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1、(10)授权公告号 CN 102659634 B (45)授权公告日 2013.11.27 CN 102659634 B *CN102659634B* (21)申请号 201210149182.X (22)申请日 2012.05.15 C07C 271/22(2006.01) C07C 269/00(2006.01) (73)专利权人 华东师范大学 地址 200241 上海市闵行区东川路 500 号 (72)发明人 陆嘉星 陈宝丽 李瑞娜 王欢 肖艳 屠卓莹 丁彬彬 (74)专利代理机构 上海蓝迪专利事务所 31215 代理人 徐筱梅 张翔 US 2007095674 A1,2007.05.0。
2、3, 全文 . DE 10040401 A1,2002.02.28, 全文 . V.G. Koshechko 等 .“Electrochemical carboxylation of fluorocontaining imines with preparation of fluorinated N-phenylphenylglycines” .Journal of Fluorine Chemistry .2008,第129卷(第8期), 第 701-706 页 . 张凯 .“不饱和双键化合物与二氧化碳的电 羧化反应研究” .华东师范大学 , 博士学位论 文 .2011, 第 5 章 . Wan。
3、g Huan 等 .“Study on Electrocarboxylation of.Int. J. Electrochem. Sci. .2011, 第 6 卷 ( 第 5 期 ), 第 2.2、 3.3 部分 . (54) 发明名称 2-（N-4- 氟苄基） 甲氧乙酰氨基异丁酸甲酯 的合成方法 (57) 摘要 本发明公开了一种 2-（N-4- 氟苄基） 甲氧乙 酰氨基异丁酸甲酯的合成方法， 其特点是该方法 将 4- 氟亚苄氨基乙酸甲酯与 N,N- 二甲基甲酰胺 和四乙基溴化铵、 四乙基碘化铵、 四乙基氯化铵或 四丁基溴化铵混合， 在常压下饱和二氧化碳后以 恒电流电解， 电解液经酯化后提纯。
4、得 2-（N-4- 氟 苄基） 甲氧乙酰氨基异丁酸甲酯。本发明与现有 技术相比具有方法简单， 原料廉价易得， 成本低， 并对温室效应气体二氧化碳进行了有效利用， 大 大减少了大气污染， 为绿色合成 N- 取代 - 氨基 酸衍生物的研究开辟了一条新途径， 在药物合成 领域显示了极好的应用前景， 是一种很有工业合 成价值的工艺路线。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 岳国亮 权利要求书 1 页 说明书 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书6页 (10)授权公告号 CN 102659634 B CN 102659634 B *CN10。
5、2659634B* 1/1 页 2 1. 一种 2-（N-4- 氟苄基） 甲氧乙酰氨基异丁酸甲酯的合成方法， 其特征在于该方法将 4- 氟亚苄氨基乙酸甲酯与 N,N- 二甲基甲酰胺和四乙基溴化铵、 四乙基碘化铵、 四乙基氯化 铵或四丁基溴化铵混合成电解液， 在常压下饱和二氧化碳后以恒电流进行电羧化反应， 然 后经酯化、 提纯得 2-（N-4- 氟苄基） 甲氧乙酰氨基异丁酸甲酯， 具体步骤如下 ： a、 电解液的制备 将4-氟亚苄氨基乙酸甲酯与N,N-二甲基甲酰胺和四乙基溴化铵、 四乙基碘化铵、 四乙 基氯化铵或四丁基溴化铵按 1:129:1 摩尔比混合成电解液， 然后放入阴极为不锈钢和阳极 为。
6、镁棒的一室型电解池内 ； b、 电羧化反应 常压下， 向上述电解池中通入二氧化碳至饱和， 然后以 1.5 5.0mA/cm2的恒电流密度 进行电羧化反应， 其反应温度为 20 28， 通电量为每摩尔 4- 氟亚苄氨基乙酸甲酯 2.0F， F 为法拉第常数 ； c、 酯化反应 电解反应结束后， 将上述电解后液体与无水碳酸钾和碘甲烷按 100mL: 3g: 3mL 体积 质量比混合， 在温度5565下， 搅拌回流5个小时进行酯化反应， 反应结束后滴加盐酸中 和， 使酯化的电解后液体 pH 值为 7， 其无水碳酸钾和碘甲烷为分析纯 ； d、 旋蒸 将上述酯化的电解后液体与二氯甲烷按 1 ： 1 的体。
7、积比萃取三次， 合并有机层后用无水 硫酸镁脱水并过滤， 滤液经减压旋蒸脱除二氯甲烷后由石油醚与乙醚和二氯甲烷按 20:1:1 体积比组成的过滤柱分离， 提纯得 2-（N-4- 氟苄基） 甲氧乙酰氨基异丁酸甲酯， 其减压旋蒸 的温度为 35， 压力为 0.1MPa。 权 利 要 求 书 CN 102659634 B 2 1/6 页 3 2-（N-4- 氟苄基） 甲氧乙酰氨基异丁酸甲酯的合成方法 技术领域 0001 本发明涉及有机化学合成技术领域， 具体地说是首次报道的一种2- （N-4-氟苄基） 甲氧乙酰氨基异丁酸甲酯的合成方法。 背景技术 0002 近年来， 以电化学方法活化固定二氧化碳为核心。
8、的各类有机化合物， 包括含有 C-X、 C=C、 C=O 等活化基团的电羧化反应越来越受到人们的关注， 然而关于 C=N 的电羧化 报道研究却很少。含有 C=N 活化基团的亚胺类化合物 R1C=NR2， 当 R1、 R2都是苯基时， 亚胺 是稳定的晶体 ； 当 R1、 R2其中一个为苯基时， 亚胺稳定性降低， 遇水和酸易分解， 当 C=N 一 侧所连苯环上有取代基时， 对亚胺类化合物的稳定性也有很大的影响。Weinberg 等曾在 N.L.Weinberg, A.K.Hoffmann, Lett.,1971, (25): 2271- 2274 中报道了在熔融对甲苯 磺酸四乙胺酯中亚苄基苯胺的电。
9、羧化， 生成相应的 N- 羧化和 C- 羧化产物。王欢等人在 H.Wang, K. Zhang, Int.J.Electrochem.Sci., 2011,6(1):1720-1729 中报道了含有 C=N 活化基团的对甲氧基亚苄基胺乙酸甲酯的电羧化反应， 反应生成N-羧化和C-羧化产物， 其 中 N- 羧化产物的产率最高达到 9.6%。迄今为止， 还没有关于含有 C=N 活化基团的 4- 氟亚 苄氨基乙酸甲酯的电羧化研究和报道。 4-氟亚苄氨基乙酸甲酯是C=N基团一侧连有4位取 代基是氟原子的苯环， 稳定性不好， 遇水和酸易分解， 因此该化合物的电羧化反应一般很难 进行， 制备工艺复杂， 不。
10、易操作。 发明内容 0003 本发明的目的是针对现有技术的不足而提供的一种 2-（N-4- 氟苄基） 甲氧乙酰氨 基异丁酸甲酯的合成方法， 它以含有 C=N 双键类化合物为反应底物与活化了的 CO2结合， 生 成 N- 羧化的 2-（N-4- 氟苄基） 甲氧乙酰氨基异丁酸甲酯化合物， 反应体系简单、 易控， 而且 以丰富的 C1 资源 CO2作为原料之一， 廉价易得， 成本低， 不污染环境， 是一种很有工业合成 价值的工艺路线。 0004 实现本发明目的的技术方案是 ： 一种 2-（N-4- 氟苄基） 甲氧乙酰氨基异丁酸甲酯 的合成方法， 其特点是该方法将 4- 氟亚苄氨基乙酸甲酯与 N,N-。
11、 二甲基甲酰胺和四乙基溴 化铵、 四乙基碘化铵、 四乙基氯化铵或四丁基溴化铵混合成电解液， 在常压下饱和二氧化碳 后以恒电流进行电羧化反应， 然后经酯化、 提纯得 2-（N-4- 氟苄基） 甲氧乙酰氨基异丁酸甲 酯， 具体步骤如下 ： 0005 a、 电解液的制备 0006 将4-氟亚苄氨基乙酸甲酯与N,N-二甲基甲酰胺和四乙基溴化铵、 四乙基碘化铵、 四乙基氯化铵或四乙基四氟硼酸铵按 1:129:1 摩尔比混合成电解液， 然后放入阴极为不锈 钢和阳极为镁棒的一室型电解池内 ； 0007 b、 电羧化反应 0008 常压下， 向上述电解池中通入二氧化碳至饱和， 然后以 1.5 5.0mA/cm。
12、2的恒电流 说 明 书 CN 102659634 B 3 2/6 页 4 密度进行电羧化反应， 其反应温度为 20 28， 通电量为每摩尔 4- 氟亚苄氨基乙酸甲酯 2.0F， F 为法拉第常数 ； 0009 c、 酯化反应 0010 电解反应结束后， 将上述电解后液体与无水碳酸钾和碘甲烷按 100mL: 3g: 3mL 体积质量比混合， 在温度为 55 65下搅拌回流 5 个小时进行酯化反应， 反应结束后滴加 盐酸中和， 使酯化的电解后液体 pH 值约为 7， 其无水碳酸钾和碘甲烷为分析纯 ； 0011 d、 旋蒸 0012 将上述酯化的电解后液体与二氯甲烷按 1 ： 1 的体积比萃取三次，。
13、 合并有机层后 用无水硫酸镁脱水并过滤， 滤液经减压旋蒸脱除二氯甲烷后由石油醚与乙醚和二氯甲烷按 20:1:1 体积比组成的过滤柱分离， 提纯得 2-（N-4- 氟苄基） 甲氧乙酰氨基异丁酸甲酯， 其 减压旋蒸的温度为 35， 压力为 0.1MPa。 0013 本发明与现有技术相比具有方法简单， 操作方便、 安全的优点， 可对温室效应的 气体二氧化碳进行有效的利用， 大大减少了大气污染， 对环境保护具有十分重大的意义， 同时实现了芳香亚胺类化合物的转化， N- 羧化产物的有效合成， 原料廉价易得， 成本低， 为具有挑战性的绿色合成 N- 取代 - 氨基酸衍生物等有机物的研究开辟了一条新途径， 。
14、2-（N-4- 氟苄基） 甲氧乙酰氨基异丁酸甲酯中含有 4- 氟苄氨基和甲氧乙酰基两种基团， 可 以作为合成苯并二氮杂卓类药物的中间体， 苯并二氮杂卓类药物是目前临床应用很广泛的 一类药物， 具有抗焦虑、 镇静催眠、 抗昏厥等作用， 在药物合成领域显示了极好的应用前景， 是一种很有工业合成价值的工艺路线。 0014 通过以下具体实施例对本发明作进一步的详细说明。 0015 实施例 1 0016 a、 电解液的制备 0017 将 0.001mol（0.195g ） 4- 氟亚苄氨基乙酸甲酯与 0.001mol（0.210g） 四乙基溴 化铵和 0.129 mol （10 mL） N,N- 二甲基。
15、甲酰胺混合成电解液， 然后放入以不锈钢为阴极和 镁棒为阳极的一室型电解池内， 4- 氟亚苄氨基乙酸甲酯、 四乙基溴化铵和 N,N- 二甲基甲酰 胺为分析纯， 其中 ： 4-氟亚苄氨基乙酸甲酯为底物， N,N-二甲基甲酰胺为4级分子筛干燥 后的溶剂， 四乙基溴化铵为支持电解质。 0018 b、 电羧化反应 0019 常压下， 向上述电解池中通入二氧化碳至饱和， 然后以 2.9mA /cm2的恒电流密度 进行电羧化反应， 其通电量为 193C， 反应温度为 25。 0020 c、 酯化反应 0021 电解反应结束后， 将上述电解后液体全部移入圆底烧瓶， 并加入 0.3g 无水碳酸钾 和0.3mL分。
16、析纯的碘甲烷混合， 在60温度下搅拌回流5个小时进行酯化反应， 反应结束后 将溶液冷却至室温， 然后滴加 2M 盐酸中和， 使酯化后的电解液 pH 值约为 7。 0022 d、 旋蒸 0023 将上述酯化后液体全部转移至分液漏斗中， 用 20mL3 分析纯的二氯甲烷萃取三 次， 合并萃取液中的有机层， 将有机层移至锥形瓶中， 并在加入约 2.2g 的无水硫酸镁干燥 1 小时后过滤， 然后将滤液经旋转蒸发器在 35温度下减压旋蒸至 0.1MPa， 脱除二氯甲烷后 由石油醚与乙醚和二氯甲烷按 20:1:1 体积比组成的过滤柱分离， 提纯得 2-（N-4- 氟苄基） 说 明 书 CN 1026596。
17、34 B 4 3/6 页 5 甲氧乙酰氨基异丁酸甲酯 0.0258g， 其产率为 9.1%。 0024 实施例 2 0025 a、 电解液的制备 0026 将 0.001mol（0.195g ） 4- 氟亚苄氨基乙酸甲酯与 0.001mol（0.257g） 四乙基碘 化铵和 0.129mol（10 mL ） N,N- 二甲基甲酰胺混合成电解液， 然后放入以不锈钢为阴极和 镁棒为阳极的一室型电解池内， 4- 氟亚苄氨基乙酸甲酯、 四乙基碘化铵和 N,N- 二甲基甲酰 胺为分析纯， 其中 ： 4- 氟亚苄氨基乙酸甲酯为底物， N,N- 二甲基甲酰胺为 4 级分子筛干燥 后的溶剂， 四乙基碘化铵为支。
18、持电解质。 0027 b、 电羧化反应 0028 常压下， 向上述电解池中通入二氧化碳至饱和， 然后以 2.9mA /cm2的恒电流密度 进行电羧化反应， 其通电量为 193C， 反应温度为 25。 0029 c、 酯化反应 0030 电解反应结束后， 将上述电解后液体全部移入圆底烧瓶， 并加入 0.3g 无水碳酸钾 和0.3mL分析纯的碘甲烷混合， 在62温度下搅拌回流5个小时进行酯化反应， 反应结束后 将溶液冷却至室温， 然后滴加 2M 盐酸中和， 使酯化后的电解液 pH 值约为 7。 0031 d、 旋蒸 0032 将上述酯化后液体全部转移至分液漏斗中， 用 20mL3 分析纯的二氯甲烷。
19、萃取三 次， 合并萃取液中的有机层， 将有机层移至锥形瓶中， 并在加入约 2.2g 的无水硫酸镁干燥 1 小时后过滤， 然后将滤液经旋转蒸发器在 35温度下减压旋蒸至 0.1MPa， 脱除二氯甲烷后 由石油醚与乙醚和二氯甲烷按 20:1:1 体积比组成的过滤柱分离， 提纯得 2-（N-4- 氟苄基） 甲氧乙酰氨基异丁酸甲酯 0.0235g， 其产率为 8.3%。 0033 实施例 3 0034 a、 电解液的制备 0035 将 0.001mol（0.195g ） 4- 氟亚苄氨基乙酸甲酯与 0.001mol（0.165g） 四乙基氯 化铵和 0.129mol （10 mL） N,N- 二甲基甲。
20、酰胺混合成电解液， 然后放入以不锈钢为阴极和镁 棒为阳极的一室型电解池内， 4- 氟亚苄氨基乙酸甲酯、 四乙基氯化铵和 N,N- 二甲基甲酰胺 为分析纯， 其中 ： 4-氟亚苄氨基乙酸甲酯为底物， N,N-二甲基甲酰胺为4级分子筛干燥后 的溶剂， 四乙基氯化铵为支持电解质。 0036 b、 电羧化反应 0037 常压下， 向上述电解池中通入二氧化碳至饱和， 然后以 2.9mA /cm2的恒电流密度 进行电羧化反应， 其通电量为 193C， 反应温度为 22。 0038 c、 酯化反应 0039 电化学反应结束后， 将上述电解后液体全部移入烧瓶， 并加入 0.3g 无水碳酸钾和 0.3mL分析纯。
21、的碘甲烷混合， 在58温度下搅拌回流5个小时进行酯化反应， 反应结束后将 溶液冷却至室温， 然后滴加 2M 盐酸中和， 使酯化后的电解液 pH 值约为 7。 0040 d、 旋蒸 0041 将上述酯化后液体全部转移至分液漏斗中， 用 20mL3 分析纯的二氯甲烷萃取三 次， 合并萃取液中的有机层， 将有机层移至锥形瓶中， 并在加入约 2.2g 的无水硫酸镁干燥 1 小时后过滤， 然后将滤液经旋转蒸发器在 35温度下减压旋蒸至 0.1MPa， 脱除二氯甲烷后 说 明 书 CN 102659634 B 5 4/6 页 6 由石油醚与乙醚和二氯甲烷按 20:1:1 体积比组成的过滤柱分离， 提纯得 。
22、2-（N-4- 氟苄基） 甲氧乙酰氨基异丁酸甲酯 0.0232g， 其产率为 8.2%。 0042 实施例 4 0043 a、 电解液的制备 0044 将 0.001mol （0.195g ） 4- 氟亚苄氨基乙酸甲酯与 0.001mol （0.322g） 四丁基溴化 铵和 0.129mol（10 mL ） N,N- 二甲基甲酰胺混合后， 放入以不锈钢为阴极和镁棒为阳极的 一室型电解池内， 4- 氟亚苄氨基乙酸甲酯、 四丁基溴化铵和 N,N- 二甲基甲酰胺为分析纯， 其中 ： 4- 氟亚苄氨基乙酸甲酯为底物， N,N- 二甲基甲酰胺为 4 级分子筛干燥后的溶剂， 四 丁基溴化铵为支持电解质。 。
23、0045 b、 电羧化反应 0046 常压下， 向上述电解池中通入二氧化碳至饱和， 然后以 2.9mA /cm2的恒电流密度 进行电羧化反应， 其通电量为 193C， 反应温度为 25。 0047 c、 酯化反应 0048 电解反应结束后， 将上述电解后液体全部移入圆底烧瓶， 并加入 0.3g 无水碳酸钾 和0.3mL分析纯的碘甲烷混合， 在62温度下搅拌回流5个小时进行酯化反应， 反应结束后 将溶液冷却至室温， 然后滴加 2M 盐酸中和， 使酯化后的电解液 pH 值约为 7。 0049 d、 旋蒸 0050 将上述酯化后液体全部转移至分液漏斗中， 用 20mL3 分析纯的二氯甲烷萃取三 次，。
24、 合并萃取液中的有机层， 将有机层移至锥形瓶中， 并在加入约 2.2g 的无水硫酸镁干燥 1 小时后过滤， 然后将滤液经旋转蒸发器在 35温度下减压旋蒸至 0.1MPa， 脱除二氯甲烷后 由石油醚与乙醚和二氯甲烷按 20:1:1 体积比组成的过滤柱分离， 提纯得 2-（N-4- 氟苄基） 甲氧乙酰氨基异丁酸甲酯 0.0204g， 其产率为 7.2%。 0051 实施例 5 0052 a、 电解液的制备 0053 将 0.001mol（0.195g） 4- 氟亚苄氨基乙酸甲酯与 0.001mol（0.210g） 四乙基溴 化铵和 0.129mol （10 mL） N,N- 二甲基甲酰胺混合后， 。
25、放入以不锈钢为阴极和镁棒为阳极的 一室型电解池内， 4- 氟亚苄氨基乙酸甲酯、 四乙基溴化铵和 N,N- 二甲基甲酰胺为分析纯， 其中 ： 4-氟亚苄氨基乙酸甲酯为底物， N,N-二甲基甲酰胺为4级分子筛干燥后的溶剂， 四 乙基溴化铵为支持电解质。 0054 b、 电羧化反应 0055 常压下， 向上述电解池中通入二氧化碳至饱和， 然后以 1.5mA /cm2的恒电流密度 进行电羧化反应， 其通电量为 193C， 反应温度为 25。 0056 c、 酯化反应 0057 电解反应结束后， 将上述电解后液体全部移入圆底烧瓶， 并加入 0.3g 无水碳酸钾 和0.3mL分析纯的碘甲烷混合， 在60温。
26、度下搅拌回流5个小时进行酯化反应， 反应结束后 将溶液冷却至室温， 然后滴加 2M 盐酸进行中和， 使酯化后的电解液 pH 值约为 7。 0058 d、 旋蒸 0059 将上述酯化的电解后液体用 20mL3 分析纯的二氯甲烷萃取三次， 合并萃取液中 的有机层， 将有机层移至锥形瓶中， 并在加入约2.2g的无水硫酸镁干燥1小时后过滤， 然后 说 明 书 CN 102659634 B 6 5/6 页 7 将滤液经旋转蒸发器在 35温度下减压旋蒸至 0.1MPa， 脱除二氯甲烷后由石油醚与乙醚 和二氯甲烷按 20:1:1 体积比组成的过滤柱分离， 提纯得 2-（N-4- 氟苄基） 甲氧乙酰氨基异 丁。
27、酸甲酯 0.0142g， 其产率为 5.0%。 0060 实施例 6 0061 a、 电解液的制备 0062 将 0.001mol（0.195g ） 4- 氟亚苄氨基乙酸甲酯与 0.001mol（0.210g） 四乙基溴 化铵和 0.129mol （10 mL） N,N- 二甲基甲酰胺混合后， 放入以不锈钢为阴极和镁棒为阳极的 一室型电解池内， 4- 氟亚苄氨基乙酸甲酯、 四乙基溴化铵和 N,N- 二甲基甲酰胺为分析纯， 其中 ： 4-氟亚苄氨基乙酸甲酯为底物， N,N-二甲基甲酰胺为4级分子筛干燥后的溶剂， 四 乙基溴化铵为支持电解质。 0063 b、 电羧化反应 0064 常压下， 向上述。
28、电解池中通入二氧化碳至饱和， 然后以 5.0mA /cm2的恒电流密度 进行电羧化反应， 其通电量为 193C， 反应温度为 25。 0065 c、 酯化反应 0066 电解反应结束后， 将上述电解后液体全部移入圆底烧瓶， 并加入 0.3g 无水碳酸钾 和0.3mL分析纯的碘甲烷混合， 在60温度下搅拌回流5个小时进行酯化反应， 反应结束后 将溶液冷却至室温， 然后滴加 2M 盐酸进行中和， 使酯化后的电解液 pH 值约为 7。 0067 d、 旋蒸 0068 将上述酯化的电解后液体用 20mL3 分析纯的二氯甲烷萃取三次， 合并萃取液中 的有机层， 将有机层移至锥形瓶中， 并在加入约2.2g。
29、的无水硫酸镁干燥1小时后过滤， 然后 将滤液经旋转蒸发器在 35温度下减压旋蒸至 0.1MPa， 脱除二氯甲烷后由石油醚与乙醚 和二氯甲烷按 20:1:1 体积比组成的过滤柱分离， 提纯得 2-（N-4- 氟苄基） 甲氧乙酰氨基异 丁酸甲酯 0.0150g， 其产率为 5.3%。 0069 对上述各实施例所得产物进行检测， 产物的定性数据如下 ： 0070 1H- 核磁谱数据 ：1HNMR（CDCl 3） 2.4 (6H, s), 3.5 (3H, s), 3.7 (3H, s), 3.9 (1H, s), 4.0 (1H, s), 7.0 (2H, d, J=8.6Hz), 7.4 (2H,。
30、 d, J=8.6Hz) 0071 GC-MS数据 ： GC-MS (m/z, %) 283(M+, 1) , 255 (4), 196 (38), 182 (17), 136 (6), 109 (100), 83 (6) 0072 经分析后可以确认上述各实施例所得产物为纯的目标产物 2-（N-4- 氟苄 基）甲氧乙酰氨基异丁酸甲酯 （英文名 ： methyl 2-(4-fluorobenzyl(methoxycarbonyl) amino)-2-methylpropanoate） ， 为一种不溶于水、 溶于乙酸乙酯和二氯甲烷的白色晶体， 其 分子式为 C14H19NFO4， 分子量为 283.13， 结构式如下 ： 0073 0074 以上各实施例只是对本发明做进一步说明， 并非用以限制本发明专利， 凡为本发 说 明 书 CN 102659634 B 7 6/6 页 8 明的等效实施， 均应包含于本发明专利的权利要求范围之内。 说 明 书 CN 102659634 B 8 。