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1、(10)授权公告号 CN 102731328 B (45)授权公告日 2014.11.05 CN 102731328 B (21)申请号 201210210411.4 (22)申请日 2012.06.18 C07C 225/16(2006.01) C07C 221/00(2006.01) C07C 69/738(2006.01) (73)专利权人 迪沙药业集团有限公司 地址 264205 山东省威海市经济技术开发青 岛南路 1 号 专利权人 威海迪素制药有限公司 (72)发明人 吴荣贵 郑兰武 US 6100421 A,2000.08.08, CN 1549716 A,2004.11.24, 。
2、CN 1403433 A,2003.03.19, 徐自奥等 . 盐酸安非他酮的合成工艺研 究 . 安徽大学学报 ( 自然科学版 ) .2006, 第 30 卷 ( 第 5 期 ), (54) 发明名称 一种盐酸安非他酮的制备方法 (57) 摘要 本发明涉及一种具有抗抑郁作用的盐酸安非 他酮的制备方法， 其特征是以间氯苯甲酰氯为起 始原料， 经成酯、 水解、 溴代、 氨基化、 成盐等步骤。 本发明的有益效果是 ： 本发明提供了一种以间氯 苯甲酰氯为起始原料制备安非他酮的方法。该方 法应该简单、 易行， 副反应少， 提高了反应收率， 降 低了生产成本， 同时降低对环境的污染。 (51)Int.Cl。
3、. (56)对比文件 审查员 李满宇权利要求书 1 页 说明书 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书5页 (10)授权公告号 CN 102731328 B CN 102731328 B 1/1 页 2 1. 一种盐酸安非他酮的制备方法， 其特征在于 ： 第一步以间氯苯甲酰氯为起始原料， 在碱性环境下和非质子化溶剂中与 2- 甲基丙二 酸二酯反应得到式 V 所示的中间体， 所述非质子化溶剂选自异丙醚、 甲苯、 N， N- 二甲基甲酰 胺之一 ； 所述碱性环境用无机强碱或有机强碱调节， 无机强碱或有机强碱选自氢化钠、 乙醇 镁、 叔丁醇钾之一 ； 。
4、第二步式 V 所示的中间体在酸性条件下水解脱羧得到间氯苯丙酮， 所述酸性条件为无 机酸和有机酸的混合酸控制的 ； 第三步间氯苯丙酮溴代反应， 制备 - 溴代间氯苯丙酮 ； 第四步在质子捕获剂的作用下， - 溴代间氯苯丙酮 ( 式 III) 与叔丁胺反应， 制备安 非他酮 ； 第五步安非他酮与盐酸反应， 制备盐酸安非他酮 ； ， 式中 ： R1是甲基、 乙基。 2. 式 V 所示的化合物， 式中 ： R1是乙基。 3. 权利要求 2 所述式 V 化合物在制备盐酸安非他酮中的应用。 权 利 要 求 书 CN 102731328 B 2 1/5 页 3 一种盐酸安非他酮的制备方法 技术领域 0001。
5、 本发明涉及一种具有抗抑郁作用的盐酸安非他酮的制备方法。 背景技术 ： 0002 盐酸安非他酮， 化学名 ： ()-1-(3-氯苯基)-2-(1， 1-二甲基乙基)氨基-1-丙 酮 盐酸盐， 是一种具有多巴胺能和去甲肾上腺能的抗抑郁剂， 临床上主要用于抑郁症的治 疗， 有报道可以用于戒烟。目前， 盐酸安非他酮制备方法主要有三种。 0003 方法一 ： 以间氯苯丙酮为起始原料， 溴代后再与叔丁胺进行反应， 得安非他酮， 再 与盐酸反应， 得盐酸安非他酮。 0004 0005 溴代方法有两种， 一种是用 N- 溴代丁二酰亚胺 (NBS) 进行溴代 (Reddy， Y.Thirupathi， Syn。
6、thetic Communications， 40(11)， 1566-1573 ； 2010)， 以间氯苯丙酮计的 总收率为 75。这种方法对溴代试剂单耗大， 成本高， 另一种用液溴直接溴代 (Liakina， A.Yu. ； Chemistry of Heterocyclic Compounds ； 41(8) ； 1066-1070 ； 2005)， 这种溴代方法 单步收率高， 100的收率。因此液溴直接溴代是比较好的方法， 成本和单耗非常低。 0006 方法二 ： 以间氯苯丙酮为起始原料， 氯代后再与叔丁胺进行反应， 得安非他酮， 再 与盐酸反应， 得盐酸安非他酮。 0007 0008。
7、 氯代方法 (CN101407469) 以 CuCl2 为催化剂通入氯气进行氯代， 氯代单步收率在 92-95之间， 而后与叔丁胺反应后再成盐的收率为 85.5。这种方法虽然从理论比溴代 的方法经济， 但在实际使用的过程中， 有几个无法克服的问题 ： 一是氯气在常温常压下为气 体， 不易贮存和运输， 二是反应时通入的气体的量不好控制， 用体积或减重法都不好实现， 三是气体通入反应液中， 并不能立即被吸收和反应完， 因此在反应过程有比较多的氯气从 反应体系中逸出， 影响氯气的使用效率， 同时有可能逸出到生产场所或周边环境中， 对人的 安全产生威胁和污染大气。 0009 方法三 ： 以 - 羟基间。
8、氯苯丙酮为原料与三氟甲磺酸酐反应生成磺酸酯中间物， 再与叔丁胺反应， 最后成盐酸盐。 0010 说 明 书 CN 102731328 B 3 2/5 页 4 0011 这种方法 (Amarante， Giovanni W. ； Tetrahedron Letters ； 49(23) ； 3744-3748 ； 2008) 从式 VIII 到安非他酮碱 ( 式 II) 的收率为 75。所用的起始物料 - 羟基间氯苯 丙酮 (VIII) 不能从市场上直接购买得到， 制备方法烦琐， 步骤长， 制备成本非常高， 同时由 于反应条件为 -78 -40， 为超低温反应， 需要特殊的设备， 生产上比较难于。
9、实现。 0012 三种方法中， 方法一适合工业化生产。方法一必需用到起始原料间氯苯丙酮 ( 式 V)， 现有的制备方法有两种 ： 一种是用苯丙酮做原料， 进行氯代 PEARSON， D.E. ； POPE. H.W. ； Journal of Organic Chemistry， 23， 1412-19 ； 1958， 其特点是步骤少且简单， 但由 于因其氯代过程无法避免地生成邻位、 对位和二氯代等沸点相近、 性质相似的氯代产物， 工 业化分离提纯非常困难， 此外氯代需要用到过量的催化剂无水三氯化铝， 使反应后处理困 难， 大量的废渣不好处理， 污染环境。 另一种是硝化氯代法制备Journal。
10、 of the American Chemical Society ； vol.86 ； (1964) ； p684-687， 首先对苯丙酮进行间位硝化， 再进行还 原， 重氮化， 最后用氯化亚铜进行氯代， 整个过程步骤长， 处理麻烦。同时， 硝化需要以浓硫 酸为催化剂， 浓硝酸和浓硫酸作为反应硝化试剂， 控制不当有爆炸的危险， 此外硝化反应为 强酸性溶剂以及产生大量的酸性气体对设备腐蚀严重， 且生产后处理产生大量的废酸无法 回收， 硝化的产物还原需要高温高压加氢设备或铁粉还原产生大量铁泥不易回收污染环 境， 重氮化反应的产物存在不稳定易爆炸的危险。 0013 鉴于以上原因， 需要一种简单、 。
11、副反应少， 安全环保的盐酸安非他酮规模化生产工 艺， 以提高反应收率， 降低安非他酮的生产成本， 同时降低对环境的污染。 发明内容 0014 本发明要解决的技术问题。 0015 本发明的目的是 ： 提供一种以间氯苯甲酰氯为起始原料制备安非他酮的方法。该 方法应该简单、 易行， 副反应少， 可以明显提高收率， 降低生产成本， 同时降低对环境的污 染。 0016 本发明的技术方案是 ： 0017 一种盐酸安非他酮的制备方法， 其特征在于 ： 0018 第一步以间氯苯甲酰氯 ( 式 VI) 为起始原料， 在碱性环境下和非质子化溶剂中与 2- 甲基丙二酸二酯 ( 式 VII) 反应得到式 V 所示的中。
12、间体 ； 0019 第二步式 V 所示的中间体在酸性条件下水解脱羧得到间氯苯丙酮 ( 式 IV) ； 0020 第三步间氯苯丙酮 ( 式 IV) 溴代反应， 制备 - 溴代间氯苯丙酮 ( 式 III) ； 0021 第四步在质子捕获剂的作用下， - 溴代间氯苯丙酮与叔丁胺反应， 制备安非他酮 ( 式 II) ； 0022 第五步安非他酮与盐酸反应， 制备盐酸安非他酮 ( 式 I)。 0023 本发明优选的盐酸安非他酮的制备方法， 其特征在于， 第一步所用非质子化溶剂 包括醚类、 有机亚砜类、 酰胺类、 酮类， 酯类、 烃类、 氰类溶剂， 或以上溶剂的组合。 说 明 书 CN 102731328。
13、 B 4 3/5 页 5 0024 本发明优选的盐酸安非他酮的制备方法， 其特征在于， 第一步中间体 V 的制备步 骤所用的碱为无机强碱或有机强碱。 0025 无机强碱包括氢化锂， 氢化钠， 氢化钾， 氢化钙， 氨基锂， 氨基钠， 氢氧化锂， 氢氧化 钠， 氢氧化钾， 氢氧化钙。 有机强碱包括各种乙基锂， 正丁基锂， 苯基锂(钠)， 乙炔锂(钠)。 0026 无机碱优先选用氢化锂， 氢化钠， 氢化钙。 有机强碱优先选用叔丁醇钾， 乙醇钠， 甲 醇钠， 乙醇镁。 0027 非质子溶剂包括酰胺类、 醚类、 亚砜类、 烃类、 酯类和酮类等。其中 ： 酰胺类包括 ： N， N- 二甲基甲酰胺， N， 。
14、N- 二甲基乙酰胺， N- 甲基吡咯烷酮 ； 醚类包括乙醚， 异丙醚， 甲基 叔丁基醚， 四氢呋喃， 二氧六环 ； 亚砜类包括二甲亚砜， 环丁砜 ； 烃类包括甲苯， 二甲苯， 苯， 石油醚， 正已烷， 正庚烷 ； 酮类包括丙酮， 丁酮， 环戊酮， 环已酮 ； 酯类包括乙酸乙酯， 乙酸丁 酯， 丙酸乙酯 ； 腈类包括乙腈， 丙腈， 丁腈。 0028 本步骤优选的技术方案是选用异丙醚， 甲基叔丁基醚、 甲苯， 二甲苯， 丙酮， 丁酮做 非质子溶剂。 0029 本发明优选的盐酸安非他酮的制备方法， 其特征在于， 第二步中间体 ( 式 V) 的水 解步骤所用的酸为无机酸和有机酸。 0030 第二步水解。
15、所用的酸可以是有机酸、 无机酸， 或是它们之间的任意混合的酸。其 中 ： 有机酸以常温下是液体的为优选， 包括羧酸或磺酸， 具体的是甲酸， 乙酸， 丙酸， 丙二酸 或甲磺酸， 但不局限于在常温下为液体的有机酸 ； 无机酸包括硫酸， 磷酸， 多聚磷酸， 高氯 酸。 0031 中间体 V 直接用无机酸水解因反应物和产物溶解度都不好， 因此在此步反应中加 入适当与水能互溶的有机溶剂是非常必要的。经过优化结果发现， 有机酸是非常好的有机 溶剂， 既解决了原料和产物的溶解度问题， 同时也提升了反应速度。 因此酸水解脱羧的优选 条件是在无机酸水溶液与有机酸的混合液中进行反应， 反应时间短， 收率高。 00。
16、32 本发明第三步的溴代反应， 为自身催化的反应， 且放热明显， 一般需要先将少量的 液溴先升温引发反应到无色， 再将余量进行低温控温反应， 此步反应迅速且收率高， TLC 中 控反应完全。 液溴在常温下为液态， 方便贮存， 使用量容易控制， 不会产生使用过量的问题。 0033 本发明优选的盐酸安非他酮的制备方法， 其特征在于， 第四步所述质子捕获剂可 以是有机碱， 或无机碱， 或由有机碱与无机碱组成的混合碱。 0034 本发明第四步、 第五步反应需要在有机溶剂中进行， 在由式 III 和叔丁胺反应生 成氨非他酮的过程中， 同时也产生等当量的溴化氢， 因此必需加质子捕获剂才能促使反应 完全。 。
17、0035 有机碱或无机碱都能中和产生的溴化氢， 能促进反应。最适合的质子捕获剂无水 碱， 如氢氧化钾， 氢氧化钠， 氢氧化锂和碳酸钾。 质子捕获剂有机碱最适合为过量的叔丁胺， 既做反应试剂， 同时也做中和剂， 反应完后可以蒸馏回收。其他有机碱如优先选用叔胺类， 如三乙胺， 二异丙基乙胺， 4- 二甲氨基吡啶， 吡啶， N- 甲基哌啶， N- 甲基吗啉。反应得到安 非他酮的游离碱， 除去溶剂后加入醇类溶剂， 再加入浓盐酸即成产品式 I 粗品， 精制后得到 高纯度的式 I。 0036 说 明 书 CN 102731328 B 5 4/5 页 6 0037 其中 R1 可以选自甲基或乙基。 0038。
18、 本发明的技术方案是新颖的式 V 所示的化合物， 以及该化合物在制备盐酸安非他 酮中的应用。 0039 本发明的有益效果是 ： 本发明提供了一种以间氯苯甲酰氯为起始原料制备安非他 酮的方法。该方法应该简单、 易行， 副反应少， 提高了反应收率， 降低了生产成本， 同时降低 对环境的污染。 0040 实施例 1 中间体 ( 式 V) 的制备 0041 将 174g 2- 甲基丙二酸二乙酯溶解于 1000ml 无水异丙醚中， 冰浴温度下加入 40g60氢化钠， 搅拌反应 3 小时， 开始滴加间氯苯甲酰氯 175g， 滴加完毕， 继续反应 1 小 时， 然后升温到 50反应 3 小时。TLC 检测反。
19、应完毕。慢慢滴加水， 直至无气泡产生为止。 再加入水 500ml， 分流后的有机层再水洗两次， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 蒸除异丙醚溶剂， 得浅黄色油状物。高真空减压蒸馏 (0.1KPa， 168-170 ) 得到无色油状液体 308.7g， 收 率 98.7。气相检测纯度为 99.56， 结构特性 ： 紫外 (UV) ： 1max 245.80， 1max 211.40。红外 ： 2983.88cm-1( 中 )， 1755.22cm-1( 中 )， 1732.08cm-1( 强 )， 1732.08cm-1( 强 )， 1689cm-1( 强 )， 1571.99cm-1( 中 )， 12。
20、61.45cm-1( 中 )， 1246.02cm-1( 强 )， 1111.00cm-1( 强 )， 1018.41cm-1( 中 )。1H-NMR(600MHz， CDCl3) ： 7.818(s， 1H)， 7.666-7.677(d， 1H)， 7.495-7.508(d， 1H)， 7.351-7.732(t， 1H)， 4.224-4.247(t， 4H)， 1.818(s， 3H)， 1.198-1.283(q， 6H)。13C-NMR(125MHz， CDCl3) ： 192.355， 168.567， 136.982， 134.608， 132.811， 129.588， 1。
21、29.095， 127.033， 65.496， 62.458， 62.402， 20.101， 13.773， 13.747。 0042 实施例 2 中间体 ( 式 V) 的制备 0043 将 200g 2- 甲基丙二酸二乙酯溶解于 1200ml 无水甲苯中， 再加入固体乙醇镁 130g， 控温45搅拌反应6小时。 冰浴， 开始滴加间氯苯甲酰氯200g， 滴加完毕， 继续反应1 小时， 然后升温到 60反应 8 小时。TLC 检测反应完毕。冷却后慢慢滴加 1mol 的稀硫酸水 溶液， 再加入水 300ml， 取有机层， 水洗两次， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 蒸除甲苯溶剂， 得米黄 色油状物。。
22、 高真空减压蒸馏(0.1KPa， 168-170)， 得到无色油状液体340.8g， 收率94.8。 气相检测纯度为 99.64。红外对比与实施例 1 制备的中间体 ( 式 V) 完全一致。 0044 实施例 3 中间体 ( 式 V) 的制备 0045 将 300g 2- 甲基丙二酸二乙酯溶解于 1200ml 干燥处理过的 N， N- 二甲基甲酰胺 中， 冰浴温度下加入 193g 叔丁醇钾， 保温 0.5 小时， 升温到到 30搅拌反应 2 小时， 然后再 说 明 书 CN 102731328 B 6 5/5 页 7 继续降温到0， 滴加间氯苯甲酰氯302g， 滴加完毕， 继续保温反应1小时，。
23、 然后升温到50 反应 3 小时。TLC 检测反应完毕。减压蒸馏除去溶剂， 加入水， 用二氯甲烷萃取两次， 有机层 用水洗两次后， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 蒸除二氯甲烷溶剂， 得浅黄褐色油状物。 高真空减压 蒸馏 (0.1Kpa， 168-170 ) 得到无色油状液体 518.5g， 收率 96.3。气相纯度为 99.91。 0046 实施例 4 间氯苯丙酮 ( 式 IV) 的制备 0047 称取以上制备的中间体 V 100g， 加入冰乙酸 400ml， 搅拌溶解， 加入 30的硫酸 100ml， 加热回流 8h， TLC 检测反应完毕。冷却后加入 2 当量的液碱中和硫酸， 再减压回收乙 酸。
24、， 得到浅黄色的固体 51.4g， 收率 95.3， HPLC 纯度 97.3。经重结晶得到白色针状结晶 间氯苯丙酮 48.8g， 纯度 99.82。经红外检测与间氯苯丙酮对照品一致， 熔点为 45-46 0048 实施例 5 间氯苯丙酮 ( 式 IV) 的制备 0049 称取以上制备的中间体 V 200g， 加入丙酸 800ml， 再加入 50的磷酸 300ml， 加热 回流 16h， TLC 检测反应完毕。冷却后加入 2 当量的液碱中和磷酸， 再减压回收丙酸， 残留油 状物加入二氯甲烷萃取 2 次， 合并有机层， 碱洗， 水洗后经无水硫酸钠干燥， 浓缩得浅黄色 块状物 107.0g， 经精。
25、制得到间氯苯丙酮 100.2g， 收率 93.3， HPLC 纯度 99.72。经检测 与间氯苯丙酮红外图谱， 熔点一致。 0050 实施例 6 0051 第一步 - 溴代间氯苯丙酮的制备 ( 式 III) 0052 将间氯苯丙酮 50g， 溶解于 150ml 异丙醚中， 加入 3g 液溴加热到 35进行引发， 直 接颜色褪去。再慢慢滴加入液小溴 74.0g， 控温在 20左右。滴加完毕， 继续反应直到 HBr 气体产生消失为止， TLC 点板反应完全， 为单一的产物点。减压蒸除溶剂得到 - 溴代间氯 苯丙酮 ( 式 III)， 不需纯化直接用于下一步反应。 0053 第二步盐酸安非他酮 ( 。
26、式 I) 的制备 0054 将上步得到的油状物加入 400ml 乙腈进行溶解， 加入叔丁胺 44.0g， 反应时回流 4 小时到反应完全， 蒸干溶剂， 加入二氯甲烷和水溶解， 有机层再用 5 Na2CO3 水溶液洗一 次， 用无水硫酸钠进行干燥。过滤后浓缩， 得油状的安非他酮 ( 式 II)， 加入异丙醇 200ml， 并用浓盐酸进行调酸， 直到溶液显酸性， 冷却析晶， 过滤得到盐酸安非他酮(式I)白色粗品 79.0g， 收率 95.3 ( 以间氯苯丙酮计 )。用乙醇和水 (9 1) 进行重结晶， 得到盐酸安非 他酮 ( 式 I) 精品 70.3g， 经 HPLC 检测， 纯度 99.96。 说 明 书 CN 102731328 B 7 。