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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510076275.8 (22)申请日 2015.02.13 C07D 213/81(2006.01) (71)申请人 上海京新生物医药有限公司 地址 201210 上海市浦东新区李冰路 306 号 2 号楼 申请人 浙江京新药业股份有限公司 (72)发明人 戴向前 沈金 王成伟 (54) 发明名称 一种瑞戈非尼新晶型 (57) 摘要 本发明提供一种瑞戈非尼新晶型， 其 X- 射 线粉末衍射在 2 大约在 9.25、 12.06、 12.88、 13.23、 14.68、 14.96、 15.76、 17.46、 18.44、 19。
2、.02、 21.47、 22.97、 24.69、 25.11、 25.83、 27.12、 27.41、 29.66 度的位置有特征峰。本发明的瑞戈非尼晶 型具有较好的稳定性。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书4页 附图3页 CN 105985287 A 2016.10.05 CN 105985287 A 1/1 页 2 1.一种瑞戈非尼的D晶型， 其X-射线粉末衍射在2大约在19.02、 21.47、 25.11度的 位置有特征峰。 2.权利要求1所述的晶型， 其X-射线粉末衍射2大约在14.68、 14.96、 1。
3、9.02、 21.47、 25.11、 25.83、 27.41 度的位置有特征峰。 3.权利要求 1 所述的晶型， 其 X- 射线粉末衍射 2 大约在 9.25、 12.06、 12.88、 13.23、 14.68、 14.96、 15.76、 17.46、 18.44、 19.02、 21.47、 22.97、 24.69、 25.11、 25.83、 27.12、 27.41、 29.66 度的位置有特征峰。 4.权利要求 1 所述的晶型， 其 X- 射线粉末衍射在 2 具有如下的特征峰 ： 5.权利要求 1 所述的晶型， 其具有基本上如图 1 所示的 XPRD 图谱。 6.权利要求 。
4、1-5 所述的晶型， 其具有如图 2 所示的 DSC 图谱， 其最大吸热熔融温度为 203.7。 权 利 要 求 书 CN 105985287 A 2 1/4 页 3 一种瑞戈非尼新晶型 技术领域 0001 本发明涉及药物晶型领域， 具体涉及一种瑞戈非尼的新晶型及其制备方法。 背景技术 0002 瑞 戈 非 尼 (Regorafenib) 的 中 文 名 为 ： N-(4- 氯 -3-( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 )-N -2- 氟 -(4-(2-(N- 甲基氨甲酰基 )-4- 吡啶氧基 ) 苯基 ) 脲， 其具有式 I 所示的结 构 0003 0004 该药物是一种新型的多激酶抑制剂， 通。
5、过抑制多种促进肿瘤生长蛋白质激酶， 靶 向作用于肿瘤生成、 肿瘤血管发生和肿瘤微环境信号传导的维持。 0005 瑞戈非尼有多种晶型， 如晶型、 ( 参见 PCT 申请 WO2008058644)、 ( 参 见 PCT 申请 WO2008055629)， 及一水合物晶型 ( 参见 CN101547903)。另外， 在 PCT 申请 WO2008043446 中公开的瑞戈非尼水合物的制备方法， 该方法需要由瑞戈非尼游离碱的特定 晶型 (Form I) 在含水溶剂 ( 丙酮、 乙腈等 ) 中通过长时间 (1 2 周 ) 的搅拌转化而成， 生 产周期长， 重复性差， 不利于实现工业化生产。同时瑞戈非尼。
6、一水合物稳定性较差、 吸湿性 大。在专利申请 CN104250227A 中还公开了瑞戈非尼的多种晶型， 包括晶型 A、 B、 C。 发明内容 0006 本发明一方面提供一种瑞戈非尼的新晶型， 该新晶型在本发明中描述为 D 晶型。 0007 本发明另一方面提供一种瑞戈非尼 D 晶型的制备方法。 0008 在某些实施例中， 本发明的瑞戈非尼 D 晶型， 其 X- 射线粉末衍射在 2 大约在 19.02、 21.47、 25.11 度的位置有特征峰 ； 进一步的， 本发明的瑞戈非尼 D 晶型还在 14.68、 14.96、 25.83、 27.41 度的位置有特征峰 ； 再进一步的， 本发明的瑞戈非。
7、尼 D 晶型还在 9.25、 12.06、 12.88、 13.23、 15.76、 17.46、 18.44、 22.97、 24.69、 27.12、 29.66 度的位置有特征峰 ； 进一步的， 本发明的瑞戈非尼 D 晶型， 其 X- 射线粉末衍射在 2 具有如下的特征峰 ： 0009 说 明 书 CN 105985287 A 3 2/4 页 4 0010 0011 在某些实施例中， 本发明的瑞戈非尼 D 晶型具有基本上如图 1 所示的 XPRD 图谱 ； 0012 在某些实施例中， 本发明瑞戈非尼的 D 晶型具有如图 2 所示的 DSC 图谱， 其最大吸 热熔融温度为 203.7。 0。
8、013 本发明另一方面提供所述 D 晶型的制备方法， 该方法包括将式 III 与式 II 在有机 溶剂中反应， 并直接结晶得到。在某些实施例中， 所述制备方法是将式 III 溶于有机溶剂 中， 与溶于有机溶剂的式 II 反应， 并直接结晶得到。在某些实施例中， 所述制备方法是将式 III 溶于丙酮、 二氯甲烷或其混合溶剂中， 与溶于丙酮、 二氯甲烷的式 II 反应， 并直接结晶 得到。做为优选的实施例， 所述方法是将式 III 溶于丙酮或丙酮与二氯甲烷的混合物溶剂 中， 加入到溶于丙酮或丙酮与二氯甲烷的混合溶剂的式 II 中反应， 并直接结晶得到。 0014 0015 本发明的瑞戈非尼 D 晶。
9、型具有制备工艺简单， 晶型稳定性好， 本发明的瑞戈非尼 D 说 明 书 CN 105985287 A 4 3/4 页 5 晶型明显的优于现有技术已报道的晶型。 附图说明 0016 图 1 瑞戈非尼 D 晶型的 XRPD 图 ； 0017 图 2 瑞戈非尼 D 晶型的 DSC 图 ； 0018 图 3 瑞戈非尼 D 晶型的 TGA 图。 具体实施方式 0019 应当理解， 本发明的实施例仅用于理解本发明， 而非对本发明的限制。 未作特别声 明， 本发明的术语具有本领域的常规含义， 所用试剂均为市售购得后直接使用。 0020 测定方法 ： 0021 X- 射线粉末衍射是由 RigakuD/max2。
10、550VB-pc 衍射仪测得， 采用 Cu/K-alphal( 1.540598A) 辐射， 功率 ： 40kV100mA 在 20 -60范围采集相关衍射数据， 步宽 0.02， 扫描速度 6 /min。 0022 DSC是由德国耐驰DSC 200F3检测， 温度范围30-350， 升温速度10.0K/min， 密封 扎孔， 氮气环境。 0023 HPLC 检测方法 ： 0024 色谱柱 ： Phenomenex luna 5， 4.6mm250mm 0025 流速 ： 1.0mL/min 0026 波长 ： DAD 检测器， 主要波长以 268nm 0027 柱温 ： 40 0028 流动。
11、相 A ： 0.1三氟醋酸水溶液 0029 流动相 B ： 乙腈 0030 梯度程序如下表 ： 0031 t/min A/B/ 08020 301090 401090 0032 Posttime ： 5min 0033 以乙腈溶解样品。 0034 实施例 1 D 晶型的制备 0035 将在 10的温度， 将式 III(4g) 的丙酮溶液 (50mL) 滴入式 II(3.7g) 的丙酮溶液 (35mL) 中。滴完后， 搅拌 24h， 有固体析出。过滤， 用丙酮漂洗， 抽干， 在 20减压干燥， 得到 5.0g的白色固体， XPRD检测为瑞戈非尼D晶型。 HPLC ： 99.6。 MS(ESI) 。
12、： m/z483(M+H+)。 0036 实施例 2 D 晶型的制备 0037 将在 20下， 将式 III(4g) 的二氯甲烷与丙酮的混合溶液 50mL( 二氯甲烷 ： 丙酮 说 明 书 CN 105985287 A 5 4/4 页 6 1:4) 滴入式 II(3.7g) 的二氯甲烷溶液 (35mL) 中。滴完后， 搅拌 24h， 有固体析出。过 滤， 用丙酮漂洗， 抽干， 在 20减压干燥， 得到 5.5g 的白色瑞戈非尼 D 晶型。HPLC ： 99.5。 0038 实施例 3 吸湿性和稳定性测定 0039 测试方法 ： 参照中国药典 2010 版二部凡例 XIX C， 称取研成细粉的供。
13、试品于称量 瓶中， 摊成厚度约为 5mm 厚的薄层， 置于密闭容器中， 在高湿 (25温度 90湿度 )、 高温 (60 ) 和光照 (4500Lx) 条件下， 分别于第 5 天和第 10 天取样， 并准确称取重量， 测定样品 有关物质、 含量， 测定 X 射线衍射确定样品晶型， 结果如下表。 0040 外观晶型增重 ( ) 含量 ( ) 有关物质 ( ) 0 天白色结晶性粉末D 晶型099.480.51 高湿 5 天白色结晶性粉末D 晶型0.0299.470.52 高湿 10 天 白色结晶性粉末D 晶型0.0299.460.53 高温 5 天白色结晶性粉末D 晶型099.460.53 高温 10 天 白色结晶性粉末D 晶型0.199.460.54 光照 5 天白色结晶性粉末D 晶型099.470.52 光照 10 天 白色结晶性粉末D 晶型099.470.53 说 明 书 CN 105985287 A 6 1/3 页 7 图 1 说 明 书 附 图 CN 105985287 A 7 2/3 页 8 图 2 说 明 书 附 图 CN 105985287 A 8 3/3 页 9 图 3 说 明 书 附 图 CN 105985287 A 9 。