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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610217261.8 (22)申请日 2016.04.11 (71)申请人 哈尔滨理工大学 地址 150080 黑龙江省哈尔滨市南岗区学 府路52号 (72)发明人 丁为民李雪薇李坤骐毕远桐 白林涛谈东升 (51)Int.Cl. C07J 63/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 含桦木酸的磷脂类似物、 制备方法及用途 (57)摘要 本发明提供了式 （1） 所示的含桦木酸的磷脂 类似物， 式中R1选自、 、。 本发明还提 供了。
2、该类磷脂类似物的制备方法及在制备抗肿 瘤药物上的用途。 （1） 。 权利要求书1页 说明书4页 CN 105884853 A 2016.08.24 CN 105884853 A 1.式 （1） 所示的含桦木酸的磷脂类似物 (1) 其中， R1选自、。 2.一种制备权利要求1所述的含桦木酸的磷脂类似物的方法， 其特征在于： 桦木酸与丁 二酸酐进行氧酰化反应后， 再与相应的1-脂肪酰-Sn-丙三醇-3-磷酸胆碱的反应， 制得相应 的含桦木酸的磷脂类似物； 所述的1-脂肪酰-Sn-丙三醇-3-磷酸胆碱选自1-硬脂酰-Sn-丙 三醇-3-磷酸胆碱、 1-油酰-Sn-丙三醇-3-磷酸胆碱、 1-棕榈酰-。
3、Sn-丙三醇-3-磷酸胆碱。 3.如权利要求1所述的的含桦木酸的磷脂类似物在制备抗肿瘤药物中的应用。 权利要求书 1/1 页 2 CN 105884853 A 2 含桦木酸的磷脂类似物、 制备方法及用途 技术领域 0001 本发明涉及药物化学和治疗学领域， 具体涉及含桦木酸的磷脂类似物、 制备方法 及其作为抗肿瘤药物的用途。 背景技术 0002 桦木酸 （Betulinicacid简写BA）（又名白桦酸、 白桦脂酸） 为针状结晶， 分子式： CR30RHR48RO3， 分子量456.71， 分子结构式： 。 0003 桦木酸属于羽扇豆烷型的五环三萜烯类化合物， 桦木酸是一种基本无毒的抗肿瘤 化。
4、合物， 以桦木酸为先导化合物进行的半合成， 获得了生物活性优异的衍生物。 但是， 桦木 酸类衍生物水难溶性的问题， 至今尚未解决， 严重地阻碍着桦木酸类衍生物在临床中的推 广应用。 以下给出部分文献作为参考。 0004 PCT/US2005/0410432005.11.14 PCT/US2005/0323632005.9.12 PCT/US2005/0324602005.9.12 PCT/FI2007/0503182007.6.1 PCT/AT2004/0000452004.2.11 US5962527A1999.10.5 US200200523522002.5.2 WO9629068A199。
5、6.9.26 PCT/IN1999/0000431999.9.9 Bioorganic&MedicinalChemistryLetters19(2009)4814-4817 Bioorganic&MedicinalChemistry17(2009)6241-6250 Bioorganic&MedicinalChemistry18(2010)4385-4396 ChemistryofNaturalCompounds6(2005)692-700 Bioorganic&MedicinalChemistry13(2005)3447-3454。 0005 磷脂的结构特点为一个磷酸基和一个季铵盐基组成的亲。
6、水性基团， 以及由两个较 长的烃基组成的疏水性基团。 磷脂分子会在水中自然形成多层微囊， 每层均为脂质的双分 子层， 微囊中央与各层之间被水相隔开， 由于它的结构类似生物膜， 容易通过细胞膜进入组 说明书 1/4 页 3 CN 105884853 A 3 织细胞。 0006 通过化学键合作用使单脂肪酰甘油磷酸胆碱与桦木酸结合， 形成桦木酸-磷脂复 合物， 通过自组装制成相应的脂质体药物传递系统。 可以解决桦木酸难溶于水、 难以被机体 吸收的问题。 发明内容 0007 本发明的一个目的是提供一类新型的抗肿瘤活性强、 生物利用度显著提高的含桦 木酸的磷脂类似物。 0008 本发明的另一个目的是提供。
7、该类含桦木酸的磷脂类似物的制备方法。 0009 本发明的再一个目的是提供该类含桦木酸的磷脂类似物作为抗肿瘤药物的应用。 0010 为了实现上述目的， 本发明提供的是具有式 （1） 的含桦木酸的磷脂类似物 (1) 其中， R1选自、。 0011 本发明还提供了制备所述的含桦木酸的磷脂类似物的方法： 桦木酸与丁二酸酐进 行氧酰化反应后， 再与相应的1-脂肪酰-Sn-丙三醇-3-磷酸胆碱的反应， 制得相应的含桦木 酸的磷脂类似物； 所述的1-脂肪酰-Sn-丙三醇-3-磷酸胆碱选自1-硬脂酰-Sn-丙三醇-3-磷 酸胆碱、 1-油酰-Sn-丙三醇-3-磷酸胆碱、 1-棕榈酰-Sn-丙三醇-3-磷酸胆碱。
8、。 0012 本发明还涉及所述的含桦木酸的磷脂类似物在制备抗肿瘤药物中的应用。 0013 体外活性筛选实验表明所述的含桦木酸的磷脂类似物具有明显的抗肿瘤作用及 良好的剂量依赖关系。 以人卵巢癌细胞系HXB1309H为受试细胞株， 测定了桦木酸、 含桦木酸 的磷脂类似物的半数抑制浓度 （IC50） ， 结果见表1。 0014 表1： 桦木酸、 含桦木酸的磷脂类似物对XB1309的的半数抑制浓度 说明书 2/4 页 4 CN 105884853 A 4 具体实施方式 0015 下面结合实施例对本发明作进一步详细描阐述： 具有式 （1） 的含桦木酸的磷脂类似物 (1) 其中， R1选自、 0016 。
9、所述的含桦木酸的磷脂类似物的制备方法： 桦木酸与丁二酸酐进行氧酰化反应 后， 再与相应的1-脂肪酰-Sn-丙三醇-3-磷酸胆碱的反应， 制得相应的含桦木酸的磷脂类似 物； 所述的1-脂肪酰-Sn-丙三醇-3-磷酸胆碱选自1-硬脂酰-Sn-丙三醇-3-磷酸胆碱、 1-油 酰-Sn-丙三醇-3-磷酸胆碱、 1-棕榈酰-Sn-丙三醇-3-磷酸胆碱。 0017 所述的含桦木酸的磷脂类似物在制备抗肿瘤药物中的应用。 说明书 3/4 页 5 CN 105884853 A 5 0018 本发明的含桦木酸的磷脂类似物和制备方法在如下实施例中更详细地叙述， 但实 施例不构成对本发明的限制。 0019 实施例1制。
10、备3-O-丁二酸单酰桦木酸 将4.57克 （0.01摩尔） 桦木醇溶于200毫升二氯甲烷中， 加入5毫升三乙胺， 0.98克 （0.01 摩尔） 丁二酸酐， 加热回流8小时， 冷却， 回收部分溶剂， 残留液加入200毫升乙醇、 3毫升5摩 尔/升的盐酸水溶液， 搅拌1小时后加入冰水， 析出大量白色固体， 用二氯甲烷 （100毫升3） 提取， 水洗， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 蒸去二氯甲烷， 残留物硅胶柱层析 （二氯甲烷： 乙酸乙酯 =1： 1） ,得乳白色3-O-丁二酸单酰桦木酸3.82克， 收率69%。 0020 实施例21-硬脂酰-2- （3-O-丁二酰桦木酸） 丙三醇-3-磷酸胆碱 （含。
11、桦木酸的磷脂 类似物） 将0.557克 （0.001摩尔） 3-O-丁二酸单酰桦木酸溶于50毫升二氯甲烷中， 加入0.288克 （0.0015摩尔） 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐， 0.01克4-二甲氨基吡啶， 室温 下， 搅拌3小时后加入0.523克 （0.001摩尔） 1-硬脂酰-Sn-丙三醇-3-磷酸胆碱， 室温下， 搅拌 48小时， 减压蒸馏蒸出二氯甲烷， 剩余物用10%的柠檬酸水溶液洗涤5次， 硅胶柱层析 （甲醇： 氯仿： 水=25： 65:4） ,得白色1-硬脂酰-2- （3-O-丁二酰桦木酸） 丙三醇-3-磷酸胆碱0.78克 （即含桦木酸的磷脂类似物） ， 收率73%。 说明书 4/4 页 6 CN 105884853 A 6 。