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1、(10)授权公告号 CN 101671290 B (45)授权公告日 2012.02.15 CN 101671290 B *CN101671290B* (21)申请号 200910070764.7 (22)申请日 2009.10.11 C07D 207/38(2006.01) (73)专利权人 沧州那瑞化学科技有限公司 地址 061000 河北省沧州市津德路 168 号 (72)发明人 牛志刚 叶家峰 于淑玲 WO 2006/103690 A1,2006.10.05, 刘胜高 . 格列美脲的制备工艺研究 . 格列美 脲的制备工艺研究 .2009, 第 38 卷 ( 第 6 期 ), 第 14-。
2、15,19 页 . (54) 发明名称 格列美脲原料药的制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种格列美脲原料药的制备方 法， 其特征在于 ： 它是以化合物 A ： 4 一 2 一 (3 一 乙基一 4 一甲基一 2 一氧一 3 一吡咯啉一 1 一甲 酰胺基)乙基一苯磺酰胺和化合物B ： 反式对甲 基环己基异氰酸酯为起始原料， 按以下步骤操作 ： 1. 化合物 A 与化合物 B 在无机碱和相转移催化 下在有机溶剂中等摩尔缩合反应 ； 2. 格列美脲钾 盐加入到水乙醇溶解后经过滤得到钾盐水乙醇溶 液 ； 3. 将上述格列美脲钾盐的水乙醇溶液中加入 乙酸酸化， 析出格列美脲粗品 ； 4. 格列美脲。
3、粗品 中加入甲醇氨 - 甲醇精制， 经抽滤真空干燥得到 格列美脲纯品。本发明在化合物 A 与化合物 B 缩 合反应中引入相转移催化剂， 能够提高反应速度， 酸化时采用乙酸中和， 腐蚀及污染性都小。 精制方 法改为甲醇氨 - 甲醇体系， 有效提高了格列美脲 纯度及有机残留熔点， 适合于工业化生产。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 何奕秋 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 3 页 CN 101671290 B1/1 页 2 1. 格列美脲原料药的制备方法， 其特征在于 ： 它是以化合物 A ： 4-2-(3- 乙基 -4- 甲 基。
4、 -2- 氧 -3- 吡咯啉 -1- 甲酰胺基 ) 乙基 一苯磺酰胺和化合物 B ： 反式对甲基环己基异 氰酸酯为起始原料， 按以下步骤操作 ： 第一步 ： 化合物 A 与化合物 B 在无机碱和相转移催化剂下在有机溶剂中等摩尔缩合反 应， 缩合用的无机碱为碳酸钾 ； 第二步 ： 格列美脲钾盐加入到水乙醇溶解后经过滤得到钾盐水乙醇溶液 ； 第三步 ： 将上述格列美脲钾盐的水乙醇溶液加入乙酸中酸化， 析出格列美脲粗品 ； 第四步 ： 格列美脲粗品中加入甲醇氨 - 甲醇精制， 经抽滤真空干燥得到格列美脲纯品。 2. 根据权利要求 1 所述的格列美脲原料药的制备方法， 其特征在于 ： 在第一步中， 化。
5、合 物 A、 化合物 B、 碳酸钾、 相转移催化剂摩尔比为 1 1.1 1.1 0.01， 化合物 A 与丙酮比 为 1 10-15， 反应温度 50-60为宜， 反应时间 2-2.5 小时。 3. 根据权利要求 1 所述的格列美脲原料药的制备方法， 其特征在于 ： 在第二步中， 水与 乙醇质量比为 80 20， 格列美脲粗品与水乙醇质量比为 1 15-20， 溶解温度 40-50。 4. 根据权利要求 1 所述的格列美脲原料药的制备方法， 其特征在于 ： 在第三步中， 格列 美脲水乙醇溶液中的碳酸钾与乙酸的质量比为 1 20-30， 酸化温度小于 20。 5. 根据权利要求 1 所述的格列美。
6、脲原料药的制备方法， 其特征在于 ： 在第四步中， 格列 美脲粗品与甲醇氨 - 甲醇质量比为 1 10-15。 权 利 要 求 书 CN 101671290 B1/3 页 3 格列美脲原料药的制备方法 所属技术领域 0001 本发明涉及一种化工原料的制备方法， 具体地系一种格列美脲原料药的制备方 法。 背景技术 0002 格列美脲为磺酰类降糖药物， 由德国 Hoechst Marion Roussel 公司 80 年代研制 开发， 首先在德国上市。后来在欧美等多个国家上市。1995 年获得美国仪器药物管理局 (FDA) 批准， 2000 年在中国上市。格列美脲是新一代磺酰脲类口服降糖药， II。
7、 型糖尿病的 治疗措施主要是注射胰岛素和口服降血糖药。口服降血糖药由于比注射胰岛素更加方便， 因此成为广大患者的首选治疗措施。 0003 磺酰脲类降血糖药是最广泛使用的降血糖药物， 主要通过刺激胰岛素的释放来发 挥作用。 格列美脲是第一个新一代的磺酰脲类降血糖药， 与其他磺酰脲类药物相比， 具有降 糖作用强、 服用剂量小、 作用时间长、 副作用小、 安全可靠等优点。 国内该类药物的市场容量 约为 20 亿人民币。随着人民生活水平的逐步提高， 糖尿病患者将会越来越多， 预计未来 10 年中， 降糖药市场容量将以平均每年不低于 5的增长率不断扩大。经市场预测分析， 格列 美脲的产品寿命周期可达 1。
8、0-15 年。 0004 格列美脲原料药的合成在 WO 2004073585 等专利文献中都有阐述， 大多生产厂 家采用化合物 A ： 4-2-(3- 乙基 -4- 甲基 -2- 氧 -3- 吡咯啉 -1- 甲酰胺基 ) 乙基 - 苯磺 酰胺和化合物 B ： 反式对甲基环己基异氰酸酯缩合， 盐酸酸化再以纯丙酮或氯仿精制得到。 以上方法使用有挥发性存在污染并对设备腐蚀严重的盐酸， 不利于工业生产。采用有毒试 剂并不能有效解决格列美脲的液相纯度及熔点等问题。格列美脲的精制， 虽然文献中介绍 了许多方法， 如甲苯法， DMF- 水法、 无水乙醇法、 丙酮 - 水法、 甲醇 - 氨水 - 盐酸法、 二。
9、甲亚 砜 - 乙腈法等， 但经实验证明， 效果均不理想， 且物料损失大。 发明内容 0005 本发明所解决的技术问题在于提供一种格列美脲原料的制备方法， 其简单易行， 污染排放少， 减少有毒试剂的使用， 有效提高格列美脲液相纯度， 溶剂残留熔点等技术难 题。 0006 本发明所采用的技术方案为 ： 以化合物A ： 4-2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯 啉 -1- 甲酰胺基 ) 乙基 - 苯磺酰胺和化合物 B ： 反式对甲基环己基异氰酸酯为起始原料， 按以下步骤操作 ： 0007 第一步 ： 化合物 A 与化合物 B 在无机碱和相转移催化下在有机溶剂中等摩尔缩合 反应， 缩合用的无机碱。
10、为碳酸钙、 碳酸钾、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾等， 优选碳酸钠。 反应 式为 ： 0008 说 明 书 CN 101671290 B2/3 页 4 0009 化合物 A 0010 0011 格列美脲 0012 +K2CO3 0013 第二步 ： 格列美脲钾盐加入到水乙醇溶解后经过滤得到钾盐水乙醇溶液 ； 0014 第三步 ： 将上述格列美脲钾盐的水乙醇溶液中加入乙酸酸化， 析出格列美脲粗品。 0015 第四步 ： 格列美脲粗品中加入甲醇氨 - 甲醇精制， 经抽滤真空干燥得到格列美脲 纯品。 0016 以 上 方 案 第 一 步 中 化 合 物 A、 化 合 物 B、 碳 酸 钾、 相 转。
11、 移 催 化 摩 尔 比 为 1 1.1 1.1 0.01， 化合物 A 与丙酮比为 1 10-15， 反应温度 50-60为宜， 反应时间 2-2.5 小时。 0017 第二步中水与乙醇质量比为 80 20， 格列美脲粗品与水乙醇质量比为 1 15-20， 溶解温度 40-50。 0018 第三步中格列美脲水乙醇溶液中的碳酸钾与乙酸的质量比为 1 20-30， 酸化温 度小于 20。 0019 第四步中格列美脲粗品与甲醇氨 - 甲醇质量比为 1 10-15， 回流温度为 50-60， 时间为 1 小时。降至室温下抽滤， 经真空干燥， 得到格列美脲纯品。 0020 本发明采取上述技术方案， 具。
12、有以下的有益效果 ： 经研究发现化合物 A 与化合物 B 缩合反应中引入新颖的相转移催化剂能够大幅度提高反应速度， 液相检测化合物 A 彻底消 耗完。酸化时采用乙酸中和， 乙酸为酸性弱的有机酸， 腐蚀及污染性都小。本发明采用了新 颖的催化剂， 解决了格列美脲缩合时间长的问题， 避免了使用盐酸、 丙酮、 氯仿、 DMF 等有毒 或易挥发试剂， 精制方法改为甲醇氨 - 甲醇体系， 有效提高了格列美脲纯度及有机残留熔 点， 适合于工业化生产。 具体实施方式 0021 下面结合实施例对本发明进行详细介绍。 0022 实施例 1 0023 以化合物 A ： 4-2-(3- 乙基 -4- 甲基 -2- 氧。
13、 -3- 吡咯啉 -1- 甲酰胺基 ) 乙基 - 苯 磺酰胺和化合物 B ： 反式对甲基环己基异氰酸酯为起始原料， 依序包括以下步骤 ： 在反应釜 中按比例依次投入化合物 A， 碳酸钾相转移催化剂， 丙酮搅拌升温回流 2 小时后， 匀速滴加 化合物 B， 50-60反应 2 小时后液相监控化合物 A 全部耗尽。 0024 将上述反应液过滤得格列美脲钾盐， 将固体按比例投入水乙醇溶液中在 50左右 说 明 书 CN 101671290 B3/3 页 5 时全部溶清， 滤除无机杂质。得格列美脲水乙醇溶液。 0025 将上述溶液在小于 10下缓慢加入到乙酸中中和， 搅拌 30 分钟后， 过滤此溶液， 水洗至中性后得格列美脲粗湿品。 0026 将上述格列美脲湿品投入反应釜中， 抽入定量的甲醇氨 - 甲醇溶液， 回流 30 分钟 后降至室温， 经抽虑真空干燥得高纯度格列美脲产品。 说 明 书 。