发明领域
本发明涉及式I所示的2-苯胺基-4-噻唑基吡啶衍生物，其可药用盐，及其制 备方法，含有一个或多个这化合物的组合物，和该类化合物在治疗肿瘤疾病方面 的用途。
发明背景
最近几年，由于对酶和其它一些与疾病相关的生物分子的认识的提高，极大 地促进了治疗疾病的新药的发现或发展，蛋白激酶就是一种广泛研究的重要的一 类，它是一个大家族，与细胞内各种信号转导过程的控制有关。由于它们的结构 和催化功能的保守性它们被认为从一个共同的祖先基因进化而来。几乎所有激酶 都含有一个相似的250-300个氨基酸催化域。这些蛋白激酶按照磷酸化底物的不 同被分成多个家族，如蛋白酪氨酸激酶，蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶，类脂等。一 般，蛋白激酶通过影响一个磷酰基从一个核苷三磷酸转移到一个与信号转导途径 相关的蛋白受体来介导细胞内信号转导。这些磷酰化事件作为分子开关调节靶 蛋白的生物功能，最终被激发对各种细胞外和其它刺激作出反应。激酶存在于多 层信号转导路径中，受体酪氨酸激酶位于肿瘤血管生成信号转导路径的上游。丝 氨酸/苏氨酸蛋白激酶位于肿瘤及肿瘤血管生成细胞的信号转导路径的下游。
Aurora激酶是一种新型的丝氨酸一苏氨酸蛋白激酶，参与调节有丝分裂中心 体和微管的功能，从而影响细胞周期进程。目前已知人类细胞中存在3种结构和 功能高度相关的Aurora激酶亚型：AuroraA、B和C。虽然它们的氨基酸序列和 三维结构有很大的相似性，但在亚细胞的定位和功能上有很大的区别。AuroraA 从有丝分裂的S期末至下一个分裂周期的G期开始定位于中心体周围和纺锤体 的两端，影响中心体的分离和成熟以及两极纺锤体的形成过程，其过度表达可抑 制细胞质的分裂，使细胞不能离开M期，从而导致中心体的扩增。AuroraB被称 为“染色体过客蛋白”，定位于核心，在有丝分裂的前期至中期转移到着丝粒，进 人有丝分裂后期以后逐渐定位于中心体直到胞质分裂完成。AuroraB具有调节动 粒的功能，可调节染色体进行正确的定向排列和分离，并影响纺锤体检测功能和 胞质分裂；在有丝分裂过程中，其可与另3种染色体过客蛋白INCENP、Survivin 和Borealin形成四元复合物，该复合物的定位调节功能可使其准确定位于细胞内 中心体和纺锤体上。目前对AuroraC的研究较少，近年有报告指出AumraC也为 染色体过客蛋白，在体外能直接与INCENP和Suvivin结合，在哺乳动物细胞中， Aurora-C-INCENP能使内源性组蛋白H3磷酸化。
Aurora激酶在人类肿瘤中往往过表达，在有丝分裂过程中发挥重要的功能， 其异常表达能导致细胞转化成潜在的癌症。基于人类癌症的遗传异常越来越普遍， 在细胞转化中维持染色体分离的完整性的蛋白质可能也扮演重要角色。AuroraA 是一种关键的激酶编码基因，定位在20q13.2，该区在人类恶性肿瘤中普遍存在 扩增，如结肠癌、卵巢癌、胃癌、乳腺癌以及食管癌等.AuroraB定位于染色体 17q13.1，该区域在人类恶性肿瘤中没有典型扩增。然而，在许多人类癌症中， 包括多形性恶性胶质瘤、恶性间皮细胞瘤和血液恶性肿瘤，均发现AuroraB 的过表达。人们对AuroraC的致癌作用研究较少，一些研究发现AuroraC在结肠 癌、乳腺癌和前列腺癌中过表达。总之，Aurora激酶A、B、C在许多人类癌症中 都过表达，且与染色体的不稳定性、致癌的转变、肿瘤增殖和化学抗性都有关， 因此Aurora激酶可能成为抗癌药物发展中有前途的靶点之一。
血管内皮生长因子受体(vascularendothelialgrowthfactorreceptor， VEGFR)家族包含有3种亚型，即:VEGFR-1(同时也可以写作Flt-1)、VEGFR-2 (KDR/Flk-1)和VEGFR-3(Flt一4)，此外，还有神经菌毛蛋白(neuropilin)l和2两 个协同受体。其中VEGFR-1主要分布在血管内皮细胞、造血干细胞、巨噬细胞 和单核细胞，可与VEGF-A、VEGF-B和P1GF结合，主要与造血干细胞的生长调 节有关。VEGFR-2主要分布在血管内皮细胞和淋巴内皮细胞中，可以与VEGF-A、 VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E结合。VEGF刺激内皮细胞增殖、增加血管通透性 和新血管生成的作用主要通过结合和激活VEGFR-2来实现.与VEGFR-2相比， VEGFR-l与VEGF的亲和力高10倍，但调节内皮细胞的活性低很多，可能是对 VEGFR-2活性具有负向调节作用。VEGFR-3主要表达在淋巴管内皮细胞，能与 VEGF-C和VEGF-D结合，调控淋巴内皮细胞的生长。
研究表明：当肿瘤直径大于2mm时，需要有新生血管来提供营养物质和排 泄代谢废物。VEGF/VEGFR信号通路在肿瘤血管的生成中起关键性作用，可 以通过阻断或干扰VEGF/VEGFR信号通路抑制血管的新生，以达到控制肿瘤 的生长的疗效。与传统的细胞毒性药物相比，以VEGF/VEGFR-2为靶标的抗肿 瘤药物有很大的优势.在正常生理条件下，血管新生只在创伤愈合和月经周期等 生理活动中起作用，所以使用抗血管生成药物治疗肿瘤，对人体毒性作用小，血 管内皮细胞与血液直接接触，使药物更加容易到达作用位点.，因此以VEGF/ VEGFR-2也是抗癌药物发展中有前途的靶点之一。
血小板衍生生长因子(platelet.derivedgrowthfactor，PDGF)是诱导和促进 血管形成作用最强、最专一的血管生长因子之一。PDGF主要通过与PDGF受体 (PDGFR)结合，进而激活蛋白激酶信号转导通路而发挥作用。PDGFR由α和β两 种亚基构成，共有3种二聚体(PDGFR-αα、αβ、ββ)，其中ββ二聚体受体(PDGFR- β)最为重要，其分子量约为180～190ku，属于酪氨酸激酶受体(receptortyrosine kinase，RTK)家族。PDGFR在肿瘤形成和发展过程中也起着重要的作用。
PDGFR-β的过度表达或过度活化均能刺激肿瘤内血管生成，促进肿瘤生长。
PDGFR-β是肿瘤血管内皮细胞的分子标志之一，在肿瘤新生血管内皮细胞中高 表达，并与某些肿瘤的生长、转移及预后密切相关。所以PDGFR-β是一个较为 理想的肿瘤靶向治疗靶标。
许多疾病是和蛋白激酶介导事件引发的不正常的细胞反应相关联的。这 些疾病包括，但不限于，肿瘤，炎症疾病，免疫疾病，骨疾病，代谢疾病，神经 疾病，心脑血管疾病，激素相关的疾病等。因此发现和寻找蛋白激酶抑制剂作为 治疗药物是非常必要的。另外，现有证据显示，大部分肿瘤并非由单一信号传导 通路所支配，针对多靶点进行抑制可能取得更大疗效。虽然许多发明对本领域作 出了很大贡献，但为改进药物治疗效果，本领域仍在继续研究。
发明内容
本发明的目的在于提供通式I所示的2-苯胺基-4-噻唑基吡啶衍生物及其可 药用盐。
本发明的另一目的在于提供通式I所示的2-苯胺基-4-噻唑基吡啶衍生物的 制备方法。
本发明的再一目的在于提供一种含有通式I所示的2-苯胺基-4-噻唑基吡啶 衍生物的药物组合物。
本发明的又一目的在于提供该类化合物在抗癌药物中的用途。
为了完成本发明之目的，可采用如下技术方案：
本发明是涉及具有通式I所示的下列结构2-苯胺基-4-噻唑基吡啶衍生物及其可 药用盐；
式中：
R1选自氢、卤素、氰基、硝基、羧基、甲磺酰基、氨磺酰基、甲膦酰基、C1-C6 烷基、取代的C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、氨基、 C1-C6烷胺基、取代的C1-C6烷胺基、C1-C6杂环基、取代的C1-C6杂环基、 C1-C6烷酰胺基、取代的C1-C6烷酰胺基、C2-C6不饱和烷酰胺基、取代的C2-C6 不饱和烷酰胺基、C3-C6环烷酰胺基、取代的C3-C6环烷酰胺基、C1-C6杂环酰 胺基、取代的C1-C6杂环酰胺基，其中取代基选自：卤素、羟基、氰基、C1-C6 烷基、苯甲酰基、二C1-C6烷基氨基、甲氧基，三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺 酰基；
n选自1、2、3、4、5；
R2和R3分别独立的选自氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、 取代的C3-C6环烷基、C1-C8烷酰基、取代的C1-C8烷酰基、C2-C8不饱和烷 酰基、取代的C2-C8不饱和烷酰基、C3-C6环烷甲酰基、取代的C3-C6环烷甲 酰基、C1-C6杂环甲酰基、取代的C1-C6杂环甲酰基、C6-C10芳环甲酰基、取 代的C6-C10芳环甲酰基、C6-C12芳环烷酰基、取代的C6-C12芳环烷酰基，其 中取代基选自：卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、苯甲酰基、二C1-C6烷基氨基、 甲氧基，三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基；
R1较优选自氢、氟、氯、溴、氰基、硝基、羧基、甲磺酰基、氨磺酰基、C1-C6 烷基、取代的C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、取代的C1-C6烷氧基、氨基、 C1-C6烷胺基、取代的C1-C6烷胺基、C1-C6杂环基、取代的C1-C6杂环基、 C1-C6烷酰胺基、取代的C1-C6烷酰胺基、C2-C6不饱和烷酰胺基、取代的C2-C6 不饱和烷酰胺基、C3-C6环烷酰胺基、取代的C3-C6环烷酰胺基、C1-C6杂环酰 胺基、、取代的C1-C6杂环酰胺基，其中取代基选自：卤素、羟基、氰基、甲基、 乙基、异丙基、叔丁基、苯甲酰基、二甲基氨基、甲氧基，三氟甲基、三氟甲氧 基、甲磺酰基；
n选自1、2、3、4；
R2和R3较优分别独立的选自氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷 基、取代的C3-C6环烷基、C1-C8烷酰基、取代的C1-C8烷酰基、C2-C8不饱 和烷酰基、取代的C2-C8不饱和烷酰基、C3-C6环烷甲酰基、取代的C3-C6环 烷甲酰基、C1-C6杂环甲酰基、取代的C1-C6杂环甲酰基、苯甲酰基、取代的苯 甲酰基、苯基C1-C6烷酰基、取代的苯基C1-C6烷酰基，其中取代基选自：氟、 氯、溴、羟基、氰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯甲酰基、二甲氨基、二 乙氨基、甲氧基，三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺酰基；
R1更优选自氢、氟、氯、溴、氰基、硝基、羧基、甲磺酰基、氨磺酰基、甲基、 乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、二甲氨基甲基、羟甲基、羟基、甲氧基、异 丙氧基、三氟甲氧基、甲氧乙氧基、氨基、甲胺基、二甲基氨基、二乙氨基、羟 乙胺基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、N-甲基哌嗪基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰 胺基、异丙酰胺基、丁酰胺基、异丁酰胺基、新戊酰胺基、戊酰胺基、异戊酰胺 基、2，2-二甲基丁酰胺基、三氟乙酰胺基、羟乙酰胺基、甲氧乙酰胺基、二甲 基氨基乙酰胺基、烯丙酰胺基、3，3-二甲基烯丙酰胺基、丁烯-2-酰胺基、丙炔 酰胺基、丁炔-2-酰胺基、环丙基甲酰胺基、环丁基甲酰胺基、环戊基甲酰胺基、 环己基甲酰胺基、2-哌啶甲酰胺基、4-哌啶甲酰胺基、甲基哌啶甲酰胺基、异丙 基哌啶甲酰胺基；
n选自1、2、3、4；
R2和R3更优分别独立的选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、羟乙基、 二甲胺乙基、甲氧乙基、环丙基、环丁基、环戊基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、 异丙酰基、丁酰基、异丁酰基、新戊酰基、戊酰基、异戊酰基、己酰基、2，2- 二甲基丁酰基、三氟乙酰基、2-二氟丙酰酰、羟乙酰基、氨乙酰基、甲氧乙酰基、 二甲基氨基乙酰基、烯丙酰基、丁烯-2-酰基、丁烯-3-酰基、3，3-二甲基烯丙酰 基、己二烯-2，4-酰基、丙炔酰基、3-异丙基丙炔酰基、3-叔丁基丙炔酰基、丁 炔-2-酰基、环丙基甲酰基、环丁基甲酰基、环戊基甲酰基、环己基甲酰基、2- 哌啶甲酰基、4-哌啶甲酰基、甲基哌啶甲酰基、异丙基哌啶甲酰基、苯甲酰基、 间氟苯甲酰基、间氯苯甲酰基、对氟苯甲酰基、对氯苯甲酰基、间氟对氯苯甲酰 基、邻氟苯甲酰基、对甲基苯甲酰基、对氰基苯甲酰基、对二甲氨基苯甲酰基、 对羟基苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、对羟基间甲氧基苯甲酰基、间三氟甲基苯 甲酰基、对三氟甲基苯甲酰基、间氰基苯甲酰基、苯乙酰基、间氟苯乙酰基、间 氯苯乙酰基、对氯间氟苯乙酰基、间氰基苯乙酰基、；
R1特优选自氢、氟、氯、溴、氰基、羧基、甲磺酰基、甲基、乙基、异丙基、 叔丁基、三氟甲基、二甲氨基甲基、羟甲基、羟基、甲氧基、异丙氧基、三氟甲 氧基、甲氧乙氧基、氨基、甲胺基、二甲基氨基、二乙氨基、羟乙胺基、吗啉基、 哌嗪基、哌啶基、N-甲基哌嗪基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、异丙酰胺基、 丁酰胺基、异丁酰胺基、新戊酰胺基、戊酰胺基、异戊酰胺基、2，2-二甲基丁 酰胺基、三氟乙酰胺基、羟乙酰胺基、甲氧乙酰胺基、二甲基氨基乙酰胺基、烯 丙酰胺基、3，3-二甲基烯丙酰胺基、丁烯-2-酰胺基、丙炔酰胺基、丁炔-2-酰胺 基、环丙基甲酰胺基、环丁基甲酰胺基、环戊基甲酰胺基、环己基甲酰胺基、4- 哌啶甲酰胺基、甲基哌啶甲酰胺基、异丙基哌啶甲酰胺基；
n选自1、2、3、4；
R2和R3特优分别独立的选自氢、甲基、乙基、异丙基、羟乙基、二甲胺乙基、 甲氧乙基、环丙基、环丁基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、异 丁酰基、新戊酰基、戊酰基、异戊酰基、己酰基、2，2-二甲基丁酰基、三氟乙 酰基、2-二氟丙酰酰、羟乙酰基、氨乙酰基、甲氧乙酰基、二甲基氨基乙酰基、 烯丙酰基、丁烯-2-酰基、丁烯-3-酰基、3，3-二甲基烯丙酰基、己二烯-2，4-酰 基、丙炔酰基、3-异丙基丙炔酰基、3-叔丁基丙炔酰基、丁炔-2-酰基、环丙基甲 酰基、环丁基甲酰基、环戊基甲酰基、环己基甲酰基、2-哌啶甲酰基、4-哌啶甲 酰基、甲基哌啶甲酰基、异丙基哌啶甲酰基、苯甲酰基、间氟苯甲酰基、间氯苯 甲酰基、对氟苯甲酰基、对氯苯甲酰基、间氟对氯苯甲酰基、邻氟苯甲酰基、对 甲基苯甲酰基、对氰基苯甲酰基、对二甲氨基苯甲酰基、对羟基苯甲酰基、对甲 氧基苯甲酰基、对羟基间甲氧基苯甲酰基、间三氟甲基苯甲酰基、对三氟甲基苯 甲酰基、间氰基苯甲酰基、苯乙酰基、间氟苯乙酰基、间氯苯乙酰基、对氯间氟 苯乙酰基；
R1最优选自氢、氟、氯、溴、氰基、羧基、甲磺酰基、甲基、异丙基、叔丁基、 三氟甲基、二甲氨基甲基、羟甲基、羟基、甲氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、甲 氧乙氧基、氨基、甲胺基、二甲基氨基、二乙氨基、羟乙胺基、吗啉基、哌嗪基、 哌啶基、N-甲基哌嗪基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、异丙酰胺基、丁酰胺 基、异丁酰胺基、新戊酰胺基、戊酰胺基、异戊酰胺基、2，2-二甲基丁酰胺基、 三氟乙酰胺基、羟乙酰胺基、甲氧乙酰胺基、二甲基氨基乙酰胺基、烯丙酰胺基、 3，3-二甲基烯丙酰胺基、丁烯-2-酰胺基、丙炔酰胺基、丁炔-2-酰胺基、环丙基 甲酰胺基、环丁基甲酰胺基、环戊基甲酰胺基、环己基甲酰胺基、4-哌啶甲酰胺 基、甲基哌啶甲酰胺基、异丙基哌啶甲酰胺基；
n选自1、2、3、4；
R2和R3最优分别独立的选自氢、甲基、乙基、异丙基、羟乙基、二甲胺乙基、 甲氧乙基、环丙基、环丁基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、异 丁酰基、新戊酰基、戊酰基、异戊酰基、己酰基、2，2-二甲基丁酰基、三氟乙 酰基、2-二氟丙酰基、羟乙酰基、氨乙酰基、甲氧乙酰基、二甲基氨基乙酰基、 烯丙酰基、丁烯-2-酰基、丁烯-3-酰基、3，3-二甲基烯丙酰基、己二烯-2，4-酰 基、丙炔酰基、3-异丙基丙炔酰基、丁炔-2-酰基、环丙基甲酰基、环丁基甲酰基、 环戊基甲酰基、环己基甲酰基、2-哌啶甲酰基、4-哌啶甲酰基、甲基哌啶甲酰基、 异丙基哌啶甲酰基、苯甲酰基、间氟苯甲酰基、间氯苯甲酰基、对氟苯甲酰基、 对氯苯甲酰基、间氟对氯苯甲酰基、邻氟苯甲酰基、烟酰基、6-氨基烟酰基、对 甲基苯甲酰基、对氰基苯甲酰基、对二甲氨基苯甲酰基、对羟基苯甲酰基、对甲 氧基苯甲酰基、对羟基间甲氧基苯甲酰基、间三氟甲基苯甲酰基、对三氟甲基苯 甲酰基、间氰基苯甲酰基、苯乙酰基、间氟苯乙酰基、间氯苯乙酰基、对氯间氟 苯乙酰基；
本发明最优选的化合物选自如下群组：
2-(间三氟甲基苯胺基)-4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(2-氯-6-甲基苯胺基)-4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(2-氟苯胺基)-4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(2，4-二氟苯胺基)-4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(2-溴-4-氟苯胺基)-4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(2-甲氧基-4-N-甲基哌嗪苯胺基)-4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(4-吗啉苯胺基)-4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(4-(环丙甲酰胺基)苯胺基)-4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(4-二甲胺基苯胺基)-4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(3-环丙甲酰胺基苯胺基)-4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(4-(N-甲基哌嗪基)苯胺基)-4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(间硝基苯胺基)-4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(间氨基苯胺基)-4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(间丙酰氨基苯胺基)-4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(间苯乙酰氨基苯胺基)-4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(3-三氟乙酰氨基苯胺基)-4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(3-硝基苯胺基)-4-(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(3-三氟甲基苯胺基)-4-(2-丙烯酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(3-三氟甲基苯胺基)-4-(2-(3-二甲基丙烯酰)氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡 啶
2-(3-三氟甲基苯胺基)-4-(2-(己二烯-2，4-酰氨基)-4-甲基噻唑-5-基)吡 啶
2-(3-三氟甲基苯胺基)-4-(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(3-三氟甲基苯胺基)-4-(2-丙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(3-三氟甲基苯胺基)-4-(2-(3-甲基丁酰氨基)-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(3-三氟甲基苯胺基)-4-(2-戊酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(3-三氟甲基苯胺基)-4-(2-环丙基甲酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(3-三氟甲基苯胺基)-4-(2-环丁基甲酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(3-三氟甲基苯胺基)-4-(2-环戊基甲酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(3-三氟甲基苯胺基)-4-(2-间氯苯甲酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(3-三氟甲基苯胺基)-4-(2-间氟苯乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(3-三氟甲基苯胺基)-4-(2-间氟苯胺甲酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(邻氟苯胺基)-4-(2-烯丙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(2，4-二氯苯胺基)-4-(2-烯丙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(对二甲氨基苯胺基)-4-(2-烯丙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-4-(2-烯丙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(4-环丙甲酰氨基苯胺基)-4-(2-烯丙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(3-环丙甲酰氨基苯胺基)-4-(2-烯丙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(邻氟苯胺基)-4-(2-环丙甲酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(2，4-二氟苯胺基)-4-(2-环丙甲酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(对二甲氨基苯胺基)-4-(2-环丙甲酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-4-(2-环丙甲酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(对吗啉基苯胺基)-4-(2-环丙甲酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(邻氟苯胺基)-4-(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(2，4-二氯苯胺基)-4-(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(对二甲氨基苯胺基)-4-(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-4-(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(对环丙甲酰氨基苯胺基)-4-(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(对吗啉基苯胺基)-4-(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(间环丙甲酰氨基苯胺基)-4-(2-环丙甲酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(间环丙甲酰氨基苯胺基)-4-(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(间乙酰氨基苯胺基)-4-(乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(间丙酰氨基苯胺基)-4-(2-丙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(3-异丙甲酰氨基苯胺基)-4-(2-异丙甲酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(3-叔丁甲酰氨基苯胺基)-4-(2-叔丁甲酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(3-(3-甲基丁烯-2-酰氨基)苯胺基)-4-(2-(3-甲基丁烯-2-酰氨基)-4-甲基噻唑 -5-基)吡啶
2-(3-环丁甲酰氨基苯胺基)-4-(2-环丁甲酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(3-环丙甲酰氨基苯胺基)-4-(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(3-环丙甲酰氨基苯胺基)-4-(2-环丙甲酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(3-环丙甲酰氨基苯胺基)-4-(2-异丁甲酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(3-环丙甲酰氨基苯胺基)-4-(2-(3-甲基丁烯-2-酰氨基)-4-甲基噻唑-5-基) 吡啶
2-(3-环丙甲酰氨基苯胺基)-4-(2-环戊基甲酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(3-环丙甲酰氨基苯胺基)-4-(2-对甲苯甲酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(3-环丙甲酰氨基苯胺基)-4-(2-苯乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(3-硝基苯胺基)-4-(2-三氟乙酰胺基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(3-硝基苯胺基)-4-(2-环丙甲酰胺基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(3-硝基苯胺基)-4-(2-异丙甲酰胺基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(3-氨基苯胺基)-4-(2-环丙甲酰胺基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(3-氨基苯胺基)-4-(2-异丙甲酰胺基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(3-三氟乙酰氨基苯胺基)-4-(2-三氟乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(3-三氟乙酰氨基苯胺基)-4-(2-环丙甲酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(3-三氟乙酰氨基苯胺基)-4-(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(3-环丁甲酰氨基苯胺基)-4-(2-环丙甲酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(3-三氟乙酰氨基苯胺基)-4-(2-环丁甲酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(3-环丁甲酰氨基苯胺基)-4-(2-异丙甲酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
2-(3-环丙甲酰氨基苯胺基)-4-(2-三氟乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
本发明第二方面还提供了制备本发明化合物的方法，包括如下步骤：
路线1
步骤(a)中以2-溴-4-噻唑基吡啶衍生物1为原料，在酸性环境下，与R1取代 的苯胺发生亲核取代反应形成化合物2；
步骤(b)中，用常见方法对化合物2中噻唑环上的胺进行烷基化或酰基化，如 与烷基卤化物R2X或R3X的取代反应，与酸通过缩合剂脱水，或与酰氯反应生 成目标化合物I；
路线2
步骤(a)中以2-溴-4-噻唑基吡啶衍生物1为原料，用常见方法对其噻唑环上的 胺进行烷基化或酰基化，如与烷基卤化物R2X或R3X的取代反应，与酸通过缩 合剂脱水，或与酰氯反应生成中间体化合物3；
步骤(b)中，在酸性环境下，R1取代的苯胺与化合物3发生亲核取代反应生成 目标化合物I；
另外，上述反应中的起始原料及中间体容易得到，或对本领域熟练技术人 员来说可以用有机合成中的常规方法很容易合成。
式I所述2-苯胺基-4-噻唑基吡啶衍生物可以溶剂化物或非溶剂化物的形式 存在，利用不同的溶剂进行结晶可能得到不同的溶剂化物。式I所述药学上可 接受的盐包括不同酸加成盐，如下列无机酸或有机酸的酸加成盐：盐酸，氢溴 酸，磷酸，硫酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，三氟乙酸，枸杞酸，马来酸，酒石酸， 富马酸，柠檬酸，乳酸。在本发明范围内的所有这些盐都可采用常规方法制备。 在所述的2-苯胺基-4-噻唑基吡啶衍生物及其溶剂化物和其盐的制备过程中，不 同结晶条件可能出现多晶或共晶。
本发明第三方面还涉及以本发明化合物作为活性成份的药物组合物。该药 物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药 学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何 剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可 为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、 眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液 剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注 射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂 型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩 解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、 栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶 剂、糊剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制 剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂， 包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、 糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、 磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、 糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤 维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、 聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙 基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢 钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂 可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣 片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助 流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物 先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于 制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可 用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们 的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压 调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调 剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、 甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡 萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂 或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公 知的给药方法给药。
本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严 重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般 来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重，优选为 0.01-100mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这 取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并 使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整 它的剂量。
本发明化合物是多靶点蛋白激酶抑制剂或其前体，这些蛋白激酶按照磷酸 化底物的不同被分成多个家族，如蛋白酪氨酸激酶，蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶， 类脂等。一般，蛋白激酶通过影响一个磷酰基从一个核苷三磷酸转移到一个与信 号转导途径相关的蛋白受体来介导细胞内信号转导。这些磷酰化事件作为分子 开关调节靶蛋白的生物功能，最终被激发对各种细胞外和其它刺激作出反应。激 酶存在于多层信号转导路径中，受体酪氨酸激酶位于肿瘤血管生成信号转导路径 的上游及肿瘤细胞信号转导路径的上游。丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶位于肿瘤及肿 瘤血管生成细胞的信号转导路径的下游。研究表明通过在上游阻滞VEGFR及 PDGF受体，在下游抑制Aurora激酶，能够同时减少肿瘤的血管生成并抑制肿 瘤细胞的复制，从而阻碍肿瘤的生长。本发明化合物具有较高的生物利用度，可 用于多种人类恶性肿瘤的治疗，包括所述的肿瘤疾病是肝癌，胃癌，肾癌，肺癌、 胰腺癌、结直肠癌、膀胱癌及乳腺癌，卵巢癌，扁平细胞癌，神经胶质瘤，白血 病，头颈部癌。
具体实施方式
以下将结合实施例对发明作进一步说明，但并不限制本发明的范围。
测定仪器：核磁共振光谱用VaariaanMercury300或400型核磁共振仪。质谱用 ZAD-2F和VG300质谱仪。
实施例1.2-(间三氟甲基苯胺基)-4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
将2-溴-4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶(270mg,1mmol)加入到10ml混合溶 剂(1NHCl/H2O/Dioxane＝2/4/1)中，搅拌下加热至80℃，待溶解后加入间三 氟甲基苯胺(242mg,1.5mmol)，并升温，回流至反应完全。冷却至室温，将反 应液倾入至饱和碳酸氢钠水溶液中，过滤，收集固体，柱层析纯化得产物2-(间 三氟甲基苯胺基)-4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶。1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm):9.43(s,1H,-NH-),9.23(s,1H,ArH),8.14(d,1H,ArH),7.86(d, 1H,ArH),7.47(t,1H,ArH),7.26(s,2H,-NH2),7.18(d,1H,ArH),6.81(s,1H,ArH), 6.77(d,1H,ArH),2.32(s,3H,-CH3)；m/z351.0[M+H]+.
实施例2.2-(2-氯-6-甲基苯胺基)-4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
用2-氯-6-甲基苯胺代替间三氟甲基苯胺，参考实施例1的操作过程，得到2-(2- 氯-6-甲基苯胺基)-4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶.1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ(ppm):8.30(s,1H,-NH-),7.89(d,1H,ArH),7.36-7.34(d,1H,ArH), 7.26-7.24(d,1H,ArH),7.19-7.14(m,3H,ArH,-NH2),6.60-6.58(dd,1H,ArH),6.37(s, 1H,ArH),2.23(s,3H,-CH3),2.18(s,3H,-CH3)；m/z331.0[M+H]+.
实施例3.2-(2-氟苯胺基)-4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
用2-氟苯胺代替间三氟甲基苯胺，参考实施例1的操作过程，得到2-(2-氟苯胺 基)-4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm): 8.71(s,1H,-NH-),8.26-8.20(m,1H,ArH),8.05(d,1H,ArH),7.22-7.09(m,4H,-NH2, ArH),6.99-6.93(m,2H,ArH),6.73-6.70(m,1H,ArH),2.30(s,3H,-CH3)；m/z301.0 [M+H]+.
实施例4.2-(2，4-二氟苯胺基)-4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
用2，4-二氟苯胺代替间三氟甲基苯胺，参考实施例1的操作过程，得到2-(2， 4-二氟苯胺基)-4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶.
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm):8.66(s,1H,-NH-),8.16-8.08(m,1H,ArH), 8.01(d,1H,ArH),7.29-7.21(m,3H,ArH,-NH2),7.04-6.98(m,1H,ArH),6.87(s,1H, ArH),6.70-6.68(m,1H,ArH),2.28(s,3H,-CH3)；m/z319.0[M+H]+.
实施例5.2-(2-溴-4-氟苯胺基)-4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
用2-溴-4-氟苯胺代替间三氟甲基苯胺，参考实施例1的操作过程，得到2-(2- 溴-4-氟苯胺基)-4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶.
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm):8.34(s,1H,-NH-),7.97(d,1H,ArH), 7.82-7.77(m,1H,ArH),7.60-7.56(m,1H,ArH),7.25-7.21(m,3H,ArH,-NH2),6.79(s, 1H,ArH),6.70-6.68(m,1H,ArH),2.28(s,3H,-CH3)；m/z379.0[M+H]+.
实施例6.2-(2-甲氧基-4-N-甲基哌嗪苯胺基)-4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基) 吡啶
用2-甲氧基-4-N-甲基哌嗪苯胺代替间三氟甲基苯胺，参考实施例1的操作过程， 得到2-(2-甲氧基-4-N-甲基哌嗪苯胺基)-4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶.
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm):7.95(d,1H,ArH),7.90(s,1H,-NH-),7.71(d, 1H,ArH),7.17(s,2H,-NH2),6.69(s,1H,ArH),6.61(d,1H,ArH),6.57-6.55(dd,1H, ArH),6.47-6.43(dd,1H,ArH),3.80(s,3H,-OCH3),3.11(brs,4H,-CH2CH2-),2.49(brs, 4H,-CH2CH2-),2.25(brs,6H,-CH3)；m/z411.2[M+H]+.
实施例7.2-(4-吗啉苯胺基)-4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
用4-吗啉基苯胺代替间三氟甲基苯胺，参考实施例1的操作过程，得到2-(4- 吗啉苯胺基)-4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶.
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm):8.75(s,1H,-NH-),8.01(d,1H,ArH),7.50(d, 2H,ArH),7.18(s,2H,-NH2),6.88(d,2H,ArH),6.66(s,1H,ArH),6.61(d,1H,ArH), 3.74(brs,4H,-CH2CH2-),3.02(brs,4H,-CH2CH2-),2.28(s,3H,-CH3)；m/z368.1 [M+H]+.
实施例8.2-(4-(环丙甲酰胺基)苯胺基)-4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
用4-(环丙甲酰胺基)苯胺代替间三氟甲基苯胺，参考实施例1的操作过程，得 到2-(4-(环丙甲酰胺基)苯胺基)-4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):10.01(s,1H,-NH),8.93(s,1H,-NH), 8.05-8.04(d,1H,ArH),7.57(d,2H,ArH),7.47(d,2H,ArH),7.20(s,2H,-NH2),6.66(d, 1H,ArH),6.69(d,1H,ArH),2.30(s,3H,-CH3),1.74(m,1H,-CH2CHCH2-), 0.78-0.75(m,4H,-CH2CHCH2-)；m/z366.1[M+H]+.
实施例9.2-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
用3，4，5-三甲氧基苯胺代替间三氟甲基苯胺，参考实施例1的操作过程，得到 2-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶.
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm):8.93(s,1H,-NH-),8.06(d,1H,ArH),7.21(s, 2H,ArH),7.04(s,2H,-NH2),6.74(s,1H,ArH),6.66(d,1H,ArH),3.72(s,6H,-OCH3), 3.60(s,3H,-OCH3),2.29(s,3H,-CH3)；m/z373.1[M+H]+.
实施例10.2-(4-二甲胺基苯胺基)-4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
用4-二甲胺基苯胺代替间三氟甲基苯胺，参考实施例1的操作过程，得到2-(4- 二甲胺基苯胺基)-4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶.
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm):8.60(s,1H,-NH-),7.98(d,1H,ArH),7.41(d, 2H,ArH),7.17(s,2H,-NH2),6.71(d,2H,ArH),6.62(s,1H,ArH),6.57(d,1H,ArH), 2.83(s,6H,-NCH3),2.27(s,3H,-CH3)；m/z326.1[M+H]+.
实施例11.2-(3-环丙甲酰胺基苯胺基)-4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
用3-环丙甲酰胺基苯胺代替间三氟甲基苯胺，参考实施例1的操作过程，得到 2-(3-环丙甲酰胺基苯胺基)-4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶.
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm):10.09(s,1H,-NH),9.03(s,1H,-NH), 8.08(d,1H,ArH),7.92(s,1H,ArH),7.40(m,1H,ArH),7.22～7.13(m,4H,ArH,-NH2), 6.80(s,1H,ArH),6.69(d,1H,ArH),2.30(s,3H,-CH3),1.81(m,1H,-CH2CHCH2-), 0.79-0.77(m,4H,-CH2CHCH2-)；m/z366.1[M+H]+.
实施例12.2-(4-(N-甲基哌嗪基)苯胺基)-4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡 啶
用4-(N-甲基哌嗪基)苯胺代替间三氟甲基苯胺，参考实施例1的操作过程， 得到2-(4-(N-甲基哌嗪基)苯胺基)-4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):8.72(s,1H,-NH-),8.00(d,1H,ArH),7.47(d, 2H,ArH),7.18(s,2H,-NH2),6.87(d,2H,ArH),6.66(s,1H,ArH),6.60(d,1H,ArH), 3.04(brs,4H,-CH2CH2-),2.46(brs,4H,-CH2CH2-),2.28(s,3H,-CH3),2.22(s,3H, -CH3)；m/z381.1[M+H]+.
实施例13.2-(间硝基苯胺基)-4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
用间硝基苯胺代替间三氟甲基苯胺，参考实施例1的操作过程，得到2-(间硝基 苯胺基)-4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶.
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.65(s,1H,-NH-),8.83(s,1H,ArH),8.17-8.15(d, 1H,ArH),7.97-7.94(d,1H,ArH),7.71-7.68(d,1H,ArH),7.54-7.48(t,1H,ArH), 7.27(s,2H,-NH2),6.82-6.78(m,2H,ArH),2.31(s,3H,-CH3).MS(FAB) (M++1＝328)。
实施例14.2-(间氨基苯胺基)-4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
用间氨基苯胺代替间三氟甲基苯胺，参考实施例1的操作过程，得到2-(间氨基 苯胺基)-4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶.
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.69(s,1H,-NH-),8.04-8.02(d,1H,ArH),7.19(s, 2H,-NH2),6.94(s,1H,ArH),6.90-6.85(t,1H,ArH),6.76(s,2H,ArH),6.64-6.62(d, 1H,ArH),6.14-6.11(d,1H,ArH),4.99(brs,2H,-NH2),2.29(s,3H,-CH3).MS(FAB) (M++1＝298)。
实施例15.2-(间丙酰氨基苯胺基)-4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
用间丙酰氨基苯胺代替间三氟甲基苯胺，参考实施例1的操作过程，得到2-(间 丙酰氨基苯胺基)-4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶.
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.76(s,1H,-NH-),9.02(s,1H,-NH-),8.07-8.05 (d,1H,ArH),7.91(s,1H,ArH),7.41-7.39(d,1H,ArH),7.21(s,2H,-NH2),7.16-7.11 (m,2H,ArH),6.79(s,1H,ArH),6.68-6.66(d,1H,ArH),2.34-2.26(m,5H,-CH2, -CH3),1.09-1.04(t,3H,-CH3).MS(FAB)(M++1＝354)。
实施例16.2-(间苯乙酰氨基苯胺基)-4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
用间苯乙酰氨基苯胺代替间三氟甲基苯胺，参考实施例1的操作过程，得到2- (间苯乙酰氨基苯胺基)-4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶.
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.08(s,1H,-NH-),9.04(s,1H,-NH-),8.08(s, 1H,ArH),7.94(s,1H,ArH),7.40-7.14(m,10H,ArH,-NH2),6.79(s,1H,ArH),6.69 (s,1H,ArH),3.64(s,2H,-CH2-),2.29(s,3H,-CH3).MS(FAB)(M++1＝416)。
实施例17.2-(3-三氟乙酰氨基苯胺基)-4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
用三氟乙酰氨基苯胺代替间三氟甲基苯胺，参考实施例1的操作过程，得到2- (3-三氟乙酰氨基苯胺基)-4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):11.19(s,1H,-NH-),9.19(s,1H,-NH-), 8.10-8.07(m,2H,ArH),7.57-7.55(d,1H,ArH),7.29-7.25(m,3H,ArH),7.17-7.15(d, 1H,ArH),6.81(s,1H,ArH),6.73-6.71(d,1H,ArH),2.31(s,3H,-CH3)；m/z394. [M+H]+.
实施例18.2-(3-硝基苯胺基)-4-(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
1)将2-溴-4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶(270mg,1mmol)加入到10ml混 合溶剂(1NHCl/H2O/Dioxane＝2/4/1)中，搅拌下加热至80℃，待溶解后加入 间硝基苯胺(207mg,1.5mmol)，并升温，回流至反应完全。冷却至室温，将反 应液倾入至饱和碳酸氢钠水溶液中，过滤，收集固体，柱层析纯化得产物2-(3- 硝基苯胺基)-4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶.1HNMR(300MHz,DMSO-d6): δ9.65(s,1H,-NH-),8.83(s,1H,ArH),8.17-8.15(d,1H,ArH),7.97-7.94(d,1H, ArH),7.71-7.68(d,1H,ArH),7.54-7.48(t,1H,ArH),7.27(s,2H,-NH2),6.82-6.78 (m,2H,ArH),2.31(s,3H,-CH3).MS(FAB)(M++1＝328)。
2)将2-(3-硝基苯胺基)-4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶(1mmol)溶于少 量DMA中，加入DMAP，滴加乙酰氯(1.2mmol)，滴加完毕后升温至70℃反 应至完全，冷却至室温，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，有固体析出，过 滤，柱层析纯化即得产物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.26(s,1H,-NH-), 9.70(s,1H,-NH-),8.85(s,1H,ArH),8.27-8.26(d,1H,ArH),7.99-7.97(d,1H,ArH), 7.74-7.72(d,1H,ArH),7.57-7.54(t,1H,ArH),6.98(s,2H,ArH),2.47(brs,3H, -CH3),2.17(s,3H,-CH3).MS(FAB)(M++1＝370)。
实施例19.2-(3-三氟甲基苯胺基)-4-(2-丙烯酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
用3-三氟甲基苯胺代替3-硝基苯胺，丙烯酰氯代替乙酰氯，参考实施例18的操 作过程，得到2-(3-三氟甲基苯胺基)-4-(2-丙烯酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡 啶.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm):12.53(s,1H,-NH-),9.55(s,1H,-NH-), 8.26(s,2H,ArH),7.90-7.87(d,1H,ArH),7.52-7.47(t,1H,ArH),7.22-7.20(d,1H, ArH),6.98(s,1H,ArH),6.95-6.93(d,1H,ArH),6.52-6.49(d,1H,＝CH),6.45-6.39(d, 1H,＝CH),5.95-5.92(d,1H,＝CH),2.48(s,3H,-CH3).MS(FAB)(M++1＝405)。
实施例20.2-(3-三氟甲基苯胺基)-4-(2-(3-二甲基丙烯酰)氨基-4-甲基噻 唑-5-基)吡啶
用3-三氟甲基苯胺代替3-硝基苯胺，3-二甲基丙烯酰氯代替乙酰氯，参考实施例 18的操作过程，得到2-(3-三氟甲基苯胺基)-4-(2-(3-二甲基丙烯酰)氨基-4- 甲基噻唑-5-基)吡啶.
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm):12.17(s,1H,-NH-),9.52(s,1H,-NH-), 8.24(s,2H,ArH),7.89-7.87(d,1H,ArH),7.51-7.48(t,1H,ArH),7.22-7.20(d,1H, ArH),6.98(s,1H,ArH),6.93(s,1H,ArH),5.99(s,1H,＝CH),2.47(s,3H,-CH3), 2.22(s,3H,-CH3),1.91(s,3H,-CH3).MS(FAB)(M++1＝433)。
实施例21.2-(3-三氟甲基苯胺基)-4-(2-(己二烯-2，4-酰氨基)-4-甲基噻唑 -5-基)吡啶
用3-三氟甲基苯胺代替3-硝基苯胺，己二烯-2，4-酰氯代替乙酰氯，参考实施例 18的操作过程，得到2-(3-三氟甲基苯胺基)-4-(2-(己二烯-2，4-酰氨基)-4- 甲基噻唑-5-基)吡啶。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm):12.38(s,1H,-NH-), 9.54(s,1H,-NH-),8.25(s,2H,ArH),7.87(brs,1H,ArH),7.49(brs,1H,ArH),7.31(brs, 1H,＝CH),7.22(s,1H,ArH),6.97-6.93(m,2H,ArH),6.31-6.16(m,3H,＝CH),2.48(s, 3H,-CH3),1.85(s,3H,-CH3).MS(FAB)(M++1＝445)。
实施例22.2-(3-三氟甲基苯胺基)-4-(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
用3-三氟甲基苯胺代替3-硝基苯胺，参考实施例18的操作过程，得到2-(3-三 氟甲基苯胺基)-4-(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶。1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ(ppm):12.28(s,1H,-NH-),9.55(s,1H,-NH-),8.28-8.25(m,2H,ArH), 7.91-7.89(d,1H,ArH),7.54-7.50(t,1H,ArH),7.24-7.22(d,1H,ArH),6.99(s,1H, ArH),6.96-6.94(d,1H,ArH),2.49(s,3H,-CH3),2.19(s,3H,-CH3).MS(FAB) (M++1＝393)。
实施例23.2-(3-三氟甲基苯胺基)-4-(2-丙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
用3-三氟甲基苯胺代替3-硝基苯胺，丙酰氯代替乙酰氯，参考实施例18的操作 过程，得到2-(3-三氟甲基苯胺基)-4-(2-丙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm):12.22(s,1H,-NH-),9.53(s,1H,-NH-), 8.25-8.23(m,2H,ArH),7.90-7.87(d,1H,ArH),7.52-7.47(t,1H,ArH),7.22-7.20(d, 1H,ArH),6.97(s,1H,ArH),6.93-6.91(d,1H,ArH),2.47-2.42(m,5H,-CH3,-CH2-), 1.13-1.08(t,3H,-CH3).MS(FAB)(M++1＝407)。
实施例24.2-(3-三氟甲基苯胺基)-4-(2-(3-甲基丁酰氨基)-4-甲基噻唑-5-基) 吡啶
用3-三氟甲基苯胺代替3-硝基苯胺，3-甲基丁酰氯代替乙酰氯，参考实施例18 的操作过程，得到2-(3-三氟甲基苯胺基)-4-(2-(3-甲基丁酰氨基)-4-甲基噻唑 -5-基)吡啶。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm):12.24(s,1H,-NH-),9.52(s,1H, -NH-),8.25-8.23(m,2H,ArH),7.89-7.87(d,1H,ArH),7.52-7.48(t,1H,ArH), 7.22-7.20(d,1H,ArH),6.97(s,1H,ArH),6.93-6.92(d,1H,ArH),2.47(s,3H,-CH3), 2.34-2.32(d,2H,-CH2-),2.12-2.08(m,1H,-CH-),0.94-0.92(d,6H,-CH(CH3)2). MS(FAB)(M++1＝435)。
实施例25.2-(3-三氟甲基苯胺基)-4-(2-戊酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
用3-三氟甲基苯胺代替3-硝基苯胺，戊酰氯代替乙酰氯，参考实施例18的操作 过程，得到2-(3-三氟甲基苯胺基)-4-(2-戊酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm):10.04(s,1H,-NH-),8.25-8.23(d,1H,ArH), 7.69(s,1H,ArH),7.58-7.54(d,1H,ArH),7.48-7.43(t,1H,ArH),7.38(s,1H,-NH-), 7.31-7.29(d,1H,ArH),6.90-6.88(m,2H,ArH),2.50-2.45(m,5H,-CH3,-CH2-), 1.78-1.68(m,2H,-CH2-),1.44-1.36(m,2H,-CH2-),0.96-0.91(t,3H,-CH2CH3). MS(FAB)(M++1＝435)。
实施例26.2-(3-三氟甲基苯胺基)-4-(2-环丙基甲酰氨基-4-甲基噻唑-5-基) 吡啶
用3-三氟甲基苯胺代替3-硝基苯胺，环丙基甲酰氯代替乙酰氯，参考实施例18 的操作过程，得到2-(3-三氟甲基苯胺基)-4-(2-环丙基甲酰氨基-4-甲基噻唑-5- 基)吡啶。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm):10.89(s,1H,-NH-),8.24-8.22(d,1H, ArH),7.69(s,1H,ArH),7.57-7.54(d,1H,ArH),7.48-7.43(t,1H,ArH),7.39(s,1H, -NH-),7.32-7.29(d,1H,ArH),6.91-6.87(m,2H,ArH),2.47(s,3H,-CH3),1.64(m,1H, -CH-),1.25-1.22(m,2H,-CH2-),1.01-0.99(m,2H,-CH2-).MS(FAB)(M++1＝419)。
实施例27.2-(3-三氟甲基苯胺基)-4-(2-环丁基甲酰氨基-4-甲基噻唑-5-基) 吡啶
用3-三氟甲基苯胺代替3-硝基苯胺，环丁基甲酰氯代替乙酰氯，参考实施例18 的操作过程，得到2-(3-三氟甲基苯胺基)-4-(2-环丁基甲酰氨基-4-甲基噻唑-5- 基)吡啶。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm):12.11(s,1H,-NH-),9.52(s,1H, -NH-),8.23(s,2H,ArH),7.85(brs,1H,ArH),7.48(brs,1H,ArH),7.21(brs,1H,ArH), 6.95-6.91(d,2H,ArH),3.32(m,1H,-CH-),2.45(s,3H,-CH3),2.23-2.15(m,4H, -CH2-),1.96(m,1H,-CH-),1.83(m,1H,-CH-).MS(FAB)(M++1＝433)。
实施例28.2-(3-三氟甲基苯胺基)-4-(2-环戊基甲酰氨基-4-甲基噻唑-5-基) 吡啶
用3-三氟甲基苯胺代替3-硝基苯胺，环戊基甲酰氯代替乙酰氯，参考实施例18 的操作过程，得到2-(3-三氟甲基苯胺基)-4-(2-环戊基甲酰氨基-4-甲基噻唑-5- 基)吡啶。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm):12.23(s,1H,-NH-),9.51(s,1H, -NH-),8.23(s,2H,ArH),7.88-7.85(d,1H,ArH),7.51-7.46(t,1H,ArH),7.21-7.18(d, 1H,ArH),6.95(s,1H,ArH),6.91-6.89(d,1H,ArH),2.91(m,1H,-CH-),2.45(s,3H, -CH3),1.86(m,2H,-CH2-),1.68-1.56(m,6H,-CH2-).MS(FAB)(M++1＝447)。
实施例29.2-(3-三氟甲基苯胺基)-4-(2-间氯苯甲酰氨基-4-甲基噻唑-5-基) 吡啶
用3-三氟甲基苯胺代替3-硝基苯胺，间氯苯甲酰氯代替乙酰氯，参考实施例18 的操作过程，得到2-(3-三氟甲基苯胺基)-4-(2-间氯苯甲酰氨基-4-甲基噻唑-5- 基)吡啶。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm):12.95(s,1H,-NH-),9.54(s,1H, -NH-),8.24(brs,2H,ArH),8.16(s,1H,ArH),8.06-8.04(d,1H,ArH),7.89-7.86(d,1H, ArH),7.71-7.69(d,1H,ArH),7.60-7.55(t,1H,ArH),7.51-7.46(t,1H,ArH), 7.21-7.18(d,1H,ArH),6.90(s,1H,ArH),6.96-6.94(d,1H,ArH),2.48(s,3H,-CH3). MS(FAB)(M++1＝490)。
实施例30.2-(3-三氟甲基苯胺基)-4-(2-间氟苯乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基) 吡啶
用3-三氟甲基苯胺代替3-硝基苯胺，间氟苯乙酰氯代替乙酰氯，参考实施例18 的操作过程，得到2-(3-三氟甲基苯胺基)-4-(2-间氟苯乙酰氨基-4-甲基噻唑-5- 基)吡啶。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm):12.53(s,1H,-NH-),9.51(s,1H, -NH-),8.23-8.21(d,2H,ArH),7.87-7.85(d,1H,ArH),7.50-7.45(t,1H,ArH), 7.41-7.34(m,1H,ArH),7.20-7.07(m,4H,ArH),6.94(s,1H,ArH),6.90-6.88(m,1H, ArH),3.82(s,2H,-CH2),2.46(s,3H,-CH3).MS(FAB)(M++1＝487)。
实施例31.2-(3-三氟甲基苯胺基)-4-(2-间氟苯胺甲酰氨基-4-甲基噻唑-5-基) 吡啶
用3-三氟甲基苯胺代替3-硝基苯胺，间氟苯胺甲酰氯代替乙酰氯，参考实施例 18的操作过程，得到2-(3-三氟甲基苯胺基)-4-(2-间氟苯胺甲酰氨基-4-甲基 噻唑-5-基)吡啶。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm):10.78(s,1H,-NH-),9.53(s, 1H,-NH-),9.26(s,1H,-NH-),8.25-8.23(m,2H,ArH),7.90-7.87(d,1H,ArH), 7.53-7.47(m,2H,ArH),7.39-7.31(m,1H,ArH),7.22-7.20(m,2H,ArH),6.97-6.87(m, 3H,ArH),2.45(s,3H,-CH3).MS(FAB)(M++1＝488)。
实施例32.2-(邻氟苯胺基)-4-(2-烯丙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
用邻氟苯胺代替3-硝基苯胺，烯丙酰氯代替乙酰氯，参考实施例18的操作过程， 得到2-(邻氟苯胺基)-4-(2-烯丙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶。1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ(ppm):12.49(s,1H,-NH-),8.82(s,1H,-NH-),8.25-8.19(t,1H,ArH), 8.15-8.13(d,1H,ArH),7.24-7.17(t,1H,ArH),7.15-7.10(m,2H,ArH),7.00-6.94(m, 1H,ArH),6.88-6.86(d,1H,ArH),6.56-6.37(m,2H,＝CH),5.93-5.89(d,1H,＝CH), 2.45(s,3H,-CH3).MS(FAB)(M++1＝355)。
实施例33.2-(2，4-二氯苯胺基)-4-(2-烯丙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
用2，4-二氯苯胺代替3-硝基苯胺，烯丙酰氯代替乙酰氯，参考实施例18的操 作过程，得到2-(2，4-二氯苯胺基)-4-(2-烯丙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm):12.50(s,1H,-NH-),8.62(s,1H,-NH-), 8.19-8.13(m,2H,ArH),7.58-7.57(d,1H,ArH),7.36-7.33(dd,1H,ArH),7.22(s,1H, ArH),6.94-6.92(dd,1H,ArH),6.56-6.37(m,2H,＝CH),5.94-5.90(m,1H,＝CH), 2.46(s,3H,-CH3).MS(FAB)(M++1＝406)。
实施例34.2-(对二甲氨基苯胺基)-4-(2-烯丙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
用对二甲氨基苯胺代替3-硝基苯胺，烯丙酰氯代替乙酰氯，参考实施例18的操 作过程，得到2-(对二甲氨基苯胺基)-4-(2-烯丙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡 啶。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm):12.47(s,1H,-NH-),8.71(s,1H,-NH-), 8.08-8.06(d,1H,ArH),7.43-7.40(d,2H,ArH),6.76-6.70(m,4H,ArH),6.56-6.37(m, 2H,＝CH),5.93-5.89(m,1H,＝CH),2.83(s,6H,-CH3),2.43(s,3H,-CH3).MS(FAB) (M++1＝380)。
实施例35.2-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-4-(2-烯丙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基) 吡啶
用3，4，5-三甲氧基苯胺代替3-硝基苯胺，烯丙酰氯代替乙酰氯，参考实施例 18的操作过程，得到2-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-4-(2-烯丙酰氨基-4-甲基 噻唑-5-基)吡啶。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm):12.50(s,1H,-NH-), 9.06(s,1H,-NH-),8.17-8.15(d,1H,ArH),7.05(s,2H,ArH),6.90(s,1H,ArH), 6.83-6.81(dd,1H,ArH),6.56-6.37(m,2H,＝CH),5.94-5.90(m,1H,＝CH),3.76(s,6H, -OCH3),3.61(s,3H,-OCH3),2.46(s,3H,-CH3).MS(FAB)(M++1＝427)。
实施例36.2-(4-环丙甲酰氨基苯胺基)-4-(2-烯丙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基) 吡啶
用4-环丙甲酰氨基苯胺代替3-硝基苯胺，烯丙酰氯代替乙酰氯，参考实施例18 的操作过程，得到2-(4-环丙甲酰氨基苯胺基)-4-(2-烯丙酰氨基-4-甲基噻唑-5- 基)吡啶。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm):10.03(s,1H,-NH-),9.04(s,1H, -NH-),8.14-8.12(d,1H,ArH),7.59-7.56(d,2H,ArH),7.48-7.45(d,2H,ArH),6.87(s, 1H,ArH),6.81-6.79(d,1H,ArH),6.56-6.36(m,2H,＝CH),5.92-5.99(m,1H,＝CH), 2.45(s,3H,-CH3),1.74(m,1H,-CH),0.76-0.73(m,4H,-CH2CH2-).MS(FAB) (M++1＝420)。
实施例37.2-(3-环丙甲酰氨基苯胺基)-4-(2-烯丙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基) 吡啶
用3-环丙甲酰氨基苯胺代替3-硝基苯胺，烯丙酰氯代替乙酰氯，参考实施例18 的操作过程，得到2-(3-环丙甲酰氨基苯胺基)-4-(2-烯丙酰氨基-4-甲基噻唑-5- 基)吡啶。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm):12.49(s,1H,-NH-),10.11(s,1H, -NH-),9.13(s,1H,-NH-),8.17-8.15(d,1H,ArH),7.92(s,1H,ArH),7.44-7.41(m,1H, ArH),7.21-7.13(m,2H,ArH),6.95(s,1H,ArH),6.84-6.82(dd,1H,ArH),6.56-6.37(m, 2H,＝CH),5.94-5.90(dd,1H,ArH),2.45(s,3H,-CH3),1.61(m,1H,-CH), 0.78-0.75(m,4H,-CH2CH2-).MS(FAB)(M++1＝420)。
实施例38.2-(邻氟苯胺基)-4-(2-环丙甲酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
用邻氟苯胺代替3-硝基苯胺，环丙甲酰氯代替乙酰氯，参考实施例18的操作过 程，得到2-(邻氟苯胺基)-4-(2-环丙甲酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶。1H-NMR (300MHz,DMSO-d6):δ(ppm):12.52(s,1H,-NH-),8.81(s,1H,-NH-),8.26-8.20(m, 1H,ArH),8.15-8.13(d,1H,ArH),7.25-7.11(m,3H,ArH),7.01-6.95(m,1H,ArH), 6.87-6.84(m,1H,ArH),2.45(s,3H,-CH3),1.96-1.92(m,1H,-CH-),0.94-0.91(m,4H, -CH2CH2-).MS(FAB)(M++1＝369)。
实施例39.2-(2，4-二氯苯胺基)-4-(2-环丙甲酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
用2，4-二氯苯胺代替3-硝基苯胺，环丙甲酰氯代替乙酰氯，参考实施例18的 操作过程，得到2-(2，4-二氯苯胺基)-4-(2-环丙甲酰氨基-4-甲基噻唑-5-基) 吡啶。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm):12.53(s,1H,-NH-),8.61(s,1H,-NH-), 8.20-8.13(m,2H,ArH),7.60-7.59(d,1H,ArH),7.38-7.34(dd,1H,ArH),7.21(s,1H, ArH),6.92-6.90(d,1H,ArH),2.46(s,3H,-CH3),1.95(m,1H,-CH-),0.94-0.92(m,4H, -CH2CH2-).MS(FAB)(M++1＝420)。
实施例40.2-(对二甲氨基苯胺基)-4-(2-环丙甲酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡 啶
用对二甲氨基苯胺代替3-硝基苯胺，环丙甲酰氯代替乙酰氯，参考实施例18的 操作过程，得到2-(对二甲氨基苯胺基)-4-(2-环丙甲酰氨基-4-甲基噻唑-5-基) 吡啶。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm):12.48(s,1H,-NH-),8.68(s,1H,-NH-), 8.06-8.04(d,1H,ArH),7.42-7.39(d,2H,ArH),6.73-6.67(m,4H,ArH),2.82(s,6H, -NCH3),2.41(s,3H,-CH3),1.92(m,1H,-CH-),0.90(brs,4H,-CH2CH2-).MS(FAB) (M++1＝394)。
实施例41.2-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-4-(2-环丙甲酰氨基-4-甲基噻唑-5- 基)吡啶
用3，4，5-三甲氧基苯胺代替3-硝基苯胺，环丙甲酰氯代替乙酰氯，参考实施 例18的操作过程，得到2-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-4-(2-环丙甲酰氨基-4- 甲基噻唑-5-基)吡啶。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm):12.52(s,1H,-NH-), 9.04(s,1H,-NH-),8.17-8.15(d,1H,ArH),7.06(s,2H,ArH),6.89(s,1H,ArH), 6.81-6.79(d,1H,ArH),3.77(s,6H,-OCH3),3.62(s,3H,-OCH3),2.46(s,3H,-CH3), 1.95(m,1H,-CH-),0.92(brs,4H,-CH2CH2-).MS(FAB)(M++1＝441)。
实施例42.2-(对吗啉基苯胺基)-4-(2-环丙甲酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
用对吗啉基苯胺代替3-硝基苯胺，环丙甲酰氯代替乙酰氯，参考实施例18的操 作过程，得到2-(对吗啉基苯胺基)-4-(2-环丙甲酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡 啶。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm):12.50(s,1H,-NH-),8.84(s,1H,-NH-), 8.10-8.08(d,1H,ArH),7.52-7.49(d,2H,ArH),6.91-6.88(d,2H,ArH),6.80(s,1H, ArH),6.74-6.72(d,1H,ArH),3.74(brs,4H,-CH2CH2-),3.03(brs,4H,-CH2CH2-), 2.43(s,3H,-CH3),1.94(m,1H,-CH-),0.91(brs,4H,-CH2CH2-).MS(FAB) (M++1＝436)。
实施例43.2-(邻氟苯胺基)-4-(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
用邻氟苯胺代替3-硝基苯胺，参考实施例18的操作过程，得到2-(邻氟苯胺基) -4-(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm): 12.21(s,1H,-NH-),8.80(s,1H,-NH-),8.26-8.21(m,1H,ArH),8.14-8.12(d,1H,ArH), 7.23-7.17(m,1H,ArH),7.17-7.09(m,2H,ArH),6.99-6.93(m,1H,ArH),6.87-6.81(m, 1H,ArH),2.33(s,3H,-CH3),2.15(s,3H,-CH3).MS(FAB)(M++1＝343)。
实施例44.2-(2，4-二氯苯胺基)-4-(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
用2，4-二氯苯胺代替3-硝基苯胺，参考实施例18的操作过程，得到2-(2，4- 二氯苯胺基)-4-(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶。1H-NMR(300MHz,CDCl3): δ(ppm):9.95(s,1H,-NH-),8.27-8.25(d,1H,ArH),8.15-8.12(d,1H,ArH),7.41(d,1H, ArH),7.22(d,1H,ArH),6.98(s,1H,ArH),6.92-6.90(d,1H,ArH),6.82(s,1H,-NH-), 2.46(s,3H,-CH3),2.28(s,3H,-CH3).MS(FAB)(M++1＝394)。
实施例45.2-(对二甲氨基苯胺基)-4-(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
用对二甲氨基苯胺代替3-硝基苯胺，参考实施例18的操作过程，得到2-(对二 甲氨基苯胺基)-4-(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶。1H-NMR(300MHz, CDCl3):δ(ppm):10.54(s,1H,-NH-),8.13-8.11(d,1H,ArH),7.18-7.16(m,3H,ArH, -NH-),6.76-6.73(d,2H,ArH),6.70-6.68(d,1H,ArH),6.65(s,1H,ArH),2.95(s,6H, -CH3),2.36(s,3H,-CH3),2.26(s,3H,-CH3).MS(FAB)(M++1＝368)。
实施例46.2-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-4-(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基) 吡啶
用3，4，5-三甲氧基苯胺代替3-硝基苯胺，参考实施例18的操作过程，得到2- (3，4，5-三甲氧基苯胺基)-4-(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶。1H-NMR (300MHz,CDCl3):δ(ppm):10.69(s,1H,-NH-),8.19-8.17(d,1H,ArH),7.44(s,1H, -NH-),6.88(s,1H,ArH),6.82-6.80(d,1H,ArH),6.60(s,2H,ArH),2.43(s,3H,-CH3), 2.28(s,3H,-CH3).MS(FAB)(M++1＝415)。
实施例47.2-(对环丙甲酰氨基苯胺基)-4-(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡 啶
用对环丙甲酰氨基苯胺代替3-硝基苯胺，参考实施例18的操作过程，得到2-(对 环丙甲酰氨基苯胺基)-4-(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶。1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ(ppm):12.11(s,1H,-NH-),10.04(s,1H,-NH-),9.02(s,1H,-NH-), 8.13-8.11(d,1H,ArH),7.60-7.57(d,2H,ArH),7.50-7.47(d,2H,ArH),6.87(s,1H, ArH),6.80-6.78(d,1H,ArH),2.43(s,3H,-CH3),2.14(s,3H,-CH3),1.75(brs,1H, -CH-),0.77(brs,4H,-CH2CH2-).MS(FAB)(M++1＝408)。
实施例48.2-(对吗啉基苯胺基)-4-(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
用对吗啉基苯胺代替3-硝基苯胺，参考实施例18的操作过程，得到2-(对吗啉 基苯胺基)-4-(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶。1H-NMR(300MHz,CDCl3): δ(ppm):10.85(s,1H,-NH-),8.15-8.13(d,1H,ArH),7.37(s,1H,-NH-),7.25-7.22(d, 2H,ArH),6.94-6.91(d,2H,ArH),6.74-6.72(d,2H,ArH),3.89-3.86(t,4H,-CH2CH2-), 3.17-3.14(t,4H,-CH2CH2-),2.37(s,3H,-CH3),2.28(s,3H,-CH3).MS(FAB) (M++1＝410)。
实施例49.2-(间环丙甲酰氨基苯胺基)-4-(2-环丙甲酰氨基-4-甲基噻唑-5-基) 吡啶
将2-溴-4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶(270mg,1mmol)(542mg，2.0 mmol)正丁醇(5ml)中，然后加入间苯二胺(4.0mmol)和浓盐酸(0.33ml，4.0 mmol)，微波160℃反应15min，冷却至室温，将反应液倒入饱和碳酸钠水溶液 中，乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得2-间氨苯胺基 -4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.69(s,1H, -NH-),8.04-8.02(d,1H,ArH),7.19(s,2H,-NH2),6.94(s,1H,ArH),6.90-6.85(t,1H, ArH),6.76(s,2H,ArH),6.64-6.62(d,1H,ArH),6.14-6.11(d,1H,ArH),4.99(brs, 2H,-NH2),2.29(s,3H,-CH3).MS(FAB)(M++1＝298)
将2-间氨苯胺基-4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶(1equiv)溶于少量DMA 中，加入DMAP(3equiv)，滴加环丙甲酰氯(2.2equiv)，滴加完毕后升温至70 ℃反应至完全，冷却时室温，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，有固体析出， 过滤，柱层析既得产物2-(间环丙甲酰氨基苯胺基)-4-(2-环丙甲酰氨基-4-甲 基噻唑-5-基)吡啶。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm):12.48(s,1H,-NH-), 10.10(s,1H,-NH-),9.11(s,1H,-NH-),8.16-8.14(d,1H,ArH),7.92(s,1H,ArH), 7.42(brs,1H,ArH),7.14(brs,2H,ArH),6.93(s,1H,ArH),6.81-6.79(d,1H,ArH), 2.44(s,3H,-CH3),1.93(brs,1H,-CH-),1.81(brs,1H,-CH-),0.91(brs,4H,-CH2CH2-),0.78(brs,4H,-CH2CH2-).MS(FAB)(M++1＝434)。
实施例50.2-(对环丙甲酰氨基苯胺基)-4-(2-环丙甲酰氨基-4-甲基噻唑-5-基) 吡啶
用对环丙甲酰氨基苯胺代替3-硝基苯胺，环丙基甲酰氯代替乙酰氯，参考实施例 18的操作过程，得到2-(对环丙甲酰氨基苯胺基)-4-(2-环丙甲酰氨基-4-甲基 噻唑-5-基)吡啶。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm):12.51(s,1H,-NH-), 10.03(s,1H,-NH-),9.02(s,1H,-NH-),8.14-8.12(d,1H,ArH),7.59-7.56(d,2H,ArH), 7.50-7.47(d,2H,ArH),6.86(s,1H,ArH),6.79-6.77(d,1H,ArH),2.45(s,3H,-CH3), 1.94(m,1H,-CH-),1.75(m,1H,-CH-),0.92(brs,4H,-CH2CH2-),0.77-0.75(m,4H, -CH2CH2-).MS(FAB)(M++1＝434)。
实施例51.2-(间环丙甲酰氨基苯胺基)-4-(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡 啶
将2-溴-4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶(270mg,1mmol)(542mg，2.0 mmol)正丁醇(5ml)中，然后加入间苯二胺(4.0mmol)和浓盐酸(0.33ml，4.0 mmol)，微波160℃反应15min，冷却至室温，将反应液倒入饱和碳酸钠水溶液 中，乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得2-间氨苯胺基 -4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.69(s,1H, -NH-),8.04-8.02(d,1H,ArH),7.19(s,2H,-NH2),6.94(s,1H,ArH),6.90-6.85(t,1H, ArH),6.76(s,2H,ArH),6.64-6.62(d,1H,ArH),6.14-6.11(d,1H,ArH),4.99(brs, 2H,-NH2),2.29(s,3H,-CH3).MS(FAB)(M++1＝298)
将2-间氨苯胺基-4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶(1equiv)溶于少量DMA 中，加入DMAP(3equiv)，滴加环丙甲酰氯(1.1equiv)，滴加完毕后升温至70 ℃反应至完全，冷却时室温，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，有固体析出， 过滤，柱层析既得2-(间环丙甲酰氨基苯胺基)-4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基) 吡啶。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm):10.09(s,1H,-NH),9.03(s,1H,-NH), 8.08(d,1H,ArH),7.92(s,1H,ArH),7.40(m,1H,ArH),7.22～7.13(m,4H,ArH,-NH2), 6.80(s,1H,ArH),6.69(d,1H,ArH),2.30(s,3H,-CH3),1.81(m,1H,-CH2CHCH2-), 0.79-0.77(m,4H,-CH2CHCH2-)；m/z366.1[M+H]+.
将2-(间环丙甲酰氨基苯胺基)-4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶(1equiv) 溶于少量DMA中，加入DMAP(3equiv)，滴加乙酰氯(1.1equiv)，滴加完毕 后升温至70℃反应至完全，冷却时室温，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液， 有固体析出，过滤既得产物2-(间环丙甲酰氨基苯胺基)-4-(2-乙酰氨基-4-甲 基噻唑-5-基)吡啶。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ(ppm):12.23(s,1H,-NH-), 10.11(s,1H,-NH-),9.12(s,1H,-NH-),8.17(s,1H,ArH),7.93(s,1H,ArH),7.43(s,1H, ArH),7.15(s,2H,ArH),6.95(s,1H,ArH),6.84(s,1H,ArH),2.45(s,3H,-CH3),2.16(s, 3H,-CH3),1.82(brs,1H,-CH-),0.79(brs,4H,-CH2CH2-).MS(FAB)(M++1＝408)。
实施例52.2-(间乙酰氨基苯胺基)-4-(乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
用间乙酰氨基苯胺代替3-硝基苯胺，参考实施例18的操作过程，得到2-(间乙 酰氨基苯胺基)-4-(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶。1HNMR(300MHz, DMSO-d6):δ12.23(s,1H,-NH-),9.86(s,1H,-NH-),9.14(s,1H,-NH-),8.16-8.15 (d,1H,ArH),7.93(s,1H,ArH),7.48-7.46(d,1H,ArH),7.19-7.09(m,2H,ArH),6.96 (s,1H,ArH),6.84-6.83(d,1H,ArH),2.45(s,3H,-CH3),2.16(s,3H,-CH3),2.04(s, 3H,-CH3).MS(FAB)(M++1＝382)。
实施例53.2-(间丙酰氨基苯胺基)-4-(2-丙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
将2-溴-4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶(270mg,1mmol)(542mg，2.0 mmol)正丁醇(5ml)中，然后加入间苯二胺(4.0mmol)和浓盐酸(0.33ml，4.0 mmol)，微波160℃反应15min，冷却至室温，将反应液倒入饱和碳酸钠水溶液 中，乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得2-间氨苯胺基 -4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.69(s,1H, -NH-),8.04-8.02(d,1H,ArH),7.19(s,2H,-NH2),6.94(s,1H,ArH),6.90-6.85(t,1H, ArH),6.76(s,2H,ArH),6.64-6.62(d,1H,ArH),6.14-6.11(d,1H,ArH),4.99(brs, 2H,-NH2),2.29(s,3H,-CH3).MS(FAB)(M++1＝298)
将2-间氨苯胺基-4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶(1equiv)溶于少量DMA 中，加入DMAP(3equiv)，滴加丙酰氯(2.2equiv)，滴加完毕后升温至70℃ 反应至完全，冷却时室温，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，有固体析出， 过滤，柱层析既得产物2-(间丙酰氨基苯胺基)-4-(2-丙酰氨基-4-甲基噻唑-5- 基)吡啶。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.18(s,1H,-NH-),9.78(s,1H,-NH-), 9.12(s,1H,-NH-),8.16-8.14(d,1H,ArH),7.92(s,1H,ArH),7.44-7.42(d,1H,ArH), 7.17-7.12(m,2H,ArH),6.94(s,1H,ArH),6.82-6.80(d,1H,ArH),2.45-2.40(m,5H, -CH2,-CH3),2.34-2.27(q,2H,-CH2),1.11-1.04(m,6H,-CH3).MS(FAB) (M++1＝410)。
实施例54.2-(3-异丙甲酰氨基苯胺基)-4-(2-异丙甲酰氨基-4-甲基噻唑-5-基) 吡啶
用3-异丙甲酰氨基苯胺代替3-硝基苯胺，异丙甲酰氯代替乙酰氯，参考实施例 18的操作过程，得到2-(3-异丙甲酰氨基苯胺基)-4-(2-异丙甲酰氨基-4-甲基 噻唑-5-基)吡啶。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.19(s,1H,-NH-),9.75(s,1H, -NH-),9.12(s,1H,-NH-),8.18-8.16(d,1H,ArH),7.95(s,1H,ArH),7.44-7.43(d, 1H,ArH),7.17-7.15(d,2H,ArH),6.95(s,1H,ArH),6.83-6.81(d,1H,ArH), 2.77-2.69(p,1H,-CH-),2.64-2.59(p,1H,-CH-),2.45(s,3H,-CH3),1.14-1.09(t, 12H,-CH3).MS(FAB)(M++1＝438)。
实施例55.2-(3-叔丁甲酰氨基苯胺基)-4-(2-叔丁甲酰氨基-4-甲基噻唑-5-基) 吡啶
用3-叔丁甲酰氨基苯胺代替3-硝基苯胺，叔丁甲酰氯代替乙酰氯，参考实施例 18的操作过程，得到2-3-叔丁甲酰氨基苯胺基)-4-(2-叔丁甲酰氨基-4-甲基噻 唑-5-基)吡啶。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.95(s,1H,-NH-),9.13(s,1H, -NH-),9.10(s,1H,-NH-),8.18-8.16(d,1H,ArH),7.92(s,1H,ArH),7.51-7.49(d, 1H,ArH),7.17-7.13(m,2H,ArH),6.95(s,1H,ArH),6.83-6.81(d,1H,ArH), 2.77-2.69(p,1H,-CH-),2.64-2.59(p,1H,-CH-),2.46(s,3H,-CH3),1.23(brs,18H, -CH3).MS(FAB)(M++1＝466)。
实施例56.2-(3-(3-甲基丁烯-2-酰氨基)苯胺基)-4-(2-(3-甲基丁烯-2-酰氨基)-4- 甲基噻唑-5-基)吡啶
用3-(3-甲基丁烯-2-酰氨基)苯胺代替3-硝基苯胺，3-甲基丁烯-2-酰氯代替乙酰氯， 参考实施例18的操作过程，得到2-(3-(3-甲基丁烯-2-酰氨基)苯胺基)-4-(2-(3- 甲基丁烯-2-酰氨基)-4-甲基噻唑-5-基)吡啶。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ 12.14(s,1H,-NH-),9.75(s,1H,-NH-),9.12(s,1H,-NH-),8.16-8.15(d,1H,ArH), 7.95(s,1H,ArH),7.51-7.49(d,1H,ArH),7.14(s,2H,ArH),6.97(s,1H,ArH),6.84 (s,1H,ArH),5.98-5.91(d,2H,＝CH),2.46(s,3H,-CH3),2.21(s,3H,-CH3),2.16(s, 3H,-CH3),1.91(s,3H,-CH3),1.86(s,3H,-CH3).MS(FAB)(M++1＝462)。
实施例57.2-(3-环丁甲酰氨基苯胺基)-4-(2-环丁甲酰氨基-4-甲基噻唑-5-基) 吡啶
用3-环丁甲酰氨基苯胺代替3-硝基苯胺，环丁甲酰氯代替乙酰氯，参考实施例 18的操作过程，得到2-(3-环丁甲酰氨基苯胺基)-4-(2-环丁甲酰氨基-4-甲基 噻唑-5-基)吡啶。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.10(s,1H,-NH-),9.65(s,1H, -NH-),9.13(s,1H,-NH-),8.18-8.15(m,1H,ArH),7.95(s,1H,ArH),7.44-7.43(d, 1H,ArH),7.15(s,2H,ArH),6.95(s,1H,ArH),6.83-6.82(d,1H,ArH),3.39-3.32(m, 1H,-CH-),3.28-3.22(m,1H,-CH-),2.44(brs,3H,-CH3),2.32-2.12(m,8H,-CH2-), 2.00-1.81(m,4H,-CH2-).MS(FAB)(M++1＝462)。
实施例58.2-(3-环丙甲酰氨基苯胺基)-4-(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡 啶
用3-环丙甲酰氨基苯胺代替3-硝基苯胺，参考实施例18的操作过程，得到2-(3- 环丙甲酰氨基苯胺基)-4-(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶。1HNMR(300MHz, DMSO-d6):δ12.23(s,1H,-NH-),10.11(s,1H,-NH-),9.13(s,1H,-NH-),8.17-8.15 (d,1H,ArH),7.94(s,1H,ArH),7.43(s,1H,ArH),7.15(s,2H,ArH),6.95(s,1H, ArH),6.84-6.82(d,1H,ArH),2.45(s,3H,-CH3),2.16(s,3H,-CH3),1.82(s,1H, -CH-),0.79(brs,4H,-CH2CH2-).MS(FAB)(M++1＝408)。
实施例59.2-(3-环丙甲酰氨基苯胺基)-4-(2-环丙甲酰氨基-4-甲基噻唑-5-基) 吡啶
用3-环丙甲酰氨基苯胺代替3-硝基苯胺，环丙甲酰氯代替乙酰氯，参考实施例 18的操作过程，得到2-(3-环丙甲酰氨基苯胺基)-4-(2-环丙甲酰氨基-4-甲基 噻唑-5-基)吡啶。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.51(s,1H,-NH-),10.11(s,1H, -NH-),9.12(s,1H,-NH-),8.15(s,1H,ArH),7.93(s,1H,ArH),7.42(s,1H,ArH), 7.14(s,2H,ArH),6.94(s,1H,ArH),6.81(s,1H,ArH),2.45(s,3H,-CH3),1.94(s, 1H,-CH-),1.81(s,1H,-CH-),1.82(m,1H,-CH-),0.92(brs,4H,-CH2CH2-),0.79 (brs,4H,-CH2CH2-).MS(FAB)(M++1＝434)。
实施例60.2-(3-环丙甲酰氨基苯胺基)-4-(2-异丁甲酰氨基-4-甲基噻唑-5-基) 吡啶
用3-环丙甲酰氨基苯胺代替3-硝基苯胺，异丁甲酰氯代替乙酰氯，参考实施例 18的操作过程，得到2-(3-环丙甲酰氨基苯胺基)-4-(2-异丁甲酰氨基-4-甲基 噻唑-5-基)吡啶。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.21(s,1H,-NH-),10.11(s,1H, -NH-),9.12(s,1H,-NH-),8.17-8.15(d,1H,ArH),7.93(s,1H,ArH),7.42(s,1H, ArH),7.14(s,2H,ArH),6.95(s,1H,ArH),6.84-6.82(d,1H,ArH),2.45(s,3H, -CH3),2.34-2.31(d,2H,-CH2-),2.11-2.07(m,1H,-CH-),1.82(m,1H,-CH-), 0.93-0.91(d,6H,-CH3),0.79(brs,4H,-CH2CH2-).MS(FAB)(M++1＝450)。
实施例61.2-(3-环丙甲酰氨基苯胺基)-4-(2-(3-甲基丁烯-2-酰氨基)-4-甲基噻 唑-5-基)吡啶
用3-环丙甲酰氨基苯胺代替3-硝基苯胺，3-甲基丁烯-2-酰氯代替乙酰氯，参考 实施例18的操作过程，得到2-(3-环丙甲酰氨基苯胺基)-4-(2-(3-甲基丁烯-2- 酰氨基)-4-甲基噻唑-5-基)吡啶。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.21(s,1H, -NH-),10.11(s,1H,-NH-),9.12(s,1H,-NH-),8.17-8.15(d,1H,ArH),7.93(s,1H, ArH),7.42(brs,1H,ArH),7.16-7.14(m,2H,ArH),6.97(s,1H,ArH),6.84-6.83(d, 1H,ArH),5.98(s,1H,＝CH),2.45(s,3H,-CH3),2.21(s,3H,-CH3),1.91(s,3H, -CH3),1.82(m,1H,-CH-),0.79(m,4H,-CH2CH2-).MS(FAB)(M++1＝448)。
实施例62.2-(3-环丙甲酰氨基苯胺基)-4-(2-环戊基甲酰氨基-4-甲基噻唑-5- 基)吡啶
用3-环丙甲酰氨基苯胺代替3-硝基苯胺，环戊基甲酰氯代替乙酰氯，参考实施 例18的操作过程，得到2-(3-环丙甲酰氨基苯胺基)-4-(2-环戊基甲酰氨基-4- 甲基噻唑-5-基)吡啶。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.21(s,1H,-NH-),10.11 (s,1H,-NH-),9.12(s,1H,-NH-),8.17(s,1H,ArH),7.93(s,1H,ArH),7.43(s,1H, ArH),7.15(s,2H,ArH),6.95(s,1H,ArH),6.82(s,1H,ArH),2.92(m,1H,-CH-), 2.45(s,3H,-CH3),1.87-1.57(m,9H,-CH2-,-CH-),0.79(brs,4H,-CH2CH2-). MS(FAB)(M++1＝462)。
实施例63.2-(3-环丙甲酰氨基苯胺基)-4-(2-对甲苯甲酰氨基-4-甲基噻唑-5- 基)吡啶
用3-环丙甲酰氨基苯胺代替3-硝基苯胺，对甲苯甲酰氯代替乙酰氯，参考实施 例18的操作过程，得到2-(3-环丙甲酰氨基苯胺基)-4-(2-对甲苯甲酰氨基-4- 甲基噻唑-5-基)吡啶。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.71(s,1H,-NH-),10.12 (s,1H,-NH-),9.15(s,1H,-NH-),8.19-8.18(d,1H,ArH),8.04-8.02(d,2H,ArH), 7.95(s,1H,ArH),7.45-7.44(d,1H,ArH),7.37-7.35(d,2H,ArH),7.16(s,2H,ArH), 7.00(s,1H,ArH),6.88-6.87(d,1H,ArH),2.51(s,3H,-CH3),2.40(s,3H,-CH3), 1.83(brs,1H,-CH-),0.79-0.77(m,4H,-CH2CH2-).MS(FAB)(M++1＝484)。
实施例64.2-(3-环丙甲酰氨基苯胺基)-4-(2-苯乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基) 吡啶
用3-环丙甲酰氨基苯胺代替3-硝基苯胺，苯乙酰氯代替乙酰氯，参考实施例18 的操作过程，得到2-(3-环丙甲酰氨基苯胺基)-4-(2-苯乙酰氨基-4-甲基噻唑-5- 基)吡啶。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.51(s,1H,-NH-),10.11(s,1H,-NH-), 9.13(s,1H,-NH-),8.15(s,1H,ArH),7.93(s,1H,ArH),7.42-7.14(m,8H,ArH),6.94 (s,1H,ArH),6.80(s,1H,ArH),3.78(s,2H,-CH2-),2.45(s,3H,-CH3),1.81(brs,1H, -CH-),0.79(brs,4H,-CH2CH2-).MS(FAB)(M++1＝484)。
实施例65.2-(3-硝基苯胺基)-4-(2-三氟乙酰胺基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
用三氟乙酰氯代替乙酰氯，参考实施例18的操作过程，得到2-(3-硝基苯胺基) -4-(2-三氟乙酰胺基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): δ(ppm):9.77(s,1H,-NH),8.85(s,1H,ArH),8.32-8.31(d,1H,ArH),7.99-7.97(d,1H, ArH),7.75-7.73(d,1H,ArH),7.58-7.54(t,1H,ArH),7.00-6.99(m,2H,ArH),2.47(s, 3H,-CH3).MS(FAB)(M++1＝424)。
实施例66.2-(3-硝基苯胺基)-4-(2-环丙甲酰胺基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
用环丙基甲酰氯代替乙酰氯，参考实施例18的操作过程，得到2-(3-硝基苯胺 基)-4-(2-环丙甲酰胺基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): δ(ppm):9.65(s,1H,-NH),8.85(s,1H,ArH),8.20-8.19(d,1H,ArH),7.99-7.97(d,1H, ArH),7.72-7.70(d,1H,ArH),7.55-7.51(t,1H,ArH),6.93(s,1H,ArH),6.90-6.89(d, 1H,ArH),2.43(s,3H,-CH3),1.78(brs,1H,-CH2CHCH2-),0.82-0.77(m,4H, -CH2CHCH2-).MS(FAB)(M++1＝396)。
实施例67.2-(3-硝基苯胺基)-4-(2-异丙甲酰胺基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
用异丙基甲酰氯代替乙酰氯，参考实施例18的操作过程，得到2-(3-硝基苯胺 基)-4-(2-异丙甲酰胺基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6): δ(ppm):12.23(s,1H,-NH),9.71(s,1H,-NH),8.85(s,1H,ArH),8.28-8.27(d,1H,ArH), 8.00-7.98(d,1H,ArH),7.74-7.72(d,1H,ArH),7.57-7.53(t,1H,ArH),6.98(s,1H, ArH),6.96-6.95(d,1H,ArH),2.78-2.73(m,1H,-CH-),2.47(s,3H,-CH3),1.14(brs, 6H,CH3CHCH3).MS(FAB)(M++1＝398)。
实施例68.2-(3-氨基苯胺基)-4-(2-环丙甲酰胺基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
用3-氨基苯胺代替3-硝基苯胺，环丙基甲酰氯代替乙酰氯，参考实施例18的操 作过程，得到2-(3-氨基苯胺基)-4-(2-环丙甲酰胺基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):12.50(s,1H,-NH),9.79(s,1H,-NH),8.85(s, 1H,ArH),8.13-8.12(d,1H,ArH),6.95(s,1H,ArH),6.91-6.87(m,2H,ArH), 6.78-6.75(m,2H,ArH),6.93(s,1H,ArH),6.16-6.14(d,1H,ArH),4.95(s,2H,-NH2), 2.44(s,3H,-CH3),1.95-1.92(m,1H,-CH2CHCH2-),0.93-0.89(m,4H,-CH2CHCH2-). MS(FAB)(M++1＝366)。
实施例69.2-(3-氨基苯胺基)-4-(2-异丙甲酰胺基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶
用3-氨基苯胺代替3-硝基苯胺，异丙基甲酰氯代替乙酰氯，参考实施例18的操 作过程，得到2-(3-氨基苯胺基)-4-(2-异丙甲酰胺基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):12.18(s,1H,-NH),8.79(s,1H,-NH), 8.13-8.12(d,1H,ArH),6.95(s,1H,ArH),6.92-6.88(m,2H,ArH),6.79-6.77(m,2H, ArH),6.16-6.14(d,1H,ArH),4.96(brs,2H,-NH2),2.75-2.72(m,1H,-CH-),2.44(s, 3H,-CH3),1.14-1.12(m,6H,CH3CHCH3).MS(FAB)(M++1＝368)。
实施例70.2-(3-三氟乙酰氨基苯胺基)-4-(2-三氟乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基) 吡啶
用3-三氟乙酰氨基苯胺代替3-硝基苯胺，三氟乙酰氯代替乙酰氯，参考实施例 18的操作过程，得到2-(3-三氟乙酰氨基苯胺基)-4-(2-三氟乙酰氨基-4-甲基 噻唑-5-基)吡啶。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.26(s,1H,-NH-),9.52(s,1H, -NH-),8.26-8.24(d,1H,ArH),8.12(s,1H,ArH),7.62-7.60(d,1H,ArH),7.33-7.22(t, 1H,ArH),7.24-7.22(d,1H,ArH),7.05(s,1H,ArH),6.93-6.92(d,1H,ArH), 6.14-6.11(d,1H,ArH),2.29(s,3H,-CH3)；ESI-MS:[M+H]+490。
实施例71.2-(3-三氟乙酰氨基苯胺基)-4-(2-环丙甲酰氨基-4-甲基噻唑-5-基) 吡啶
用3-三氟乙酰氨基苯胺代替3-硝基苯胺，环丙基甲酰氯代替乙酰氯，参考实施 例18的操作过程，得到2-(3-三氟乙酰氨基苯胺基)-4-(2-环丙甲酰氨基-4-甲 基噻唑-5-基)吡啶。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.53(s,1H,-NH-),11.21(s, 1H,-NH-),9.28(s,1H,-NH-),8.19-8.08(m,2H,ArH),8.09(s,1H,ArH),7.59(brs, 1H,ArH),7.28(brs,1H,ArH),7.19(brs,1H,ArH),6.95(s,1H,ArH),6.85(brs,1H, ArH),2.46(s,3H,-CH3),1.96(brs,1H,-CH-),0.92(s,4H,-CH2-)；ESI-MS:[M+H]+462。
实施例72.2-(3-三氟乙酰氨基苯胺基)-4-(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡 啶
用3-三氟乙酰氨基苯胺代替3-硝基苯胺，参考实施例18的操作过程，得到2-(3- 三氟乙酰氨基苯胺基)-4-(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶。1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ12.23(s,1H,-NH-),11.20(s,1H,-NH-),9.28(s,1H,-NH-),8.19-8.18 (d,1H,ArH),8.09(s,1H,ArH),7.60-7.58(d,1H,ArH),7.30-7.26(t,1H,ArH), 7.19-7.17(d,1H,ArH),6.97(s,1H,ArH),6.87-6.86(d,1H,ArH),2.46(s,3H,-CH3), 2.16(s,3H,-CH3)；ESI-MS:[M+H]+436。
实施例73.2-(3-环丁甲酰氨基苯胺基)-4-(2-环丙甲酰氨基-4-甲基噻唑-5-基) 吡啶
将2-溴-4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶(270mg,1mmol)(542mg，2.0 mmol)正丁醇(5ml)中，然后加入间硝基苯胺(4.0mmol)和浓盐酸(0.33ml，4.0 mmol)，微波160℃反应15min，冷却至室温，将反应液倒入饱和碳酸钠水溶液 中，乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得2-间硝基苯胺 基-4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.65(s,1H, -NH-),8.83(s,1H,ArH),8.17-8.15(d,1H,ArH),7.97-7.94(d,1H,ArH),7.71-7.68 (d,1H,ArH),7.54-7.48(t,1H,ArH),7.27(s,2H,-NH2),6.82-6.78(m,2H,ArH), 2.31(s,3H,-CH3).ESI-MS:[M+H]+328
将2-间硝基苯胺基-4-(2-氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶(1equiv)溶于少量 DMA中，加入DMAP(3equiv)，滴加环丙甲酰氯(1.1equiv)，滴加完毕后升温 至70℃反应至完全，冷却时室温，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，有固 体析出，过滤既得产物2-间硝基苯胺基-4-(2-环丙甲酰胺基-4-甲基噻唑-5-基) 吡啶。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):9.65(s,1H,-NH),8.85(s,1H,ArH), 8.20-8.19(d,1H,ArH),7.99-7.97(d,1H,ArH),7.72-7.70(d,1H,ArH),7.55-7.51(t,1H, ArH),6.93(s,1H,ArH),6.90-6.89(d,1H,ArH),2.43(s,3H,-CH3),1.78(brs,1H,- CH2CHCH2-),0.82-0.77(m,4H,-CH2CHCH2-).ESI-MS:[M+H]+396
将铁粉(5.0equiv)置于2ml2NHCl溶液中搅拌5min，然后加入2-间硝基苯 胺基-4-(2-环丙甲酰胺基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶(1.0equiv)的甲醇溶液，升温回 流至反应完全，冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和反应液，乙酸乙酯萃 取3次，合并有机层，干燥浓缩得2-间氨基苯胺基-4-(2-环丙甲酰胺基-4-甲基 噻唑-5-基)吡啶。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm):12.50(s,1H,-NH),9.79(s, 1H,-NH),8.85(s,1H,ArH),8.13-8.12(d,1H,ArH),6.95(s,1H,ArH),6.91-6.87(m, 2H,ArH),6.78-6.75(m,2H,ArH),6.93(s,1H,ArH),6.16-6.14(d,1H,ArH),4.95(s, 2H,-NH2),2.44(s,3H,-CH3),1.95-1.92(m,1H,-CH2CHCH2-),0.93-0.89(m,4H, -CH2CHCH2-).ESI-MS:[M+H]+366
将2-间氨基苯胺基-4-(2-环丙甲酰胺基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶(1.0equiv) 溶于少量DMA中，加入DMAP(3.0equiv)，滴加环丁甲酰氯(1.1equiv)，滴加完 毕后升温至70℃，反应至完全，冷却至室温，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水 溶液，有固体析出，过滤，柱层析得2-(3-环丁甲酰氨基苯胺基)-4-(2-环丙甲 酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)吡啶。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.51(s,1H, -NH-),9.64(s,1H,-NH-),9.11(s,1H,-NH-),8.16-8.15(d,1H,ArH),7.94(s,1H, ArH),7.43-7.42(d,1H,ArH),7.14(brs,2H,ArH),6.94(s,1H,ArH),6.82-6.81(d, 1H,ArH),3.26-3.22(m,1H,-CH-),2.45(s,3H,-CH3),2.25-2.18(m,2H,-CH2-), 2.11-2.08(m,2H,-CH2-),1.96-1.90(m,2H,-CH2-),1.82-1.79(m,1H,-CH-), 0.94-0.92(brs,4H,-CH2-)；ESI-MS:[M+H]+448。
实施例74.2-(3-三氟乙酰氨基苯胺基)-4-(2-环丁甲酰氨基-4-甲基噻唑-5-基) 吡啶
用3-三氟乙酰氨基苯胺代替3-硝基苯胺，环丁基甲酰氯代替乙酰氯，参考实施 例18的操作过程，得到2-(3-三氟乙酰氨基苯胺基)-4-(2-环丁甲酰氨基-4-甲 基噻唑-5-基)吡啶。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.11(s,1H,-NH-),11.20(s, 1H,-NH-),9.28(s,1H,-NH-),8.19-8.18(d,1H,ArH),8.09(s,1H,ArH),7.60-7.58 (d,1H,ArH),7.30-7.26(t,1H,ArH),7.19-7.17(d,1H,ArH),6.96(s,1H,ArH), 6.87-6.86(d,1H,ArH),3.38-3.34(m,1H,-CH-),2.45(s,3H,-CH3),2.26-2.14(m, 4H,-CH2-),1.96-1.82(m,2H,-CH2-)；ESI-MS:[M+H]+476。
实施例75.2-(3-环丁甲酰氨基苯胺基)-4-(2-异丙甲酰氨基-4-甲基噻唑-5-基) 吡啶
用3-环丁甲酰氨基苯胺代替3-硝基苯胺，异丙基甲酰氯代替乙酰氯，参考实施 例18的操作过程，得到2-(3-环丁甲酰氨基苯胺基)-4-(2-异丙甲酰氨基-4-甲 基噻唑-5-基)吡啶。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.19(s,1H,-NH-),9.65(s, 1H,-NH-),9.12(s,1H,-NH-),8.17-8.16(d,1H,ArH),7.95(s,1H,ArH),7.43(s,1H, ArH),7.15(brs,2H,ArH),6.95(s,1H,ArH),6.83(s,1H,ArH),3.26-3.22(m,1H, -CH-),2.75-2.72(m,1H,-CH-),2.45(s,3H,-CH3),2.25-2.20(m,2H,-CH2-),2.11 (brs,2H,-CH2-),1.96-1.90(m,2H,-CH2-),1.14-1.12(brs,6H,-CH3)；ESI-MS: [M+H]+450。
实施例76.2-(3-环丙甲酰氨基苯胺基)-4-(2-三氟乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基) 吡啶
用3-环丙甲酰氨基苯胺代替3-硝基苯胺，三氟乙酰氯代替乙酰氯，参考实施例 18的操作过程，得到2-(3-环丙甲酰氨基苯胺基)-4-(2-三氟乙酰氨基-4-甲基 噻唑-5-基)吡啶。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H,-NH-),9.27(s,1H, -NH-),8.22-8.20(d,1H,ArH),7.94(s,1H,ArH),7.43-7.41(d,1H,ArH),7.16(brs, 2H,ArH),6.97(s,1H,ArH),6.89-6.87(d,1H,ArH),2.46(s,3H,-CH3),1.82(m,1H, -CH-),0.79-0.77(m,4H,-CH2CH2-)；ESI-MS:[M+H]+462。
药理活性
体外活性评价：
MTT法测定肿瘤细胞存活率
将对数生长期的细胞用胰酶消化后配制成浓度为0.8～2×104细胞/ml的细 胞液，按1000个/孔接种于96孔板，每孔加100μl。次日加入含不同浓度药 物及相应溶剂对照的新鲜培养基，每孔加100μl(DMSO终浓度<0.5％)，每 药设5～7个剂量组，每组至少设三个平行孔，于37℃继续培养120hr后， 弃上清，每孔加100μl新鲜配制的含0.5mg/mlMTT的无血清培养基，继续培 养4hr，弃培养上清，每孔加200μlDMSO溶解MTT甲簪沉淀，用微型振荡 器振荡混匀，用MK3型酶标仪在参考波长450nm，检测波长570nm条件下 测定光密度值(OD)，以溶剂对照处理的肿瘤细胞为对照组，用下面公式计算 药物对肿瘤细胞的抑制率，并按中效方程计算IC50：
MTT筛选结果