含2-苯胺基-4-噻唑基吡啶衍生物及其制法和药物组合物与用途.pdf

1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410571559.X (22)申请日 2014.10.23 C07D 417/04(2006.01) A61K 31/5377(2006.01) A61K 31/4439(2006.01) A61K 31/496(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01) (71)申请人 中国医学科学院药物研究所 地址 100050 北京市宣武区南纬路甲 2 号 (72)发明人 冯志强 陈晓光 李燕 张莉婧 (74)专利代理机构 北京三高永信知识产权代理 有限责任公司 11138 代理人 滕一

2、斌 (54) 发明名称 含2-苯胺基-4-噻唑基吡啶衍生物及其制法 和药物组合物与用途 (57) 摘要 本发明涉及式 I 所示的 2- 苯胺基 -4- 噻 唑基吡啶衍生物， 其可药用盐， 及其制备方 法， 含有一个或多个这化合物的组合物， 和 该 类 化 合 物 在 治 疗 肿 瘤 疾 病 方 面 的 用 途。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书16页 说明书51页 CN 105585565 A 2016.05.18 CN 105585565 A 1/16 页 2 1.式 I 所示的 2- 苯胺基 -4- 噻唑基吡啶衍生物， 其可药用

3、盐 ； 式中 : R1选自氢、 卤素、 氰基、 硝基、 羧基、 甲磺酰基、 氨磺酰基、 甲膦酰基、 C1-C6 烷基、 取代的 C1-C6烷基、 羟基、 C1-C6烷氧基、 取代的C1-C6烷氧基、 氨基、 C1-C6烷胺基、 取代的C1-C6烷 胺基、 C1-C6 杂环基、 取代的 C1-C6 杂环基、 C1-C6 烷酰胺基、 取代的 C1-C6 烷酰胺基、 C2-C6 不饱和烷酰胺基、 取代的C2-C6不饱和烷酰胺基、 C3-C6环烷酰胺基、 取代的C3-C6环烷酰胺 基、 C1-C6 杂环酰胺基、 取代的 C1-C6 杂环酰胺基， 其中取代基选自 ： 卤素、 羟基、 氰基、 C1-C6

4、烷基、 苯甲酰基、 二 (C1-C6 烷基 ) 氨基、 甲氧基， 三氟甲基、 三氟甲氧基、 甲磺酰基 ； n 选自 1、 2、 3、 4、 5 ； R2和R3分别独立的选自氢、 C1-C6烷基、 取代的C1-C6烷基、 C3-C6环烷基、 取代的C3-C6 环烷基、 C1-C8 烷酰基、 取代的 C1-C8 烷酰基、 C2-C8 不饱和烷酰基、 取代的 C2-C8 不饱和烷 酰基、 C3-C6 环烷甲酰基、 取代的 C3-C6 环烷甲酰基、 C1-C6 杂环甲酰基、 取代的 C1-C6 杂环 甲酰基、 C5-C8 芳环甲酰基、 取代的 C5-C8 芳环甲酰基、 C6-C12 芳环烷酰基、 取代

5、的 C6-C12 芳环烷酰基， 其中取代基选自 ： 卤素、 羟基、 氰基、 C1-C6 烷基、 苯甲酰基、 二 (C1-C6 烷基 ) 氨 基、 甲氧基， 三氟甲基、 三氟甲氧基、 甲磺酰基。 2.根据权利要求 1 的化合物及其可药用盐， 其特征在于， R1选自氢、 氟、 氯、 溴、 氰基、 硝基、 羧基、 甲磺酰基、 氨磺酰基、 C1-C6 烷基、 取代的 C1-C6 烷基、 羟基、 C1-C6 烷氧基、 取代的 C1-C6 烷氧基、 氨基、 C1-C6 烷胺基、 取代的 C1-C6 烷胺基、 C1-C6 杂环基、 取代的 C1-C6 杂环基、 C1-C6 烷酰胺基、 取代的 C1-C6 烷

6、酰胺基、 C2-C6 不饱 和烷酰胺基、 取代的 C2-C6 不饱和烷酰胺基、 C3-C6 环烷酰胺基、 取代的 C3-C6 环烷酰胺基、 C1-C6 杂环酰胺基、 、 取代的 C1-C6 杂环酰胺基， 其中取代基选自 ： 卤素、 羟基、 氰基、 甲基、 乙 基、 异丙基、 叔丁基、 苯甲酰基、 二甲基氨基、 甲氧基， 三氟甲基、 三氟甲氧基、 甲磺酰基 ； n 选自 1、 2、 3、 4 ； R2和R3分别独立的选自氢、 C1-C6烷基、 取代的C1-C6烷基、 C3-C6环烷基、 取代的C3-C6 环烷基、 C1-C8 烷酰基、 取代的 C1-C8 烷酰基、 C2-C8 不饱和烷酰基、 取

7、代的 C2-C8 不饱和烷 酰基、 C3-C6 环烷甲酰基、 取代的 C3-C6 环烷甲酰基、 C1-C6 杂环甲酰基、 取代的 C1-C6 杂环 甲酰基、 苯甲酰基、 取代的苯甲酰基、 苯基 C1-C6 烷酰基、 取代的苯基 C1-C6 烷酰基， 其中取 代基选自 ： 氟、 氯、 溴、 羟基、 氰基、 甲基、 乙基、 异丙基、 叔丁基、 苯甲酰基、 二甲氨基、 二乙氨 基、 甲氧基， 三氟甲基、 三氟甲氧基、 甲磺酰基。 3.根据权利要求 2 的化合物及其可药用盐， 其特征在于， R1选自氢、 氟、 氯、 溴、 氰基、 硝基、 羧基、 甲磺酰基、 氨磺酰基、 甲基、 乙基、 异丙基、 叔丁

8、基、 三氟甲基、 二甲氨基甲基、 羟甲基、 羟基、 甲氧基、 异丙氧基、 三氟甲氧基、 甲氧乙氧基、 氨 权 利 要 求 书 CN 105585565 A 2 2/16 页 3 基、 甲胺基、 二甲基氨基、 二乙氨基、 羟乙胺基、 吗啉基、 哌嗪基、 哌啶基、 N- 甲基哌嗪基、 甲 酰胺基、 乙酰胺基、 丙酰胺基、 异丙酰胺基、 丁酰胺基、 异丁酰胺基、 新戊酰胺基、 戊酰胺基、 异戊酰胺基、 2， 2- 二甲基丁酰胺基、 三氟乙酰胺基、 羟乙酰胺基、 甲氧乙酰胺基、 二甲基氨基 乙酰胺基、 烯丙酰胺基、 3， 3- 二甲基烯丙酰胺基、 丁烯 -2- 酰胺基、 丙炔酰胺基、 丁炔 -2- 酰

9、 胺基、 环丙基甲酰胺基、 环丁基甲酰胺基、 环戊基甲酰胺基、 环己基甲酰胺基、 2- 哌啶甲酰胺 基、 4- 哌啶甲酰胺基、 甲基哌啶甲酰胺基、 异丙基哌啶甲酰胺基 ； n 选自 1、 2、 3、 4 ； R2和 R 3分别独立的选自氢、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 叔丁基、 羟乙基、 二甲胺乙基、 甲 氧乙基、 环丙基、 环丁基、 环戊基、 甲酰基、 乙酰基、 丙酰基、 异丙酰基、 丁酰基、 异丁酰基、 新 戊酰基、 戊酰基、 异戊酰基、 己酰基、 2， 2- 二甲基丁酰基、 三氟乙酰基、 2- 二氟丙酰酰、 羟乙 酰基、 氨乙酰基、 甲氧乙酰基、 二甲基氨基乙酰基、 烯丙酰基、 丁

10、烯 -2- 酰基、 丁烯 -3- 酰基、 3， 3- 二甲基烯丙酰基、 己二烯 -2， 4- 酰基、 丙炔酰基、 3- 异丙基丙炔酰基、 3- 叔丁基丙炔酰 基、 丁炔 -2- 酰基、 环丙基甲酰基、 环丁基甲酰基、 环戊基甲酰基、 环己基甲酰基、 2- 哌啶甲 酰基、 4- 哌啶甲酰基、 甲基哌啶甲酰基、 异丙基哌啶甲酰基、 苯甲酰基、 间氟苯甲酰基、 间氯 苯甲酰基、 对氟苯甲酰基、 对氯苯甲酰基、 间氟对氯苯甲酰基、 邻氟苯甲酰基、 对甲基苯甲酰 基、 对氰基苯甲酰基、 对二甲氨基苯甲酰基、 对羟基苯甲酰基、 对甲氧基苯甲酰基、 对羟基间 甲氧基苯甲酰基、 间三氟甲基苯甲酰基、 对三氟甲

11、基苯甲酰基、 间氰基苯甲酰基、 苯乙酰基、 间氟苯乙酰基、 间氯苯乙酰基、 对氯间氟苯乙酰基、 间氰基苯乙酰基。 4.根据权利要求 3 的化合物及其可药用盐， 其特征在于， R1选自氢、 氟、 氯、 溴、 氰基、 羧基、 甲磺酰基、 甲基、 乙基、 异丙基、 叔丁基、 三氟甲基、 二 甲氨基甲基、 羟甲基、 羟基、 甲氧基、 异丙氧基、 三氟甲氧基、 甲氧乙氧基、 氨基、 甲胺基、 二甲 基氨基、 二乙氨基、 羟乙胺基、 吗啉基、 哌嗪基、 哌啶基、 N- 甲基哌嗪基、 甲酰胺基、 乙酰胺基、 丙酰胺基、 异丙酰胺基、 丁酰胺基、 异丁酰胺基、 新戊酰胺基、 戊酰胺基、 异戊酰胺基、 2， 2

12、- 二 甲基丁酰胺基、 三氟乙酰胺基、 羟乙酰胺基、 甲氧乙酰胺基、 二甲基氨基乙酰胺基、 烯丙酰胺 基、 3， 3- 二甲基烯丙酰胺基、 丁烯 -2- 酰胺基、 丙炔酰胺基、 丁炔 -2- 酰胺基、 环丙基甲酰胺 基、 环丁基甲酰胺基、 环戊基甲酰胺基、 环己基甲酰胺基、 4- 哌啶甲酰胺基、 甲基哌啶甲酰胺 基、 异丙基哌啶甲酰胺基 ； n 选自 1、 2、 3、 4 ； R2和 R 3分别独立的选自氢、 甲基、 乙基、 异丙基、 羟乙基、 二甲胺乙基、 甲氧乙基、 环丙 基、 环丁基、 甲酰基、 乙酰基、 丙酰基、 异丙酰基、 丁酰基、 异丁酰基、 新戊酰基、 戊酰基、 异戊 酰基、 己

13、酰基、 2， 2- 二甲基丁酰基、 三氟乙酰基、 2- 二氟丙酰酰、 羟乙酰基、 氨乙酰基、 甲氧 乙酰基、 二甲基氨基乙酰基、 烯丙酰基、 丁烯-2-酰基、 丁烯-3-酰基、 3， 3-二甲基烯丙酰基、 己二烯 -2， 4- 酰基、 丙炔酰基、 3- 异丙基丙炔酰基、 3- 叔丁基丙炔酰基、 丁炔 -2- 酰基、 环 丙基甲酰基、 环丁基甲酰基、 环戊基甲酰基、 环己基甲酰基、 2- 哌啶甲酰基、 4- 哌啶甲酰基、 甲基哌啶甲酰基、 异丙基哌啶甲酰基、 苯甲酰基、 间氟苯甲酰基、 间氯苯甲酰基、 对氟苯甲酰 基、 对氯苯甲酰基、 间氟对氯苯甲酰基、 邻氟苯甲酰基、 对甲基苯甲酰基、 对氰基

14、苯甲酰基、 对二甲氨基苯甲酰基、 对羟基苯甲酰基、 对甲氧基苯甲酰基、 对羟基间甲氧基苯甲酰基、 间 三氟甲基苯甲酰基、 对三氟甲基苯甲酰基、 间氰基苯甲酰基、 苯乙酰基、 间氟苯乙酰基、 间氯 苯乙酰基、 对氯间氟苯乙酰基。 权 利 要 求 书 CN 105585565 A 3 3/16 页 4 5.根据权利要求 4 的化合物及其可药用盐， 其特征在于， R1选自氢、 氟、 氯、 溴、 氰基、 羧基、 甲磺酰基、 甲基、 异丙基、 叔丁基、 三氟甲基、 二甲氨基 甲基、 羟甲基、 羟基、 甲氧基、 异丙氧基、 三氟甲氧基、 氨基、 甲胺基、 二甲基氨基、 二乙氨基、 羟乙胺基、 吗啉基、 哌

15、嗪基、 哌啶基、 N- 甲基哌嗪基、 甲酰胺基、 乙酰胺基、 丙酰胺基、 异丙酰 胺基、 丁酰胺基、 异丁酰胺基、 新戊酰胺基、 戊酰胺基、 异戊酰胺基、 2， 2- 二甲基丁酰胺基、 三 氟乙酰胺基、 羟乙酰胺基、 甲氧乙酰胺基、 二甲基氨基乙酰胺基、 烯丙酰胺基、 3， 3- 二甲基烯 丙酰胺基、 丁烯 -2- 酰胺基、 丙炔酰胺基、 丁炔 -2- 酰胺基、 环丙基甲酰胺基、 环丁基甲酰胺 基、 环戊基甲酰胺基、 环己基甲酰胺基、 4- 哌啶甲酰胺基、 甲基哌啶甲酰胺基、 异丙基哌啶甲 酰胺基 ； n 选自 1、 2、 3、 4 ； R2和 R 3分别独立的选自氢、 甲基、 乙基、 异丙基

16、、 羟乙基、 二甲胺乙基、 甲氧乙基、 环丙 基、 环丁基、 甲酰基、 乙酰基、 丙酰基、 异丙酰基、 丁酰基、 异丁酰基、 新戊酰基、 戊酰基、 异戊 酰基、 己酰基、 2， 2- 二甲基丁酰基、 三氟乙酰基、 2- 二氟丙酰基、 羟乙酰基、 氨乙酰基、 甲氧 乙酰基、 二甲基氨基乙酰基、 烯丙酰基、 丁烯-2-酰基、 丁烯-3-酰基、 3， 3-二甲基烯丙酰基、 己二烯 -2， 4- 酰基、 丙炔酰基、 3- 异丙基丙炔酰基、 丁炔 -2- 酰基、 环丙基甲酰基、 环丁基甲 酰基、 环戊基甲酰基、 环己基甲酰基、 2- 哌啶甲酰基、 4- 哌啶甲酰基、 甲基哌啶甲酰基、 异丙 基哌啶甲酰基

17、、 苯甲酰基、 间氟苯甲酰基、 间氯苯甲酰基、 对氟苯甲酰基、 对氯苯甲酰基、 间 氟对氯苯甲酰基、 邻氟苯甲酰基、 对甲基苯甲酰基、 对氰基苯甲酰基、 对二甲氨基苯甲酰基、 对羟基苯甲酰基、 对甲氧基苯甲酰基、 对羟基间甲氧基苯甲酰基、 间三氟甲基苯甲酰基、 对 三氟甲基苯甲酰基、 间氰基苯甲酰基、 苯乙酰基、 间氟苯乙酰基、 间氯苯乙酰基、 对氯间氟苯 乙酰基。 6.根据权利要求 1-5 中任一项的化合物及其可药用盐， 所述的化合物选自如下群组 ： 2-( 间三氟甲基苯胺基 )-4-(2- 氨基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 2-(2- 氯 -6- 甲基苯胺基 )-4-(2- 氨

18、基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 2-(2- 氟苯胺基 )-4-(2- 氨基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 2-(2， 4- 二氟苯胺基 )-4-(2- 氨基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 权 利 要 求 书 CN 105585565 A 4 4/16 页 5 2-(2- 溴 -4- 氟苯胺基 )-4-(2- 氨基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 2-(2- 甲氧基 -4-N- 甲基哌嗪苯胺基 )-4-(2- 氨基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 2-(4- 吗啉苯胺基 )-4-(2- 氨基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 2-(4-( 环

19、丙甲酰胺基 ) 苯胺基 )-4-(2- 氨基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 2-(3， 4， 5- 三甲氧基苯胺基 )-4-(2- 氨基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 2-(4- 二甲胺基苯胺基 )-4-(2- 氨基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 2-(3- 环丙甲酰胺基苯胺基 )-4-(2- 氨基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 2-(4-(N- 甲基哌嗪基 ) 苯胺基 )-4-(2- 氨基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 权 利 要 求 书 CN 105585565 A 5 5/16 页 6 2-( 间硝基苯胺基 )-4-(2- 氨基 -4-

20、甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 2-( 间氨基苯胺基 )-4-(2- 氨基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 2-( 间丙酰氨基苯胺基 )-4-(2- 氨基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 2-( 间苯乙酰氨基苯胺基 )-4-(2- 氨基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 2-(3- 三氟乙酰氨基苯胺基 )-4-(2- 氨基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 2-(3- 硝基苯胺基 )-4-(2- 乙酰氨基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 2-(3- 三氟甲基苯胺基 )-4-(2- 丙烯酰氨基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 权 利 要 求 书 CN

21、105585565 A 6 6/16 页 7 2-(3- 三氟甲基苯胺基 )-4-(2-(3- 二甲基丙烯酰 ) 氨基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 2-(3- 三氟甲基苯胺基 )-4-(2-( 己二烯 -2， 4- 酰氨基 )-4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 2-(3- 三氟甲基苯胺基 )-4-(2- 乙酰氨基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 2-(3- 三氟甲基苯胺基 )-4-(2- 丙酰氨基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 2-(3- 三氟甲基苯胺基 )-4-(2-(3- 甲基丁酰氨基 )-4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 2-(3- 三氟甲基苯胺基

22、)-4-(2- 戊酰氨基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 权 利 要 求 书 CN 105585565 A 7 7/16 页 8 2-(3- 三氟甲基苯胺基 )-4-(2- 环丙基甲酰氨基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 2-(3- 三氟甲基苯胺基 )-4-(2- 环丁基甲酰氨基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 2-(3- 三氟甲基苯胺基 )-4-(2- 环戊基甲酰氨基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 2-(3- 三氟甲基苯胺基 )-4-(2- 间氯苯甲酰氨基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 2-(3- 三氟甲基苯胺基 )-4-(2- 间氟苯乙酰氨基 -

23、4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 2-(3- 三氟甲基苯胺基 )-4-(2- 间氟苯胺甲酰氨基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 权 利 要 求 书 CN 105585565 A 8 8/16 页 9 2-( 邻氟苯胺基 )-4-(2- 烯丙酰氨基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 2-(2， 4- 二氯苯胺基 )-4-(2- 烯丙酰氨基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 2-( 对二甲氨基苯胺基 )-4-(2- 烯丙酰氨基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 2-(3， 4， 5- 三甲氧基苯胺基 )-4-(2- 烯丙酰氨基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶

24、2-(4- 环丙甲酰氨基苯胺基 )-4-(2- 烯丙酰氨基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 2-(3- 环丙甲酰氨基苯胺基 )-4-(2- 烯丙酰氨基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 权 利 要 求 书 CN 105585565 A 9 9/16 页 10 2-( 邻氟苯胺基 )-4-(2- 环丙甲酰氨基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 2-(2， 4- 二氟苯胺基 )-4-(2- 环丙甲酰氨基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 2-( 对二甲氨基苯胺基 )-4-(2- 环丙甲酰氨基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 2-(3， 4， 5- 三甲氧基苯胺基

25、)-4-(2- 环丙甲酰氨基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 2-( 对吗啉基苯胺基 )-4-(2- 环丙甲酰氨基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 2-( 邻氟苯胺基 )-4-(2- 乙酰氨基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 权 利 要 求 书 CN 105585565 A 10 10/16 页 11 2-(2， 4- 二氯苯胺基 )-4-(2- 乙酰氨基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 2-( 对二甲氨基苯胺基 )-4-(2- 乙酰氨基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 2-(3， 4， 5- 三甲氧基苯胺基 )-4-(2- 乙酰氨基 -4- 甲基噻唑

26、-5- 基 ) 吡啶 2-( 对环丙甲酰氨基苯胺基 )-4-(2- 乙酰氨基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 2-( 对吗啉基苯胺基 )-4-(2- 乙酰氨基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 2-( 间环丙甲酰氨基苯胺基 )-4-(2- 环丙甲酰氨基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 权 利 要 求 书 CN 105585565 A 11 11/16 页 12 2-( 间环丙甲酰氨基苯胺基 )-4-(2- 乙酰氨基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 2-( 间乙酰氨基苯胺基 )-4-( 乙酰氨基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 2-( 间丙酰氨基苯胺基 )-

27、4-(2- 丙酰氨基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 2-(3- 异丙甲酰氨基苯胺基 )-4-(2- 异丙甲酰氨基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 2-(3- 叔丁甲酰氨基苯胺基 )-4-(2- 叔丁甲酰氨基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 2-(3-(3- 甲基丁烯 -2- 酰氨基 ) 苯胺基 )-4-(2-(3- 甲基丁烯 -2- 酰氨基 )-4- 甲基噻 唑 -5- 基 ) 吡啶 权 利 要 求 书 CN 105585565 A 12 12/16 页 13 2-(3- 环丁甲酰氨基苯胺基 )-4-(2- 环丁甲酰氨基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 2-(

28、3- 环丙甲酰氨基苯胺基 )-4-(2- 乙酰氨基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 2-(3- 环丙甲酰氨基苯胺基 )-4-(2- 环丙甲酰氨基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 2-(3- 环丙甲酰氨基苯胺基 )-4-(2- 异丁甲酰氨基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 2-(3- 环丙甲酰氨基苯胺基 )-4-(2-(3- 甲基丁烯 -2- 酰氨基 )-4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 2-(3- 环丙甲酰氨基苯胺基 )-4-(2- 环戊基甲酰氨基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 权 利 要 求 书 CN 105585565 A 13 13/16 页 14

29、2-(3- 环丙甲酰氨基苯胺基 )-4-(2- 对甲苯甲酰氨基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 2-(3- 环丙甲酰氨基苯胺基 )-4-(2- 苯乙酰氨基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 2-(3- 硝基苯胺基 )-4-(2- 三氟乙酰胺基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 2-(3- 硝基苯胺基 )-4-(2- 环丙甲酰胺基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 2-(3- 硝基苯胺基 )-4-(2- 异丙甲酰胺基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 2-(3- 氨基苯胺基 )-4-(2- 环丙甲酰胺基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 权 利 要 求 书

30、CN 105585565 A 14 14/16 页 15 2-(3- 氨基苯胺基 )-4-(2- 异丙甲酰胺基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 2-(3- 三氟乙酰氨基苯胺基 )-4-(2- 三氟乙酰氨基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 2-(3- 三氟乙酰氨基苯胺基 )-4-(2- 环丙甲酰氨基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 2-(3- 三氟乙酰氨基苯胺基 )-4-(2- 乙酰氨基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 2-(3- 环丁甲酰氨基苯胺基 )-4-(2- 环丙甲酰氨基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 2-(3- 三氟乙酰氨基苯胺基 )-4-(2

31、- 环丁甲酰氨基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 权 利 要 求 书 CN 105585565 A 15 15/16 页 16 2-(3- 环丁甲酰氨基苯胺基 )-4-(2- 异丙甲酰氨基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 2-(3- 环丙甲酰氨基苯胺基 )-4-(2- 三氟乙酰氨基 -4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 吡啶 7.根据权利要求 1 6 中任一项的化合物及其可药用盐， 其特征在于， 所述的可药用 盐， 其酸盐包括 ： 盐酸盐、 氢溴酸盐、 磷酸盐、 硫酸盐、 甲磺酸盐、 对甲苯磺酸盐、 乙酸盐、 三氟 乙酸盐、 水杨酸盐、 氨基酸盐、 枸杞酸盐、 马来酸盐、 酒石酸盐

32、、 富马酸盐、 柠檬酸盐、 乳酸盐， 其碱盐包括 ： 钠盐、 钾盐、 钙盐、 镁盐、 锂盐。 8.制备权利要求17中任一项的化合物及其可药用盐的方法， 包括如下路线 ： 路线1 9.根据权利要求 8 的制备方法， 其特征在于， 所述路线 1 的步骤 (a) 中以 2- 溴 -4- 噻 唑基吡啶衍生物 1 为原料， 在酸性环境下， 与 R1 取代的苯胺发生亲核取代反应形成化合物 2 ； 步骤(b)中， 用常见方法对化合物2中噻唑环上的胺进行烷基化或酰基化， 如与烷基卤化 物 R2X 或 R3X 的取代反应， 与酸通过缩合剂脱水， 或与酰氯反应生成目标化合物 I。 10.根据权利要求 8 的制备方

33、法， 其特征在于， 所述路线 2 的步骤 (a) 中以 2- 溴 -4- 噻 唑基吡啶衍生物 1 为原料， 用常见方法对其噻唑环上的胺进行烷基化或酰基化， 如与烷基 卤化物 R2X 或 R3X 的取代反应， 与酸通过缩合剂脱水， 或与酰氯反应生成中间体化合物 3 ； 步骤 (b) 中， 在酸性环境下， R1 取代的苯胺与化合物 3 发生亲核取代反应生成目标化合物 I。 11.一种药物的组合物， 其特征在于， 含有权利要求 1 7 中任一项的化合物及其可药 用盐和制剂学可接受的载体。 权 利 要 求 书 CN 105585565 A 16 16/16 页 17 12.权利要求 1 7 中任一项的

34、化合物及其可药用盐在制备预防和治疗肿瘤及肿瘤疾 病有关的药物中的应用。 13.根据权利要求 12 的应用， 其特征在于， 所述的肿瘤疾病选自肝癌， 肾癌， 肺癌、 胰腺 癌、 胃癌、 结直肠癌、 膀胱癌、 乳腺癌， 卵巢癌， 皮肤癌、 甲状腺癌、 血癌、 扁平细胞癌， 神经胶 质瘤及头颈部癌。 权 利 要 求 书 CN 105585565 A 17 1/51 页 18 含2-苯胺基-4-噻唑基吡啶衍生物及其制法和药物组合物 与用途 发明领域 0001 本发明涉及式 I 所示的 2- 苯胺基 -4- 噻唑基吡啶衍生物， 其可药用盐， 及其制备 方法， 含有一个或多个这化合物的组合物， 和该类化合

35、物在治疗肿瘤疾病方面的用途。 0002 发明背景 0003 最近几年， 由于对酶和其它一些与疾病相关的生物分子的认识的提高， 极大地促 进了治疗疾病的新药的发现或发展， 蛋白激酶就是一种广泛研究的重要的一类， 它是一个 大家族， 与细胞内各种信号转导过程的控制有关。由于它们的结构和催化功能的保守性它 们被认为从一个共同的祖先基因进化而来。几乎所有激酶都含有一个相似的 250-300 个氨 基酸催化域。 这些蛋白激酶按照磷酸化底物的不同被分成多个家族， 如蛋白酪氨酸激酶， 蛋 白丝氨酸 / 苏氨酸激酶， 类脂等。一般， 蛋白激酶通过影响一个磷酰基从一个核苷三磷酸转 移到一个与信号转导途径相关的蛋

36、白受体来介导细胞内信号转导。 这些磷酰化事件作为分 子开关调节靶蛋白的生物功能， 最终被激发对各种细胞外和其它刺激作出反应。激酶存在 于多层信号转导路径中， 受体酪氨酸激酶位于肿瘤血管生成信号转导路径的上游。丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶位于肿瘤及肿瘤血管生成细胞的信号转导路径的下游。 0004 Aurora 激酶是一种新型的丝氨酸一苏氨酸蛋白激酶， 参与调节有丝分裂中心体和 微管的功能， 从而影响细胞周期进程。目前已知人类细胞中存在 3 种结构和功能高度相关 的 Aurora 激酶亚型 ： Aurora A、 B 和 C。虽然它们的氨基酸序列和三维结构有很大的相似 性， 但在亚细胞的定位和功能上

37、有很大的区别。Aurora A 从有丝分裂的 S 期末至下一个分 裂周期的 G 期开始定位于中心体周围和纺锤体的两端， 影响中心体的分离和成熟以及两极 纺锤体的形成过程， 其过度表达可抑制细胞质的分裂， 使细胞不能离开 M 期， 从而导致中心 体的扩增。 Aurora B被称为 “染色体过客蛋白” ， 定位于核心， 在有丝分裂的前期至中期转移 到着丝粒， 进人有丝分裂后期以后逐渐定位于中心体直到胞质分裂完成。Aurora B 具有调 节动粒的功能， 可调节染色体进行正确的定向排列和分离， 并影响纺锤体检测功能和胞质 分裂 ； 在有丝分裂过程中， 其可与另 3 种染色体过客蛋白 INCENP、

38、Survivin 和 Borealin 形 成四元复合物， 该复合物的定位调节功能可使其准确定位于细胞内中心体和纺锤体上。目 前对 Aurora C 的研究较少， 近年有报告指出 Aumra C 也为染色体过客蛋白， 在体外能直接 与 INCENP 和 Suvivin 结合， 在哺乳动物细胞中， Aurora-C-INCENP 能使内源性组蛋白 H3 磷 酸化。 0005 Aurora 激酶在人类肿瘤中往往过表达， 在有丝分裂过程中发挥重要的功能， 其异 常表达能导致细胞转化成潜在的癌症。基于人类癌症的遗传异常越来越普遍， 在细胞转化 中维持染色体分离的完整性的蛋白质可能也扮演重要角色。 Au

39、rora A是一种关键的激酶编 码基因， 定位在 20q13.2， 该区在人类恶性肿瘤中普遍存在扩增， 如结肠癌、 卵巢癌、 胃癌、 乳 腺癌以及食管癌等 .Aurora B 定位于染色体 17q13.1， 该区域在人类恶性肿瘤中没有典型 扩增。 然而， 在许多人类癌症中， 包括多形性恶性胶质瘤、 恶性间皮细胞瘤和血液恶性肿瘤， 均发现 Aurora B 的过表达。人们对 Aurora C 的致癌作用研究较少， 一些研究发现 Aurora 说 明 书 CN 105585565 A 18 2/51 页 19 C 在结肠癌、 乳腺癌和前列腺癌中过表达。总之， Aurora 激酶 A、 B、 C 在

40、许多人类癌症中都 过表达， 且与染色体的不稳定性、 致癌的转变、 肿瘤增殖和化学抗性都有关， 因此 Aurora 激 酶可能成为抗癌药物发展中有前途的靶点之一。 0006 血管内皮生长因子受体 (vascular endothelial growth factor receptor， VEGFR) 家族包含有 3 种亚型， 即 :VEGFR-1( 同时也可以写作 Flt-1)、 VEGFR-2(KDR/Flk-1) 和 VEGFR-3(Flt 一 4)， 此外， 还有神经菌毛蛋白 (neuropilin)l 和 2 两个协同受体。其 中 VEGFR-1 主要分布在血管内皮细胞、 造血干细胞、

41、巨噬细胞和单核细胞， 可与 VEGF-A、 VEGF-B 和 P1GF 结合， 主要与造血干细胞的生长调节有关。VEGFR-2 主要分布在血管内皮细 胞和淋巴内皮细胞中， 可以与 VEGF-A、 VEGF-C、 VEGF-D、 VEGF-E 结合。VEGF 刺激内皮细胞增 殖、 增加血管通透性和新血管生成的作用主要通过结合和激活VEGFR-2来实现.与VEGFR-2 相比， VEGFR-l 与 VEGF 的亲和力高 10 倍， 但调节内皮细胞的活性低很多， 可能是对 VEGFR-2 活性具有负向调节作用。VEGFR-3 主要表达在淋巴管内皮细胞， 能与 VEGF-C 和 VEGF-D 结 合，

42、 调控淋巴内皮细胞的生长。 0007 研究表明 ： 当肿瘤直径大于 2mm 时， 需要有新生血管来提供营养物质和排泄代 谢废物。VEGF/VEGFR 信号通路在肿瘤血管的生成中起关键性作用， 可以通过阻断或干扰 VEGF/VEGFR 信号通路抑制血管的新生， 以达到控制肿瘤的生长的疗效。与传统的细胞毒性 药物相比， 以 VEGF/VEGFR-2 为靶标的抗肿瘤药物有很大的优势 . 在正常生理条件下， 血管 新生只在创伤愈合和月经周期等生理活动中起作用， 所以使用抗血管生成药物治疗肿瘤， 对人体毒性作用小， 血管内皮细胞与血液直接接触， 使药物更加容易到达作用位点 .， 因此 以 VEGF/VE

43、GFR-2 也是抗癌药物发展中有前途的靶点之一。 0008 血小板衍生生长因子(platelet.derived growth factor， PDGF)是诱导和促进血 管形成作用最强、 最专一的血管生长因子之一。PDGF 主要通过与 PDGF 受体 (PDGFR) 结合， 进而激活蛋白激酶信号转导通路而发挥作用。PDGFR 由 和 两种亚基构成， 共有 3 种二 聚体 (PDGFR-、 、 )， 其中 二聚体受体 (PDGFR-) 最为重要， 其分子量约 为 180 190ku， 属于酪氨酸激酶受体 (receptor tyrosine kinase， RTK) 家族。PDGFR 在 肿瘤形

44、成和发展过程中也起着重要的作用。 0009 PDGFR- 的过度表达或过度活化均能刺激肿瘤内血管生成， 促进肿瘤生长。 0010 PDGFR- 是肿瘤血管内皮细胞的分子标志之一， 在肿瘤新生血管内皮细胞中高表 达， 并与某些肿瘤的生长、 转移及预后密切相关。所以 PDGFR- 是一个较为理想的肿瘤靶 向治疗靶标。 0011 许多疾病是和蛋白激酶介导事件引发的不正常的细胞反应相关联的。 这些疾病包 括， 但不限于， 肿瘤， 炎症疾病， 免疫疾病， 骨疾病， 代谢疾病， 神经疾病， 心脑血管疾病， 激素 相关的疾病等。因此发现和寻找蛋白激酶抑制剂作为治疗药物是非常必要的。另外， 现有 证据显示，

45、大部分肿瘤并非由单一信号传导通路所支配， 针对多靶点进行抑制可能取得更 大疗效。 虽然许多发明对本领域作出了很大贡献， 但为改进药物治疗效果， 本领域仍在继续 研究。 发明内容 0012 本发明的目的在于提供通式 I 所示的 2- 苯胺基 -4- 噻唑基吡啶衍生物及其可药 说 明 书 CN 105585565 A 19 3/51 页 20 用盐。 0013 本发明的另一目的在于提供通式 I 所示的 2- 苯胺基 -4- 噻唑基吡啶衍生物的制 备方法。 0014 本发明的再一目的在于提供一种含有通式 I 所示的 2- 苯胺基 -4- 噻唑基吡啶衍 生物的药物组合物。 0015 本发明的又一目的在

46、于提供该类化合物在抗癌药物中的用途。 0016 为了完成本发明之目的， 可采用如下技术方案 ： 0017 本发明是涉及具有通式 I 所示的下列结构 2- 苯胺基 -4- 噻唑基吡啶衍生物及其 可药用盐 ； 0018 0019 0020 式中 ： 0021 R1选自氢、 卤素、 氰基、 硝基、 羧基、 甲磺酰基、 氨磺酰基、 甲膦酰基、 C1-C6 烷基、 取 代的 C1-C6 烷基、 羟基、 C1-C6 烷氧基、 取代的 C1-C6 烷氧基、 氨基、 C1-C6 烷胺基、 取代的 C1-C6 烷胺基、 C1-C6 杂环基、 取代的 C1-C6 杂环基、 C1-C6 烷酰胺基、 取代的 C1-C

47、6 烷酰胺 基、 C2-C6不饱和烷酰胺基、 取代的C2-C6不饱和烷酰胺基、 C3-C6环烷酰胺基、 取代的C3-C6 环烷酰胺基、 C1-C6 杂环酰胺基、 取代的 C1-C6 杂环酰胺基， 其中取代基选自 ： 卤素、 羟基、 氰 基、 C1-C6 烷基、 苯甲酰基、 二 C1-C6 烷基氨基、 甲氧基， 三氟甲基、 三氟甲氧基、 甲磺酰基 ； 0022 n 选自 1、 2、 3、 4、 5 ； 0023 R2和 R 3分别独立的选自氢、 C1-C6 烷基、 取代的 C1-C6 烷基、 C3-C6 环烷基、 取代的 C3-C6环烷基、 C1-C8烷酰基、 取代的C1-C8烷酰基、 C2-C

48、8不饱和烷酰基、 取代的C2-C8不饱 和烷酰基、 C3-C6 环烷甲酰基、 取代的 C3-C6 环烷甲酰基、 C1-C6 杂环甲酰基、 取代的 C1-C6 杂环甲酰基、 C6-C10 芳环甲酰基、 取代的 C6-C10 芳环甲酰基、 C6-C12 芳环烷酰基、 取代的 C6-C12 芳环烷酰基， 其中取代基选自 ： 卤素、 羟基、 氰基、 C1-C6 烷基、 苯甲酰基、 二 C1-C6 烷 基氨基、 甲氧基， 三氟甲基、 三氟甲氧基、 甲磺酰基 ； 0024 R1较优选自氢、 氟、 氯、 溴、 氰基、 硝基、 羧基、 甲磺酰基、 氨磺酰基、 C1-C6 烷基、 取 代的 C1-C6 烷基、

49、羟基、 C1-C6 烷氧基、 取代的 C1-C6 烷氧基、 氨基、 C1-C6 烷胺基、 取代的 C1-C6 烷胺基、 C1-C6 杂环基、 取代的 C1-C6 杂环基、 C1-C6 烷酰胺基、 取代的 C1-C6 烷酰胺 基、 C2-C6不饱和烷酰胺基、 取代的C2-C6不饱和烷酰胺基、 C3-C6环烷酰胺基、 取代的C3-C6 环烷酰胺基、 C1-C6 杂环酰胺基、 、 取代的 C1-C6 杂环酰胺基， 其中取代基选自 ： 卤素、 羟基、 氰基、 甲基、 乙基、 异丙基、 叔丁基、 苯甲酰基、 二甲基氨基、 甲氧基， 三氟甲基、 三氟甲氧基、 甲磺酰基 ； 0025 n 选自 1、 2、 3、 4 ； 说 明 书 CN 105585565 A 20 4/51 页 21 0026 R2和 R 3较优分别独立的选自氢、 C1-C6 烷基、 取代的 C1-C6 烷基、 C3-C6 环烷基、 取 代的C3-C6环烷基、 C1-C8烷酰基、 取代的C1-C8烷酰基、 C2-C8不饱和烷酰基、 取代的C2-C8 不饱和烷酰基、 C3-C6 环