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1、(10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201310556111.6 (22)申请日 2013.11.12 C07D 213/69(2006.01) A61K 31/44(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 31/53(2006.01) A61K 31/513(2006.01) (73)专利权人 江苏正大清江制药有限公司 地址 223005 江苏省淮安市韩泰北路 9 号 (72)发明人 隽海龙 CN 102432530 A,2012.05.02,说明书第4页 实施例 1. CN 101607936 A,2009.12.23,说明书第2页 末段 -。
2、 第 4 页第 1 段、 第 5 页第 9 段 - 第 6 页第 2 段 . CN 101033211 A,2007.09.12, 说明书第 12 页实施例 2. CN 103159673 A,2013.06.19,说明书第4页 实施例 1. WO 03014086 A1,2003.02.20, 全文 . (54) 发明名称 吉美嘧啶无定形固化物及制备方法 (57) 摘要 本发明提供了一种制备吉美嘧啶无定型固化 物的方法。本发明公开的吉美嘧啶无定形固化物 是指将吉美嘧啶溶于合适溶剂中经过一定方法使 其固化， 形成粉末状固体， 该固体经 X- 射线衍射 检测至少 90% 是以无定形形式存在。本发。
3、明公开 的吉美嘧啶无定型固化物， 具有良好的流动性能 和堆密度性能， 使含吉美嘧啶药物的组合物的制 造和配制变得更容易， 无需经过粉碎操作， 即可满 足制剂工艺要求， 具有良好的生物利用度， 适用于 工业化生产。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 王茜 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书4页 附图1页 CN 103694165 B 2016.05.04 CN 103694165 B 1.一种吉美嘧啶无定形固化物， 其特征在于该固体至少90%是以无定形形式存在， 具有 附图1所示的X射线衍射图。 2.如权利要求1所述的吉美嘧啶无定形固化。
4、物的制备方法， 其特征在于该方法包括下 列步骤： 在吉美嘧啶固体中加入5-10倍溶剂溶解， 冷却至-80至-30固化， -100-0真 空冷冻干燥24-48小时， 然后升温至-10-0干燥， 即得。 3.如权利要求2所述的方法， 所述溶剂包括甲醇、 乙醇、 异丙醇、 正丁醇、 乙酸乙酯、 二氯 甲烷、 丙酮或乙腈中的任何一种。 权利要求书 1/1 页 2 CN 103694165 B 2 吉美嘧啶无定形固化物及制备方法 技术领域 0001 本发明涉及药物化学领域， 具体涉及一种吉美嘧啶无定形固化物及其制备方法。 背景技术 0002 吉美嘧啶是口服抗癌复方药物替吉奥胶囊的主要成分之一， 替吉奥胶。
5、囊由日本大 鹏药品株式会社研制开发， 被批准用于胃癌、 非小细胞癌、 结肠癌等多种癌症的治疗， 主要 由活性成分替加氟和两种生化调节剂吉美嘧啶、 奥替拉西钾组成。 0003 吉美嘧啶本身不具有抗肿瘤活性， 服用后该药物滞留在胃肠道中， 通过抑制二氢 嘧啶脱氢酶DPD抑制5-氟脲嘧啶的降解， 较长时间维持了5-氟尿嘧啶在血浆和肿瘤组 织中的浓度， 从而增强了抗肿瘤活性。 0004 吉美嘧啶 （Gimeracil） ， 又名吉莫斯特， 吉美拉西， 化学名5-氯-2,4-二羟基吡啶或 5-氯-4羟基-2 （1H） -吡啶酮， 结构式如下： 0005 0006 关于吉美嘧啶的制备方法， 文献报道主要有。
6、两种制备方法： 0007 （1） 合成路线1： 0008 DenHenogHJ,KolderCR.Migrationofhalogenatomsinhalogeno- derivativesof2,4-dihydroxypyridineJ.RecTravChim,1953,72:853-858. 0009 0010 此法以2,4-二羟基吡啶 （2） 为原料经过氯化、 加成、 水解等步骤也能得到产品。 0011 （2） 合成路线2： 0012 CONVENIENTANDPRACTICALSYNTHESISOF5-CHLORO- 0013 4-HYDROXY-2(lH)-PYRIDINONJHET。
7、ERYCLES.,1993,36： 145-148 0014 说明书 1/4 页 3 CN 103694165 B 3 0015 此法以丙二腈、 原乙酸三甲酯和1,1-二甲氧基三甲胺为起始原料,经缩合、 环合、 氯代和水解四步反应合成5-氯-2,4-二羟基吡啶。 此路线原料易得， 操作条件简 单， 较适合工业化生产。 0016 （3） 郝玲花等。吉莫斯特的合成 ， 沈阳药科大学学报， 22 （6） ， 2005年11月， 420- 421。 0017 （4） 另外王海浦等著的文献 吉美拉西多晶型的制备及其鉴定（中国药物化学杂 志， 8118-1,2008年2月， 44-47） 以及发明专利申请。
8、 （申请号200710020907.4， 发明名称： 5- 氯-4羟基-2 （1H） -吡啶酮晶型及其制备方法和应用， 申请日2007 .04 .03， 公开号 CN101033211， 公开日2007.09.12） 发现并得到了吉美嘧啶的两种晶型： 颗粒状P晶型和短针 状L晶型晶体。 0018 由于不同的晶型其溶解度、 溶解速率、 稳定性等会有差异， 因此不同的晶型会给其 口服制剂替吉奥胶囊的生物利用度产生显著的影响。 发明内容 0019 本发明所要解决的技术问题是提供一种操作简单、 易得的吉美嘧啶无定形固化 物， 使其具有良好的流动性和堆密度性， 以利于药物组合物的制造和配制。 0020 。
9、本发明公开的吉美嘧啶无定形固化物是指将吉美嘧啶经过一定的方法溶解固化， 形成粉末状固体， 该固体经X-射线衍射至少90%是以无定形形式存在 （如图1所示） 。 0021 本发明所要解决的另一技术问题是公开上述吉美嘧啶无定形固化物的制备方法。 0022 本发明公开的上述吉美嘧啶无定形固化物的制备方法包括下列步骤： 在吉美嘧啶 固体中加入5-10倍溶剂溶解， 冷却至-80至-30固化， -100-0真空冷冻干燥24-48小 时， 然后升温至-10-0干燥， 即得， 经X-射线衍射至少90%是以无定形形式存在。 0023 本发明所要解决的再一技术问题是公开吉美嘧啶无定形固化物在制备药物组合 物中的应。
10、用。 0024 本发明的吉美嘧啶无定形固化物作为复方制剂主成分之一可与药用赋形剂以一 定比例配制成各种医学上可接受的口服制剂。 本发明所述的药用赋形剂包括： 稀释剂、 崩解 剂、 粘合剂和润滑剂等， 如： 乳糖、 微晶纤维素、 淀粉、 交联羧甲基纤维素钠、 聚乙烯吡咯烷 酮、 十二烷基硫酸钠、 硬脂酸镁等。 说明书 2/4 页 4 CN 103694165 B 4 0025 本发明公开的吉美嘧啶无定型固化物具有良好的流动性能和堆密度性能， 易于制 剂生产， 具有良好的生物利用度。 0026 附图说明： 图1为X射线衍射图谱。 0027 以下通过实施例形式再对本发明的内容作进一步详细说明， 但不。
11、应就此理解为本 发明上述主题范围内仅限于以下实施例。 在不脱离本发明上述技术前提下， 根据本领域普 通技术知识和惯用手段做出的相应替换或变更的修改， 均包括在本发明的范围内。 0028 实施例1： 0029 吉美嘧啶 （5g） 加入冻干瓶中， 加入药用乙醇 （30mL） 于25-30溶解， 然后冷却 至-70旋转固化。 维持-60至-50真空冷冻干燥， 最后阶段可升温至-10至0进行干 燥。 所得吉美嘧啶无定形固化物， 其中约92%以无定形的形式存在。 0030 实施例2： 0031 用异丙醇 （40mL） 代替乙醇 （30mL） ， 其他与实施例1相同。 所得吉美嘧啶无定形固化 物， 其中约。
12、90%以无定形的形式存在。 0032 实施例3： 0033 吉美嘧啶 （5g） 加入冻干瓶中， 加入乙酸乙酯 （30mL） 于20-25溶解， 然后冷却 至-20旋转固化。 维持-10至-0真空冷冻干燥， 最后阶段可升温至0-5进行干燥。 所得吉美嘧啶无定形固化物， 其中约95%以无定形的形式存在。 0034 实施例4： 0035 吉美嘧啶 （5g） 加入冻干瓶中， 加入三氯甲烷 （40mL） 于25-30溶解， 然后冷却 至-20旋转固化。 维持-10至-0真空冷冻干燥， 最后阶段可升温至0-5进行干燥。 所得塞来昔布无定形固化物， 其中约94%以无定形的形式存在。 0036 实施例5： 0。
13、037 按下述方法用几种药用赋形剂将吉美嘧啶无定形固化物制成含替加氟20mg的替 吉奥胶囊 0038 原辅料名称原辅料用量 （g/1000个制剂单位） 吉美嘧啶5.8 替加氟20 奥替拉西钾19.6 聚乙烯吡咯烷酮10 硬脂酸镁1 乳糖10 微晶纤维素20 5%SDS水溶液适量 0039 含吉美嘧啶无定形固化物的胶囊剂制造方法是将替加氟、 奥替拉西钾、 吉美嘧啶 无定形固化物与乳糖、 聚乙烯吡咯烷酮、 微晶纤维素混合均匀， 用十二烷基硫酸钠的水溶液 做湿润剂湿法制粒， 干燥、 整粒后与硬脂酸镁混合均匀后装胶囊即得。 0040 实施例6： 0041 按下述方法用几种药用赋形剂将吉美嘧啶无定形固化物制成含替加氟25mg的替 说明书 3/4 页 5 CN 103694165 B 5 吉奥胶囊 0042 原辅料名称原辅料用量 （g/1000个制剂单位） 吉美嘧啶7.25 替加氟25 奥替拉西钾24.5 聚乙烯吡咯烷酮10 硬脂酸镁1 乳糖10 微晶纤维素20 5%SDS水溶液适量 0043 制造方法与实施例5相同。 说明书 4/4 页 6 CN 103694165 B 6 图1 说明书附图 1/1 页 7 CN 103694165 B 7 。