本发明涉及一种制备下式N-乙基二异丙胺(EDIIPA，Hünig碱)的方法，
包括使乙醛与二异丙胺(DIIPA)和氢气在升高的温度下在压力下在氢化催化剂存在下反应。
N-乙基二异丙胺是一种重要的胺，其作为低亲核性的强碱用于消除反应中且在例如活性成分的有机合成中用作催化剂或辅助碱(参见例如WO98/07430A)。
Chem.Ber.91，第380-392页(1958)描述了通过使二异丙胺与硫酸二乙酯反应而合成N-乙基二异丙胺。这得到了作为不希望副产物的硫酸酯，其随后必须以昂贵且不便的方式处理。
二异丙胺与乙基碘反应以合成N-乙基二异丙胺描述在J.Org.Chem.16，第1911-1920页(1951)和US2,692,285A中，其也获得作为副产物的不希望的盐。
作为JP2851274B2授权的JP10081650A2(Koei Chem.)以及作为JP2740828B2授权的JP02180854A2尤其描述了由乙醛和二异丙胺或者由丙酮和乙胺经Pd/C悬浮催化剂以半间歇模式在20-200℃下且优选在5-60大气压下制备N-乙基二异丙胺。
EP1020424A1(BASF AG)描述了一种通过使乙醛与二异丙胺和氢气在升高的温度下在压力下在氢化催化剂存在下反应而制备N-乙基二异丙胺的方法，其中所述催化剂包含选自二氧化锆、二氧化钛、氧化铝、二氧化硅、氧化锌、氧化镁、二氧化铈、粘土和沸石或其混合物的氧化物载体材料。优选的催化剂例如为Pd/Al2O3、Pt/ZrO2、Pd+Ag/SiO2、Ru/Al2O3、Pd/ZrO2。
WO2007/137990A1(BASF AG)教导了通过使醛和/或酮与氢气和选自伯胺和仲胺的氮化合物在非均相催化剂存在下反应而制备胺的方法，其中所述反应使用悬浮催化剂作为非均相催化剂进行且以半间歇模式进行，其中将作为一种反应物的氮化合物置于反应釜中，且在反应期间添加作为另一反应物的醛和/或酮，且在反应期间将醛和/或酮作为所得氮化合物转化率的函数分批或连续添加至反应混合物中，直至获得至少95％的氮化合物转化率，且在反应批次后，将所有或部分催化剂保留在反应釜中且再次用于下一反应批次。一个具体实施方案是通过使用Pd/C悬浮催化剂使乙醛与二异丙胺反应而制备Hünig碱(上述引文第14页底部)。
本发明的目的是通过发现一种改进的经济可行，特别是一种可间歇实施的以良好选择性、产率和时空产率(STY)制备N-乙基二异丙胺的方法而克服现有技术的一个或多个缺点。可使用呈粗物质形式的胺，即无需事先进行昂贵且不便的纯化蒸馏的胺产品作为反应物。
因此，发现了一种通过使乙醛与二异丙胺和氢气在升高的温度下在压力下在非均相氢化催化剂存在下反应而制备N-乙基二异丙胺的方法，其中所述催化剂为包含Pd和/或Pt作为催化活性金属的负载型过渡金属催化剂，其中所用的二异丙胺具有58-94重量％的纯度和如下杂质：3-20重量％的水、3-20重量％的异丙醇、0-2重量％的其他物质。
如果所用的反应物为污染的粗物质，则通常情况是反应的产物也包含提高水平的组分作为杂质。然后，通常仅能困难或以高产率损失从产物中移除这些杂质中的一种或多种(如果可能的话)。然而，通常要求高产物纯度；例如，N-乙基二异丙胺用于合成活性药物成分。
根据本发明，令人惊讶地发现在与乙醛的反应中，可使用具有水含量和异丙醇含量的粗二异丙胺，而不导致与使用纯二异丙胺相比形成显著更多的乙醇和产率损失。因此，根据Le Chatelier原理，本来预期水在反应混合物中的存在会导致反应平衡向有利于烯胺的方向偏移，而烯胺的随后氢化获得目标产物(参见下文反应方案)，其结果是从相对角度来看，更多的乙醛直接氢化成乙醇。
根据本发明，选择条件和催化剂，从而使得该较高乙醇形成仅以非常小的程度发生或者特别是完全不发生。此外，令人惊讶的是在本发明的条件下，不由异丙醇和乙醛的反应形成显著量的乙缩醛(参见下文反应方案)。因此，由于该乙缩醛形成所导致的进一步产率损失同样有利地仅以很小的程度发生或者特别是完全不发生。
此外，所形成的衍生自异丙醇的次级组分(例如N,N-二异丙基正丁胺、N,N-二异丙基(4-氨基-1-丁醇))具有非常好的移除性，特别是非常好的蒸馏移除性。借助本发明的方法，尽管使用粗二异丙胺，然而仍可以以高产率获得非常纯的终产物(N-乙基二异丙胺)，这适于作为例如合成活性药物成分的原料。
本发明方法中所用的二异丙胺仅具有58-94重量％的纯度和如下杂质：3-20重量％的水、3-20重量％的异丙醇、0-2重量％的其他物质。
优选地，本发明方法中所用的二异丙胺仅具有62.5-90重量％的纯度和如下杂质：5-18重量％的水、5-18重量％的异丙醇、0-1.5重量％的其他物质。
进一步优选地，本发明方法中所用的二异丙胺仅69.0-85.9％的纯度和如下杂质：7-15重量％的水、7-15重量％的异丙醇、0.1-1.0重量％的其他物质。
(所有重量百分比均基于所用粗二异丙胺的重量)。
所述其他物质尤其为含N和/或O的有机化合物，特别是在下文所述工作实施例中列出的那些。
更优选地，所用的粗二异丙胺事先作为异丙醇与氨得到单异丙胺(醇胺化)的反应的副产物获得，在另一优选实施方案中，其中所用的异丙醇事先通过丙酮与氢气的反应(氢化)获得。该反应描述在WO2013/075974A(BASFSE)中。
优选异丙醇与氨在H2存在下在20-80巴、150-225℃、基于异丙醇为1.5-5倍摩尔过量NH3和含Cu非均相催化剂，尤其是EP696572A(BASF AG)中所公开的催化剂下反应，从而得到单异丙胺(MIPA)，其中在用氢气还原之前，催化活性组合物包含20-85重量％ZrO2、1-30重量％铜的氧化合物(以CuO计)、30-70重量％镍的氧化合物(以NiO计)、0.1-5重量％钼的氧化合物(以MoO3计)和0-10重量％铝和/或锰的氧化合物(分别以Al2O3和MnO2计)，例如上述引文第8页中所公开的且具有如下组成的催化剂：31.5重量％ZrO2、50重量％NiO、17重量％CuO和1.5重量％MoO3。所述催化剂的时空速率例如为0.10-0.14kg异丙醇/(l催化剂·h)(l催化剂＝床体积)。
将作为异丙醇与氨得到单异丙胺的反应的产物获得的反应混合物后处理，优选通过蒸馏，特别是通过如下蒸馏后处理：
1.移除氨(NH3)，
2.移除MIPA，
3.移除沸点高于MIPA和DIIPA的次级组分，
4.移除异丙醇-DIIPA-水三元共沸物。
优选丙酮与氢气在30-90巴、50-160℃、基于异丙醇为1-3倍摩尔过量H2下在含Cu非均相催化剂，尤其是氧化铝负载的Cu催化剂，例如EP563327A＝WO92/10290A1(Engelhard Corp.)中所述的由包含20-80重量％亚铬(III)酸铜(其中优选一些或全部亚铬(III)酸铜具有式CuO·CuCr2O4)和20-80重量％至少一种可挤出无机粘合剂材料的混合物制备的成型亚铬(III)酸铜催化剂存在下反应，从而得到异丙醇，其中所述催化剂具有20-225m2/g的表面积，且在所述催化剂中，直径为至多9500纳米(95 000埃)的孔的总孔体积为0.35-1cm3/g。
本发明方法中所用的负载型过渡金属催化剂优选以悬浮催化剂的形式使用，因此此时将非均相催化剂悬浮在反应混合物的液相中。
本发明所优选的过渡金属催化剂为包含作为活性组分的一种或多种选自金属Pd和Pt的金属的那些。特别优选金属Pd作为至少一种，尤其是作为唯一的活性组分(活性组分＝催化活性组分)。
本发明所用催化剂的载体材料优选为活性炭或氧化铝，更优选为活性炭。
就本发明而言，特别优选的催化剂为负载在活性炭上的Pd(Pd/C)。
所述催化剂有利地具有0.1-25重量％，优选0.5-15重量％，更优选4-11重量％的Pd和/或Pt含量[在每种情况下基于成品催化剂的还原金属(氧化态0)，且基于干催化剂的总重量]。
该类催化剂可商购获得且可例如以名称Degussa E1002、Degussa E101、Degussa E105、Degussa E106、Engelhard C3630、Heraeus K201、Heraeus K202、Heraeus K203、Heraeus K204、Heraeus K219获得。
所选催化剂有利地以使得催化剂的量(以无水形式计)基于所用的二异丙胺量为0.1-20.0重量％，特别是0.5-5.0重量％的量使用。
所述悬浮催化剂可特别地具有1-150重量％，更特别地3-10重量％的水含量(在每种情况下基于干催化剂的重量)。
在优选实施方案中，本发明方法中的反应在不向催化剂中添加助催化剂如锌掺杂剂，或助剂如一氧化碳下进行。
在本发明的一个实施方案中，所述反应在液相中或液相中具有至少50重量％反应混合物的混合液/气相中进行。
所用的反应器可例如为搅拌釜、高压釜、回路反应器或填充泡罩塔。优选的反应器为搅拌釜。
本发明的方法可连续或更优选间歇地实施，其中所述催化剂优选以悬浮催化剂的形式设置在反应器中。
所述方法可在液相或气相中实施。优选至少部分存在，非常优选主要存在液相。根据所选的反应条件(压力、温度)，一定比例的反应物根据分压将呈气体形式。
所述两种反应物，二异丙胺和乙醛可以以化学计量摩尔比、超化学计量摩尔比或亚化学计量摩尔比使用。优选在过量乙醛下实施反应。
乙醛与二异丙胺(以100％计)的摩尔比优选为1.0-5.0mol/mol，特别为1.1-2.0mol/mol，更特别地为1.2-1.5mol/mol。
特别优选半间歇操作模式，其中首先装入胺和催化剂，然后在反应温度和压力下计量加入醛。
添加连续或分批进行，优选在0.5-24小时，进一步优选在1-15小时内进行。在相继的时刻检查转化率，例如每隔30分钟或每隔15分钟，或者连续检查，例如借助在线气相色谱法或在线光谱法。转化率例如通过从反应器中选取小样并分析组成，例如借助气相色谱法而监测。转化率(C)根据下式由从所用的氮化合物形成的产物比例与从氮化合物形成的产物比例和未转化氮化物的总和的商计算：
C = n 2 n 2 + n 1 * 100 % ]]>
其中n2＝由氮化合物形成的产物的摩尔量；和
n1＝未转化氮化合物的摩尔量。
所述醛优选计量加入，直至获得至少95％，优选至少96％，更优选至少97％，例如97.5-99.8％的转化率，在每种情况下基于所用的氮化合物。
在本发明特别优选的实施方案中，醛的添加速率以使得在每种情况下不超过所需的最高反应温度(优选70-180℃)的方式选择(添加速率例如以mol醛/30分钟计)。
在将醛添加至氮化合物中的情况下，发生放热反应：在放热反应中形成烯胺中间体，同时消去水。所述中间体然后在另一放热反应中在氢气和氢化催化剂存在下转化成产物(双键的氢化)。反应温度可以以非常简单的方式监测并限制，包括在达到事先设定的最高温度之前减缓或暂时中止醛的加入，直至反应混合物通过从反应釜排出热量或使用外部冷却系统而再次降低。
在反应结束后，使催化剂在反应釜中沉降出，从而在反应混合物中形成两个相(有机相和水相)。然后使有机相和优选一部分水相从反应器中流出，优选经过过滤器。
反应温度可由催化剂的活性决定。反应温度优选为15-180℃，优选为30-170℃，更优选为70-160℃，进一步优选为100-140℃。
本发明的方法优选在1-120巴，优选5-100巴，更优选10-80巴的绝对压力(＝反应压力)下进行。通过注入氢气而将反应器中的压力(由胺反应物、醛、杂质和所形成的反应产物在所述温度下的分压之和产生)适当地升至所需的反应压力。
优选在0.1-400标准立方米/(h·(升反应体积))，尤其是1-20标准立方米/(h·(升反应体积))的排气速率下操作。
(标准立方米＝在标准条件(1巴绝对压力，20℃)下的体积)。
使用更高的温度、更高的总压力和更少量的催化剂是可能的。
反应出料的后处理和工艺产物的分离可通过常规方法进行，例如通过连续或间歇式分馏或精馏进行。精馏可例如在标准压力(1巴绝对压力)或稍低或升高的压力下，例如在1:1-10:1的回流比和例如具有5-60块理论塔板的塔中进行。
反应出料的后处理优选如下进行：
1)滤出催化剂，
2)相分离有机相和水相，
3)通过蒸馏移除剩余的水，
4)通过蒸馏移除沸点低于N-乙基二异丙胺(EDIIPA)的次级组分，
5)通过蒸馏移除沸点高于EDIIPA的次级组分，
6)纯化蒸馏EDIIPA。
蒸馏产率通常为>80％，特别是>90％。
所有压力数据均基于绝对压力。
实施例和对比实施例
1)粗二异丙胺(DIIPA)(由制备MIPA的装置自动获得)和纯二异丙胺(DIIPA)各自与乙醛在Pd/C催化剂(5重量％Pd，于炭上)反应以得到EDIIPA(Hünig碱)
所用的粗DIIPA在类似于WO2013/075974A(BASF SE)中所述的方法用NH3胺化异丙醇以获得单异丙胺(MIPA)中自动获得。为此，使异丙醇(0.14kg/L·h)与NH3(NH3:iPrOH摩尔比＝2.4)在46巴和196℃下反应。所用的催化剂为上述EP申请中所述且由EP696572A(BASF AG)已知的催化剂，在用氢气还原之前，其催化活性物质具有如下组成：31.5重量％ZrO2、50重量％NiO、17重量％CuO和1.5重量％MoO3。如下所述对反应混合物进行蒸馏后处理：
1.移除NH3，
2.移除MIPA，
3.移除沸点高于MIPA和DIIPA的次级组分，
4.移除异丙醇-DIIPA-水三元共沸物。
DIIPA与水和异丙醇形成三元共沸物。因此，通过整理而不采取进一步的措施(用NaOH破坏共沸物或借助变压蒸馏)无法获得异丙醇和水的完全移除。
该实施例获得具有80.0重量％粗DIIPA浓度的粗DIIPA。
粗DIIPA的组成(以重量％计)：
所用的异丙醇通过使丙酮与氢气在30-95巴、50-160℃、基于丙酮1-3倍摩尔过量H2下、在EP563327A＝WO92/10290A1(Engelhard Corp.)所述的氧化铝负载的Cu催化剂(29重量％CuO、31重量％Cr2O3、9重量％BaO、30重量％Al2O3)上反应而事先获得。
与乙醛的反应以半间歇的模式进行。在每种情况下，首先在120℃和25巴氢气下在反应釜(0.3L高压釜)中装入DIIPA(如上所述获得)或纯DIIPA(对比例)和Pd/C催化剂(6重量％，呈湿形式，基于100％DIIPA计算)，并在3小时内计量加入乙醛(1.2摩尔当量，基于以100％浓度计的DIIPA)。随后，继续在反应温度和压力下搅拌3小时。在冷却和减压后，分离各相并借助GC单独分析。在借助Karl Fischer滴定测定水之后，将有机相的组成归一化为100重量％。在每种情况下获得约80％的合成产率，基于所用的以100％浓度计的DIIPA。由纯DIIPA获得的粗EDIIPA的组成和由所得粗DIIPA获得的粗EDIIPA的组成如下所示(以重量％计)：
DEIPA＝N,N-二乙基异丙胺
EIPPA＝N-乙基-N-异丙基正丙胺
DMeBBA＝N-(1,3-二甲基丁基)正丁胺
DIIP-BA＝N,N-二异丙基正丁胺
DIIPABol＝N,N-二异丙基(4-氨基-1-丁醇)
对比实验中所用的纯DIIPA具有如下组成(以重量％计)：
从实施例可以看出，当在反应开始时就已存在水时，所形成的乙醇的量并未显著更多，且基本上无乙缩醛(异丙醇与乙醛的可能反应)和转化产物产生。
在每种情况下，如下所述对反应出料进行后处理：
1)滤出催化剂，
2)相分离有机相和水相，
3)通过蒸馏移除剩余的水，
4)通过蒸馏移除沸点低于N-乙基二异丙胺(EDIIPA)的次级组分，
5)通过蒸馏移除沸点高于EDIIPA的次级组分，
6)纯化蒸馏EDIIPA。
所有新次级组分(包括由异丙醇衍生的组分)可容易地通过蒸馏移除。因此，尽管使用粗DIIPA，仍可在后处理中获得高于80％的蒸馏产率。
一方面，由纯DIIPA获得的纯EDIIPA的组成，另一方面，由粗DIIPA获得的纯EDIIPA的组成(通过气相色谱法测定，以重量％计)如下：
iPrOH＝异丙醇。