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1、(10)申请公布号 CN 102731333 A (43)申请公布日 2012.10.17 CN 102731333 A *CN102731333A* (21)申请号 201210242596.7 (22)申请日 2012.07.13 C07C 229/60(2006.01) C07C 227/18(2006.01) (71)申请人 济南诚汇双达化工有限公司 地址 250101 山东省济南市高新区开拓路 2350 号 (72)发明人 于东海 刘战伟 杨彦军 孔江 (74)专利代理机构 山东济南齐鲁科技专利事务 所有限公司 37108 代理人 宋永丽 (54) 发明名称 一种丁卡因的制备方法 (。
2、57) 摘要 一种丁卡因的制备方法， 对氨基苯甲酸和正 丁醛溶于无水甲醇中， 保温搅拌， 再浓缩掉甲醇， 得到 4-( 正丁烯氨基 ) 苯甲酸 ； 将 4-( 正丁烯氨 基 ) 苯甲酸和水、 氢氧化钠加入高压反应釜中， 再 加入钯碳 （10%） ， 通氢气还原， 得到 4-（正丁基氨 基） 苯甲酸 ； 将 4-（正丁基氨基） 苯甲酸加入另一 反应瓶中， 加入甲苯， 再加入 N,N- 二甲基乙醇胺 ； 回流分水 ； 再提纯、 烘干， 得到丁卡因。本发明具 有原料价格低、 产物收率高、 纯度高等优点。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局。
3、 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明书 3 页 1/2 页 2 1. 一种丁卡因的制备方法， 其特征在于 , 包括以下步骤 ： 将 100-200ml 无水甲醇 加入搅拌反应瓶， 将 13.7-27.4g 对氨基苯甲酸和 8-17.3g 正丁醛加入到无水甲醇中， 升温 至 50后保温搅拌 4-6h， 再减压浓缩掉甲醇， 得到 4-( 正丁烯氨基 ) 苯甲酸 ； 将步骤 制得的 4-( 正丁烯氨基 ) 苯甲酸和 100-200ml 水、 6-12g 氢氧化钠加入高压反应釜中， 再加 入 1.0-3.6g 钯碳 （10%） ， 在 1.5-2.0MPa 氢气压力、 90-100温度下反。
4、应， 物料停留 4-6h， 泄 压、 抽滤， 滤液用 10% 盐酸调节 PH=2， 抽滤， 所得固体在 50温度下烘干 4-6h， 得到 4-（正 丁基氨基） 苯甲酸 ； 将步骤得到的 4-（正丁基氨基） 苯甲酸加入另一反应瓶中， 加入 100-200ml 甲苯作为溶剂， 再加入 10-20gN,N- 二甲基乙醇胺和 5-10g 浓硫酸， 回流分水， 至 TLC 检测 4-（正丁基氨基） 苯甲酸反应完全 ； 再提纯、 烘干， 得到丁卡因产品。 2. 根据权利要求 1 所述的一种丁卡因的制备方法， 其特征在于 ： 所述的步骤的提 纯、 烘干的具体操作为 ： 反应完全后， 加入 10% 盐酸调 p。
5、H=1-2， 分液取水层 ； 水层中加入 50-100ml 沸点低于 80的有机溶剂， 加入 20% 氢氧化钠调 pH=12-13， 分液取有机层， 将沸 点低于 80的有机溶剂浓缩至干， 所得固体进行烘干， 得到丁卡因粗品 ； 将丁卡因粗品溶 于100-200ml 5%盐酸中， 再加入50-100ml沸点低于80的有机溶剂， 加入20%氢氧化钠调 pH=12-13， 分液取有机层， 减压浓缩有机层至干， 所得固体进行烘干， 得到丁卡因成品。 3. 根据权利要求 2 所述的一种丁卡因的制备方法， 其特征在于 ： 所述的沸点低于 80 的有机溶剂是二氯甲烷、 石油醚或异丙醚。 4. 根据权利要求。
6、 1 所述的一种丁卡因的制备方法， 其特征在于 ： 包括以下步骤 ： 将 100ml无水甲醇加入搅拌反应瓶， 将13.7g对氨基苯甲酸和8g正丁醛加入到无水甲醇中， 升 温至 50后保温搅拌 4h， 再减压浓缩掉甲醇， 得到 4-( 正丁烯氨基 ) 苯甲酸 ； 将步骤 制得的 4-( 正丁烯氨基 ) 苯甲酸和 100ml 水、 6g 氢氧化钠加入高压反应釜中， 再加入 1.0g 钯碳 （10%） ， 在 1.5MPa 氢气压力、 90温度下反应， 物料停留 4h， 泄压、 抽滤， 滤液用 10% 盐 酸调节 PH=2， 抽滤， 所得固体在 50温度下烘干 4h， 得到 4-（正丁基氨基） 苯甲。
7、酸 ； 将 步骤得到的 4-（正丁基氨基） 苯甲酸加入另一反应瓶中， 加入 100ml 甲苯作为溶剂， 再加 入 10gN,N- 二甲基乙醇胺和 5g 浓硫酸， 回流分水， 至 TLC 检测 4-（正丁基氨基） 苯甲酸反 应完全 ； 加入 10% 盐酸调 pH=2， 分液取水层 ； 水层中加入 50ml 二氯甲烷， 加入 20% 氢氧化钠 调 pH=13， 分液取有机层， 将二氯甲烷浓缩至干， 所得固体烘干， 得到丁卡因粗品 ； 将丁卡因 粗品溶于100ml 5%盐酸中， 再加入50ml二氯甲烷， 加入20%氢氧化钠调pH=12， 分液取有机 层， 减压浓缩二氯甲烷至干， 所得固体进行烘干， 。
8、得到丁卡因成品 18.3g。 5. 根据权利要求 1 所述的一种丁卡因的制备方法， 其特征在于 ： 包括以下步骤 : 将 200ml 无水甲醇加入搅拌反应瓶， 将 27.4g 对氨基苯甲酸和 17.3g 正丁醛加入到无水甲醇 中， 升温至 50后保温搅拌 6h， 再减压浓缩掉甲醇， 得到 4-( 正丁烯氨基 ) 苯甲酸 35.5g ； 将步骤制得的 35.5g4-( 正丁烯氨基 ) 苯甲酸和 200ml 水、 12g 氢氧化钠加入高压反应 釜中， 再加入 3.6g 钯碳 （10%） ， 在 2.0MPa 氢气压力、 100温度下反应， 物料停留 5h， 泄压、 抽滤， 滤液用 10% 盐酸调节。
9、 PH=2， 抽滤， 所得固体在 50温度下烘干 4h， 得到 4-（正丁基氨 基） 苯甲酸 33g ； 将步骤得到的 33g 4-（正丁基氨基） 苯甲酸加入另一反应瓶中， 加 入 200ml 甲苯作为溶剂， 再加入 20gN,N- 二甲基乙醇胺和 5g 浓硫酸， 回流分水， 至 TLC 检测 4-（正丁基氨基） 苯甲酸反应完全 ； 加入 10% 盐酸调 pH=2， 分液取水层 ； 水层中加入 100ml 异丙醚， 加入 20% 氢氧化钠调 pH=13， 分液取有机层， 将异丙醚浓缩至干， 所得固体烘干， 得 权 利 要 求 书 CN 102731333 A 2 2/2 页 3 到丁卡因粗品 。
10、； 将丁卡因粗品溶于 200ml 5% 盐酸中， 再加入 100ml 异丙醚， 加入 20% 氢氧 化钠调 pH=12， 分液取有机层， 减压浓缩异丙醚至干， 所得固体进行烘干， 得到丁卡因成品 35.4g。 6. 根根据权利要求 1 所述的一种丁卡因的制备方法， 其特征在于 ： 包括以下步骤 : 将 150ml 无水甲醇加入搅拌反应瓶， 将 20.6g 对氨基苯甲酸和 11.9g 正丁醛加入到无水甲 醇中， 升温至50后保温搅拌5h， 再减压浓缩掉甲醇， 得到4-(正丁烯氨基)苯甲酸25.8g ； 将步骤制得的25.8g4-(正丁烯氨基)苯甲酸和150ml水、 9g氢氧化钠加入高压反应釜 中。
11、， 再加入 2.3g 钯碳 （10%） ， 在 1.8MPa 氢气压力、 100温度下反应， 物料停留 5h， 泄压、 抽 滤， 滤液用 10% 盐酸调节 PH=2， 抽滤， 所得固体在 50温度下烘干 4h， 得到 4- （正丁基氨基） 苯甲酸 24.6g ； 将步骤得到的 24.6g 4-（正丁基氨基） 苯甲酸加入另一反应瓶中， 加 入 150ml 甲苯作为溶剂， 再加入 15gN,N- 二甲基乙醇胺和 8g 浓硫酸， 回流分水， 至 TLC 检测 4- （正丁基氨基） 苯甲酸反应完全 ； 加入10%盐酸调pH=2， 分液取水层 ； 水层中加入80ml石油 醚， 加入 20% 氢氧化钠调 。
12、pH=13， 分液取有机层， 将石油醚浓缩至干， 所得固体烘干， 得到丁 卡因粗品 ； 将丁卡因粗品溶于 150ml 5% 盐酸中， 再加入 80ml 石油醚， 加入 20% 氢氧化钠调 pH=12， 分液取有机层， 减压浓缩石油醚至干， 所得固体进行烘干， 得到丁卡因成品 26.7g。 权 利 要 求 书 CN 102731333 A 3 1/3 页 4 一种丁卡因的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种酯类麻醉药的制备方法， 确切地说是一种丁卡因的制备方法。 背景技术 0002 丁卡因是一种局部麻醉药， 是国内外临床应用的基本药物之一。现有的丁卡因的 制备方法一般以苯佐卡因为原料， 。
13、经过水解， 酯化， 烷基化得到丁卡因， 反应路线如下 ： 。 0003 这种方法存在以下缺点 ： 原料采用苯佐卡因与 1- 溴丁烷， 价格较高， 生产成本高， 不利于推广和应用 ； 在烷基化时产生双丁基产物， 这类物质在精制过程中去除比较困难， 导 致产品纯度不高， 一次精制后的纯度在 94%-96% ； 为提高纯度一般采用多次精制， 而多次精 制提高生产成本， 总收率为 45-55%， 收率较低， 费时费力且能源消耗较大。 0004 另外通过丁基溴化物来进行丁基化制备丁卡因， 反应路线如下 ： 。 0005 这种方法也会出现双丁基化产物， 精制次数多， 生产成本较高 ； 且烷基化收率为 50。
14、-55%， 收率较低。 说 明 书 CN 102731333 A 4 2/3 页 5 发明内容 0006 本发明的目的是提供一种丁卡因的制备方法， 具有原料价格低、 产物收率高、 纯度 高等优点。 0007 本发明为实现上述目的， 通过以下技术方案实现 ： 一种丁卡因的制备方法， 包括 以下步骤 ： 将 100-200ml 无水甲醇加入搅拌反应瓶， 将 13.7-27.4g 对氨基苯甲酸和 8-17.3g 正丁醛加入到无水甲醇中， 升温至 50后保温搅拌 4-6h， 再减压浓缩掉甲醇， 得到 4-( 正丁烯氨基 ) 苯甲酸 ； 将步骤制得的 4-( 正丁烯氨基 ) 苯甲酸和 100-200ml。
15、 水、 6-12g 氢氧化钠加入高压反应釜中， 再加入 1.0-3.6g 钯碳 （10%） ， 在 1.5-2.0MPa 氢气压力、 90-100温度下反应， 物料停留 4-6h， 泄压、 抽滤， 滤液用 10% 盐酸调节 PH=2， 抽滤， 所得固 体在 50温度下烘干 4-6h， 得到 4-（正丁基氨基） 苯甲酸 ； 将步骤得到的 4-（正丁基 氨基） 苯甲酸加入另一反应釜瓶中， 加入 100-200ml 甲苯作为溶剂， 再加入 10-20gN,N- 二甲 基乙醇胺和 5-10g 浓硫酸， 回流分水， 至 TLC 检测 4-（正丁基氨基） 苯甲酸反应完全 ； 再提 纯、 烘干， 得到丁卡因。
16、产品。 0008 所述的步骤的提纯、 烘干的具体操作为 ： 反应完全后， 加入 10% 盐酸调 pH=1-2， 分液取水层 ； 水层中加入 50-100ml 沸点低于 80的有机溶剂， 加入 20% 氢氧化钠调 pH=12-13， 分液取有机层， 将沸点低于 80的有机溶剂浓缩至干， 所得固体进行烘干， 得到 丁卡因粗品 ； 将丁卡因粗品溶于 100-200ml 5% 盐酸中， 再加入 50-100ml 沸点低于 80的 有机溶剂， 加入 20% 氢氧化钠调 pH=12-13， 分液取有机层， 减压浓缩有机层至干， 所得固体 进行烘干， 得到丁卡因成品。 0009 所述的沸点低于 80的有机溶。
17、剂是二氯甲烷、 石油醚或异丙醚。 0010 本发明的优点在于 ： 反应原料易得， 价格便宜， 有效降低生产成本， 利于推广应用， 能够实现规模化生产 ； 使用正丁醛为烷基化试剂， 完全避免双丁基产物的生成， 粗品纯度提 高， 经过一次精制后纯度大于为 99%， 减少精制次数， 减少工艺的时长和能耗， 有效降低生产 成本， 一次精制后的总收率为 67-69%， 收率较高 ； 钯碳 （10%） 作为催化剂， 能够反复循环使 用， 进一步降低生产成本 ； 浓硫酸作为催化剂， 催化效果好及价格便宜等优点。 具体实施方式 0011 本发明所述的制备方法优选的具体实施方式之一 , 具体步骤如下 ： 将 1。
18、00ml 无水甲醇加入搅拌反应瓶， 将 13.7g 对氨基苯甲酸和 8g 正丁醛加入到无水甲醇中， 升温至 50后保温搅拌 4h， 再减压浓缩掉甲醇， 得到 4-( 正丁烯氨基 ) 苯甲酸 ； 将步骤制得 的 4-( 正丁烯氨基 ) 苯甲酸和 100ml 水、 6g 氢氧化钠加入高压反应釜中， 再加入 1.0g 钯碳 （10%） ， 在 1.5MPa 氢气压力、 90温度下反应， 物料停留 4h， 泄压、 抽滤， 滤液用 10% 盐酸调 节 PH=2， 抽滤， 所得固体在 50温度下烘干 4h， 得到 4-（正丁基氨基） 苯甲酸 ； 将步骤 得到的 4-（正丁基氨基） 苯甲酸加入另一反应瓶中，。
19、 加入 100ml 甲苯作为溶剂， 再加入 10gN,N- 二甲基乙醇胺和 5g 浓硫酸， 回流分水， 至 TLC 检测 4-（正丁基氨基） 苯甲酸反应完 全。加入 10% 盐酸调 pH=2， 分液取水层 ； 水层中加入 50ml 二氯甲烷， 加入 20% 氢氧化钠调 pH=13， 分液取有机层， 将二氯甲烷浓缩至干， 所得固体烘干， 得到丁卡因粗品 ； 将丁卡因粗 品溶于 100ml 5% 盐酸中， 再加入 50ml 二氯甲烷， 加入 20% 氢氧化钠调 pH=12， 分液取有机 层， 减压浓缩二氯甲烷至干， 所得固体进行烘干， 得到丁卡因成品 18.3g。纯度为 99.5%， 收 说 明 。
20、书 CN 102731333 A 5 3/3 页 6 率为 69.0%。 0012 本发明所述的制备方法优选的具体实施方式之二 , 具体步骤如下 ： 将 200ml 无水甲醇加入搅拌反应瓶， 将 27.4g 对氨基苯甲酸和 17.3g 正丁醛加入到 无水甲醇中， 升温至 50后保温搅拌 6h， 再减压浓缩掉甲醇， 得到 4-( 正丁烯氨基 ) 苯甲酸 35.5g ； 将步骤制得的35.5g4-(正丁烯氨基)苯甲酸和200ml水、 12g氢氧化钠加入高 压反应釜中， 再加入 3.6g 钯碳 （10%） ， 在 2.0MPa 氢气压力、 100温度下反应， 物料停留 5h， 泄压、 抽滤， 滤液用。
21、 10% 盐酸调节 PH=2， 抽滤， 所得固体在 50温度下烘干 4h， 得到 4-（正 丁基氨基） 苯甲酸 33g ； 将步骤得到的 33g 4-（正丁基氨基） 苯甲酸加入另一反应釜 瓶中， 加入 200ml 甲苯作为溶剂， 再加入 20gN,N- 二甲基乙醇胺和 5g 浓硫酸， 回流分水， 至 TLC 检测 4-（正丁基氨基） 苯甲酸反应完全。加入 10% 盐酸调 pH=2， 分液取水层 ； 水层中 加入 100ml 异丙醚， 加入 20% 氢氧化钠调 pH=13， 分液取有机层， 将异丙醚浓缩至干， 所得固 体烘干， 得到丁卡因粗品 ； 将丁卡因粗品溶于 200ml 5% 盐酸中， 再。
22、加入 100ml 异丙醚， 加入 20% 氢氧化钠调 pH=12， 分液取有机层， 减压浓缩异丙醚至干， 所得固体进行烘干， 得到丁卡 因成品 35.4g。纯度为 99.2%， 收率为 67.0%。 0013 本发明所述的制备方法优选的具体实施方式之三 , 具体步骤如下 ： 将 150ml 无水甲醇加入搅拌反应瓶， 将 20.6g 对氨基苯甲酸和 11.9g 正丁醛加入到 无水甲醇中， 升温至 50后保温搅拌 5h， 再减压浓缩掉甲醇， 得到 4-( 正丁烯氨基 ) 苯甲酸 25.8g ； 将步骤制得的 25.8g4-( 正丁烯氨基 ) 苯甲酸和 150ml 水、 9g 氢氧化钠加入高 压反应。
23、釜中， 再加入 2.3g 钯碳 （10%） ， 在 1.8MPa 氢气压力、 100温度下反应， 物料停留 5h， 泄压、 抽滤， 滤液用 10% 盐酸调节 PH=2， 抽滤， 所得固体在 50温度下烘干 4h， 得到 4-（正 丁基氨基） 苯甲酸 24.6g ； 将步骤得到的 24.6g 4-（正丁基氨基） 苯甲酸加入另一反 应瓶中， 加入 150ml 甲苯作为溶剂， 再加入 15gN,N- 二甲基乙醇胺和 8g 浓硫酸， 回流分水， 至 TLC 检测 4-（正丁基氨基） 苯甲酸反应完全。加入 10% 盐酸调 pH=2， 分液取水层 ； 水层中 加入80ml石油醚， 加入20%氢氧化钠调pH=13， 分液取有机层， 将石油醚浓缩至干， 所得固体 烘干， 得到丁卡因粗品 ； 将丁卡因粗品溶于 150ml 5% 盐酸中， 再加入 80ml 石油醚， 加入 20% 氢氧化钠调 pH=12， 分液取有机层， 减压浓缩石油醚至干， 所得固体进行烘干， 得到丁卡因成 品 26.7g。纯度为 99.3%， 收率为 67.4%。 0014 本发明的技术方案并不限制于本发明所述的实施例的范围内。 本发明未详尽描述 的技术内容均为公知技术。 说 明 书 CN 102731333 A 6 。