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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610333902.6 (22)申请日 2016.05.19 (71)申请人 黄芳 地址 325309 浙江省温州市文成县百丈漈 镇长塘村 (72)发明人 黄芳 (51)Int.Cl. C07J 71/00(2006.01) A61K 31/585(2006.01) A61K 31/4515(2006.01) A61P 11/06(2006.01) (54)发明名称 一种氟哌啶醇的药物组合物及其医药用途 (57)摘要 本发明公开了一种氟哌啶醇的药物组合物 及其医药用途， 本。
2、发明提供的氟哌啶醇的药物组 合物中含有氟哌啶醇和一种结构新颖的天然产 物化合物()， 氟哌啶醇、 化合物()单独作用时， 可以使肾气虚哮喘模型的血清指标恢复正常， 对 肾气虚哮喘的具有治疗作用； 氟哌啶醇和化合物 ()联合作用时， 治疗效果进一步提高， 可以开发 成治疗肾气虚哮喘的药物， 与现有技术相比具有 突出的实质性特点和显著的进步。 权利要求书1页 说明书5页 CN 105906684 A 2016.08.31 CN 105906684 A 1.一种具有下述结构式的化合物()， 2.一种氟哌啶醇的药物组合物， 其特征在于： 包括氟哌啶醇、 如权利要求1所述的化合 物()和药学上可以接受的。
3、载体， 制备成需要的剂型。 3.根据权利要求2所述的氟哌啶醇的药物组合物， 其特征在于： 药学上可以接受的载体 包括稀释剂、 赋形剂、 填充剂、 粘合剂、 湿润剂、 崩解剂、 吸收促进剂、 表面活性剂、 吸附载体 或润滑剂。 4.根据权利要求2所述的氟哌啶醇的药物组合物， 其特征在于： 所述剂型包括片剂、 胶 囊剂、 口服液、 口含剂、 颗粒剂、 冲剂、 丸剂、 散剂、 膏剂、 丹剂、 混悬剂、 粉剂、 溶液剂、 注射剂、 栓剂、 喷雾剂、 滴剂或贴剂。 5.权利要求1所述的化合物()的制备方法， 其特征在于， 包含以下操作步骤： (a)将厚 朴粉碎， 用7585乙醇热回流提取， 合并提取液，。
4、 浓缩至无醇味， 依次用石油醚、 乙酸乙酯 和水饱和的正丁醇萃取， 分别得到石油醚萃取物、 乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物； (b)步 骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂， 先用25乙醇洗脱8个柱体积， 再用70乙醇洗脱12 个柱体积， 收集70洗脱液， 减压浓缩得70乙醇洗脱浓缩物； (c)步骤(b)中70乙醇洗脱 浓缩物用正相硅胶分离， 依次用体积比为85:1、 45:1、 25:1和15:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗 脱得到4个组分； (d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离， 依次用体积比为20:1、 15:1和 1:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分； (e)步骤(d)中组分2用十。
5、八烷基硅烷键合的反 相硅胶分离， 用体积百分浓度为72的甲醇水溶液等度洗脱， 收集1016个柱体积洗脱液， 洗脱液减压浓缩得到化合物()。 6.根据权利要求5所述的化合物()的制备方法， 其特征在于： 步骤(a)用80乙醇热回 流提取， 合并提取液。 7.根据权利要求5所述的化合物()的制备方法， 其特征在于： 所述大孔树脂为D101型 大孔吸附树脂。 8.根据权利要求5所述的化合物()的制备方法， 其特征在于： 步骤(a)中用二氯甲烷代 替乙酸乙酯进行萃取， 得到二氯甲烷萃取物。 9.权利要求1所述的化合物()在制备治疗肾气虚哮喘的药物中的应用。 10.权利要求24任一所述的氟哌啶醇的药物组。
6、合物在制备治疗肾气虚哮喘的药物中 的应用。 权利要求书 1/1 页 2 CN 105906684 A 2 一种氟哌啶醇的药物组合物及其医药用途 技术领域 0001 本发明属于生物医药领域， 涉及氟哌啶醇的新用途， 具体涉及氟哌啶醇的药物组 合物及其医药用途。 背景技术 0002 氟哌啶醇为丁酰苯类抗精神病药的主要代表， 作用与氯丙嗪相似， 有较强的多巴 胺受体拮抗作用。 在等同剂量时， 其拮抗多巴胺受体的作用为氯丙嗪的2040倍， 因此属于 强效低剂量的抗精神病药。 特点为:抗焦虑症、 抗精神病作用强而久， 对精神分裂症与其他 精神病的躁狂症状都有效。 镇吐作用亦较强， 但镇静作用弱。 降温作。
7、用不明显。 抗胆碱及抗 NA的作用较弱， 心血管系统不良反应较少。 发明内容 0003 本发明的目的在于提供一种氟哌啶醇的药物组合物， 该药物组合物中含有氟哌啶 醇和一种结构新颖的天然产物， 氟哌啶醇和该天然产物可以协同治疗肾气虚哮喘。 0004 本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的： 0005 一种具有下述结构式的化合物()， 0006 0007 一种氟哌啶醇的药物组合物， 包括氟哌啶醇、 如权利要求1所述的化合物()和药 学上可以接受的载体， 制备成需要的剂型。 0008 进一步地， 药学上可以接受的载体包括稀释剂、 赋形剂、 填充剂、 粘合剂、 湿润剂、 崩解剂、 吸收促进剂、。
8、 表面活性剂、 吸附载体或润滑剂。 0009 进一步地， 所述剂型包括片剂、 胶囊剂、 口服液、 口含剂、 颗粒剂、 冲剂、 丸剂、 散剂、 膏剂、 丹剂、 混悬剂、 粉剂、 溶液剂、 注射剂、 栓剂、 喷雾剂、 滴剂或贴剂。 0010 上述化合物()的制备方法， 包含以下操作步骤： (a)将厚朴粉碎， 用7585乙醇 热回流提取， 合并提取液， 浓缩至无醇味， 依次用石油醚、 乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取， 分别得到石油醚萃取物、 乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物； (b)步骤(a)中正丁醇取物用大 孔树脂除杂， 先用25乙醇洗脱8个柱体积， 再用70乙醇洗脱12个柱体积， 收集70洗脱 说明书。
9、 1/5 页 3 CN 105906684 A 3 液， 减压浓缩得70乙醇洗脱浓缩物； (c)步骤(b)中70乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离， 依次用体积比为85:1、 45:1、 25:1和15:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分； (d)步骤 (c)中组分4用正相硅胶进一步分离， 依次用体积比为20:1、 15:1和1:1的二氯甲烷-甲醇梯 度洗脱得到3个组分； (e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离， 用体积百 分浓度为72的甲醇水溶液等度洗脱， 收集1016个柱体积洗脱液， 洗脱液减压浓缩得到 化合物()。 0011 进一步地， 化合物()的制备方法中， 步骤(a。
10、)用80乙醇热回流提取， 合并提取 液。 0012 进一步地， 化合物()的制备方法中， 所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。 0013 进一步地， 化合物()的制备方法中， 步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃 取， 得到二氯甲烷萃取物。 0014 上述化合物()在制备治疗肾气虚哮喘的药物中的应用。 0015 上述氟哌啶醇的药物组合物在制备治疗肾气虚哮喘的药物中的应用。 0016 本发明的优点： 0017 本发明提供的氟哌啶醇的药物组合物中含有氟哌啶醇和一种结构新颖的天然产 物， 氟哌啶醇和该天然产物单独作用时， 对肾气虚哮喘具有治疗作用； 二者联合作用时， 对 肾气虚哮喘的治疗效果进。
11、一步提高， 可以开发成治疗肾气虚哮喘的药物。 具体实施方式 0018 下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容， 但并不以此限定本发明保护范 围。 尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明， 本领域的普通技术人员应当理解， 可以对 本发明的技术方案进行修改或者等同替换， 而不脱离本发明技术方案的实质和范围。 0019 实施例1： 化合物()分离制备及结构确证 0020 分离方法： (a)将厚朴(2kg)粉碎， 用80乙醇热回流提取(15L3次)， 合并提取 液， 浓缩至无醇味(3L)， 依次用石油醚(3L3次)、 乙酸乙酯(3L3次)和水饱和的正丁醇 (3L3次)萃取， 分别得到石油醚萃取物、。
12、 乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物； (b)步骤(a)中 乙酸乙酯萃取物用D101型大孔树脂除杂， 先用25乙醇洗脱8个柱体积， 再用70乙醇洗脱 12个柱体积， 收集70洗脱液， 减压浓缩得70乙醇洗脱浓缩物； (c)步骤(b)中70乙醇洗 脱浓缩物用正相硅胶分离， 依次用体积比为85:1(10个柱体积)、 45:1(8个柱体积)、 25:1(10 个柱体积)和15:1(8个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分； (d)步骤(c)中组分 4用正相硅胶进一步分离， 依次用体积比为20:1(10个柱体积)、 15:1(8个柱体积)和1:1(6个 柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；。
13、 (e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合 的反相硅胶分离， 用体积百分浓度为72的甲醇水溶液等度洗脱， 收集1016个柱体积洗 脱液， 洗脱液减压浓缩得到化合物()(HPLC归一化纯度大于98)。 0021 结构确证： HR-ESI-MS显示M+Na+为m/z489.3026， 结合核磁特征可得分子式为 C30H42O4， 不饱和度为10。 核磁共振氢谱数据 H(ppm， DMSO-d6， 400MHz)： H-1(1.23， m)， H-1 (1.87， dd， J12.0， 4.4)， H-2(4.28， m)， H-5(1.25， m)， H-6(1.24， m)， H-6(1.43。
14、， m)， H-7 (1.41， m)， H-7(1.53， m)， H-9(2.16， br， s)， H-11(5.73， dd， J10.2， 2.0)， H-12(6.10， dd， J 10.2， 3.0)， H-15(1.17， m)， H-15(1.31， m)， H-16(1.50， m)， H-16(2.28， ddd， J14.2， 5.2， 说明书 2/5 页 4 CN 105906684 A 4 2.2)， H-19(4.64， s)， H-21(1.32， m)， H-21(1.53， m)， H-22(1.55， m)， H-22(1.75， m)， H-23 (0。
15、.97， s)， H-24(0.83， s)， H-25(0.95， s)， H-26(0.74， s)， H-27(0.99， s)， H-29(1.03， s)， H- 30(0.92， s)； 核磁共振碳谱数据 C(ppm， DMSO-d6， 100MHz)： 41.5(CH2， 1-C)， 68.6(CH， 2-C)， 216.2(C， 3-C)， 47.4(C， 4-C)， 47.3(CH， 5-C)， 17.6(CH2， 6-C)， 32.5(CH2， 7-C)， 40.6(C， 8-C)， 52.4(CH， 9-C)， 37.8(C， 10-C)， 129.1(CH， 11-C)。
16、， 122.9(CH， 12-C)， 134.5(C， 13-C)， 40.9(C， 14-C)， 25.2(CH2， 15-C)， 24.0(CH2， 16-C)， 43.7(C， 17-C)， 132.6(C， 18-C)， 84.7(CH， 19-C)， 35.4(C， 20-C)， 32.3(CH2， 21-C)， 34.2(CH2， 22-C)， 28.1(CH3， 23-C)， 21.1(CH3， 24-C)， 19.1 (CH3， 25-C)， 16.8(CH3， 26-C)， 19.2(CH3， 27-C)， 177.7(C， 28-C)， 27.8(CH3， 29-C)， 2。
17、2.8(CH3， 30-C)。 红外光谱表明该化合物含有羟基(3358cm-1)和-内酯羰基(1778cm-1)。 1H-NMR谱数 据显示七个甲基信号 H0.74(s， Me-26)， 0.83(s， Me-24)， 0.92(s， Me-30)， 0.95(s， Me-25)， 0.97(s， Me-23)， 0.99(s， Me-27)和1.03(s， Me-29)， 两个含氧次甲基信号 H4.28(m， H-2)， 4.64(s， H-19)， 以及两个烯属质子 H5.73(dd， J10.2， 2.0Hz， H-11)和6.10(dd， J 10.2， 3.0Hz， H-12)。 1。
18、3C-NMR和DEPT谱显示30个共振碳信号， 其中包括两个含氧次甲基碳 C68.6(C-2)和84.7(C-19)， 四个烯属碳 122.9(C-12)， 129.1(C-11)， 132.6(C-18)和 134.5(C-13)和两个羰基碳 C177.7(C-28)和216.2(C-3)。 一个酯羰基信号 C177.7(C- 28)和两个碳信号 C43.7(C-17)和84.7(C-19)表明该化合物存在一个内酯结构。 HMBC 谱中H2-22与C-28， H-19与C-18， 以及Me-29与C-19的相关性验证了28,19-这个官能团的连 接。 此外， C-2的化学位移( C68.6)。
19、表明C-2位存在一个羟基。 上述数据表明该化合物为乌苏 烷型三萜类化合物。 NOESY谱中， H-2与Me-25的相关性表明H-2为 构型。 综合氢谱、 碳谱、 HMBC谱和NOESY谱， 以及文献关于相关类型核磁数据， 可基本确定该化合物如下所示， 立体 构型进一步通过ECD试验确定， 理论值与实验值基本一致。 该化合物化学式及碳原子编号如 下： 0022 0023 实施例2： 药理作用 0024 本实施例使用惊恐刺激制备肾气虚哮喘大鼠模型， 观察药物的使血清T4、 COR、 T值 水平上升等方面的抗肾气虚哮喘的作用。 0025 1、 材料与方法 0026 1.1动物 说明书 3/5 页 5。
20、 CN 105906684 A 5 0027 清洁级雄性Wistar大鼠， 体质量(74.404.95)g， 鼠龄5周， 购于上海斯莱克试验 动物有限责任公司。 恒温下饲养， 湿度为5060， 温度保持在(201)， 光照每12h明 暗交替， 通风815次/h， 食用浙江中医药大学试验动物中心提供的全营养颗粒。 适应性喂 养1周。 0028 1.2试剂与样品 0029 氟哌啶醇购自中国药品生物制品检定所。 化合物()自制， 制备方法见实施例1。 卵 清蛋白(OVA， gradeIV， sigma)； 氢氧化铝分析纯(上海凌峰化学试剂有限公司)； 0.9氯化 钠注射液(科伦制药)。 大鼠睾酮(T。
21、)ELISA试剂盒96T， 大鼠皮质醇(COR)ELISA试剂盒96T， 大 鼠甲状腺素(T4)ELISA试剂盒96T， 购自杭州诚维生物科技有限公司。 0030 1.3大鼠分组及模型制备 0031 大鼠随机分为5组， 每组12只， 分别为正常对照组、 模型对照组、 氟哌啶醇组 (80mgkg-1)、 化合物()组(80mgkg-1)、 氟哌啶醇与化合物()组合物组 【40mgkg-1氟哌 啶醇+40mgkg-1化合物()】 。 (1)哮喘造模法： 实验第1天， 用含有卵蛋白100mg和氢氧化 铝100mg的生理盐水混合液1mL注入大鼠腹腔内， 令其致敏， 2周后备用。 第15天开始， 将上 。
22、述造模大鼠分只置于65cm45cm45cm大小的玻璃罩内， 以1浓度的卵清白蛋白溶液进 行超声雾化吸入30min， 激发哮喘， 每日1次， 连续激发直至处死。 (2)肾气虚哮喘造模： 同上， 每日上午在相同时间将大鼠放置在安静房间进行惊恐刺激， 每次1015min， 同时 放送猫叫声录音磁带， 将大鼠提尾悬吊， 用梅花针叩刺大鼠(2025/min)， 模仿猫攻击大鼠 的情景同时振动鼠笼。 每天下午在相同时间段给大鼠负重游泳， 于大鼠尾根部缠绕重量为 该大鼠体质量10的金属丝， 放入水深50cm、 水温20的水槽中， 以力竭为度-大鼠鼻尖没 入水面10s。 日1次， 共14d， 即激发前1d。 。
23、(3)正常对照组每日用生理盐水替代雾化吸入。 实验 第15天， 正常对照组每日给予生理盐水4mL/只灌胃， 药物组按照上述剂量灌胃给药。 实验第 30天， 处理全部试验动物。 实验第15天， 正常对照组每日给予生理盐水4mL/只灌胃。 实验第 30天， 处理全部试验动物。 0032 1.4大鼠血清睾酮(pg/mL)、 皮质醇(ng/mL)、 甲状腺素(ng/mL)水平测定实验 0033 各组大鼠于干预后第15天(实验第30天)， 称体质量， 腹腔麻醉术， 全部大鼠腹腔取 血， 1500r/min离心15min， 分离血清备用， 置-20冰箱保存。 0034 1.5统计学方法 0035 实验数据。
24、用均数标准差(xs)表示， 应用SPSS18.0版统计软件进行单因素方差 分析和t检验， 以P0.05为差异有统计学意义。 0036 2、 实验结果 0037 2.1对大鼠肾气虚哮喘模型血清指标检测的影响 0038 与正常对照组相比， 模型对照组T、 COR、 T4值明显降低(P0.01)。 与模型对照组比 较， 氟哌啶醇与化合物()组合物组血清T、 COR、 T4值显著上升(P0.01)； 与模型对照组比 较， 氟哌啶醇组、 化合物()组血清T、 COR、 T4值上升(P0.05)。 结果见表1。 0039 表1对肾气虚哮喘模型大鼠血清睾酮、 皮质醇、 甲状腺素水平的影响 0040 组别血清。
25、睾酮(T)皮质醇(COR)甲状腺素(T4) 正常对照组142.853.2878.871.4896.376.00 说明书 4/5 页 6 CN 105906684 A 6 模型对照组53.545.8554.832.7147.881.30 氟哌啶醇组105.633.4869.440.9764.803.82 化合物()组106.862.4168.160.1865.142.14 氟哌啶醇与化合物()组合物组145.671.8478.310.6295.233.13 0041 支气管哮喘的发病与多种炎症细胞(包括嗜酸性粒细胞、 淋巴细胞、 中性粒细胞) 等广泛参与的气道慢性非特异性炎症、 气道高反应和慢性。
26、气道炎症等机制有关。 现代实验 研究对于哮喘动物模型的建立日臻成熟， 大量报道证实应用卵蛋白致敏法复制大鼠哮喘模 型在国内极为普遍， 成功率高。 报道用改良的卵白蛋白多点注射致敏与雾化吸入激发法建 立大鼠哮喘模型， 以呼吸急促深快、 烦躁呛咳、 四肢搔抓、 点头运动及粪便增多等症状的出 现为激发成功。 0042 上述结果表明， 氟哌啶醇、 化合物()单独作用时， 可以使肾气虚哮喘模型的血清 指标恢复正常， 对肾气虚哮喘的具有治疗作用； 氟哌啶醇和化合物()联合作用时， 治疗效 果进一步提高， 可以开发成治疗肾气虚哮喘的药物。 0043 上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容， 但并不以此限定本发明的保护 范围。 本领域的普通技术人员应当理解， 可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换， 而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。 说明书 5/5 页 7 CN 105906684 A 7 。