。得到的产物分子 量为437.59(C26H35N3O3)；MS(ESI)：438(M+H+)。
N-{4-[3-(乙酰基甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯基}-2-(4-羟基苯基)丙酰胺
根据方法I，使N-[1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]-N-甲基乙酰胺与2-(4- 羟基苯基)丙酸反应。得到的产物分子量为381.48(C22H27N3O3)； MS(ESI)：382(M+H+)。
实施例238
N-{4-[3-(乙酰基甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯基}-2-(4-异丁氧基苯基)乙酰胺
根据方法H，使N-{4-[3-(乙酰基甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯基}-2-(4-羟 基苯基)乙酰胺与异丁基溴化物反应。得到的产物分子量为 423.56(C25H33N3O3)；MS(ESI)：424(M+H+)。
N-{4-[3-(乙酰基甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯基}-2-(4-羟基苯基)乙酰胺
方法I
于室温下，将4-羟基苯基乙酸(305毫克)、1-羟基苯并三唑(300毫克) 及1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(480毫克)的DMF(5毫升) 与N-[1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]-N-甲基乙酰胺(470毫克)搅拌3小时。向 混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤，经 硫酸钠干燥，浓缩并自二乙醚中结晶。得到的产物分子量为 367.45(C21H25N3O3)；MS(ESI)：368(M+H+)。
实施例239
(R)-N-{4-[3-(乙酰基甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯基}-2-(4-丁氧基苯基)乙酰胺
根据方法E，使(R)-N-[1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]-N-甲基乙酰胺与 4-丁氧基苯基乙酸反应。得到的产物分子量为423.56(C25H33N3O3)； MS(ESI)：424(M+H+)。
实施例240
N-{4-[3-(乙酰基甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯基}-2-(4-环丙基甲氧基苯基)丙酰 胺
根据方法H，使N-{4-[3-(乙酰基甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯基}-2-(4-羟 基苯基)丙酰胺与溴代甲基环丙烷反应。得到的产物分子量为 435.57(C26H33N3O3)；MS(ESI)：436(M+H+)。
实施例241
N-{4-[3-(乙酰基甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯基}-2-(4-环丁基甲氧基苯基)丙酰 胺
根据方法H，使N-{4-[3-(乙酰基甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯基}-2-(4-羟 基苯基)丙酰胺与溴代甲基环丁烷反应。得到的产物的分子量为 449.60(C27H35N3O3)；MS(ESI)：450(M+H+)。
实施例242
1-(4-甲氧基苯基)环丙烷甲酸{4-[3-(乙酰基甲基-氨基)吡咯烷-1-基]苯基}酰 胺
根据方法E，使N-[1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]-N-甲基乙酰胺与1-(4- 甲氧基苯基)-1-环丙烷甲酸反应。得到的产物分子量为 407.52(C24H29N3O3)；MS(ESI)：408(M+H+)。
实施例243
1-(4-丁氧基苯基)环丙烷甲酸{4-[3-(乙酰基甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯基}酰 胺
根据方法H，使1-(4-羟基苯基)环丙烷甲酸{4-[3-(乙酰基甲基-氨基)吡 咯烷-1基]苯基}酰胺与n-丁基溴化物反应。得到的产物分子量为 449.60(C27H35N3O3)；MS(ESI)：450(M+H+)。
1-(4-羟基苯基)环丙烷甲酸{4-[3-(乙酰基甲基-氨基)吡咯烷-1-基]苯基}酰胺
于0℃，将三溴化硼-二甲基硫化物(460毫克)加入1-(4-甲氧基苯基)环 丙烷甲酸{4-[3-(乙酰基甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯基}酰胺(540毫克)的二氯 甲烷(5.5毫升)溶液中，于室温下，反应12小时后，向混合物中加入水， 分离各层，水相用二氯甲烷萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，浓缩并经 色谱法纯化(硅胶，甲苯/乙醇/乙酸乙酯8∶1∶1并加入0.1％三乙基胺)。得到 的产物分子量为393.49(C23H27N3O3)；MS(ESI)：394(M+H+)。
实施例244
(R)-4-(4-氟代苯基)哌啶-1-甲酸{4-[3-(乙酰基甲基-氨基)吡咯烷-1-基]苯 基}-N-甲酰胺
将(R)-4-(4-氟代苯基)哌啶-1-甲酸{4-[3-(乙酰基甲基-氨基)吡咯烷-1-基] 苯基}酰胺(22毫克)加至氢化钠(95％的油溶液；0.005g)的DMF(1毫升)悬 浮液中。当不再有气体生成后，加入碘甲烷(0.02毫升)。2小时后，将反应 混合物用水小心地水解，并用二氯甲烷萃取。有机相经硫酸镁干燥并浓缩， 残留物自戊烷中结晶。得到的产物分子量为452.58(C26H33FN4O2)； MS(ESI)：453(M+H+)。
实施例245
5-2-[(2-氟代苯基)乙炔基]呋喃-2-甲酸{4-[3-(乙酰基甲基氨基)吡咯烷-1-基] 苯基}酰胺
方法J
在惰性条件下，首先，将二异丙胺(14.9毫克)加至二(三-叔-丁基膦)二 氯化钯(3.8毫克)及碘化铜(I)(0.9毫克)的DMF(0.5毫升)的悬浮液中，然后 再加入5-溴代呋喃-2-甲酸{4-[3-(乙酰基甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯基}酰胺 (50.0毫克)和1-乙炔基-2-氟代苯(17.7毫克)的二噁烷(0.5毫升)和DMF(0.2 毫升)的溶液。于室温下，反应12小时后，用乙酸乙酯稀释混合物，然后 用硅胶过滤，将滤液浓缩并经制备性高效液相色谱纯化。得到的产物分子 量为445.18(C26H24FN3O3)；MS(ESI)：446(M+H+)，为三氟乙酸氢盐。 5-溴代呋喃-2-甲酸{4-[3-(乙酰基甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯基}酰胺
根据方法E，使N-[1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]-N-甲基乙酰胺与5-溴 代-2-呋喃甲酸反应。得到的产物分子量为406.28(C18H20BrN3O3)； MS(ESI)：407(M+H+)。
实施例246
5-2-[(4-氟代苯基)乙炔基]呋喃-2-甲酸{4-[3-(乙酰基甲基氨基)吡咯烷-1-基] 苯基}酰胺
根据方法J，使5-溴代呋喃-2-甲酸{4-[3-(乙酰基甲基氨基)吡咯烷-1-基] 苯基}酰胺与1-乙炔基-4-氟代苯反应。得到的产物分子量为 445.18(C26H24FN3O3)；MS(ESI)：446(M+H+)，为三氟乙酸盐。
实施例247
5-2-[(2-氯代苯基)乙炔基]呋喃-2-甲酸{4-[3-(乙酰基甲基氨基)吡咯烷-1-基] 苯基}酰胺
根据方法J，使5-溴代呋喃-2-甲酸{4-[3-(乙酰基甲基氨基)吡咯烷-1-基] 苯基}酰胺与1-乙炔基-2-氯代苯反应。得到的产物分子量为 461.15(C26H24ClN3O3)；MS(ESI)：462(M+H+)，为三氟乙酸盐。
实施例248
R-4-丁氧基-N-(3-氟代-4-{3-[(2-羟基-2-甲基丙基)甲基氨基]-吡咯烷-1-基}- 苯基)苯甲酰胺
于回流下，将(R)-4-丁氧基-N-[3-氟代-4-(3-甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基] 苯甲酰胺(0.03g)和氧化异丁烯的乙醇(5毫升)溶液加热3小时。然后真空浓 缩。得到的产物分子量为457.59(C26H36FN3O3)；MS(ESI)：458(M+H+)。
实施例249
R-4-丁氧基-N-(3-氟代-4-{3-[(3-羟基-3-甲基丁基)甲基氨基]吡咯烷-1-基}-苯 基)-N-甲基苯甲酰胺
将(R)-4-丁氧基-N-[3-氟代-4-(3-甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]苯甲酰胺 (0.03g)、三乙基胺(0.02g)及4-溴代-2-甲基丁-2-醇(0.03g)的DMF(2毫升)溶 液于80℃加热16小时。冷却后，加入乙酸乙酯(100毫升)。用水(2×50毫 升)洗涤混合物，有机相用硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残留物经制备性高效 液相色谱纯化。得到的产物分子量为471.62(C27H38FN3O3)；MS(ESI)： 472(M+H+)。
4-溴代-2-甲基丁-2-醇
于室温下氩环境中，将甲基溴化镁(二乙醚中，3M，46毫升)加入3- 溴代丙酸乙酯(10g)的二乙醚(100毫升)溶液中。在此过程中，将混合物保持 于20℃以上且35℃以下。2小时后，将混合物倾至饱和的氯化铵溶液中。 然后用二乙醚萃取，硫酸钠干燥、过滤并浓缩。得到所需产物。
实施例250
R-4-丁氧基-N-[6-(3-二环丙基氨基吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]苯甲酰胺
方法K
将(R)-N-[6-(3-氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-4-丁氧基苯甲酰胺(0.065g) 的甲醇(2毫升)溶液与冰乙酸(0.11毫升)及[(1-乙氧基环丙基)氧基]三甲基硅 烷(0.19g)混合。然后加入氰基硼氢化钠(0.051g)，于回流下，将上述混合物 加热16小时。然后将混合物过滤、浓缩，溶于二氯甲烷，用氢氧化钠(2N； 20毫升)及氯化钠溶液(20毫升)洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。残留物经制备 性高效液相色谱纯化。得到的产物分子量为434.59(C26H34N4O2)； MS(ESI)：435(M+H+)。
实施例251
R-4-丁氧基-N-[6-(3-二环丙基氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-N-甲基苯甲酰胺
根据方法F，将(R)-4-丁氧基-N-[6-(3-二环丙基氨基吡咯烷-1-基)吡啶 -3-基]苯甲酰胺甲基化。得到的产物分子量为448.61(C27H36N4O2)； MS(ESI)：449(M+H+)。
实施例252
R-4-丁氧基-N-{6-[3-(环丙基甲基氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-3-基}苯甲酰胺
根据方法K，将(R)-4-丁氧基-N-[6-(3-甲基氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基] 苯甲酰胺环丙基化。得到的产物分子量为408.551(C24H32N4O2)； MS(ESI)：409(M+H+)。
实施例253
{1-[4-(2-氨基-4-丁氧基苯甲酰基氨基)-3-氟代苯基]吡咯烷-3-基}甲基氨基 甲酸叔丁酯
根据方法E，使[1-(4-氨基-3-氟代苯基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁 酯与4-丁氧基-2-硝基苯甲酸反应，随后氢化。得到的产物分子量为 500.62(C27H37FN4O4)；MS(ESI)：501(M+H+)。
4-丁氧基-2-硝基苯甲酸
将4-氟代-2-硝基苯甲酸(1.81g)的丁醇(20毫升)溶液与硫酸(3毫升)混 合并于110℃搅拌4小时。加入乙酸乙酯(100毫升)。混合物用饱和碳酸氢 钠溶液(3×50毫升)洗涤，用硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。于-10℃下， 将残留物(2.2g)滴加入制备自丁醇(20毫升)及氢化钠(2.18g)的丁氧化钠溶 液(-10℃，氩环境下)中，然后搅拌20小时。加入乙酸乙酯(100毫升)，将 混合物用水洗涤(2×50毫升)，经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。残留物经 制备性高效液相色谱纯化。于室温下，将4-丁氧基-2-硝基苯甲酸丁酯用氢 氧化钠(5N；100毫升)的乙醇溶液水解3小时。混合物用盐酸酸化(10N； 100毫升)并用二氯甲烷萃取。有机相经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。得到的 产物分子量为239.23(C11H13NO5)；MS(ESI)：240(M+H+)。
实施例254
N-{4-[3-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)-2-氧代吡咯烷-1-基]苯基}-4-环己基-N- 甲基苯甲酰胺
方法L
于50℃将N-[4-(3-溴代-2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-4-环己基-N-甲基苯 甲酰胺(100毫克)、碳酸钾(60毫克)、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷(44毫克)及 DMF(2毫升)的混合物放置6小时。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。 有机相经硫酸镁干燥并浓缩。残留物经制备性高效液相色谱纯化。得到的 产物分子量为471.65(C30H37N3O2)；MS(ESI)：472(M+H+)。
N-[4-(3-溴代-2-氧代-吡咯烷-1-基)苯基]-4-环己基-N-甲基苯甲酰胺
将N-(4-氨基苯基)-4-环己基-N-甲基苯甲酰胺(3.0g)的乙腈(30毫升)溶 液与磷酸三钠(0.95g)混合，于0℃，加入2-溴代-4-氯代丁酰溴(2.9g)。一小 时后，加入氢氧化钠(0.85g)的水(10毫升)溶液。于室温下，将混合物剧烈 搅拌6小时。然后加入同样量的氢氧化钠溶液，并继续搅拌48小时。反应 溶液用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸镁干燥并浓缩。残留物经 硅胶色谱法纯化(流动相乙酸乙酯/庚烷1∶2)。得到的产物分子量为 455.40(C24H27BrN2O2)；MS(ESI)：456(M+H+)。
N-(4-氨基苯基)-4-环己基-N-甲基苯甲酰胺
将4-环己基甲酸(5.0g)及4-硝基苯基异氰酸酯(4.0g)在甲苯(150毫升) 中搅拌3小时，然后放置过夜。抽吸滤出沉淀物并用二乙醚洗涤。得到的 酰胺根据方法F乙基化，根据方法B氢化。得到的产物分子量为 308.43(C20H24N2O)；MS(ESI)：309(M+H+)。
实施例255
4-环己基-N-甲基-N-[4-(3-吗啉-4-基-2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]苯甲酰胺
根据方法L，使N-[4-(3-溴代-2-氧代-吡咯烷-1-基)苯基]-4-环己基-N- 甲基苯甲酰胺与吗啉反应。得到的产物分子量为461.61(C28H35N3O3)； MS(ESI)：462(M+H+)。
实施例256
4-环己基-N-甲基-N-[4-(2-氧代-3-哌啶-1-基吡咯烷-1-基)苯基]苯甲酰胺
根据方法L，使N-[4-(3-溴代-2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-4-环己基-N-甲 基苯甲酰胺与哌啶反应。得到的产物分子量为459.64(C29H37N3O2)； MS(ESI)：460(M+H+)。
实施例257
4-环己基-N-甲基-N-[4-(2′-氧代[1，3′]联吡咯烷基-1′-基)苯基]苯甲酰胺
根据方法L，使N-[4-(3-溴代-2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-4-环己基-N-甲 基苯甲酰胺与吡咯烷反应。得到的产物分子量为445.61(C28H35N3O2)； MS(ESI)：446(M+H+)。
实施例258
4-环己基-N-甲基-N-[4-(3-甲基氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]苯甲酰胺
根据方法L，使N-[4-(3-溴代-2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-4-环己基-N-甲 基苯甲酰胺与甲基胺反应。得到的产物分子量为405.54(C25H31N3O2)； MS(ESI)：406(M+H+)。
实施例259
4-环己基-N-[4-(3-环己基氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-N-甲基苯甲酰胺
根据方法L，使N-[4-(3-溴代-2-氧代-吡咯烷-1-基)苯基]-4-环己基-N- 甲基苯甲酰胺与环己基胺反应。得到的产物分子量为 473.66(C30H39N3O2)；MS(ESI)：474(M+H+)。
实施例260
4-环己基-N-{4-[3-(环丙基甲基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基]苯基}-N-甲基苯甲 酰胺
根据方法L，使N-[4-(3-溴代-2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-4-环己基-N-甲 基苯甲酰胺与环丙基甲基胺反应。得到的产物分子量为 445-61(C28H35N3O2)；MS(ESI)：446(M+H+)。
实施例261
N-{4-[3-(乙酰基甲基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基]苯基}-4-环己基-N-甲基-苯甲 酰胺
将4-环己基-N-甲基-N-[4-(3-甲基氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]苯甲酰 胺(52毫克)与吡啶(0.5毫升)及乙酸酐(130毫克)混合，3小时后，在真空中 除去挥发部分。得到的产物分子量为447.58(C27H33N3O3)；MS(ESI)： 448(M+H+)。
实施例262
4-环己基-N-甲基-N-[4-(4-甲基氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]苯甲酰胺
先将叔-丁醇(8毫升)、然后三乙基胺(350毫克)，最后将二苯基磷酰基 叠氮化物(1.18g)加至1-{4-[(4-环己基苯甲酰基)甲基氨基]苯基}-5-氧代-吡 咯烷-3-甲酸(1.5g)中，将混合物于95℃加热48小时。将反应溶液用乙酸乙 酯稀释并用水洗涤两次。有机相经硫酸镁干燥并浓缩。根据方法G，使粗 品产物进一步反应。得到的产物分子量为405.54(C25H31N3O2)；MS(ESI)： 406(M+H+)。
1-{4-[(4-环己基苯甲酰基)甲基氨基]苯基}-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸
于100℃，将N-(4-氨基苯基)-4-环己基-N-甲基苯甲酰胺(3.0g)与衣康酸 (1.27g)加热3小时。经硅胶(流动相乙酸乙酯/甲醇5∶1)过滤纯化。得到的 产物分子量为420.51(C25H28N2O4)；MS(ESI)：421(M+H+)。
实施例263
N-{4-[4-(乙酰基甲基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基]苯基}-4-环己基-N-甲基苯甲 酰胺
将4-环己基-N-甲基-N-[4-(4-甲基氨基-2-氧代-吡咯烷-1-基)苯基]苯甲 酰胺(101毫克)与吡啶(20毫克)及乙酸酐(25毫克)混合，3小时后，在真空 中除去挥发部分，得到的产物分子量为447.58(C27H33N3O3)；MS(ESI)： 448(M+H+)。
实施例264
(1-{5-[(4-环己基苯甲酰基)丙基氨基]吡啶-2-基}吡咯烷-3-基)甲基-氨基甲酸 叔丁酯
方法F-a
将{1-[5-(4-环己基苯甲酰基氨基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}甲基氨基甲酸 叔丁酯(50毫克)、碳酸铯(249毫克)、碘化钾(17毫克)、N-甲基吡咯烷酮(1.5 毫升)及丙基碘化物(40毫克)于60℃搅拌5小时。如果转化没有完成，将 混合物加热至100℃，再加入丙基碘化物(40毫克)后，于140℃加热12小 时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和碳酸氢钠溶液洗涤，经 Chromabond XTR干燥并浓缩。残留物经制备性高效液相色谱纯化。得到 的产物分子量为520.72(C31H44N4O3)；MS(ESI)：521(M+H+)。
实施例265
(1-{5-[(4-环己基苯甲酰基)-(1-乙基丙基)氨基]吡啶-2-基}吡咯烷-3-基)-甲基 氨基甲酸叔丁酯
根据方法F-a，使{1-[5-(4-环己基苯甲酰基氨基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基} 甲基氨基甲酸叔丁酯与2-乙基丁基溴化物反应。得到的产物分子量为 548.78(C33H48N4O3)；MS(ESI)：549(M+H+)。
实施例266
(1-{5-[(4-环己基苯甲酰基)-(3-甲基丁-2-烯基)氨基]吡啶-2-基}吡咯烷-3-基) 甲基氨基甲酸叔丁酯
根据方法F-a，使{1-[5-(4-环己基苯甲酰基氨基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基} 甲基氨基甲酸叔丁酯与3-甲基-2-丁烯基溴化物反应。得到的产物分子量为 546.76(C33H46N4O3)；MS(ESI)：547(M+H+)。
实施例267
(1-{5-[(4-环己基苯甲酰基)甲基氨基]吡啶-2-基}吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸 叔丁酯
根据方法F-a，使{1-[5-(4-环己基苯甲酰基氨基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基} 甲基氨基甲酸叔-丁基酯与甲基碘化物反应。得到的产物分子量为 492.67(C29H40N4O3)；MS(ESI)：493(M+H+)。
根据方法F-a，自{1-[5-(4-环己基苯甲酰基氨基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基} 甲基氨基甲酸叔丁酯和适当的烷化剂可另外得到下列化合物：
(1-{5-[仲-丁基-(4-环己基苯甲酰基)氨基]吡啶-2-基}吡咯烷-3-基)甲基 氨基甲酸叔丁酯，
(1-{5-[(4-环己基苯甲酰基)异丙基氨基]吡啶-2-基}吡咯烷-3-基)甲基氨 基甲酸叔丁酯，
(1-{5-[(4-环己基苯甲酰基)丙-2-炔基氨基]吡啶-2-基}吡咯烷-3-基)-甲 基氨基甲酸叔丁酯。
实施例268
5-对-甲苯基乙炔基呋喃-2-甲酸[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]酰胺
于氩气环境下，将0.042毫升二异丙胺加至3.8毫克Pd(tBu)2Cl2和0.95 毫克Cul的0.2毫升DMF中。然后滴加入94.6毫克5-溴代呋喃-2-甲酸[4-(3- 二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]酰胺的0.3毫升DMF溶液和4-乙炔基甲苯的 0.3毫升DMF溶液。于室温搅拌溶液过夜。抽吸滤除分离出的沉淀物并将 滤液经制备性高效液相色谱纯化。得到分子量为413.52；MS(ESI)：414 的所需产物，为三氟乙酸盐。
5-溴代呋喃-2-甲酸[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]酰胺
根据方法E，使[1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺与5-溴代-2-呋喃 甲酸反应。获得分子量378.27(C17H20BrN3O2)；MS(ESI)：379(M+H+) 的产物，为三氟乙酸盐。
可以类似地制备实施例269-273：
实施例274
(R)-4′-氟代联苯基-4-甲酸[6-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-酰胺
方法M
将溶于甲酸(230毫克)的(R)-4′-氟代联苯基-4-甲酸[6-(3-甲基氨基吡咯 烷-1-基)吡啶-3-基]-酰胺(390毫克)与甲醛溶液(37％水溶液；0.4毫升)混 合，并于80℃将混合物加热3小时。将冷却的反应溶液浓缩并分配于乙酸 乙酯和饱和的碳酸钠溶液之间。有机相经硫酸镁干燥并浓缩。粗品产物经 制备性高效液相色谱纯化。得到的产物分子量为404.49(C24H25FN4O)； MS(ESI)：405(M+H+)。
实施例275
1-(4-氟代苯基)哌啶-4-甲酸{4-[3-(乙酰基甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯基}酰胺
方法E-a
将0.048g 1-(4-氟代苯基)哌啶-4-甲酸和0.5毫升SOCl2和一滴DMF 的混合物于室温下搅拌2小时。真空除去过量的SOCl2。残留物溶于0.4 毫升DMF，加入0.033毫克三乙基胺和0.048g N-[1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3- 基]-N-甲基乙酰胺。于室温搅拌溶液过夜。然后过滤溶液并经制备性高效 液相色谱纯化。得到的产物分子量为438.20(C25H31FN4O2)；MS(ESI)： 439(M+H+)，为三氟乙酸盐。
1-(4-氟代苯基)哌啶-4-甲酸
将0.875g 4-溴代氟代苯、0-016g Pd(dba)3*CHCl3、0.022g 2-(二环己 基膦基)联苯和2.28g碳酸铯置于热干燥的并充满氩气的烧瓶中，加入5毫 升脱气甲苯中的0.943g 4-哌啶甲酸乙酯。于100℃将溶液加热过夜。冷却 混合物，然后真空浓缩。残留物溶于乙酸乙酯/水。有机相用10％NaHCO3溶液洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经制备性高效液相色谱纯化。
将4.4毫升2N氢氧化钾溶液加入1.1g 1-(4-氟代苯基)哌啶-4-甲酸乙酯 的100毫升甲醇溶液中。于室温搅拌混合物过夜。然后用5％盐酸将pH调 节至6，将溶液真空浓缩。残留物经制备性高效液相色谱纯化。
实施例276
4-苯氧基环己烷甲酸{4-[3-(乙酰基甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯基}酰胺
于0℃，将0.251g PyBOP和0.135毫升三乙基胺加至0.106g 4-苯氧基 环己烷甲酸和0.113g N-[1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]-N-甲基乙酰胺的9毫 升DMF溶液中。10分钟后，使溶液升至室温并于该温度搅拌过夜。真空 除去溶剂，残留物溶于水/乙酸乙酯。将乙酸乙酯相用10％柠檬酸和10％ NaHCO3溶液洗涤并经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。残留物经制备性高效 液相色谱纯化。得到分子量为435.25的所需产物(C26H33N3O3)，MS： 436(M+H+)。
4-苯氧基环己烷甲酸
将0.63g对-甲苯磺酰氯加至0.522g 4-羟基环己烷甲酸乙酯的5.0毫升 吡啶溶液中。于室温搅拌反应物3小时。真空浓缩反应混合物。得到的固 体溶于水和乙酸乙酯，有机相用2N盐酸洗涤3次，用饱和NaCl溶液洗涤 1次。有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。得到的产物可以不经进一步纯化 用于下一步骤。
将得到的产物(0.55g)溶于11.2毫升DMF，并加入0.159g苯酚和0.549g 碳酸铯。然后于80℃加热溶液6小时。冷却后，混合物真空浓缩并经硅胶 柱层析纯化(洗脱液：乙酸乙酯/n-庚烷1∶1)。得到所需产物，分子量为 248.32(C15H20O3)，MS：249(M+H+)。
将0.06毫升2N氢氧化钾溶液加至0.12g 4-苯氧基环己烷甲酸乙酯的8 毫升水/THF(1∶1)溶液中。于60℃加热溶液3小时。将乙酸乙酯和10％柠 檬酸加入混合物。用乙酸乙酯萃取水相3次，经硫酸钠干燥并真空浓缩。 得到的化合物可以不经进一步纯化用于下一步骤。
实施例277
N-[4-(3-环己基氨基吡咯烷-1-基)苯基]-4-异丁氧基苯甲酰胺
方法N
将(4-异丁氧基-N-[4-(3-氧代吡咯烷-1-基)苯基]苯甲酰胺(50毫克)的甲 醇(2毫升)液与氨基环己烷(28毫克)及冰乙酸(10毫克)混合，加入氰基硼氢 化钠(1M的甲苯液；0.17毫升)溶液。8小时后，浓缩反应溶液并分配于乙 酸乙酯和水。有机相经硫酸镁干燥并浓缩。粗品产物经制备性高效液相色 谱纯化。得到的产物分子量为435.61(C27H37N3O2)；MS(ESI)： 436(M+H+)。
4-异丁氧基-N-[4-(3-氧代吡咯烷-1-基)苯基]苯甲酰胺
根据方法E-a，使4-异丁氧基苯甲酸与4-(1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬 -7-基)苯基胺反应，将得到的酰胺(0.25g)的丙酮(10毫升)液与对-甲苯磺酸 (一水合物，109毫克)混合，于回流下，使混合物沸腾8小时。加入三乙基 胺(0.5毫升)后，将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸镁干 燥并浓缩。得到的产物分子量为352.44(C21H24N2O3)；MS(ESI)： 353(M+H+)。
以类似方法，采用4-丁氧基苯甲酸得到4-丁氧基-N-[4-(3-氧代吡咯烷 -1-基)-苯基]苯甲酰胺。同样地，先用4-丁氧基苯甲酸和4-(1，4-氧杂-7- 氮杂螺[4.4]壬-7-基)-3-氟代苯基胺得到4-丁氧基-N-[4-(1，4-二氧杂-7-氮杂 螺[4.4]壬-7-基)-3-氟代苯基]苯甲酰胺，根据方法F甲基化后，并如上文所 述用对-甲苯磺酸处理后，得到4-丁氧基-N-[3-氟代-4-(3-氧代吡咯烷-1-基) 苯基]苯甲酰胺。
4-(1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)苯基胺
将三甲基氯代硅烷(9.3g)缓慢加至1-苯甲基-3-吡咯烷酮(5.0g)的二氯甲 烷(30毫升)和乙二醇(2.67g)的溶液中。18小时后，将混合物倾至氢氧化钠 溶液(1N)中。分离出有机相，经硫酸镁干燥并浓缩。残留物溶于甲醇(30毫 升)，加入甲酸铵(5.2g)和氢氧化钯(10％碳负载，300毫克)。于回流下沸 腾混合物8小时，过滤并浓缩。根据方法C，使残留物与4-氟代硝基苯反 应。最后根据方法B，进行氢化反应。得到的产物分子量为 220.27(C12H16N2O2)；MS(ESI)：221(M+H+)。
可以以类似方法，采用3，4-二氟代硝基苯获得4-(1，4-二氧杂-7-氮杂螺 [4.4]壬-7-基)-3-氟代苯基胺。
实施例278
(R)-4-(4-氯代苯基)哌啶-1-甲酸{4-[3-(甲基嘧啶-2-基-氨基)吡咯烷-1-基]-苯 基}酰胺
于100℃，使(R)-4-(4-氯代苯基)哌啶-1-甲酸[4-(3-甲基氨基吡咯烷-1- 基)苯基]酰胺(100毫克)与碳酸钾(100毫克)和2-溴代嘧啶(50毫克)的N-甲 基吡咯烷酮(3毫升)液反应4小时。然后将反应溶液分配于乙酸乙酯和水。 有机相经硫酸镁干燥并浓缩。粗品产物经制备性高效液相色谱纯化。得到 的产物分子量为491.04(C27H31ClN6O)；MS(ESI)：491(M+H+)。
实施例279
[1-(4-{[5-(2-氟代苯基)呋喃-2-羰基]氨基}苯基)吡咯烷-3-基[甲基氨基甲酸 叔丁酯
方法O
于氩气环境下，将四(三苯膦)钯(O)(20毫克)加至10毫升双颈烧瓶中的 (1-{4-[(5-溴代呋喃-2-羰基)氨基]苯基}吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯 (252毫克)的脱气甲苯(4毫升)溶液中，于室温搅拌10分钟。然后加入2- 氟代苯硼酸(73毫克，1毫升乙醇溶液)溶液和0.35毫升2M碳酸钠溶液， 于100℃，搅拌混合物24小时。
然后向反应混合物中加入水(5毫升)和乙酸乙酯(5毫升)，分离有机相， 水相用乙酸乙酯(10毫升)萃取2次。浓缩合并的有机相，残留物经制备性 高效液相色谱纯化。得到所需产物，分子量为479.56(C27H30FN3O4)； MS(ESI)：480(M+H+)，为三氟乙酸盐。也可以采用碳酸铯作为碱，于150℃， 在微波设备中加热反应物3分钟。
(1-{4-[(5-溴代呋喃-2-羰基)氨基]苯基}吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
根据方法E，使5-溴代呋喃-2-甲酸与[1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]甲基 氨基甲酸叔丁酯反应。得到的产物分子量为464.36(C21H26BrN3O4)； MS(ESI)：464(M+H+)。
下列化合物也可以采用类似方法制备：
5-溴代呋喃-2-甲酸[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]酰胺，
(1-{4-[(5-溴代噻吩-2-羰基)氨基]苯基}吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯，
2-溴代噻唑-4-甲酸[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]酰胺，
4-碘代-N-[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]苯甲酰胺，
(R)-N-[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基]-4-碘代苯甲酰胺，
4-溴代-N-[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]-3-氟代苯甲酰胺。
实施例280
(3R)-3′-氰基联苯基-4-甲酸[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基]酰胺
方法O-b
将0.002毫克Pd(PPh3)4加入0.022g(R)-N-[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1- 基)-3-氟代苯基]-4-碘代苯甲酰胺的0.45毫升脱气DMF溶液并于室温搅拌 10分钟。然后将0.035毫升水、0.021g K3PO4及0.008g 3-氰基苯基硼酸加 入上述溶液。于80℃加热反应溶液过夜。然后过滤溶液并经制备性高效液 相色谱纯化。得到的产物分子量为428.20(C26H25FIN4O)；MS(ESI)： 429(M+H+)，为三氟乙酸盐。
实施例281
3，2′，4′-三氟代联苯基-4-甲酸[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]-酰胺
根据方法O-b，使1-溴代-2，4-二氟代苯与N-[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1- 基)苯基]-2-氟代-4-硼酸苯甲酰胺反应。得到的产物分子量为 439.19(C25H24F3N3O)；MS(ESI)：440(M+H+)，为三氟乙酸盐。
N-[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]-2-氟代-4-硼酸苯甲酰胺
根据方法E-b，使4-羧基-3-氟代苯基硼酸与[1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3- 基]二甲基胺反应。得到的产物分子量为371.18(C19H23BFN3O3)； MS(ESI)：372(M+H+)，为三氟乙酸盐。
实施例282
5-(2，4-二氟代苯基)噻吩-2-甲酸[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-苯基]酰胺
根据方法O-b，使1-溴代-2，4-二氟代苯与2-硼酸噻吩-5-甲酸[4-(3-二甲 基氨基吡咯烷-1-基)苯基]酰胺反应。得到的产物分子量为 427.52(C23H23F2N3OS)；MS(ESI)：428(M+H+)，为三氟乙酸盐。
2-硼酸噻吩-5-甲酸[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]酰胺
根据方法E-b，使5-羧基-2-噻吩硼酸与[1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]- 二甲基胺反应。得到的产物分子量为359.15(C17H22BN3O3S)；MS(ESI)： 360(M+H+)，为三氟乙酸盐。
实施例283
N-[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]-6-(4-氟代苯基)烟酰胺
在方法O-b的条件下(140℃在微波设备中加热15分钟)，使5-[4-(3-二 甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基氨甲酰基]吡啶-2-基三氟代-甲磺酸盐与4-氟代 苯硼酸反应。得到的产物分子量为404.20(C24H25FN4O)；MS(ESI)： 405(M+H+)，为三氟乙酸盐。
5-[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基氨甲酰基]吡啶-2-基三氟代甲磺酸盐
于0℃，将0.05g N-[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]-6-羟基烟酰胺 的0.4毫升DME悬浮液加至0.084毫升LDA溶液(2M)的0.4毫升DME 溶液中。于0℃搅拌混合物2小时。然后向混合物中加入0.055gN-苯基三 氟代甲磺酰胺的0.2毫升DME的溶液。将反应溶液升至室温并于80℃加 热3小时。冷却后，真空浓缩溶液。残留物溶于乙酸乙酯/水，水相用乙酸 乙酯萃取3次。合并的有机相经硫酸钠干燥，真空浓缩并经制备性高效液 相色谱纯化。
N-[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-苯基]-6-羟基烟酰胺
根据方法E-b，使6-羟基烟酸与[1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺 反应。得到的产物分子量为326.17(C18H22N4O2)；MS(ESI)：327(M+H+)， 为三氟乙酸盐。
实施例284
N-[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]-6-(2，4-二氟代苯基)烟酰胺
根据方法O-b，使2，4-二氟代苯基硼酸与5-[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1- 基)-苯基氨甲酰基]吡啶-2-基[三氟代甲磺酸盐反应。得到的产物分子量为 422.00(C24H24F2N4O)；MS(ESI)：423(M+H+)，为三氟乙酸盐。
实施例285
2′，4′-二氟代联苯基-4-甲酸[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]酰胺
根据方法E-a，使2′，4′-二氟代联苯基-4-甲酸[1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3- 基]二甲基胺反应。得到的产物分子量为421.20(C25H25F2N3O)；MS(ESI)： 422(M+H+)，为三氟乙酸盐。
2′，4′-二氟代联苯基-4-甲酸
方法P
将0.098毫升1N氢氧化锂溶液加至0.051g 2′，4′-二氟代联苯基-4-甲酸 乙酯的1毫升THF/水(1∶1)溶液中，于室温搅拌混合物过夜。采用5％盐酸 中和溶液，真空浓缩，残留物经制备性高效液相色谱纯化。
2′，4′-二氟代联苯基-4-甲酸乙酯
将0.009g Pd(PPh3)4加至0.091g 4-碘代苯甲酸乙酯的0.96毫升脱气甲 苯溶液中，于室温搅拌10分钟。然后向反应溶液中加入0.047g 2，4-二氟代 苯基硼酸的0.114毫升乙醇溶液和0.201毫升2N Na2CO3溶液。于100℃ 加热溶液过夜。然后真空浓缩反应混合物，向残留物中加入水/乙酸乙酯。 水相用乙酸乙酯萃取3次，经硫酸钠干燥，真空除去溶剂并经制备性高效 液相色谱纯化。
实施例286
2′，4′-二氟代联苯基-4-甲酸{4-[3-(乙酰基甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯基}-酰胺
方法E-b
于0℃，将0.095g HATU、0.068g HOBT和0.035毫升三乙基胺加至 0.047g 2′，4′-二氟代联苯基-4-甲酸和0.058g N-[1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3- 基]-N-甲基乙酰胺的2毫升DMF溶液中。10分钟后，使溶液升至室温并 于该温度搅拌过夜。真空除去溶剂，残留物溶于水/乙酸乙酯。乙酸乙酯相 用10％NaHCO3溶液和水洗涤。乙酸乙酯相经硫酸钠干燥，真空除去溶 剂。残留物经制备性高效液相色谱纯化。得到所需产物，分子量为 449.19(C26H25F2N3O2)，MS：450(M+H+)。
实施例287
N-[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]-3-氟代-4-(4-甲基哌啶-1-基)-苯甲酰 胺
根据方法E-a，使3-氟代-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯甲酸与[1-(4-氨基苯基)- 吡咯烷-3-基]二甲基胺反应。得到的产物分子量为424.00(C25H33FN4O)； MS(ESI)：425(M+H+)，为三氟乙酸盐。
3-氟代-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯甲酸
根据方法P，将3-氟代-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯用氢氧化锂处 理。得到的产物分子量为237.28(C13H16FNO2)；MS(ESI)：238(M+H+)。
3-氟代-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯
将0.076g碳酸钾加至0.086g 3，4-二氟代苯甲酸甲酯和0.050g 4-甲基哌 啶的0.5毫升DMF溶液中。于60℃，加热反应2天。过滤并经制备性高 效液相色谱纯化。得到的产物分子量为251.3(C14H18FNO2)；MS(ESI)： 252(M+H+)，为三氟乙酸盐。
实施例288
4-丁氧基-N-(4-{3-[(2-二甲基氨基乙酰基)甲基氨基]吡咯烷-1-基}苯基)-N-甲 基苯甲酰胺
根据方法E，使4-丁氧基-N-甲基-N-[4-(3-甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基] 苯甲酰胺与N，N-二甲基甘氨酸反应。得到的产物分子量为 466.63(C27H38N4O3)；MS(ESI)：467(M+H+)。
类似地可以得到(R)-4-丁氧基-N-(4-{3-[(2-二甲基氨基乙酰基)甲基氨 基]吡咯烷-1-基}苯基)-N-甲基苯甲酰胺。
实施例289
N-{4-[3-(乙酰基甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯基}-4-丁氧基-N-甲基苯甲酰胺
将4-丁氧基-N-甲基-N-[4-(3-甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]苯甲酰胺与吡 啶和乙酸酐混合。2小时后除去挥发部分。得到的产物分子量为 423.56(C25H33N3O3)；MS(ESI)：424(M+H+)。
实施例290
4-丁酰基氨基-N-[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]苯甲酰胺
方法Q
将4-氨基-N-[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]苯甲酰胺(32毫克)的 二氯甲烷(2毫升)与碳酸钾(50毫克)和丁酰氯(11毫克)混合。12小时后过滤 混合物并浓缩。残留物经制备性高效液相色谱纯化。得到的产物分子量为 394.52(C23H30N4O3)；MS(ESI)：395(M+H+)。
根据方法E，也可以使4-氨基-N-[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-苯基] 苯甲酰胺与丁酸反应。
4-氨基-N-[4-(3-甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]苯甲酰胺
根据方法E，使4-叔-丁氧基羰基氨基苯甲酸与[1-(4-氨基苯基)吡咯烷 -3-基]二甲基胺反应，根据方法G处理产物。得到的产物分子量为 324.43(C19H24N4O)；MS(ESI)：325(M+H+)。
实施例291
2-苯基乙炔基噻唑-4-甲酸[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]-酰胺
将2-溴代噻唑-4-甲酸[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]酰胺(100毫 克)溶于四氢呋喃(2毫升)，加入苯基乙炔(52毫克)、三乙基胺(52毫克)、三 苯基膦(17毫克)、双(三苯膦)钯二氯化物(89毫克)及碘化铜(I)(9.6毫克)。 于150℃，在微波设备中加热反应混合物3分钟，然后浓缩。残留物经制 备性高效液相色谱纯化。得到的产物分子量为416.55(C24H24N4OS)； MS(ESI)：417(M+H+)。
实施例292
5-(4-氟代苯基)吡啶-2-甲酸[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]-酰胺
方法O-a
将溶于甲苯的5-氯代吡啶-2-甲酸[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基] 酰胺(100毫克)与4-氟代苯基硼酸(81毫克)、POPD(15毫克)和碳酸铯(2M 水溶液；0.5毫升)混合。于150℃在微波设备中加热反应物10分钟，然后 浓缩。残留物经制备性高效液相色谱纯化。得到的产物分子量为 404.49(C24H25FN4O)；MS(ESI)：405(M+H+)。
5-氯代吡啶-2-甲酸[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]酰胺
根据方法E，使[1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺与5-氯代吡啶-2- 甲酸反应。得到的产物分子量为344.85(C18H21ClN4O)；MS(ESI)： 345(M+H+)。
实施例293
5-(4-氟代苯基)吡啶-2-甲酸[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]-酰胺
根据方法O-a，使5-氯代吡啶-2-甲酸[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯 基]酰胺与4-甲基苯基硼酸反应。得到的产物分子量为 400.53(C25H28N4O)；MS(ESI)：401(M+H+)。
实施例294
1-苯磺酰基哌啶-4-甲酸[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-苯基]酰胺
将溶于N-甲基吡咯烷酮(2毫升)的哌啶-4-甲酸[4-(3-二甲基氨基吡咯烷 -1-基)苯基]酰胺(70毫克)与碳酸钾(45毫克)和苯磺酰氯(35毫克)混合。12 小时后，过滤混合物，滤液经制备性高效液相色谱纯化。得到的产物分子 量为456.61(C24H32N4O3S)；MS(ESI)：457(M+H+)。
实施例295
1-(4-氟代苯磺酰基)哌啶-4-甲酸[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]酰胺
将溶于N-甲基吡咯烷酮(2毫升)的哌啶-4-甲酸[4-(3-二甲基氨基吡咯烷 -1-基)苯基]酰胺(70毫克)与碳酸钾(45毫克)和4-氟代苯磺酰氯(40毫克)混 合。12小时后，过滤混合物，滤液经制备性高效液相色谱纯化。得到的产 物分子量为474.60(C24H31FN4O3S)；MS(ESI)：475(M+H+)。
实施例296
1-(丁烷-1-磺酰基)哌啶-4-甲酸[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-苯基]酰胺
将溶于N-甲基吡咯烷酮(2毫升)的哌啶-4-甲酸[4-(3-二甲基氨基吡咯烷 -1-基)苯基]酰胺(70毫克)与碳酸钾(45毫克)和丁基磺酰氯(30毫克)混合。12 小时后，过滤混合物，滤液经制备性高效液相色谱纯化。得到的产物分子 量为436.62(C22H36N4O3S)；MS(ESI)：437(M+H+)。
实施例297
5-(4-丁氧基苯基乙炔基)呋喃-2-甲酸[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-苯基]酰 胺
方法J-a
将5-溴代呋喃-2-甲酸[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]酰胺(75毫克) 与1-丁氧基-4-乙炔基苯(35毫克)一起溶于N，N-二甲基甲酰胺(1毫升)，于 氩气环境下，滴加至Pd(tBu3P)2Cl2(4毫克)、碘化铜(I)(75毫克)和N，N- 二异丙胺(20毫克)的无水四氢呋喃(3毫升)的悬浮液中。于室温下，搅拌混 合物8小时。反应滤液经洗涤过滤器处理并浓缩，粗品产物经制备性高效 液相色谱纯化。得到的产物分子量为471.6(C29H33N3O3)；MS(ESI)： 472(M+H+)，为三氟乙酸氢盐。
实施例298
6-丁氧基-N-[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]烟酰胺
方法H-a
于室温下，将0.1g氢氧化钾的1毫升DMSO溶液搅拌10分钟，然后 加入0.1g N-[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-苯基]-6-羟基烟酰胺。搅拌反应 溶液10分钟，然后加入0.084g 1-溴代丁烷，于室温搅拌混合物过夜。加入 水和乙酸乙酯后，用乙酸乙酯萃取水相3次。合并的有机相经硫酸钠干燥， 真空浓缩并经制备性高效液相色谱纯化。得到的产物分子量为 382.24(C22H30N4O2)；MS(ESI)：383(M+H+)，为三氟乙酸盐。
实施例299
6-环丙基甲氧基-N-[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]烟酰胺
根据方法H-a，使(溴代甲基)环丙烷与N-[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1- 基)-苯基]-6-羟基烟酰胺反应。得到的产物分子量为380.22(C22H28N4O2)； MS(ESI)：381(M+H+)，为三氟乙酸盐。
实施例300
N-[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]-6-异丁氧基烟酰胺
根据方法H-a，使1-溴代-2-甲基丙烷与N-[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1- 基)-苯基]-6-羟基烟酰胺反应。得到的产物分子量为382.24(C22H30N4O2)； MS(ESI)：383(M+H+)，为三氟乙酸盐。
实施例301
N-[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]-6-(4-氟代苯氧基)烟酰胺
将49毫克碳酸钾加至0.041g 6-氯代-N-[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基) 苯基]烟酰胺和4-氟代苯酚(30毫克)的0.8毫升DMF溶液中，于140℃在 微波设备中加热反应90分钟。加入水和乙酸乙酯后，用乙酸乙酯萃取水相 3次。合并的有机相经硫酸钠干燥，真空浓缩并经制备性高效液相色谱纯 化。得到的产物分子量为420.2(C24H25FN4O2)；MS(ESI)：421(M+H+)， 为三氟乙酸盐。
6-氯代-N-[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]烟酰胺
根据方法E-b，使6-氯代烟酸与[1-(4-氨基-苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺 反应。得到的产物分子量为344.14(C18H21ClN4O)；MS(ESI)： 345(M+H+)，为三氟乙酸盐。
下列实施例也可以采用类似方法制备：
实施例305
N-[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]-2-氟代-4-苯氧基苯甲酰胺
将粉末分子筛(4A)、0.01g乙酸铜和0.02g N-[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1- 基)苯基]-2-氟代-4-硼酸苯甲酰胺加入0.008g苯酚的0.5毫升二氯甲烷溶液 中，并于40℃搅拌24小时。然后真空除去溶剂，残留物溶于水/乙酸乙酯， 用乙酸乙酯萃取水相3次。合并的有机相经硫酸钠干燥，真空浓缩并经制 备性高效液相色谱纯化。得到的产物分子量为419.2(C25H26FN3O2)； MS(ESI)：420(M+H+)，为三氟乙酸盐。
N-[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]-2-氟代-4-硼酸苯甲酰胺
根据方法E-b，使4-羧基-3-氟代苯基硼酸与[1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3- 基]二甲基胺反应。得到的产物分子量为371.18(C19H23BFN3O3)； MS(ESI)：372(M+H+)，为三氟乙酸盐。
实施例306
4-(3-氰基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯 基]酰胺
根据方法O-a，使4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，6- 二氢-2H-吡啶-1-甲酸[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]酰胺与3-溴代苄 腈反应。得到的产物分子量为415.54(C25H29N5O)；MS(ESI)：416(M+H+) 4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸 [4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]酰胺
根据方法A，使4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2- 基)-1，2，3，6-四氢吡啶与[1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺反应。得到的 产物分子量为440.40(C24H37BN4O3)；MS(ESI)：441(M+H+)
实施例307
4-(2-氰基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸[4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)苯 基]酰胺
根据方法O-a，使4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，6- 二氢-2H-吡啶-1-甲酸[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]酰胺与2-溴代苄 腈反应。得到的产物分子量为415.54(C25H29N5O)；MS(ESI)：416(M+H+)
实施例308
4-(3-甲硫基苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基) 苯基]酰胺
根据方法O-a，使4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，6- 二氢-2H-吡啶-1-甲酸[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]酰胺与3-溴茴香 硫醚反应。得到的产物分子量为436.62(C25H32N4OS)；MS(ESI)： 437(M+H+)
实施例309
4-(5-氯代吡啶-2-基氧基)-N-[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]苯甲酰胺
将0.143g碳酸钾加至0.19g 4-[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基氨甲 酰基]苯基乙酸盐的2毫升DMF溶液中，将溶液在微波设备中于130℃加 热15分钟。然后将溶液与水和乙酸乙酯混合，冻干水相，残留物可以不经 进一步纯化用于下一步骤。
方法R
于230℃，将0.05g N-[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]-4-羟基苯甲 酰胺、0.017g 2，5-二氯代吡啶和0.064g碳酸钾的0.8毫升DMF溶液在微波 设备中加热30分钟。过滤溶液并经制备性高效液相色谱纯化。得到的产物 分子量为436.17(C24H25ClN4O2)；MS(ESI)：437(M+H+)，为三氟乙酸盐。
4-[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基氨甲酰基]苯基乙酸盐
根据方法E-b，使4-乙酸基苯甲酸与[1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]二甲 基胺反应。得到的产物分子量为367.19(C21H25N3O3)；MS(ESI)： 368(M+H+)，为三氟乙酸盐。
实施例310
N-[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]-4-(5-氟代吡啶-2-基氧基)苯甲酰胺
根据方法R，使2-氯代-5-氟代吡啶与N-[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基) 苯基]-4-羟基苯甲酰胺反应。得到的产物分子量为420.2(C24H25FN4O2)； MS(ESI)：421(M+H+)，为三氟乙酸氢盐。
实施例311
4-(6-氯代吡啶-3-基氧基)-N-[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]苯甲酰胺
可以通过实施例310中反应的副产物获得。得到的产物分子量为 436.95(C24H25ClN4O2)；MS(ESI)：437(M+H+)，为三氟乙酸盐。
实施例312
5-氯代-3′，6′-二氢-2′H-[2，4′]联吡啶基-1′-甲酸[4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基) 苯基]酰胺
将[1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺(32毫克)和羰基二咪唑(27.1 毫克)溶于乙腈(1.5毫升)，搅拌混合物3小时。将三乙基胺(63.4μl)加入5- 氯代-1′，2′，3′，6′-四氢-[2，4′]联吡啶(40.7毫克)的THF(1毫升)和氯仿(0.5毫升) 溶液中。15分钟后，将混合物滴加至第一个溶液并搅拌过夜。浓缩混合物， 残留物分配于二氯甲烷及水。有机相经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。通过将 残留物溶于二氯甲烷(1.5毫升)，并将溶液加至搅拌的聚合物结合的对-甲苯 磺酰氯(0.5g)的二氯甲烷(6毫升)和三乙基胺(128μl)悬浮液中，除去伯胺和/ 或仲胺。3小时后，滤除树脂并用二氯甲烷洗涤数次。浓缩合并的有机相。 残留物经色谱(硅胶，流动相：乙酸乙酯/二氯甲烷(5％)，氨(7N的甲醇溶液， 2％)，随后乙酸乙酯/二氯甲烷(5％)、氨(7N的甲醇溶液，3％))纯化。得到 的产物分子量为425.97(C23H28ClN5O)；MS(ESI)：426(M+H+)。
5-氯代-1′，2′，3′，6′-四氢-[2，4′]联吡啶
将5-氯代-3′，6′-二氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-甲酸叔丁酯(50毫克)的氯仿 (2.4毫升)溶液与氯化氢(4N的二噁烷溶液；0.8毫升)混合，13小时后浓缩 混合物。得到的产物分子量为194.67(C10H11ClN2)；MS(ESI)： 195(M+H+)。
5-氯代-3′，6′-二氢-2′H-[2，4′]联吡啶-1′-氨基甲酸叔丁酯
将2-溴代-5-氯代吡啶(131毫克)的DMF(用氮脱气；4.5毫升)溶液加 至4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-氨 基甲酸叔丁酯(Eastwood，Paul R.，Tetrahedron Lett，41，19，2000， 3705-3708；200毫克)、碳酸钾(0.265g)和Pd(dppf)Cl2(50毫克)的混合物中。 于80℃加热混合物8小时。冷却后，用二氯甲烷稀释混合物，用碳酸钠溶 液及水洗涤。有机相经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残留物纯化经色谱层析(硅 胶，流动相：庚烷/乙酸乙酯(2％)/二氯甲烷(5％)，随后庚烷/乙酸乙酯(5％)/ 二氯甲烷(5％)。
实施例313
5-(2-氨基-4-甲基苯基)呋喃-2-甲酸[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-苯基]酰 胺
根据方法B，将5-(2-硝基-4-甲基苯基)呋喃-2-甲酸[4-(3-二甲基氨基吡 咯烷-1-基)-苯基]酰胺氢化。得到的产物分子量为404.22(C24H28N4O2)； MS(ESI)：405(M+H+)。
实施例314
5-(2-乙酰基氨基-4-甲基苯基)呋喃-2-甲酸[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯 基]酰胺
通过方法Q，使5-(2-氨基-4-甲基苯基)呋喃-2-甲酸[4-(3-二甲基氨基- 吡咯烷-1-基)-苯基]酰胺与乙酰氯反应。得到的产物分子量为 446.23(C26H30N4O3)；MS(ESI)：447(M+H+)。
实施例315
5-(2-异丁酰基氨基-4-甲基苯基)呋喃-2-甲酸[4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基) 苯基]酰胺
通过方法Q，使5-(2-氨基-4-甲基苯基)呋喃-2-甲酸[4-(3-二甲基氨基- 吡咯烷-1-基)-苯基]酰胺与异丁酰氯反应。得到的产物分子量为 474.26(C28H34N4O3)；MS(ESI)：475(M+H+)。
实施例316
5′-氯代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-甲酸[4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1- 基)苯基]甲酰胺
于160℃，将哌啶-4-甲酸[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]甲酰胺 (44.4毫克)和2，5-二氯代吡啶(60毫克)加热15分钟。加入邻-二甲苯(0.5毫 升)，于160℃持续加热2小时。冷却的粗品混合物经色谱(硅胶，洗脱液： 乙酸乙酯/氨(7N的甲醇溶液))纯化。得到的产物分子量为 442.01(C24H32ClN5O)；MS(ESI)：442(M+H+)。
哌啶-4-甲酸[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]甲酰胺
根据方法G，将4-{[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]甲基氨甲酰 基}哌啶-1-甲酸叔丁酯用三氟乙酸处理。得到的产物分子量为 330.48(C19H30N4O)；MS(ESI)：331(M+H+)。
类似地可制备哌啶-4-甲酸[4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)苯基]酰胺。
4-{[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]甲基氨甲酰基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
将N-Boc-哌啶-4-甲酸(550毫克)和吡啶(0.47毫升)的二氯甲烷(15毫升) 溶液与亚硫酰氯(thinoyl chloride)(0.21毫升)混合，30分钟后，滴加二甲基 [1-(4-甲基氨基苯基)吡咯烷-3-基]胺(0.5g)、三乙基胺(1.17毫升)、 DMAP(0.44g)和二氯甲烷(10毫升)溶液。16小时后，用二氯甲烷稀释混合 物，用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残留物经色谱层析(硅胶， 洗脱液：乙酸乙酯/氨(7N的甲醇溶液))纯化。得到的产物分子量为 430.60(C24H38N4O3)；MS(ESI)：431(M+H+)。
类似地可以制备4-{[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]氨甲酰基}哌啶 -1-甲酸叔丁酯。
可以采用类似方法制备下列实施例的化合物：
实施例320
3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-4-甲酸[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基] 酰胺
于160℃，将哌啶-4-甲酸[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]酰胺(30 毫克)和2-氯代吡啶(90毫克)加热2小时。加入2-氯代吡啶(0.2毫克)，于 160℃，再加热混合物4小时。冷却的粗品混合物经色谱(硅胶，洗脱液： 乙酸乙酯/氨(3N的甲醇溶液))纯化。得到的产物分子量为 393.54(C23H31N5O)；MS(ESI)：394(M+H+)。
类似地可以制备下列实施例的化合物：
实施例323
5′-氯代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2’]联吡啶基-4-甲酸[4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1- 基)苯基]酰胺
于160℃，将哌啶-4-甲酸[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]酰胺(30 毫克)、2，5-二氯代吡啶(30毫克)和三丁基胺(0.2毫升)加热2小时。冷却的 粗品混合物用庚烷洗涤，经色谱(硅胶，洗脱液：乙酸乙酯/氨(3N的甲醇溶 液))纯化。得到的产物分子量为427.98(C23H30ClN5O)；MS(ESI)： 428(M+H+)。
实施例324
1-(4-氯代-2-氰基苯基)哌啶-4-甲酸[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]酰胺
如在实施例323中所述，使哌啶-4-甲酸[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基) 苯基]酰胺与2，5-二氯代苄腈反应。得到的产物分子量为 452.00(C25H30ClN5O)；MS(ESI)：452(M+H+)。
实施例325
1-(2-乙酰基氨基-4-氯代苯基)哌啶-4-甲酸[4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)苯 基]甲酰胺
将披钯炭(10％；10毫克)加至1-(4-氯代-2-硝基-苯基)哌啶-4-甲酸[4-(3- 二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]甲酰胺(50毫克)的冰乙酸(5毫升)溶液。于氢 气环境下(1bar)搅拌溶液，并加入乙酸酐(14μl)。一小时后，再加入乙酸酐 (6μl)，搅拌混合物15分钟。将悬浮液过滤并将滤液浓缩。残留物经色谱(硅 胶，洗脱液：乙酸乙酯/氨(7N的甲醇溶液))纯化。得到的产物分子量为 498.07(C27H36ClN5O2)；MS(ESI)：498(M+H+)。
类似地制备下列实施例的化合物：
实施例329
(R)-N-[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]-2-(4-苯基哌啶-1-基)乙酰胺
将碳酸铯(100毫克)和4-苯基哌啶(48毫克)加至(R)-2-氯代-N-[4-(3-二 甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]乙酰胺(80毫克)的乙腈(5毫升)和DMF(1毫升) 溶液中，于65℃，将混合物放置12小时。混合物除去挥发部分，残留物 分配于水及二氯甲烷。有机相经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残留物经色谱 (硅胶，洗脱液：甲醇/二氯甲烷)纯化。得到的产物分子量为 406.58(C25H34N4O)；MS(ESI)：407(M+H+)。
也可以采用碳酸钾或吡啶作为辅助碱，加入碘化钾作为催化剂，或于 150℃，在微波设备中进行反应。
(R)-2-氯代-N-[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]乙酰胺
将三乙胺(2.03g)加至(R)-[1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]-二甲基胺(3.15g) 的二氯甲烷(120毫升)溶液中，然后滴加入氯代乙酰氯(2.26g)。3小时后， 用二氯甲烷稀释混合物并用水和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥、过滤并 浓缩。残留物经色谱层析(硅胶，洗脱液：甲醇/二氯甲烷)纯化。得到的产 物分子量为281.79(C14H20ClN3O)；MS(ESI)：282(M+H+)。
类似地获得下列化合物：
N-{4-[3-(乙酰基甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯基}-2-氯代乙酰胺，
2-氯代-N-[4-(3-甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]乙酰胺，
(R)-2-氯代-N-[6-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]乙酰胺。
采用类似于实施例329所述方法制备下列实施例的化合物：
实施例340
(R)-4-苯甲基哌啶-1-甲酸[6-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-酰胺
于0℃，将(R)-6-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基胺加至羰基二咪 唑(53毫克)的DMF(0.5毫升)溶液中。15分钟后，加入4-苯甲基哌啶(57 毫克)。于90℃，加热混合物一小时。冷却混合物除去挥发部分。残留物经 色谱(硅胶，洗脱液：甲醇/二氯甲烷)纯化。得到的产物分子量为 407.56(C24H33N5O)；MS(ESI)：408(M+H+)。
类似地制备下列实施例的化合物：
实施例348
(R)-4-环丙基甲氧基-N-[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基]-苯甲酰 胺
根据方法B，使(R)-4-苯甲基氧基-N-[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-3- 氟代苯基]苯甲酰胺脱苯甲基氢化。根据方法H，用环丙基甲基溴化物将得 到的(R)-N-[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基]-4-羟基苯甲酰胺烷 基化。得到的产物分子量为397.50(C23H28N3O2)；MS(ESI)：398(M+H+)。
根据方法H同样可获得下列实施例的化合物：
实施例352
(R)-N-[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基]-4-(吡啶-2-基氧基)苯甲酰 胺
根据方法R，使(R)-N-[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟代苯基]-4-羟 基苯甲酰胺与2-氯代吡啶反应。得到的产物分子量为 434.52(C25H27N4O2)；MS(ESI)：435(M+H+)。
实施例353-实施例507
根据方法A，使各种吡咯烷基苯胺与不同的胺反应。得到的产物如表 6所示。
实施例508-实施例1130
根据方法E，使各种吡咯烷基苯胺与不同的酸反应。得到的产物如表 7所示。
实施例1131-实施例1232
根据方法O，使各种(杂)芳基卤化物与不同的硼酸反应。得到的产物 如表8所示。
实施例1233-实施例1237
根据方法J，使各种芳基卤化物与不同的乙炔反应。得到的产物如表9 所示。
实施例1238-实施例1403
根据方法N，使各种氨基吡咯烷和N-芳基吡咯烷酮与不同的醛、酮和 胺反应。得到的产物如所表10示。
实施例1404-实施例1423
根据方法E，用甲醛使各种氨基吡咯烷还原甲基化。得到的产物如表 11所示。
实施例1424-实施例1443
根据方法F，将各种酰胺烷基化。得到的产物如表12所示。
实施例1444-实施例1618
根据方法G，使各种氨基甲酸叔丁酯裂解。得到的产物如表13所示。
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12
表13
作为中间体的吡咯烷基苯胺的合成
[1-(4-氨基-2-氯代苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺
方法C-a
将3-二甲基氨基吡咯烷(0.34g)缓慢加至2-氯代-1-氟代-4-硝基苯(0.52g) 的IDMF(5毫升)溶液中。1小时后，将乙酸乙酯(30毫升)加入反应混合物 中，并用10％盐酸(2×20毫升)萃取。水相用乙酸乙酯(2×20毫升)洗涤，用 10％氨调节至pH＞10并用乙酸乙酯萃取。将黄色溶液用硫酸钠干燥、过滤 并在旋转蒸发器中浓缩。然后将残留物溶于二氯甲烷(50毫升)，加入锌(10g)， 并于冰中冷却时缓慢滴加冰乙酸(5毫升)。将悬浮液搅拌15分钟，过滤， 用10％氨(2×20毫升)洗涤并浓缩。得到的产物分子量为 239.75(C12H18ClN3)；MS(ESI)：239(M+H+)，240(M+H+)， 5-氨基-2-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苄腈
将二甲基氨基吡咯烷用2-氟代-5-硝基苄腈处理，然后根据方法C-a还 原。得到的产物分子量为230.32(C13H18N4)；MS(ESI)：231(M+H+)，
[1-(4-氨基-3-氯代苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺
将二甲基氨基吡咯烷用3-氯代-1-氟代-4-硝基苯处理，然后根据方法 C-a还原。得到的产物分子量为239.75(C12H18ClN3)；MS(ESI)： 239(M+H+)，240(M+H+)，
[1-(4-氨基-3-甲基苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺
将二甲基氨基吡咯烷用4-氟代-2-甲基-1-硝基苯处理，然后根据方法 C-a还原。得到的产物分子量为219.33(C13H21N3)；MS(ESI)： 220(M+H+)。
(R)-[1-(4-氨基-2-氟代苯基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯
方法C-b
将(R)-(+)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.86g)缓慢加入3，4-二氟代硝基 苯(1.59g)及碳酸钾(2.8g)的DMF(10毫升)悬浮液中。10分钟后，加入乙酸 乙酯(50毫升)，混合物用水在分液漏斗中洗涤(3×50毫升)，用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩。残留物溶于DMF(10毫升)，并加入氢化钠(0.48g)。15分钟 后，于冰中冷却时加入甲基碘化物(1.41g)。30分钟后，加入乙酸乙酯(50 毫升)，并将混合物用水在分液漏斗中洗涤(3×50毫升)，用硫酸钠干燥，过 滤并浓缩。然后如方法B所述处理该物质。得到的产物分子量为 309.39(C16H24FN3O2)；MS(ESI)：310(M+H+)。
以类似的方法得到(S)-[1-(4-氨基-2-氟代苯基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲 酸叔丁酯。
(R)-[1-(2-氟代-4-异丙基氨基苯基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯
采用三乙酸基硼氢化物作为还原剂，根据方法N将(R)-[1-(4-氨基-2- 氟代苯基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯用丙酮烷基化。得到的产物分 子量为351.47(C19H30FN3O2)；MS(ESI)：352(M+H+)。
(R)-[1-(2-氟代-4-环丁基氨基苯基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯
采用三乙酸基硼氢化物作为还原剂，根据方法N将(R)-[1-(4-氨基-2- 氟代苯基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯用环丁酮烷基化。得到的产物 分子量为363.48(C20H30FN3O2)；MS(ESI)：364(M+H+)。
(R)-[1-(2-氟代-4-甲基氨基苯基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯
如方法B所述处理(R)-{1-[4-(苯甲基氧基羰基甲基氨基)-2-氟代苯基] 吡咯烷-3-基}-甲基氨基甲酸叔丁酯。得到的产物分子量为 323.41(C17H26FN3O2)；MS(ESI)：324(M+H+)。
(R)-{1-[4-(苯甲基氧基羰基甲基氨基)-2-氟代苯基]吡咯烷-3-基}-甲基氨基 甲酸叔丁酯
将(R)-(+)-[1-(4-氨基-2-氟代苯基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯 (0.93g)加至N-(苯甲基氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺(2.49g)的二氯甲烷(30毫 升)溶液中。12小时后，混合物用水洗涤(2×30毫升)，硫酸钠干燥，过滤并 浓缩。残留物自乙腈重结晶。将这样获得的产物溶于DMF(10毫升)中，并 加入氢化钠(0.24g)。15分钟后，于冰中冷却时加入甲基碘化物(0.71g)。15 分钟后，加入乙酸乙酯(50毫升)，并将混合物用水洗涤(3×30毫升)，硫酸 钠干燥，过滤并浓缩。得到的产物分子量为457.55(C25H32FN3O4)； MS(ESI)：458(M+H+)。
(R)-[1-(2-氟代-4-甲基氨基苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺
根据方法G处理(R)-{1-[4-(苯甲基氧基羰基甲基氨基)-2-氟代苯基]吡 咯烷-3-基}甲基氨基甲酸叔丁酯，并根据方法M甲基化产生的胺。最后， 根据方法B进行氢化反应。得到的产物分子量为237.32(C13H20FN3)； MS(ESI)：238(M+H+)。
可以类似的方法制备二甲基-[1-(4-甲基氨基苯基)吡咯烷-3-基]胺。 2-二甲基氨基-N-[1-(2-氟代-4-甲基氨基苯基)吡咯烷-3-基]-N-甲基乙酰胺
根据方法G处理(R)-{1-[4-(苯甲基氧基羰基甲基氨基)-2-氟代苯基]吡 咯烷-3-基}甲基氨基甲酸叔丁酯，并根据方法E将产生的胺与N，N-二甲基 甘氨酸反应。最后，根据方法B进行氢化反应。得到的产物分子量为 308.40(C16H25FN4O)；MS(ESI)：309(M+H+)。
(R)-[1-(4-氨基-3-氟代苯基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯
将2，4-二氟代硝基苯用(R)-(+)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯处理，甲基 化，然后根据方法C-b氢化。得到的产物分子量为309.39(C16H24FN3O2)； MS(ESI)：310(M+H+)。
[1-(4-氨基萘-1-基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯
方法C-c
将甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.86g)缓慢加入4-氟代-1-硝基萘 (1.91g)及碳酸钾(2.8g)的DMF(10毫升)悬浮液中。10分钟后，加入乙酸乙 酯(50毫升)，并将混合物用水在分液漏斗中洗涤(3×50毫升)，用硫酸钠干 燥，过滤并浓缩。然后如方法B所述处理该物质。得到的产物分子量为 341.46(C20H27N3O2)；MS(ESI)：342(M+H+)。
[1-(4-氨基-3-溴代苯基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯
将2-溴代-4-氟代-1-硝基苯用甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯处理，然 后根据方法C-a还原。得到的产物分子量为370.29(C16H24BrN3O2)； MS(ESI)：370(M+H+)，372(M+H+)。
[1-(4-氨基-3-氰基苯基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯
将2-氰基-4-氟代-1-硝基苯用甲基吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯处理， 然后根据方法C-a还原。得到的产物分子量为316.41(C17H24N4O2)； MS(ESI)：317(M+H+)。
[1-(5-氨基-6-氯代吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯
将2-氯代-6-氟代-3-硝基吡啶用甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯处理， 然后根据方法C-c还原。得到的产物分子量为326.83(C15H23ClN4O2)； MS(ESI)：326(M+H+)，327(M+H+)。
[1-(4-氨基-2，3-二氟代苯基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯
将2，3，4-三氟代硝基苯用甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯处理，然后 根据方法C-c还原。得到的产物分子量为327.38(C16H23F2N3O2)； MS(ESI)：328(M+H+)。
[1-(4-氨基-2-溴代苯基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯
将3-溴代-4-氟代-1-硝基苯用甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯处理，然 后根据方法C-a还原。得到的产物分子量为370.29(C16H24BrN3O2)； MS(ESI)：370(M+H+)，372(M+H+)。
[1-(4-氨基-2，6-二氟代苯基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯
将3，4，5-三氟代硝基苯用甲基吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯处理，然后 根据方法C-c氢化。得到的产物分子量为327.38(C16H23F2N3O2)； MS(ESI)：328(M+H+)。
(R)-[1-(4-氨基-2-羟基甲基苯基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将(2-氟代-5-硝基苯基)甲醇用(R)-(+)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯处 理，然后根据方法C-c氢化。得到的产物分子量为307.40(C16H25N3O3)； MS(ESI)：308(M+H+)。
[1-(4-氨基-2-氯代苯基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯
将2-氯代-1-氟代-4-硝基苯用甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯处理，然 后根据方法C-c氢化。得到的产物分子量为311.81(C15H22ClN3O2)； MS(ESI)：311(M+H+)，312(M+H+)。
[1-(4-氨基-2，5-二氟代苯基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯
将3，4，6-三氟代硝基苯用甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯处理，然后 根据方法C-c氢化。得到的产物分子量为327.38(C16H23F2N3O2)； MS(ESI)：328(M+H+)。
[1-(4-氨基-2-甲基苯基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯
将4-氟代-3-甲基硝基苯用甲基吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯处理，然 后根据方法C-c氢化。得到的产物分子量为291.40(C16H25N3O2)； MS(ESI)：292(M+H+)。
[1-(4-氨基-3-三氟代甲基苯基)吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸叔丁酯
将4-氟代-2-三氟代甲基硝基苯用甲基吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯处 理，然后根据方法C-c氢化。得到的产物分子量为345.37(C16H22F3N3O2)； MS(ESI)：346(M+H+)。
[1-(4-氨基-2-氯代-3-氟代苯基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯
将2，4-二氟代-3-氯代硝基苯用甲基吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯处理， 然后根据方法C-c氢化。得到的产物分子量为329.80(C15H21ClN3O2)； MS(ESI)：329(M+H+)，330(M+H+)。
[1-(4-氨基-2-氰基苯基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯
将3-氰基-4-氟代硝基苯用甲基吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯处理，然 后根据方法C-c氢化。得到的产物分子量为302.38(C16H22N4O2)； MS(ESI)：303(M+H+)。
[1-(4-氨基-5-氯代-2-甲基苯基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯
将1-氯代-5-氟代-4-甲基-2-硝基苯用甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯 处理，然后根据方法C-c氢化。得到的产物分子量为 325.84(C16H24ClN3O2)；MS(ESI)：325(M+H+)，326(M+H+)。
(R)-[1-(5-氨基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯
将2-氯代-5-硝基吡啶用(R)-(+)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯处理，然 后根据方法C-b氢化。得到的产物分子量为322.37(C16H24FN3O2)； MS(ESI)：323(M+H+)。
[1-(5-氨基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯
将2-氯代-5-硝基吡啶用甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯处理，然后根 据方法C-c氢化。得到的产物分子量为322.37(C16H24FN3O2)；MS(ESI)： 323(M+H+)。
(R)-[1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯
将4-氟代硝基苯用(R)-(+)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯处理，然后根 据方法C-b氢化。得到的产物分子量为291.40(C16H25N3O2)；MS(ESI)： 292(M+H+)。
[1-(4-氨基-2-三氟代甲基苯基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯
将4-氟代-3-三氟代甲基硝基苯用甲基吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯处 理，然后根据方法C-c氢化。得到的产物分子量为345.37(C16H22F3N3O2)； MS(ESI)：346(M+H+)。
[1-(5-氨基-4-甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯
将2-氯代-4-甲基-5-硝基吡啶用甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯处理， 然后根据方法C-c氢化。得到的产物分子量为306.419(C16H26N4O2)； MS(ESI)：306(M+H+)，307(M+H+)。
[1-(5-氨基-3-甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯
将2-氯代-3-甲基-5-硝基吡啶用甲基吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯处 理，然后根据方法C-c氢化。得到的产物分子量为306.419(C16H26N4O2)； MS(ESI)：306(M+H+)，307(M+H+)。
[1-(4-氨基-2-羟基甲基苯基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯
将(2-氟代-5-硝基苯基)甲醇用甲基吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯处理， 然后根据方法C-c氢化。得到的产物分子量为321.42(C17H27N3O3)； MS(ESI)：322(M+H+)。
[1-(4-氨基-3-氯代-2-氰基苯基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯
将2-氯代-6-氟代-3-硝基苄腈用甲基吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯处 理，然后根据方法C-c氢化。得到的产物分子量为350.5(C17H23ClN4O2)； MS(ESI)：350(M+H+)，351(M+H+)。
[1-(4-氨基-3-甲基苯基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯
将4-氟代-2-甲基硝基苯用甲基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯处理，然后 根据方法C-c氢化。得到的产物分子量为291.40(C16H25N3O2)；MS(ESI)： 292(M+H+)。
[1-(5-氨基吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将2-氯代-5-硝基吡啶用(R)-(+)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯处理，然 后根据方法C-c氢化。得到的产物分子量为278.36(C14H22N4O2)； MS(ESI)：279(M+H+)。
5-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基胺
于100℃，将5-溴代-2-硝基吡啶(2g)、3-(二甲基氨基)吡咯烷(1.14g)、 (R)-(+)2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘(0.5g)、乙酸钯(II)(0.09g)、碳酸铯(4.5g) 的甲苯(20毫升)悬浮液加热3小时。冷却至室温然后用1N盐酸(2×100毫 升)萃取。将水相用氨调节至pH＞10，用乙酸乙酯(2×100毫升)萃取，用硫 酸钠干燥，过滤并浓缩。然后如方法B所述处理该物质。得到的产物分子 量为206.29(C11H18FN4)；MS(ESI)：207(M+H+)。
N-[1-(4-氨基苯基)-4-羟基吡咯烷-3-基]-N-甲基乙酰胺
根据方法C，将顺式-N-(4-羟基吡咯烷-3-基)-N-甲基乙酰胺与4-氟代硝 基苯反应，然后将产物根据方法B氢化。得到的产物分子量为 249.32(C13H19N3O2)；MS(ESI)：250(M+H+)。
反式-N-(4-羟基吡咯烷-3-基)-N-甲基乙酰胺
将反式-3-羟基-4-甲基氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g，四面体： Asymmetry 2001，12，2989)与吡啶(1.5g)和乙酸酐(0.567g)混合。3小时后， 于高度真空下除去挥发部分。残留物根据方法G处理。得到的产物分子量 为158.20(C7H14N2O2)；MS(ESI)：159(M+H+)。
反式-1-(4-氨基苯基)-4-二甲基氨基吡咯烷-3-醇
将6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(2.0g，四面体： Asymmetry 2001，12，2989)与二甲基胺(40％水溶液，10毫升)一起搅拌 12小时。浓缩混合物并分配于水和乙酸乙酯之间。有机相经硫酸镁干燥并 浓缩。根据方法G处理粗品产物。根据方法C，使产生的胺与4-氟代硝基 苯反应。产生的硝基化合物根据方法B氢化。得到的产物分子量为 221(C12H19N3O)；MS(ESI)：222(M+H+)。
[1-(4-氨基苯基)-4-甲氧基吡咯烷-3-基]二甲基胺
对于前述方法制备的硝基化合物，也可以根据方法F用甲基碘化物烷 基化，然后根据方法B氢化。得到的产物分子量为235(C13H21N3O)； MS(ESI)：236(M+H+)。
[1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺
将二甲基吡咯烷-3-基胺根据方法C与4-氟代硝基苯反应，然后将产物 根据方法B氢化。得到的产物分子量为205.31(C12H19N3)；MS(ESI)： 206(M+H+)。
1-(4-氨基苯基)-3-二甲基氨基吡咯烷-2-酮
将磷酸三钠(3.56g)加至4-硝基苯胺(5.0g)的乙腈(30毫升)溶液中，并于 0℃，加入2-溴代-4-氯代丁酰溴(11g)。一小时后，加入氢氧化钠(3.2g)的水 (10毫升)溶液，并于室温下将混合物剧烈搅拌。6小时后，再加入等量氢 氧化钠溶液，并将混合物放置过夜。将反应溶液用水稀释并用乙酸乙酯萃 取。有机相经硫酸镁干燥并浓缩。于80℃，将粗品产物(0.5g)与二甲基胺(160 毫克)的甲苯(20毫升)液加热3小时。反应溶液用水稀释并用乙酸乙酯萃取。 有机相经硫酸镁干燥并浓缩。粗品产物根据方法B氢化。得到的产物分子 量为219.29(C12H17N3O)；MS(ESI)：220(M+H+)。
可以类似的方法获得1-(4-氨基苯基)-3-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)吡咯 烷-2-酮。
4-[3-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)吡咯烷-1-基]苯基胺
将1-(4-硝基苯基)-3-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)吡咯烷-2-酮(0.25g)的 THF(10毫升)溶液与硼烷-THF复合物(1M的THF溶液，0.83毫升)混合并 于回流下沸腾3小时。反应完成后，将混合物用水稀释并用盐酸(4N)调节 至pH9-10。用乙酸乙酯萃取，干燥并浓缩有机相，得到的粗品产物根据 方法B氢化。得到的产物分子量为257.38(C16H23N3)；MS(ESI)： 258(M+H+)。
(R)-1′-(4-氨基苯基)-[1，3′]联吡咯烷基-2-酮
根据方法G处理[1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯。粗品产 物(1.4g)溶于乙腈(20毫升)，且与磷酸三钠(0.67g)和4-氯代丁酰氯(1.1g)混 合。2小时后，加入氢氧化钠(0.6g)的水(10毫升)溶液，并剧烈搅拌混合物。 12小时后，再加入等量氢氧化钠溶液，并将混合物再搅拌24小时。将浓缩 的反应溶液分配于水和乙酸乙酯中，干燥并浓缩有机相。残留物根据方法 B氢化。得到的产物分子量为245.33(C14H19N3O)；MS(ESI)： 246(M+H+)。
1-甲基哌啶-3-甲酸[(R)-1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]甲基酰胺
将(R)-[1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯根据方法G处 理，并根据方法E与1-甲基哌啶-3-甲酸反应。最后，再根据方法E进行氢 化反应。得到的产物分子量为316.45(C18H28N4O)；MS(ESI)： 317(M+H+)。
采用N，N-二甲基甘氨酸，以类似的方法获得(R)-N-[1-(4-氨基苯基)吡 咯烷-3-基]-2-二甲基氨基-N-甲基乙酰胺。
N-[(R)-1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]-N-(2-二乙基氨基乙基)乙酰胺
根据方法B氢化N-(2-二乙基氨基乙基)-N-[(R)-1-(4-硝基苯基)吡咯烷 -3-基]乙酰胺。得到的产物分子量为318.47(C18H30N4O)；MS(ESI)： 319(M+H+)。
N-(2-二乙基氨基乙基)-N-[(R)-1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
将乙酰氯(2.9g)溶于50毫升无水二氯甲烷中，与5.3毫升三乙基胺混 合，加入N，N-二乙基-N′-[(R)-1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]-乙烷-1，2-二胺 (5.8g)后，于室温下搅拌30分钟。然后，(经LCMS检查)，将水(10毫升) 加入反应物中，混合物用二氯甲烷(2×10毫升)萃取。合并的有机相经硫酸 镁干燥，除去溶剂，粗品产物经硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇10∶1)分离。得到 的产物分子量为348.45(C18H28N4O3)；MS(ESI)：349(M+H+)。
N，N-二乙基-N′-[(R)-1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]乙烷-1，2-二胺
根据方法G，将(2-二乙基氨基乙基)-[(R)-1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-基] 氨基甲酸叔丁酯(7.9g)与三氟乙酸反应。得到的产物分子量为 306.41(C16H26N4O2)；MS(ESI)：307(M+H+)。
(2-二乙基氨基乙基)-[(R)-1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将[(R)-1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(6.0g)溶于50毫升 N，N-二甲基甲酰胺中，加入氢化钠(1.1g)后，于室温下搅拌30分钟，然后 加入氯乙基二乙基胺盐酸盐(4.1g)。然后于室温下除湿搅拌混合物4小时。 加入水(50毫升)中止反应，然后用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取，经硫酸镁干 燥合并的有机相，除去溶剂。得到的产物分子量为406.53(C21H34N4O4)； MS(ESI)：407(M+H+)。
哌啶-4-甲酸[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]酰胺
根据方法E，使哌啶-1，4-二甲酸单-叔丁酯与[1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3- 基]二甲基胺反应，然后根据方法G处理产物。得到的产物分子量为 316.45(C18H28N4O)；MS(ESI)：317(M+H+)。
作为中间体所需胺的合成
螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，1′-环戊烷]-5-胺
于6巴压力、披钯炭(10％，0.1g)存在的条件下，氢化螺[5-硝基-1，3-苯 并间二氧杂环戊烯-2，1′-环戊烷](8.8g)的甲醇(90毫升)溶液。于室温下30分 钟后，过滤混合物并浓缩。得到的产物分子量为191.23(C11H13NO2)； MS(ESI)：192(M+H+)。
螺[5-硝基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，1′-环戊烷]
于10℃，将螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，1′-环戊烷](8.5g)的20毫升二 氯甲烷溶液滴加至65％硝酸(65毫升)中。于5-10℃2小时后，将混合物用水 稀释，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取二次。将合并的有机相用水洗涤 至中性，经硫酸钠干燥，浓缩并自庚烷中结晶。得到的产物分子量为 221.21(C11H11NO4)；MS(ESI)：222(M+H+)。
螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，1′-环戊烷]
于回流下，在甲苯(150毫升)中将邻苯二酚(11g)和环戊酮(9毫升)与对- 甲苯磺酸(0.18g)在分水器中回流。18小时后，浓缩混合物并经色谱纯化(硅 胶，庚烷/乙酸乙酯4∶1)。得到的产物分子量为176.22(C11H12O2)； MS(ESI)：177(M+H+)。
5-氯代-2′，3′，5′，6′-四氢-1′H-[2，4′]联吡啶基-4′-醇
于-78℃，将丁基锂(15％的己烷溶液；7.6毫升)滴加至2-溴代-5-氯代 吡啶(2.0g)的二乙醚(50毫升)溶液中，一小时后，滴加N-叔-丁氧基羰基-4- 哌啶酮(2.1g)的二乙醚(10毫升)溶液。30分钟后，小心地加入水，并将混合 物用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物根据方法 G处理。得到的产物分子量为212.68(C10H13ClN2O)；MS(ESI)： 213(M+H+)。
以类似的方法可以获得以下化合物：
5-氟代-2′，3′，5′，6′-四氢-1′H-[2，4′]联吡啶基-4′-醇
6-氯代-2′，3′，5′，6′-四氢-1′H-[3，4′]联吡啶基-4′-醇。 6-环戊氧基吡啶-3-基胺
于80℃，将2-羟基-5-硝基吡啶(1.4g)、环戊基溴化物(1.5g)和碳酸钾(3g) 的混合物于DMF(20毫升)中加热6小时。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯 萃取。有机相经硫酸镁干燥并浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(流动相为乙酸 乙酯/庚烷1∶2)。如此获得的硝基化合物根据方法B氢化。得到的产物分 子量为178.24(C10H14N2O2)；MS(ESI)：179(M+H+)。
6-(4-氟代苯基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷
于0℃，将二乙基锌(1M的己烷溶液，19毫升)的二氯甲烷(100毫升) 与三氟乙酸(3毫升)混合。20分钟后，加入二碘甲烷(3毫升)的二氯甲烷(10 毫升)液。然后加入4-(4-氟代苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶(3.0g)的二氯甲烷(10毫 升)液，并于室温下搅拌混合物过夜。加入盐酸(1N)后，分离各相并用水洗 涤有机相，经硫酸镁干燥并浓缩。得到的产物分子量为191.25(C12H14FN)； MS(ESI)：192(M+H+)。
所需作为中间体的羧酸的合成
4-(4-甲基哌啶-1-基)苯甲酸
将4-(4-甲基哌啶-1-基)苄腈(1.2g)与氢氧化钾(0.7g)的水(2毫升)及乙二 醇(8毫升)溶液加热至回流3小时。用水稀释混合物，用乙酸乙酯洗涤并用 2N盐酸酸化。抽吸滤除沉淀的产物，溶于二氯甲烷，经硫酸钠干燥，浓缩 并自二乙醚结晶，得到的产物分子量为219.29(C13H17NO2)；MS(ESI)： 220(M+H+)。
4-(4-甲基哌啶-1-基)苄腈
于180℃，将4-甲基哌啶(1.00g)与4-氟代苄腈(1.21g)加热1小时。然 后将混合物溶于乙酸乙酯，用水、2N氢氧化钠溶液及饱和碳酸氢钠溶液洗 涤，经硫酸钠干燥，浓缩，并自n-戊烷结晶。得到的产物分子量为 200.29(C13H16N2)；MS(ESI)：201(M+H+)。
4-丁氧基环己烷甲酸
于冰中冷却、氩气环境下，将氢化钠(2.78g)加入4-羟基环己烷甲酸乙 酯(10g)及丁基碘化物(10.6g)的DMF溶液中。12小时后，将混合物倾至冰 上(200g)，用乙酸乙酯(100毫升)萃取，然后用水洗涤(3×50毫升)。浓缩有 机相，并与乙醇(50毫升)及5N氢氧化钠(30毫升)混合。于60℃加热溶液 4小时。冷却至室温，用2N盐酸调节pH＜2，用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取， 经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。得到的产物分子量为200.28(C11H20O3)； MS(ESI)：201(M+H+)。
1-苯甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸
将1-苯甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸甲酯(217毫克)溶于4毫升甲醇，并 用2毫升2N氢氧化钠溶液水解。用4毫升2N盐酸酸化后，滤出产生的沉 淀物，溶于5毫升乙酸乙酯并经制备性高效液相色谱纯化。得到的产物分 子量为203-2(C10H9N3O2)；MS(ESI)：204(M+H+)。
1-苯甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸甲酯
将苯甲基叠氮化物(266毫克)与抗坏血酸钠(20毫克)和硫酸铜(5毫克) 一起溶于8毫升溶剂混合物(叔-丁醇/水3∶1)，加入丙酸甲酯(336毫克)。于 室温下搅拌溶液2小时。分离出白色沉淀物，经过滤器板抽吸滤出，然后 干燥。得到的产物分子量为217.23(C11H11N3O2)；MS(ESI)：218(M+H+)。
类似地自4-乙炔基联苯和叠氮乙酸乙酯制备1-联苯基-4-基-1H-[1，2，3] 三唑-4-甲酸。
1-丁基-1H-吲哚-5-甲酸
将氢化钠(50％的油溶液，1.4g)加至1H-吲哚-5-甲酸甲酯(5.0g)的 DMF(100毫升)中，当不再有气体产生后，加入溴代丁烷(3.9g)。12小时后， 反应溶液用乙酸乙酯稀释并用水洗涤3次。有机相经硫酸镁干燥并浓缩。 残留物经硅胶色谱纯化(流动相：乙酸乙酯/庚烷1∶6)。所得酯溶于甲醇(10 毫升)并与氢氧化钠(0.6g)的水(10毫升)溶液一起回流沸腾12小时。用水稀 释混合物并用盐酸酸化，随后用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸镁干燥并浓 缩。得到的产物分子量为217.27(C13H15NO2)；MS(ESI)：218(M+H+)。
3′-乙酰基氨基联苯基-4-甲酸
3′-氨基联苯基-4-甲酸(0.2g)与吡啶(0.7g)及乙酸酐(180毫克)混合，14 小时后，除去挥发部分。残留物溶于氢氧化钠溶液(2N)并用二乙醚洗涤。 水相用盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸镁干燥并浓缩。得到的 产物分子量为255.28(C15H13NO3)；MS(ESI)：256(M+H+)。
3′-异丁酰基氨基联苯基-4-甲酸
将3′-氨基联苯基-4-甲酸(0.2g)在二氯甲烷中与碳酸钾(121毫克)和异 丁酰氯(94毫克)混合。12小时后，混合物用氢氧化钠溶液稀释，用二乙醚 洗涤。水相用盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸镁干燥并浓缩。 得到的产物分子量为283.33(C17H17NO3)；MS(ESI)：284(M+H+)。
5-丁氧基吡啶-2-甲酸
氢化钠(50％的油溶液，250毫克)加至溶于DMF(20毫升)的5-羟基吡 啶-2-甲酸二苯甲基酯(2.0g)中，当不再有气体产生后，加入1-溴代丁烷 (0.72g)。于90℃加热混合物6小时。用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机相 经硫酸镁干燥并浓缩。类似于方法B将残留物氢化。得到的产物分子量为 195.22(C10H13NO3)；MS(ESI)：196(M+H+)。
4-甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶基-6′-甲酸
于80℃，将5-三氟代甲磺酰基氧基吡啶-2-甲酸二苯甲基酯(3.0g)与4- 甲基哌啶(1.4g)加热1小时。反应混合物迅速经制备性高效液相色谱纯化， 然后以类似方法氢化。得到的产物分子量为220.27(C12H16N2O2)； MS(ESI)：221(M+H+)。
N-[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]对氨基甲酰基苯甲酸
方法P-a
于室温下，将溶于甲醇(20毫升)的N-[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯 基]对氨基甲酰基苯甲酸甲酯(1.7g)与氢氧化钠溶液(2N，15毫升)一起搅拌 24小时。如果转化未完成，也可以加热至回流。蒸馏除去有机溶剂，并将 混合物用盐酸酸化。分离出的沉淀物抽吸滤出并干燥。得到的产物分子量 为353.42(C20H23N3O3)；MS(ESI)：354(M+H+)。
N-[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]对氨基甲酰基苯甲酸甲酯
根据方法E，使[1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺与对苯二酸单甲 酯反应。得到的产物分子量为367.45(C21H25N3O3)；MS(ESI)： 368(M+H+)。
4-(环戊烷羰基甲基氨基)苯甲酸
根据方法E，使4-甲基氨基苯甲酸甲酯与环戊烷甲酸反应，然后根据 方法P-a水解。得到的产物分子量为247.30(C14H17NO3)；MS(ESI)： 248(M+H+)。
可以以类似方法获得下列化合物：
4-(环戊烷羰基氨基)-3-甲氧基苯甲酸，
2-氯代-4-(环戊烷羰基氨基)苯甲酸，
2-氟代-4-(环戊烷羰基氨基)苯甲酸，
4-(环戊烷羰基氨基)-3-甲基苯甲酸，
4-(环戊烷羰基氨基)苯甲酸，
4-(环戊烷羰基氨基)-3-三氟代甲氧基苯甲酸，
3-氯代-4-(环戊烷羰基氨基)苯甲酸，
5-氯代-4-(环戊烷羰基氨基)-2-甲氧基苯甲酸，
4-[(环己-1-烯羰基)氨基]苯甲酸，
4-[(环戊-1-烯羰基)氨基]苯甲酸。
3-氟代-4-(1-甲基丁氧基)苯甲酸
将0.449g 1-[3-氟代-4-(1-甲基丁氧基)苯基]乙酮的6.8毫升二噁烷溶液 滴加至1.36g NaOH、1.6g溴和6.8毫升水中。于室温下搅拌混合物30分 钟，然后于50℃加热1小时。加入亚硫酸氢钠溶液分解过量的溴化物，然 后将溶液倾至25％的盐酸溶液中，搅拌20分钟。用乙酸乙酯萃取溶液。 合并的有机相经硫酸钠干燥，真空浓缩并经制备性高效液相色谱纯化。得 到的产物分子量为226.1(C12H15FO3)；MS(ESI)：227(M+H+)。
1-[3-氟代-4-(1-甲基丁氧基)苯基]乙酮
将0.058g NaH加至0.176g 2-戊醇的2毫升DMF溶液中，于室温下搅 拌溶液1小时。然后加入0.312g 3，4-二氟代乙酰苯，于室温搅拌混合物过 夜。反应溶液溶于乙酸乙酯并用水洗涤两次。有机相经硫酸钠干燥并真空 浓缩。产生的化合物可以不经进一步纯化用于进一步反应。
可以以类似方法获得下列化合物：
4-环丁氧基-3-氟代苯甲酸，
3-氟代-4-(2-甲基环丙基甲氧基)苯甲酸，
4-(2-环丙基乙氧基)-3-氟代苯甲酸，
3-氟代-4-(1-甲基哌啶-3-基氧基)苯甲酸，
4-(1-乙酰基哌啶-3-基氧基)-3-氟代苯甲酸，
3-氟代-4-(1-甲基吡咯烷-3-基氧基)苯甲酸，
4-(1-乙酰基吡咯烷-3-基氧基)-3-氟代苯甲酸，
3-氟代-4-(1-甲基哌啶-3-基甲氧基)苯甲酸。
4-(2，4-二氟代苯氧基)苯甲酸
将0.518g氢氧化钾加至0.428g 4-(2，4-二氟代苯氧基)苯甲酸乙酯的2ml THF/水(1∶1)溶液中。于110℃加热溶液6小时。真空除去THF，水相冻干 并经制备性高效液相色谱纯化。得到的产物分子量为250.04(C13H8F2O3)； MS(ESI)：251(M+H+)。
4-(2，4-二氟代苯氧基)苯甲酸乙酯
将0.018g NaH加至0.1g 2，4-二氟代苯酚的0.5毫升DMF溶液中。于 室温搅拌反应物45分钟。然后滴加入0.129g 4-氟代苯甲酸乙酯的0.5毫升 DMF。于110℃加热反应物过夜。冷却后真空浓缩，残留物溶于乙酸乙酯/ 水。乙酸乙酯相用水洗涤3次，经硫酸钠干燥，真空浓缩并经制备性高效 液相色谱纯化。得到的产物分子量为278.08(C15H12F2O3)；MS(ESI)： 279(M+H+)
根据方法E-b，使4-(2，4-二氟代苯氧基)苯甲酸与[1-(4-氨基苯基)吡咯 烷-3-基]-二甲基胺反应。得到的产物分子量为437.19(C25H25F2N3O2)； MS(ESI)：438(M+H+)，为三氟乙酸氢盐。
4-丁氧基-3-甲氧基苯甲酸
根据方法H，用溴代丁烷使4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯烷基化，并根 据方法P-a水解。得到的产物分子量为224.26(C12H16O4)；MS(ESI)： 225(M+H+)。
下列化合物也可以采用类似方法制备：
4-丁氧基-3，5-二氯代苯甲酸，
4-丁氧基-3-硝基苯甲酸，
4-丁氧基-3-氯代苯甲酸，
4-丁氧基-3，5-二甲基苯甲酸，
4-丁氧基-2，3-二氯代-5-甲氧基苯甲酸，
4-丁氧基-2，3，5，6-四氟代苯甲酸，
4-丁氧基-3-氟代苯甲酸，
3-乙酰基-4-丁氧基苯甲酸，
2，4-二丁氧基苯甲酸，
4-丁氧基-2-氯代苯甲酸。
4-丙氧基甲基苯甲酸
将氢化钠(50％的油溶液；0.42g)小心加至丙醇(0.6g)的DMF(8毫升) 溶液中。当不再有气体产生后，加入4-溴代甲基苯甲酸甲酯(1.0g)。4小时 后，将混合物分配于水和乙酸乙酯之间。有机相经硫酸镁干燥并浓缩。根 据方法P-a将残留物水解。得到的产物分子量为194.23(C11H14O3)； MS(ESI)：195(M+H+)。
下列化合物也可以采用类似方法制备：
4-乙氧基甲基苯甲酸，
4-丁氧基甲基苯甲酸，
4-异丁氧基甲基苯甲酸，
4-苯氧基甲基苯甲酸，
4-(吡啶-3-基氧基甲基)苯甲酸，
4-(吡啶-2-基氧基甲基)苯甲酸，
4-苯并咪唑-1-基甲基苯甲酸，
4-吲哚-1-基甲基苯甲酸，
4-苯硫基甲基苯甲酸，
4-(嘧啶-2-基硫烷基甲基)苯甲酸，
4-(吡啶-2-基硫烷基甲基)苯甲酸，
4-(2-氰基苯氧基甲基)苯甲酸，
4-(2-氯代苯氧基甲基)苯甲酸，
4-环丁氧基甲基苯甲酸，
4-环戊氧基甲基苯甲酸，
4-环己基氧基甲基苯甲酸，
4-仲-丁氧基甲基苯甲酸，
4-戊氧基甲基苯甲酸。
4-(3-氧代-3a，4，5，6-四氢-3H-环戊二烯并吡咯-2-基)苯甲酸
于回流下将4-肼基苯甲酸(0.3g)、2-氧代环戊烷甲酸乙酯(0.31g)和对- 甲苯磺酸(340毫克)的乙醇(12毫升)溶液沸腾12小时。浓缩反应溶液，经 制备性高效液相色谱纯化。根据方法P-a水解分离的反应产物(如乙酯)。 得到的产物分子量为244.25(C13H12N2O3)；MS(ESI)：245(M+H+)。
4-丁氧基-2-甲氧基苯甲酸
根据方法H，用1-溴代丁烷将4-羟基-2-甲氧基苯甲醛烷基化。所得醛 (6.4g)的二噁烷(100毫升)溶液与磷酸二氢钠(14.4g)和硫酸(2.4毫升)混合， 冷却溶液至10℃。使温度不超过10℃下加入亚氯酸钠(3.61g)的水(100毫升) 溶液。加入完成后15分钟，再加入亚硫酸钠(4.6g)。再过15分钟后，用盐 酸将pH调节至2，在旋转蒸发器中除去二噁烷。水相用乙酸乙酯萃取。 有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物经制备性高效液相色谱纯化。 得到的产物分子量为224.26(C12H16O4)；MS(ESI)：225(M+H+)。
作为副产物获得4-丁氧基-5-氯代-2-甲氧基苯甲酸。
4-(1-丙氧基乙基)苯甲酸
将溶于DMF(30毫升)的4-(1-羟基乙基)苯甲酸甲酯(2.0g)与丙基碘化物 (3.8g)混合，然后加入氢化钠(50％的油溶液，0.53g)。发热反应完成后，搅 拌混合物1小时，然后小心加入水。用乙酸乙酯萃取，有机相经硫酸钠干 燥，过滤并浓缩。根据方法P-a水解残留物。得到的产物分子量为 208.26(C12H16O3)；MS(ESI)：209(M+H+)。