技术领域
本发明属于药物领域，涉及化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸(I)或其互变异构体(Ia)的酸加成盐、碱加成盐及其药物组合物，进一步涉及所述化合物或所述药物组合物在制备药物中的用途，尤其是在制备用于预防、处理、治疗或减轻乙型肝炎(HBV)感染的药物中的用途。本发明的酸加成盐或碱加成盐为晶型、部分晶型、多晶型、无定形、水合物或溶剂化物形式。
背景技术
乙型肝炎病毒属于肝病毒科。它可引起急性的和/或持续渐进的慢性病。乙型肝炎病毒还可引起病理形态中的许多其他的临床表征——尤其是肝脏的慢性炎症、肝硬化和肝细胞的癌变。另外，与丁型肝炎的共同感染在疾病的发展过程中会产生不利影响。
被许可用于治疗慢性肝炎的常规药物是干扰素和拉米夫定(lamivudine)。然而，干扰素只具有中等的活性，并具有较高的毒副反应；虽然拉米夫定(lamivudine)具有良好的活性，但其耐药性在治疗过程中增幅迅速，并在停止治疗之后常常出现反弹效应，拉米夫定(3-TC)的IC50值为300nM(Science,299(2003),893-896)。
Deres等报道了以Bay41-4109、Bay39-5493为代表的杂芳环取代的二氢嘧啶类(HAP)化合物，该类化合物能够通过阻止正常核衣壳的形成起到抑制HBV复制的作用。Bay41-4109在临床研究中表现出较好的药物代谢性质(Science,299(2003),893-896)。对其作用机制的研究发现，杂芳环取代的二氢嘧啶类化合物通过与核心蛋白的113-143氨基酸残基作用，改变了形成核衣壳的二聚体之间的夹角，导致形成不稳定的膨胀核衣壳，加速核心蛋白的降解(Biochem.Pharmacol.66(2003),2273-2279)。
专利WO2014029193和CN201310373003.5公开了很多具有抑制HBV病毒复制作用的二氢嘧啶类化合物，其中如式(IIa)和式(IIb)所示的化合物，具有较好的活性
本发明对式(IIb)所示的化合物进行拆分得到式(I)所示的化合物，其化学名为(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸。
在制备化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸(I)的过程中，发现该化合物为泡沫状固体，流动性差，并且具有一定的引湿性，不利于贮存和称量，给后期的制剂开发带来诸多不便，因此为了寻找具有更好成药性的固体形式，申请人通过大量的实验研究将化合物(I)开发成各种酸加成盐和碱加成盐。申请人发现成盐之后，化合物的制备纯度明显提高，物理性状更利于制剂。本发明对式(I)所示化合物或其互变异构体(Ia)的酸加成盐和碱加成盐的制备、固体形式(盐为晶型、部分晶型、多晶型、无定形、水合物或溶剂化物形式)、药代及理化性质等方面进行了研究，发现式(I)所示化合物或其互变异构体(Ia)的酸加成盐和碱加成盐还具有良好的水溶性、稳定性和药代动力学等方面的性质。
发明内容
本发明涉及化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸(I)或其互变异构体(Ia)的酸加成盐、碱加成盐及其药物组合物，进一步涉及所述化合物或所述药物组合物在制备药物中的用途，尤其是在制备用于预防、处理、治疗或减轻乙型肝炎(HBV)感染的药物中的用途。本发明的酸加成盐或碱加成盐为晶型、部分晶型、多晶型、无定形、水合物或溶剂化物形式。
一方面，本发明提供了一种酸加成盐，其为式(I)或式(Ia)所示化合物的药学上可接受的酸加成盐：
一些实施例中，本发明所述的酸加成盐为无机酸盐或有机酸盐，其中无机酸盐选自盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦硫酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、高氯酸盐、过硫酸盐、半硫酸盐、重硫酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、焦磷酸盐或偏磷酸盐中的至少一种；其中有机酸盐选自甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、苯甲酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、丙酮酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、丙磺酸盐、柠檬酸盐、4-硝基苯甲酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、丙炔酸盐、2-丁炔酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乙烯基乙酸盐、酒石酸盐、L-酒石酸盐、富马酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、半乳糖二酸盐、葡庚糖酸盐、扁桃酸盐、1,2-乙烷基二磺酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、三氟乙酸盐、三氟甲磺酸盐、己二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、羟基乙酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、异抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、L-天冬氨酸盐、谷氨酸盐、L-谷氨酸盐、2-苯氧基苯甲酸盐、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸盐、乙酰乙酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、硼酸盐、氯代苯甲酸盐、樟脑酸盐、衣康酸盐、樟脑磺酸盐、左旋樟脑磺酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、氨基磺酸盐、乳糖醛酸盐、半乳糖醛酸盐、环戊基丙酸盐、十二烷基硫酸盐、丙烯酸盐、环戊烷丙酸盐、甘油磷酸盐、甲氧基苯甲酸盐、二葡萄糖酸盐、葡萄糖酸盐、庚酸盐、己酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、三甲基乙酸盐、葡糖醛酸盐、月桂酸盐、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、月桂基硫酸盐、2-乙酰氧基苯甲酸盐、烟酸盐、肉桂酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、苯二甲酸盐、戊二酸盐、羟基马来酸盐、羟基苯甲酸盐、苯乙酸盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、3-苯基丙酸盐、异丁酸盐、新戊酸盐、苦味酸盐、硬脂酸盐、2,2-二氯乙酸盐、酰化氨基酸盐、海藻酸盐、4-乙酰氨基苯磺酸盐、葵酸盐、胆酸盐、辛酸盐、壬酸盐、环拉酸盐、酞酸盐、盐酸半胱氨酸盐、山梨酸盐、帕莫 酸盐、粘酸盐、盐酸甘氨酸盐、萘二磺酸盐、二甲苯磺酸盐、二盐酸胱氨酸盐、十一酸盐、聚乙烯磺酸盐、磺基水杨酸盐、苯基丁酸盐、4-羟基丁酸盐、聚乙烯硫酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐或戊酸盐中的至少一种。
一些实施例中，本发明所述的酸加成盐为盐酸盐晶型I(B)，其中，盐酸盐晶型I(B)的X射线粉末衍射图包含2θ角为15.73±0.2°、17.21±0.2°、20.44±0.2°、22.04±0.2°、23.44±0.2°、28.39±0.2°、30.86±0.2和33.61±0.2°的衍射峰。
一些实施例中，本发明所述的酸加成盐为盐酸盐晶型II，其中，盐酸盐晶型II的X射线粉末衍射图包含2θ角为11.90±0.2°、21.04±0.2°、21.96±0.2°、23.30±0.2°、24.60±0.2°、27.20±0.2°、28.75±0.2°和39.21±0.2°的衍射峰。
一些实施例中，本发明所述的酸加成盐为盐酸盐晶型I(B)，其中，盐酸盐晶型I(B)的X射线粉末衍射图包含2θ角为15.73°±0.2°、17.21°±0.2°、20.44°±0.2°、22.04°±0.2°、23.44°±0.2°、24.73°±0.2°、28.39°±0.2°、30.86°±0.2°、31.73°±0.2°、32.78°±0.2°、33.61°±0.2°、35.63°±0.2°、37.16°±0.2°和38.13°±0.2°的衍射峰。
一些实施例中，本发明所述的酸加成盐为盐酸盐晶型II，其中，盐酸盐晶型II的X射线粉末衍射图包含2θ角为11.90±0.2°、18.53±0.2°、21.04±0.2°、21.96±0.2°、23.30±0.2°、24.60±0.2°、27.20±0.2°、28.75±0.2°、33.62±0.2°和39.21±0.2°的衍射峰。
一些实施例中，本发明所述的酸加成盐为盐酸盐晶型II，其中，盐酸盐晶型II的X射线粉末衍射图包含2θ角为6.39±0.2°、11.20±0.2°、11.90±0.2°、12.68±0.2°、13.68±0.2°、15.06±0.2°、15.65±0.2°、16.27±0.2°、18.53±0.2°、19.00±0.2°、20.21±0.2°、21.04±0.2°、21.61±0.2°、21.96±0.2°、22.24±0.2°、23.30±0.2°、24.00±0.2°、24.60±0.2°、25.50±0.2°、26.48±0.2°、27.20±0.2°、28.32±0.2°、28.75±0.2°、29.51±0.2°、30.31±0.2°、31.39±0.2°、31.87±0.2°、32.40±0.2°、33.62±0.2°、34.53±0.2°、35.12±0.2°、35.80±0.2°、36.28±0.2°、36.76±0.2°、37.48±0.2°、37.74±0.2°、38.44±0.2°和39.21±0.2°的衍射峰；和/或其差示扫描量热图包含156.08℃±3℃的吸热峰。
一些实施例中，本发明所述的酸加成盐为盐酸盐晶型I(B)，其中，盐酸盐晶型I(B)具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图；或
其中所述的盐为盐酸盐晶型II，其特征在于，盐酸盐晶型II具有基本上如图2所示的X射线粉末衍射图；或/和其具有基本上如图3所示的差示扫描量热图。
一些实施例中，本发明所述的酸加成盐为氢溴酸盐晶型I(C)，其中，氢溴酸盐晶型I(C)的X射线粉末衍射图包含2θ角为20.69±0.2°、21.61±0.2°、23.18±0.2°、24.20±0.2°、27.09±0.2°、28.05±0.2°、28.59±0.2°和33.13±0.2°的衍射峰。
一些实施例中，本发明所述的酸加成盐为氢溴酸盐晶型I(C)，其中，氢溴酸盐晶型I(C)的X射线粉末衍射图包含2θ角为14.87±0.2°、20.69±0.2°、21.61±0.2°、23.18±0.2°、24.20±0.2°、25.38±0.2°、27.09±0.2°、28.05±0.2°、28.59±0.2°和33.13±0.2°的衍射峰。
一些实施例中，本发明所述的酸加成盐为氢溴酸盐晶型I(C)，其中，氢溴酸盐晶型I(C)的X射线粉末衍射图包含2θ角为6.29±0.2°、10.04±0.2°、10.99±0.2°、11.83±0.2°、14.87±0.2°、15.44±0.2°、16.05±0.2°、18.41±0.2°、18.79±0.2°、19.12±0.2°、20.06±0.2°、20.69±0.2°、21.30±0.2°、21.61±0.2°、22.02±0.2°、22.93±0.2°、23.18±0.2°、23.67±0.2°、24.20±0.2°、25.38±0.2°、26.14±0.2°、26.73±0.2°、27.09±0.2°、27.83±0.2°、28.05±0.2°、28.59±0.2°、29.06±0.2°、29.92±0.2°、31.05±0.2°、31.63±0.2°、32.29±0.2°、32.76±0.2°、33.13±0.2°、33.63±0.2°、34.10±0.2°、34.55±0.2°、35.42±0.2°、35.99±0.2°、36.36±0.2°、37.02±0.2°、37.93±0.2°、38.49±0.2°、38.72±0.2°和39.10±0.2°的衍射峰，和/或其差示扫描量热图包含 158.95℃±3℃的吸热峰。
一些实施例中，本发明所述的酸加成盐为氢溴酸盐晶型I(C)，其中，氢溴酸盐晶型I(C)具有基本上如图4所示的X射线粉末衍射图；和/或其具有基本上如图5所示的差示扫描量热图。
一些实施例中，本发明所述的酸加成盐为甲磺酸盐晶型I(E)，其中，甲磺酸盐晶型I(E)的X射线粉末衍射图包含2θ角为5.58°±0.2°、10.73°±0.2°、17.10°±0.2°、17.96°±0.2°和23.98°±0.2°的衍射峰。
一些实施例中，本发明所述的酸加成盐为甲磺酸盐晶型II，其中所述甲磺酸盐晶型II中式(I)或式(Ia)所示的化合物与甲磺酸的摩尔比为3：1，其中，甲磺酸盐晶型II的X射线粉末衍射图包含2θ角为8.28°±0.2°、19.70°±0.2°、20.00°±0.2°、24.78°±0.2°和25.66°±0.2°的衍射峰。
一些实施例中，本发明所述的酸加成盐为甲磺酸盐晶型I(E)，其中，甲磺酸盐晶型I(E)的X射线粉末衍射图包含2θ角为5.58°±0.2°、10.73°±0.2°、17.10°±0.2°、17.96°±0.2°、19.20°±0.2°、22.20°±0.2°、22.50°±0.2°、23.98°±0.2°、24.24°±0.2°和26.87°±0.2°的衍射峰。
一些实施例中，本发明所述的酸加成盐为甲磺酸盐晶型II，其中，甲磺酸盐晶型II的X射线粉末衍射图包含2θ角为8.28°±0.2°、9.11°±0.2°、11.36°±0.2°、17.07°±0.2°、17.67°±0.2°、19.70°±0.2°、20.00°±0.2°、24.78°±0.2°、25.66°±0.2°和26.10°±0.2°的衍射峰。
一些实施例中，本发明所述的酸加成盐为甲磺酸盐晶型I(E)，其中，甲磺酸盐晶型I(E)的X射线粉末衍射图包含2θ角为5.58°±0.2°、9.59°±0.2°、10.73°±0.2°、11.13°±0.2°、14.43°±0.2°、14.71°±0.2°、16.62°±0.2°、17.10°±0.2°、17.96°±0.2°、18.59°±0.2°、19.20°±0.2°、19.77°±0.2°、20.12°±0.2°、20.33°±0.2°、20.95°±0.2°、21.56°±0.2°、22.20°±0.2°、22.50°±0.2°、23.54°±0.2°、23.98°±0.2°、24.24°±0.2°、24.51°±0.2°、24.83°±0.2°、25.50°±0.2°、26.32°±0.2°、26.87°±0.2°、27.70°±0.2°、28.10°±0.2°、28.36°±0.2°、28.89°±0.2°、29.49°±0.2°、30.02°±0.2°、30.58°±0.2°、31.22°±0.2°、31.65°±0.2°、32.02°±0.2°、32.43°±0.2°、32.94°±0.2°、33.52°±0.2°、34.50°±0.2°、34.88°±0.2°、35.59°±0.2°、36.00°±0.2°、36.46°±0.2°、36.92°±0.2°、37.71°±0.2°和38.88°±0.2°的衍射峰，和/或其差示扫描量热图包含155.48℃±3℃的吸热峰。
一些实施例中，本发明所述的酸加成盐为甲磺酸盐晶型II，其中，甲磺酸盐晶型II的X射线粉末衍射图包含2θ角为7.81°±0.2°、8.28°±0.2°、9.11°±0.2°、9.85°±0.2°、11.36°±0.2°、12.56°±0.2°、14.37°±0.2°、14.72°±0.2°、15.33°±0.2°、16.48°±0.2°、17.07°±0.2°、17.67°±0.2°、18.51°±0.2°、19.70°±0.2°、20.00°±0.2°、20.17°±0.2°、21.17°±0.2°、21.60°±0.2°、21.97°±0.2°、22.47°±0.2°、22.80°±0.2°、23.22°±0.2°、24.10°±0.2°、24.78°±0.2°、25.66°±0.2°、26.10°±0.2°、26.44°±0.2°、27.05°±0.2°、27.48°±0.2°、28.21°±0.2°、28.79°±0.2°、29.60°±0.2°、30.46°±0.2°、31.22°±0.2°、32.89°±0.2°、33.37°±0.2°、33.61°±0.2°、34.39°±0.2°、35.09°±0.2°、36.32°±0.2°、36.94°±0.2°、37.59°±0.2°和38.41°±0.2°的衍射峰，和/或其差示扫描量热图包含128.26℃±3℃的吸热峰。
一些实施例中，本发明所述的酸加成盐为甲磺酸盐晶型I(E)，其中，甲磺酸盐晶型I(E)具有基本上如图22所示的X射线粉末衍射图，和/或其具有基本上如图23所示的差示扫描量热图。
一些实施例中，本发明所述的酸加成盐为甲磺酸盐晶型II，其中，甲磺酸盐晶型II具有基本上如图24所示的X射线粉末衍射图，和/或其具有基本上如图25所示的差示扫描量热图。
一些实施例中，本发明所述的酸加成盐为盐酸盐无定形，其中，盐酸盐无定形具有基本上如图6所示的X射线粉末衍射图；或
所述的盐为苯磺酸盐无定形，其中，苯磺酸盐无定形具有基本上如图7所示的X射线粉末衍射图；或
所述的盐为对甲苯磺酸盐无定形，其中，对甲苯磺酸盐无定形具有基本上如图8所示的X射线粉末衍射图；或
所述的盐为草酸盐无定形，其中，草酸盐无定形具有基本上如图9所示的X射线粉末衍射图；或
所述的盐为柠檬酸盐无定形，其中，柠檬酸盐无定形具有基本上如图10所示的X射线粉末衍射图；或
所述的盐为马来酸盐无定形，其中，马来酸盐无定形具有基本上如图11所示的X射线粉末衍射图；或
所述的盐为氢溴酸盐无定形，其中，氢溴酸盐无定形具有基本上如图12所示的X射线粉末衍射图；或
所述的盐为硫酸盐无定形，其中，硫酸盐无定形具有基本上如图13所示的X射线粉末衍射图；或
所述的盐为硝酸盐无定形，其中，硝酸盐无定形具有基本上如图14所示的X射线粉末衍射图；或
所述的盐为L-酒石酸盐无定形，其中，L-酒石酸盐无定形具有基本上如图15所示的X射线粉末衍射图；或
所述的盐为水杨酸盐无定形，其中，水杨酸盐无定形具有基本上如图16所示的X射线粉末衍射图。
另一方面，本发明涉及一种碱加成盐，其为式(I)或式(Ia)所示化合物的药学上可接受的碱加成盐：
一些实施例中，本发明所述的碱加成盐选自锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铝盐、铁盐、锌盐或铵盐中的至少一种；或本发明所述的碱加成盐选自式(I)或式(Ia)所示化合物与甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、异丙胺、2-乙氨基乙醇、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、铵、四甲基铵、四乙基铵、三乙醇胺、哌啶、哌嗪、吗啉、精氨酸、赖氨酸、L-精氨酸、组氨酸、L-组氨酸、N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、二环己基胺、1,6-己二胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、1-氨基-2,3,4-丁三醇、L-赖氨酸盐或鸟氨酸形成的盐中的至少一种。
一些实施例中，本发明所述的碱加成盐为钙盐晶型I(D)，其中，钙盐晶型I(D)的X射线粉末衍射图包含2θ角为9.14±0.2°、13.13±0.2°、17.31±0.2°、18.33±0.2°、19.07±0.2°、23.02±0.2°、23.88±0.2°和27.71±0.2°的衍射峰。
一些实施例中，本发明所述的碱加成盐为钙盐晶型I(D)，其中，钙盐晶型I(D)的X射线粉末衍射图包含2θ角为4.54±0.2°、9.14±0.2°、13.13±0.2°、17.31±0.2°、18.33±0.2°、19.07±0.2°、23.02±0.2°、23.88±0.2°、27.71±0.2°和31.75±0.2°的衍射峰。
一些实施例中，本发明所述的碱加成盐为钙盐晶型I(D)，其中，钙盐晶型I(D)的X射线粉末衍射图包含2θ角为4.54°±0.2°、9.14°±0.2°、11.09°±0.2°、11.79°±0.2°、13.13°±0.2°、13.75°±0.2°、14.29°±0.2°、16.43°±0.2°、16.78°±0.2°、17.31°±0.2°、18.33°±0.2°、19.07°±0.2°、20.45°±0.2°、20.81°±0.2°、22.01°±0.2°、23.02°±0.2°、23.88°±0.2°、24.87°±0.2°、25.48°±0.2°、26.43°±0.2°、27.71°±0.2°、28.80°±0.2°、30.87°±0.2°、31.75°±0.2°、32.48°±0.2°、33.55°±0.2°、35.04°±0.2°、36.18°±0.2°、36.76°±0.2°、38.73°±0.2°和39.16°±0.2°的衍射峰，和/或其拉曼光谱在52、82、107、139、194、235、254、301、355、390、425、440、497、551、600、622、656、690、720、749、773、802、824、852、900、953、1009、1069、1093、1113、1167、1211、1242、1309、1336、1369、1426、1494和1597cm-1处有吸收峰，可存在±2cm-1的误差容限。
一些实施例中，本发明所述的碱加成盐为钙盐晶型I(D)，其中，钙盐晶型I(D)具有基本上如图17所示的X射线粉末衍射图；或/和其具有基本上如图18所示的拉曼光谱图。
一些实施例中，本发明所述的碱加成盐为钠盐无定形，其中，钠盐无定形具有基本上如图19所示的X射线粉末衍射图；或
所述的盐为钙盐无定形，其中，钙盐无定形具有基本上如图20所示的X射线粉末衍射图；或
所述的盐为L-赖氨酸盐无定形，其中，L-赖氨酸盐无定形具有基本上如图21所示的X射线粉末衍射图。
一方面，本发明还提供制备式(I)或式(Ia)所示化合物酸加成盐或碱加成盐的方法，其中所述的方法包括：取式(I)或式(Ia)所示化合物溶于第一有机溶剂中，控温下加入反离子溶液反应，产生沉淀或加入第二有机溶剂后析出固体，收集沉淀或析出的固体，干燥即得。进一步地，所述第一有机溶剂和所述第二有机溶剂各自独立地为水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙醚、异丙醚、石油醚、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、甲基叔丁基醚、正庚烷、体积比为10:90～90:10的乙醇水溶液、丙酮、四氢呋喃、乙腈、甲乙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙二醇、N,N-二甲基甲酰胺或其组合。进一步地，反应过程中控制反应温度为20～80℃；一些实施例中，反应过程中控制反应温度为20～70℃；另一些实施例中，反应过程中控制反应温度为-20℃、-15℃、-10℃、0℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃等。
一方面，本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物含有本发明所述的式(I)或式(Ia)所示化合物的酸加成盐或碱加成盐或其组合，及其药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂或它们的组合。
另一方面，本发明涉及式(I)或式(Ia)所示化合物的酸加成盐或碱加成盐或其组合或所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、处理、治疗或减轻患者病毒性疾病。所述用途包括给予患者本发明所述的酸加成盐或碱加成盐或所述的药物组合物的有效治疗剂量。
一些实施例中，所述病毒性疾病是指乙型肝炎感染或乙型肝炎感染引起的疾病。
另一些实施例中，所述乙型肝炎感染引起的疾病是指肝硬化或肝细胞癌变。
除非另有说明，本发明使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的具有相同含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。尽管在本发明的实践或者测试中可以使用与本发明所述相似或者相同的任何方法和物质，但是本发明中描述的是优选的方法、设备和物质。
本发明中“室温”指的是温度由大约10℃到大约40℃。在一些实施例中，“室温”指的是温度由大约20℃到大约30℃；在另一些实施例中，“室温”指的是温度由大约25℃到大约30℃；在又一些实施例中，“室温”指的是10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃等等。
本发明使用的术语“药学上可接受”是指从毒理学观点来看可接受用于制药应用且不会不利地与活性成分相互作用的物质。
“药学上可接受的盐”表示处于健全医学判断的范围内、适用于与人类和低等动物组织接触而无过度毒性、刺激性、变应性反应等且具有相当合理的益处/风险比的盐，是本领域所熟知的，如文献：Berge et al.,describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmacol Sci,66(1997),1-19详细描述了药学上可接受的盐，其通过引用并入本文。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(low energy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸和(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸互为互变异构体。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
本发明所使用的术语“多晶型的”或“多晶型现象”被定义为对于相同的化学分子有至少两种不同的结晶排列的可能性。
本发明所使用的术语“多晶型”“多晶型物(polymorphs)”、“晶体变化形式(crystalmodification)”、“晶形(crystal form)”、“结晶变化形式(crystalline modification)”、“多晶型形式”和“结晶形式(crystalline form)”被理解为是同义的，在本发明中是化合物或化合物的酸加成盐或碱加成盐固体晶体形式，包括，但不限于，单组分或者多组分晶体，和/或化合物的多晶型物、溶剂化物、水合物、包合物、共晶、盐、盐的溶剂化物、盐的水合物。
本发明“药学上可接受的酸加成盐”是指式(I)或式(Ia)所示化合物同无机酸或有机酸形成的加成盐。适宜的无机酸盐包括，但不限于：盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦硫酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、高氯酸盐、过硫酸盐、半硫酸盐、重硫酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、焦磷酸盐、偏磷酸盐；适宜的有机酸盐包括，但不限于：甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、苯甲酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、丙酮酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、丙磺酸盐、柠檬酸盐、4-硝基苯甲酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、丙炔酸盐、2-丁炔酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乙烯基乙酸盐、酒石酸盐、L-酒石酸盐、富马酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、半乳糖二酸盐、葡庚糖酸盐、扁桃酸盐、1,2-乙烷基二磺酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、三氟乙酸盐、三氟甲磺酸盐、己二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、羟基乙酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、异抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、L-天冬氨酸盐、谷氨酸盐、L-谷氨酸盐、2-苯氧基苯甲酸盐、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸盐、乙酰乙酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、硼酸盐、氯代苯甲酸盐、樟脑酸盐、衣康酸盐、樟脑磺酸盐、左旋樟脑磺酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、氨基磺酸盐、乳糖醛酸盐、半乳糖醛酸盐、环戊基丙酸盐、十二烷基硫酸盐、丙烯酸盐、环戊烷丙酸盐、甘油磷酸盐、甲氧基苯甲酸盐、二葡萄糖酸盐、葡萄糖酸盐、庚酸盐、己酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、三甲基乙酸盐、葡糖醛酸盐、月桂酸盐、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、月桂基硫酸盐、2-乙酰氧基苯甲酸盐、烟酸盐、肉桂酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、苯二甲酸盐、戊二酸盐、羟基马来酸盐、羟基苯甲酸盐、苯乙酸盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、3-苯基丙酸盐、异丁酸盐、新戊酸盐、苦味酸盐、硬脂酸盐、2,2-二氯乙酸盐、酰化氨基酸盐、海藻酸盐、4-乙酰氨基苯磺酸盐、葵酸盐、胆酸盐、辛酸盐、壬酸盐、环拉酸盐、酞酸盐、盐酸半胱氨酸盐、山梨酸盐、帕莫酸盐、粘酸盐、盐酸甘氨酸盐、萘二磺酸盐、二甲苯磺酸盐、二盐酸胱氨酸盐、十一酸盐、聚乙烯磺酸盐、磺基水杨酸盐、苯基丁酸盐、4-羟基丁酸盐、聚乙烯硫酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和戊酸盐。
本发明“药学上可接受的碱加成盐”是指式(I)或式(Ia)所示化合物与碱形成的加成盐。适宜的碱加成盐包括，但不限于：锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铝盐、铁盐、亚铁盐、锰盐、亚锰盐、铜盐、锌盐和铵盐；或式(I)或式(Ia)所示化合物与甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、异丙胺、2-乙氨基乙醇、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、铵、四甲基铵、四乙基铵、三乙醇胺、哌啶、哌嗪、吗啉、赖氨酸、精氨酸、L-精氨酸、组氨酸、L-组氨酸、N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、二环己基胺、1,6-己二胺、葡糖胺、甜菜碱、咖啡因、胆碱、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、氨基乙醇、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、氨基葡萄糖、异丙基胺、甲基葡萄糖胺、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三丙胺、氨基丁三醇、甘氨酸、肌氨酸、丝氨醇、三羟基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、1-氨基-2,3,4-丁三醇、L-赖氨酸盐和鸟氨酸形成的盐。
“晶型”或“结晶形式”是指具有高度规则化学结构的固体，包括，但不限于，单组分或者多组分晶体，和/或化合物的多晶型物、溶剂化物、水合物、包合物、共晶、盐、盐的溶剂化物、盐的水合物。物质的结晶形式可通过本领域已知的许多方法得到。这种方法包括，但不限于，熔体结晶、熔体冷却、溶剂结晶、在限定的空间中结晶，例如，在纳米孔或者毛细管中，在表面或者模板上结晶，例如，在聚合物上，在添加剂如共结晶反分子的存在下结晶、去溶剂、脱水、快速蒸发、快速冷却、缓慢冷却、蒸气扩散、升华、 反应结晶、反溶剂添加、研磨和溶剂滴研磨等。
“无定形”或“无定形形式”是指物质的质点(分子、原子、离子)在三维空间排列无周期性时形成的物质，其特征是具有漫射的不具尖峰的X射线粉末衍射图。无定形是固体物质的一种特殊的物理形式，其局部有序的结构特征，提示其与晶型物质有着千丝万缕的联系。物质的无定形形式可通过本领域已知的许多方法得到。这种方法包括，但不限于，骤冷法、反溶剂絮凝法、球磨法、喷雾干燥法、冷冻干燥法、湿法制粒法和固体分散体技术等等。
“溶剂”是指一种物质(典型地是一种液体)，该物质能够完全地或部分地溶解另一种物质(典型地是一种固体)。用于本发明实施的溶剂包括但并不限于：水、乙酸、乙醚、异丙醚、石油醚、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、甲基叔丁基醚、正庚烷、体积比为10:90～90:10的乙醇水溶液、丙酮、乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙醇、乙酸乙酯、正丁醇、叔丁醇、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、甲酰胺、蚁酸、己烷、异丙醇、甲醇、甲基乙基酮、l-甲基-2-吡咯烷酮、均三甲苯、硝基甲烷、聚乙二醇、正丙醇、2-丙酮、吡啶、四氢呋喃、甲乙酮、甲苯、二甲苯、它们的混合物等等。
“反溶剂”是指促进产物(或产物前体)从溶剂中沉淀的流体。反溶剂可以包括冷气体、或通过化学反应促进沉淀的流体、或降低产物在溶剂中的溶解度的流体；其可以是与溶剂相同的液体但是处于不同温度，或者它可以是与溶剂不同的液体。
“溶剂化物”是指在表面、在晶格中或者在表面上和在晶格中具有溶剂，所述溶剂可以是水、乙酸、乙酸正丙酯、丙酮、乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙醇、乙酸乙酯、丁醇、叔丁醇、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、甲酰胺、蚁酸、庚烷、己烷、异丙醇、甲醇、甲基乙基酮、甲基吡咯烷酮、均三甲苯、硝基甲烷、聚乙二醇、丙醇、2-丙酮、吡啶、四氢呋喃、甲苯、二甲苯以及它们的混合物等等。溶剂化物的一个具体例子是水合物，其中在表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中的溶剂是水。在物质的表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中，水合物可以具有或者不具有除了水以外的其它溶剂。
晶型或无定形可以通过多种技术手段进行鉴别，例如X射线粉末衍射(XRPD)、红外吸收光谱法(IR)、熔点法、差示扫描量热法(DSC)、热重分析法(TGA)、核磁共振法、拉曼光谱、X射线单晶衍射、溶解量热法、扫描电子显微镜(SEM)、定量分析、溶解度和溶解速度等等。
在本发明中，所述的酸加成盐或碱加成盐中可以含有溶剂，在一些情况下，酸加成盐或碱加成盐中所含的溶剂有助于酸加成盐或碱加成盐结晶形式的内部稳定性，常见的溶剂包括水、乙醇、甲醇、异丙醇、乙酸正丙酯、四氢呋喃、丙酮、异丙醚、乙醚、乙酸异丙酯、正庚烷、乙酸乙酯等。含有一定量水或其他溶剂的酸加成盐或碱加成盐只要具有本发明所述的酸加成盐或碱加成盐的任一特征，均应认为包含在本发明的范围内。
X射线粉末衍射(XRPD)可检测晶型的变化、结晶度、晶构状态等信息，是鉴别晶型的常用手段。XRPD图谱的峰位置主要取决于晶型的结构，对实验细节相对不敏感，而其相对峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素。因此，在一些实施方案中，本发明的晶型的特征在于具有某些峰位置的XRPD图，其基本上如本发明附图中提供的XRPD图所示。同时，XRPD图谱的2θ的量度可以有实验误差，不同仪器以及不同样品之间，XRPD图谱的2θ的量度可能会略有差别，因此所述2θ的数值不能视为绝对的。根据本试验所用仪器状况，衍射峰存在±0.2°的误差容限。
差示扫描量热(DSC)是在程序控制下，通过不断加热或降温，测量样品与惰性参比物(常用α-Al2O3)之间的能量差随温度变化的一种技术。DSC曲线的熔化峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素，而峰位置对实验细节相对不敏感。因此，在一些实施方案中，本发明所述晶型的特征在于具有特征峰位置的DSC图，其基本上如本发明附图中提供的DSC图所示。同时，DSC图谱可以有实验误差，不同 仪器以及不同样品之间，DSC图谱的峰位置和峰值可能会略有差别，因此所述DSC吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。根据本试验所用仪器状况，熔化峰存在±3℃的误差容限。
玻璃态转变是指非晶态物质在高弹态和玻璃态之间的转变，是该物质的固有性质；它所对应的转变温度为玻璃化转变温度(Tg)，是非晶态物质的一个重要物理性质。玻璃化转变是与分子运动有关的现象，因而，玻璃化转变温度(Tg)主要取决于物质的结构，而对实验细节等相对不敏感。根据本试验所用仪器状况，熔化峰存在±3℃的误差容限。
差示扫描量热(DSC)还可用于检测分析晶型是否有转晶或混晶现象。
化学组成相同的固体，在不同的热力学条件下，常会形成晶体结构不同的同质异构体，或称为变体，这种现象称为同质多晶或同质多相现象。当温度和压力条件变化时，变体之间会发生相互转变，此现象称为晶型转变。由于晶型转变，晶体的力学、电学、磁学等性能会发生巨大的变化。当晶型转变的温度在可测范围内时，在差示扫描量热(DSC)图上可观察到这一转变过程，其特征在于，DSC图具有反映这一转变过程的放热峰，同时具有两个或多个吸热峰，分别为转变前后的不同晶型的特征吸热峰。
热重分析(TGA)是在程序控制下，测定物质的质量随温度变化的一种技术，适用于检查晶体中溶剂的丧失或样品升华、分解的过程，可推测晶体中含结晶水或结晶溶剂的情况。TGA曲线显示的质量变化取决于样品制备和仪器等许多因素；不同仪器以及不同样品之间，TGA检测的质量变化略有差别。根据本试验所用的仪器状况，质量变化存在±0.1％的误差容限。
拉曼光谱(Roman)是用来研究分子的振动模式、旋转模式和在一系统里的其他低频模式的一种分光技术。同一分子的不同空间结构(不同晶型或无定形)，具有不同的拉曼活性，因此应用拉曼光谱可以测定和鉴别晶型或无定形。拉曼光谱的峰位置主要与物质的结构相关，对于实验细节相对不敏感，而峰强度取决于样品的制备和仪器等因素。因而，本发明的晶型或无定形的特征在于具有特征峰位置的拉曼光谱图，其基本上如本发明附图中提供的拉曼光谱图所示。同时，拉曼光谱可以有实验误差，不同仪器以及不同样品之间，拉曼光谱的峰位置和峰值可能会略有差别，因此所述拉曼光谱的峰位置或峰强度的数值不能视为绝对的。根据本试验所用仪器状况，吸收峰存在±2cm-1的误差容限。
在同一分子的不同空间结构中，某些化学键的键长、键角会有所不同，致使其振动-转动跃迁能级不同，与其相应的红外光谱的某些主要特征如吸收带频率、峰形、峰位、峰强度等也会出现差异，因此红外光谱可用于药物多晶型研究。本发明的晶型或无定形的特征在于具有特征峰位置的傅里叶红外(FT-IR)光谱图，其基本上如本发明附图中提供的傅里叶红外光谱图所示。同时，傅里叶红外光谱可以有实验误差，不同仪器以及不同样品之间，傅里叶红外光谱的峰位置和峰值可能会略有差别，因此所述傅里叶红外光谱的峰位置或峰强度的数值不能视为绝对的。根据本试验所用仪器状况，吸收峰存在±2cm-1的误差容限。
在本发明的上下文中，X-射线粉末衍射图中的2θ值均以度(°)为单位。
术语“基本上如图所示”是指X-射线粉末衍射图或DSC图或拉曼光谱图或红外光谱图中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰显示在其图中。
当提及谱图或/和出现在图中的数据时，“峰”指本领域技术人员能够识别的不会归属于背景噪音的一个特征。
“基本上纯净的”是指一种晶型基本上不含另外一种或多种晶型，即晶型的纯度至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少93％，或至少95％，或至少98％，或至少99％，或至少99.5％，或至少99.6％，或至少99.7％，或至少99.8％，或至少99.9％，或晶型中含有其它晶型，所述其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于3％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。
“基本上不含”是指一种或多种其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于4％，或少于3％，或少于2％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。
“相对强度”是指X-射线粉末衍射图(XRPD)的所有衍射峰中第一强峰的强度为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。
在本发明的上下文中，当使用或者无论是否使用“大约”或“约”等字眼时，表示在给定的值或范围的10％以内，适当地在5％以内，特别是在1％以内。或者，对于本领域普通技术人员而言，术语“大约”或“约”表示在平均值的可接受的标准误差范围内。每当公开一个具有N值的数字时，任何具有N+/–1％，N+/–2％，N+/–3％，N+/–5％，N+/–7％，N+/–8％或N+/–10％值以内的数字会被明确地公开，其中“+/–”是指加或减。
除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。同位素富集的化合物具有本发明给出的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、 15N、17O、18O、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。
另一方面，本发明所述化合物包括同位素富集的本发明所定义的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3H、14C和18F的化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2H和13C的化合物。该类同位素富集的化合物可用于代谢研究(使用14C)、反应动力学研究(使用例如2H或3H)、检测或成像技术，如正电子发射断层扫描术(PET)或包括药物或底物组织分布测定的单光子发射计算机断层成像术(SPECT)，或可用于患者的放疗中。18F富集的化合物对PET或SPECT研究而言是特别理想的。同位素富集的式(I)或(Ia)所示化合物可以通过本领域技术人员熟悉的常规技术或本发明中的实施例和制备过程所描述使用合适的同位素标记试剂替代原来使用过的未标记试剂来制备。
此外，较重同位素特别是氘(即，2H或D)的取代可提供某些治疗优点，这些优点是由代谢稳定性更高带来的。例如，体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数得到改善带来的。应当理解，本发明中的氘被看作式(I)或(Ia)所示化合物的取代基。可以用同位素富集因子来定义该类较重同位素特别是氘的浓度。本发明所使用的术语“同位素富集因子”是指所指定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比例。如果本发明化合物的取代基被指定为氘，该化合物对各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子处52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)，至少5000(75％的氘掺入)，至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)的同位素富集因子。本发明可药用的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的例如D2O、丙酮-d6、DMSO-d6的那些溶剂化物。
本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献：S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；and Eliel,E.and Wilen,S.,"Stereochemistry of Organic Compounds",John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994.本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但绝不限于，非对映异构体，对映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或(+)、(–)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，(–)或l是指化合物是左旋的，前缀(+)或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的化学结构是相同的，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。 50:50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。
像本发明所描述的，本发明药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂，稀释剂，或其他液体赋形剂，分散剂或悬浮剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂，乳化剂，防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：In Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York,综合此处文献的内容，表明不同的载体可应用于药学上可接-受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的辅剂与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。
本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐或所述的药物组合物适用于传染性肝炎的急性和慢性病毒感染的治疗，尤其是能有效的抑制乙型肝炎病毒(HBV)，适用于治疗或减轻患者病毒引起的疾病尤其是急性和慢性持续的HBV病毒感染，HBV引发的慢性病毒病可能导致病态变严重，慢性乙型肝炎病毒感染在许多情况下可导致肝硬化和/或肝细胞癌变。
可作为药学上可接受辅剂的物质包括，但并不限于，载体如离子交换剂；铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，如人血清蛋白；缓冲物质如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；水；盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐；胶体硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸脂；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体；羊毛脂；糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇；磷酸缓冲溶液；和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁；着色剂；释放剂；包衣衣料；甜味剂；调味剂；香料；防腐剂和抗氧化剂；赋形剂如粘合剂如糖浆，阿拉伯胶、山梨醇、黄芪胶或聚乙烯吡咯烷酮和稀释剂。
本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐药物组合物，可以用以下所述的任意方式给与：口服给药、喷雾吸入法、局部给药、经直肠给药、经鼻给药、局部给药、阴道给药、非肠道给药如皮下、静脉、肌内、腹腔内、鞘内、心室内、胸骨内、或颅内注射或输液，或借助一种外植的储器用药。优选的方式为口服给药、肌注、向腹膜内给药或静脉注射。
本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐或含有药学上可接受的组合物可以是以单位剂量形式给药。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂、包合物、埋植剂、贴剂、擦剂等。
口服片剂和胶囊可以含有赋形剂如粘合剂，如糖浆、阿拉伯胶、山梨醇、黄芪胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇、氨基乙酸；润滑剂，如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、硅土；崩解剂，如马铃薯淀粉；或可接受的增润剂如月桂醇钠硫酸盐。片剂可以用制药学上公知的方法包衣。
口服液可以制成水合油的悬浮液、溶液、乳浊液、糖浆或酏剂，也可以制成干品，用前补充水或其它合适的媒质。这种液体制剂可以包含常规的添加剂，如悬浮剂、山梨醇、纤维素甲醚、葡萄糖糖浆、凝胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶、氢化的食用油脂、乳化剂，如卵磷脂、山梨聚醣单油酸盐、 阿拉伯胶；或非水载体(可能包含可食用油)，如杏仁油，油脂如甘油、乙二醇、或乙醇；防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯、山梨酸。如需要可添加调味剂或着色剂。
栓剂可包含常规的栓剂基质，如可可黄油或其他甘油酯。
对胃外投药，液态剂型通常由化合物和一种消毒的载体制成。载体首选水。依照所选载体和药物浓度的不同，化合物既可溶于载体中也可制成悬浮溶液，在制成注射用溶液时先将化合物溶于水中，过滤消毒后装入封口瓶或安瓿中。
当皮肤局部施用时，本发明化合物可以制成适当的软膏，洗剂，或霜剂的形式，其中活性成分悬浮或溶解于一种或多种的载体中，其中软膏制剂可以使用的载体包括但不局限于：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蜡和水；洗剂和霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、吐温60、十六烷酯蜡、十六碳烯芳醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
一般而言，已经证明有利的是无论在人体医药还是在兽医药中，本发明活性化合物的给药总量每24小时为约0.5-500mg，优选1-100mg/kg体重，如果合适的话，分多次单剂量给药，以达到所要求的效果。单剂量中含活性化合物的量优选为约1-80mg，更优选为1-50mg/kg体重，但也可以不按照上述的剂量，即取决于治疗对象的种类和体重、疾病的性质和严重程度、制剂的类型和药物的给药方式，以及给药周期或时间间隔。
本发明提供的药物组合物中还包含抗HBV药物，其中，抗HBV药物为HBV聚合酶抑制剂、免疫调节剂或干扰素。
HBV药物有拉米夫定、替比夫定、替诺福韦酯、恩替卡韦、阿德福韦酯、Alfaferone、Alloferon、西莫白介素、克拉夫定、恩曲他滨、法普洛韦、干扰素、宝甘灵CP、因特芬、干扰素α-1b、干扰素α、干扰素α-2a、干扰素β-1a、干扰素α-2、白细胞介素-2、米伏替酯、硝唑尼特、聚乙二醇干扰素α-2a、病毒唑、罗扰素-A、西佐喃、Euforavac、rintatolimod、Phosphazid、Heplisav、干扰素α-2b、左旋咪唑和丙帕锗等。
本发明另一方面涉及一种本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐或药物组合物来制备用于预防、处理、治疗或减轻患者乙型肝炎疾病的药物的用途，包括给予患者药学上可接受的有效剂量对患者进行给药。乙型肝炎疾病是指由乙肝病毒感染或乙型肝炎感染导致引起的肝脏疾病，包括急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化和肝细胞癌。急性乙型肝炎病毒感染可以是无症状或表现为急性肝炎症状。慢性病毒感染患者患有活动性疾病，可发展为肝硬化和肝癌。
附图说明
图1为式(Ia)所示化合物盐酸盐晶型I(B)的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图2为式(Ia)所示化合物盐酸盐晶型II的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图3为式(Ia)所示化合物盐酸盐晶型II的差示扫描量热(DSC)图。
图4为式(Ia)所示化合物氢溴酸盐晶型I(C)的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图5为式(Ia)所示化合物氢溴酸盐晶型I(C)的差示扫描量热(DSC)图。
图6为式(Ia)所示化合物盐酸盐无定形的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图7为式(Ia)所示化合物苯磺酸盐无定形的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图8为式(Ia)所示化合物对甲苯磺酸盐无定形的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图9为式(Ia)所示化合物草酸盐无定形的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图10为式(Ia)所示化合物柠檬酸盐无定形的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图11为式(Ia)所示化合物马来酸盐无定形的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图12为式(Ia)所示化合物氢溴酸盐无定形的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图13为式(Ia)所示化合物硫酸盐无定形的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图14为式(Ia)所示化合物硝酸盐无定形的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图15为式(Ia)所示化合物L-酒石酸盐无定形的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图16为式(Ia)所示化合物水杨酸盐无定形的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图17为式(Ia)所示化合物钙盐晶型I(D)的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图18为式(Ia)所示化合物钙盐晶型I(D)的拉曼光谱(Roman)图。
图19为式(Ia)所示化合物钠盐无定形的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图20为式(Ia)所示化合物钙盐无定形的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图21为式(Ia)所示化合物L-赖氨酸盐无定形的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图22为式(Ia)所示化合物甲磺酸盐晶型I(E)的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图23为式(Ia)所示化合物甲磺酸盐晶型I(E)的差示扫描量热(DSC)图。
图24为式(Ia)所示化合物甲磺酸盐晶型II的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图25为式(Ia)所示化合物甲磺酸盐晶型II的差示扫描量热(DSC)图。
一般合成方法
下面所描述的实施例，除非其他方面表明，所有的温度定为摄氏度(℃)。除非其他方面表明，试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and Alfa Chemical Company，使用时都没有经过进一步纯化。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司和青岛海洋化工厂购买得到。
核磁共振光谱数据通过Bruker Avance 400核磁共振谱仪或Bruker Avance III HD 600核磁共振谱仪来测定，以CDC13,DMSO-d6,CD3OD或d6-丙酮为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰),s,s(singlet，singlet，单峰，单峰)，d(doublet，双峰),t(triplet，三重峰),m(multiplet，多重峰),br(broadened，宽峰),dd(doublet of doublets，双二重峰),ddd(doublet of doublet of doublets，双双二重峰),dt(doublet of triplets，双三重峰),ddt(doublet of doublet of triplets，双双三重峰),td(triplet of doublets，三双重峰)，br.s(broadened singlet，宽单峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
本发明所用X射线粉末衍射分析方法为：Empyrean衍射仪，使用Cu-Kα辐射(45KV,40mA)获得X射线粉末衍射图。在单晶硅样品架上将粉末状样品制备成薄层，放在旋转样品台上，在3°-40°的范围内以0.0168°步长进行分析。使用Data Collector软件收集数据，HighScore Plus软件处理数据，Data Viewer软件读取数据。
本发明所用差示扫描量热(DSC)分析方法为：使用带有热分析控制器的TA Q2000模件进行差示扫描量热。收集数据并使用TA Instruments Thermal Solutions软件进行分析。将约1-5mg样品准确地称重到带有盖子的特制铝坩埚中，使用10℃/分钟的线形加热装置，从室温至大约250℃进行样品分析。在使用期间，将DSC小室用干燥氮气吹扫。
本发明所用热失重(TGA)分析方法为：使用带有热分析控制器的TA Q500模件进行热失重。收集数据并使用TA Instruments Thermal Solutions软件进行分析。将约10mg样品准确地称重到铂金样品盘中，使用10℃/分钟的线形加热装置，从室温至大约300℃进行样品分析。在使用期间，将TGA炉室用干燥氮气吹扫。
本发明所用拉曼光谱(Roman)分析方法为：使用Thermo DXR型激光共焦拉曼光谱仪测试，MONIC软件进行数据处理与分析。激光波长：780nm，激光能量：24Mw，检测范围：3500～50cm-1，扫描次数：20次，分辨率：4.7～8.7cm-1。
本发明所用傅里叶红外(FT-IR)分析方法为：采用德国布鲁克TENSOR27红外光谱仪测试，OPUS 软件进行数据分析。KBr压片，扫描次数：16次，波数范围：4000～400cm-1，分辨率：2cm-1。
本发明的溶解度采用Aglient 1200高效液相色谱仪VWD检测器测定，色谱柱型号为Waters Xbridge-C18(4.6×150mm，5μm)。检测波长为250nm，流速为1.0mL/min，柱温为35℃，流动相为乙腈-水(v/v＝40/60)。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1312A二元泵和a G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent 6320系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315B DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1311A四元泵和G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent 6120系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315D DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
以上两种光谱仪都配备了Agilent Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，5μm。注射体积是通过样品浓度来确定；流速为0.6mL/min；HPLC的峰值是通过在210nm和254nm处的UV-Vis波长来记录读取的。流动相为0.1％的甲酸乙腈溶液(相A)和0.1％的甲酸超纯水溶液(相B)。梯度洗脱条件如表1所示：
表1：低分辨率质谱流动相的梯度洗脱条件
时间(min) A(CH3CN,0.1％HCOOH) B(H2O,0.1％HCOOH) 0-3 5-100 95-0 3-6 100 0 6-6.1 100-5 0-95 6.1-8 5 95
化合物纯度是通过Agilent 1100系列高效液相色谱(HPLC)来评价的，其中UV检测在210nm和254nm处，Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，4μm，10分钟，流速为0.6mL/min，5-95％的(0.1％甲酸乙腈溶液)的(0.1％甲酸水溶液)，柱温保持在40℃。
化合物色谱制备分离是通过Agilent 1260系列高效液相色谱(HPLC)来实现的，其中UV检测在278nm处，Calesil ODS-120(4.6×250mm,120A,10u)柱，流速为1.0mL/min，流动相为(10mM ZnSO4+20mM L-缬氨酸缓冲液)：甲醇(v:v)＝50:50，柱温保持在30℃。
具体实施方式
下面的实施例可以对本发明做进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明的范围的限制。
实施例1(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸(I)无定形制备
取(3S)-4-((6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸(10g,11.8mmol，其制备方法参考专利WO2014029193实施例32中记载的制备方法)，经制备色谱分离纯化，得到产物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸(3.8g,产率：38％)，为黄色泡沫状固体。
MS(ESI,pos.ion)m/z:494.9[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.52(br,1H),9.86(s,1H),8.03(d,1H),7.94(d,1H),7.43-7.38(m,2H),7.16(td,1H),6.04(s,1H),4.24(d,1H),4.06-3.97(m,2H),3.84(dd,1H),3.73-3.66(m,2H),3.64-3.59(m,1H),3.51(s,3H),3.10-3.06(m,1H),2.43-2.39(m,1H).
实施例2(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸对甲苯磺酸盐无定形的制备和鉴定
1.(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸对甲苯磺酸盐无定形的制备：
70℃下，将对甲苯磺酸一水合物(42mg)的乙酸异丙酯(0.5mL)溶液加入到化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸(100mg)的异丙醚(10mL)溶液中，保温反应15小时，降至室温，抽滤，滤饼用乙酸异丙酯(2.0mL)洗涤，25℃真空干燥，得到黄色固体化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸对甲基苯磺酸盐(57mg，产率42.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.08(s,2H),7.55-7.41(m,4H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(d,J＝7.9Hz,2H),6.03(s,1H),4.61(s,2H),4.33(s,2H),4.04(s,3H),3.83(s,2H),3.55(s,3H),2.99(s,1H),2.29(s,3H).
2.(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸对甲苯磺酸盐无定形的鉴定
通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图8所示。
实施例3(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸水杨酸盐无定形的制备和鉴定
1.(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸水杨酸盐无定形的制备
室温下，将水杨酸(34mg)的乙醚(0.5mL)溶液滴入化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸(100mg)的乙醚(1.5mL)溶液中，滴毕，再加入乙醚(1.5mL)，保温反应22小时，除去溶剂，加入正庚烷(15mL)搅拌5分钟，抽滤，滤饼用正庚烷(15mL×2)洗涤，25℃真空干燥，得到黄色固体化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸水杨酸盐(75mg，产率58.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.86(s,1H),8.02(d,J＝2.8Hz,1H),7.93(d,J＝2.8Hz,1H),7.79(d,J＝7.6Hz,1H),7.50(t,J＝7.5Hz,1H),7.40(t,J＝7.3Hz,2H),7.16(dd,J＝11.5,5.2Hz,1H),6.92(dd,J＝14.2,7.7Hz,2H),6.03(s,1H),4.23(d,J＝17.5Hz,1H),4.07-3.93(m,2H),3.87-3.79(m,1H),3.66(dd,J＝23.8,11.8Hz,4H),3.51(s,3H),3.13-3.03(m,1H),2.56(s,1H),2.41(d,J＝11.8Hz,1H).
2.(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸水杨酸盐无定形的鉴定
通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图16所示。
实施例4(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸苯磺酸盐无定形的制备和鉴定
1.(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸苯磺酸盐无定形的制备
70℃下，将苯磺酸(38mg)的乙酸异丙酯(0.5mL)溶液加入到化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸(101mg)的异丙醚(10mL)溶液中，加毕，保温反应15小时，降至室温，抽滤，滤饼用乙酸异丙酯(2.0mL)洗涤，25℃真空干燥，得到黄色固体化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸的苯磺酸盐(80mg，产率60.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.08(s,2H),7.60(dd,J＝7.2,1.9Hz,2H),7.47(dd,J＝17.8,7.6Hz,2H),7.36-7.26(m,3H),7.20(t,J＝8.4Hz,1H),6.03(s,1H),4.65(s,2H),4.36(s,2H),4.05(s,2H),3.85(s,3H),3.55(s,3H),3.05(s,1H).
2.(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸苯磺酸盐无定形的鉴定
通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图7所示。
实施例5(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸甲磺酸盐晶型I(E)的制备和鉴定
1.(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸甲磺酸盐晶型I(E)的制备
于干燥反应瓶中依次加入(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-羧酸(2g,4.0mmol)、四氢呋喃(10mL)，25℃搅拌直至溶解完全，然后缓慢滴加甲磺酸(0.39g,4.0mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，反应混合物在25℃下继续搅拌8小时。停止搅拌，静置30分钟，小心将上清液倒出，然后加入乙酸正丙酯(10mL)，继续搅拌10分钟，静置30分钟，小心将上清液倒出，重复操作3次，最后加入乙酸正丙酯(20mL)，25℃搅拌2小时，抽滤，滤饼用乙酸正丙酯(10mL×2)洗涤，迅速转入单口瓶中，50℃真空干燥12小时，得到(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-羧酸甲磺酸盐晶型I(E)，为黄色固体(1.83g，77％)。
2.(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸甲磺酸盐晶型I(E)的鉴定
(1)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图22所示，具有下列以角度2θ表示的特征峰：5.58°,9.59°,10.73°,11.13°,14.43°,14.71°,16.62°,17.10°,17.96°,18.59°,19.20°,19.77°,20.12°,20.33°,20.95°,21.56°,22.20°,22.50°,23.54°,23.98°,24.24°,24.51°,24.83°,25.50°,26.32°,26.87°,27.70°,28.10°,28.36°,28.89°,29.49°,30.02°,30.58°,31.22°,31.65°,32.02°,32.43°,32.94°,33.52°,34.50°,34.88°,35.59°,36.00°,36.46°,36.92°,37.71°和38.88°，可存在±0.2°的误差容限。
(2)通过TA Q2000差示扫描量热(DSC)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，实验结果如图23所示，包含155.48℃的吸热峰，可存在±3℃的误差容限。
实施例6(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸硫酸盐无定形的制备和鉴定
1.(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸硫酸盐无定形的制备
将化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸(101mg)溶于乙醇(1.0mL)中，室温滴加硫酸(24.7mg，质量百分比为98％)与乙醇(0.5mL)的混合液，滴毕，保温反应12小时，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后得到黄色固体化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸硫酸盐(87mg，产率71.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.52(br,1H),9.86(s,1H),8.03(d,1H),7.94(d,1H),7.43-7.38(m,2H),7.16(td,1H),6.04(s,1H),4.24(d,1H),4.06-3.97(m,2H),3.84(dd,1H),3.73-3.66(m,2H),3.64-3.59(m,1H),3.51(s,3H),3.10-3.06(m,1H),2.43-2.39(m,1H).
2.(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸硫酸盐无定形的鉴定
通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图13所示。
实施例7(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸氢溴酸盐无定形的制备和鉴定
1.(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸氢溴酸盐无定形的制备
将化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸(106mg)溶于异丙醇(1.0mL)中，室温滴加氢溴酸(40.0mg，质量百分比48％)与异丙醇(1.0mL)的混合液，滴毕，保温反应12小时，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到黄色固体化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸氢溴酸盐(85mg，产率68.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.52(br,1H),9.86(s,1H),8.03(d,1H),7.94(d,1H),7.43-7.38(m,2H),7.16(td,1H),6.04(s,1H),4.24(d,1H),4.06-3.97(m,2H),3.84(dd,1H),3.73-3.66(m,2H),3.64-3.59(m,1H),3.51(s,3H),3.10-3.06(m,1H),2.43-2.39(m,1H).
2.(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸氢溴酸盐无定形的鉴定
通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图12所示。
实施例8(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸氢溴酸盐晶型I(C)的制备和鉴定
1.(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸氢溴酸盐晶型I(C)的制备
于100mL三口瓶中依次加入水(80mL)、丙酮(16mL)，搅拌下加入氢溴酸水溶液(40％,12.26g)，加热至60℃，分批加入(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸(10g,20.21mmol)，待固体溶解完全后，保温搅拌30分钟，关闭加热，降温冷却至25～35℃，保温搅拌12小时，过滤，水(50mL)洗，25～35℃真空干燥1小时，随后70℃真空干燥12小时，得黄色固体化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸氢溴酸盐晶型I(C)(7.7g,66.2％)。
2.(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸氢溴酸盐晶型I(C)的鉴定
(1)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图4所示，具有下列以角度2θ表示的特征衍射峰：6.29°,10.04°,10.99°,11.83°,14.87°,15.44°,16.05°,18.41°,18.79°,19.12°,20.06°,20.69°,21.30°,21.61°,22.02°,22.93°,23.18°,23.67°,24.20°,25.38°,26.14°,26.73°,27.09°,27.83°,28.05°,28.59°,29.06°,29.92°,31.05°,31.63°,32.29°,32.76°,33.13°,33.63°,34.10°,34.55°,35.42°,35.99°,36.36°,37.02°,37.93°,38.49°,38.72°和39.10°,可存在±0.2°的误差容限。
(2)通过TA Q2000差示扫描量热(DSC)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，实验结果如图5所示，包含158.95℃的吸热峰，可存在±3℃的误差容限。
实施例9(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸草酸盐无定形的制备和鉴定
1.(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸草酸盐无定形的制备
将化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸(104mg)溶于乙酸乙酯(0.5mL)中，室温滴加二水合草酸(27mg)的乙酸乙酯(1.0mL)溶液，滴毕，室温反应11小时，滴加正庚烷(15mL)搅拌析晶，抽滤，滤饼用正庚烷(5.0mL×2)洗涤，25℃真空干燥，得到黄色固体化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸草酸盐(90mg，产率73.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.52(br,1H),9.86(s,1H),8.03(d,1H),7.94(d,1H),7.43-7.38(m,2H),7.16(td,1H),6.04(s,1H),4.24(d,1H),4.06-3.97(m,2H),3.84(dd,1H),3.73-3.66(m,2H),3.64-3.59(m,1H),3.51(s,3H),3.10-3.06(m,1H),2.43-2.39(m,1H).
2.(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸草酸盐无定形的鉴定
通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图9所示。
实施例10(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸马来酸盐无定形的制备和鉴定
1.(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸马来酸盐无 定形的制备
将化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸(103mg)溶于异丙醇(1.0mL)中，室温滴加马来酸(28mg)的异丙醇(1.0mL)溶液，滴毕，室温搅拌19小时，滴加正庚烷(15mL)搅拌析晶，抽滤，滤饼用正庚烷(5.0mL×2)洗涤，25℃真空干燥，得到黄色固体化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸的马来酸盐(67mg，产率52.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.87(s,1H),8.03(d,J＝3.1Hz,1H),7.94(d,J＝3.1Hz,1H),7.41(dt,J＝10.3,5.4Hz,2H),7.16(td,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.22(s,2H),6.04(s,1H),4.25(d,J＝17.6Hz,1H),4.09-3.93(m,2H),3.84(dd,J＝11.2,3.2Hz,1H),3.69(dd,J＝10.5,7.0Hz,3H),3.51(s,3H),3.15-3.03(m,1H),2.57(s,1H),2.43(d,J＝11.9Hz,1H).
2.(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸马来酸盐无定形的鉴定
通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图11所示。
实施例11(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸柠檬酸盐无定形的制备和鉴定
1.(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸柠檬酸盐无定形的制备
将化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸(103mg)溶于乙酸乙酯(1.0mL)中，室温滴加柠檬酸一水合物(51mg)的乙酸乙酯(1.0mL)溶液，滴毕，室温搅拌22.5小时，滴加正庚烷(15mL)搅拌析晶，抽滤，滤饼用正庚烷(5mL×2)洗涤，25℃真空干燥得到黄色固体化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸柠檬酸盐(127mg，产率88.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.86(s,1H),8.02(d,J＝3.1Hz,1H),7.94(t,J＝4.0Hz,1H),7.40(dt,J＝8.7,6.4Hz,2H),7.15(td,J＝8.5,2.5Hz,1H),6.04(s,1H),4.23(d,J＝17.5Hz,1H),4.10-3.92(m,2H),3.83(dd,J＝11.1,3.1Hz,1H),3.70(dd,J＝12.2,7.9Hz,2H),3.61(d,J＝3.5Hz,1H),3.51(s,3H),3.14-3.02(m,1H),2.75(d,J＝15.6Hz,2H),2.65(d,J＝15.4Hz,2H),2.56(s,1H),2.40(d,J＝11.9Hz,1H).
2.(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸柠檬酸盐无定形的鉴定
通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图10所示。
实施例12(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸盐酸盐无定形的制备和鉴定
1.(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸盐酸盐无定形的制备
将化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸(650mg)溶于乙酸乙酯(4.0mL)中，室温滴加盐酸乙酸乙酯溶液(0.635mL，3.11mol/L)，滴毕，再滴加乙酸乙酯(4.0mL)，室温搅拌12小时，除去溶剂，25℃真空干燥得到黄色固体化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸盐酸盐(650mg，产率93.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.52(br,1H),9.86(s,1H),8.03(d,1H),7.94(d,1H),7.43-7.38(m,2H),7.16(td,1H),6.04(s,1H),4.24(d,1H),4.06-3.97(m,2H),3.84(dd,1H),3.73-3.66(m,2H),3.64-3.59(m,1H),3.51(s,3H),3.10-3.06(m,1H),2.43-2.39(m,1H).
2.(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸盐酸盐无定形的鉴定
通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图6所示。
实施例13(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸盐酸盐晶型I(B)的制备和鉴定
1.(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸盐酸盐晶型I(B)的制备
将化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸(100mg)溶于乙酸乙酯(1.0mL)中，室温滴加盐酸乙酸乙酯(0.13mL，3.11mol/L)溶液，滴毕，再滴加乙酸乙酯(1.0mL)，室温反应7.0小时，除去溶剂，再加入乙酸乙酯(4.0mL)，60℃保温搅拌4.5小时，冷却至室温，室温搅拌12小时，抽滤，真空干燥，得到黄色固体化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸盐酸盐晶型I(B)(8mg，产率7.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.52(br,1H),9.86(s,1H),8.03(d,1H),7.94(d,1H),7.43-7.38(m,2H),7.16(td,1H),6.04(s,1H),4.24(d,1H),4.06-3.97(m,2H),3.84(dd,1H),3.73-3.66(m,2H),3.64-3.59(m,1H),3.51(s,3H),3.10-3.06(m,1H),2.43-2.39(m,1H).
2.(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸盐酸盐晶型I(B)的鉴定
通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图1所示，具有下列以角度2θ表示的特征峰：15.73°,17.21°,20.44°,22.04°,23.44°,24.73°,28.39°,30.86°,31.73°,32.78°,33.61°,35.63°,37.16°和38.13°,可存在±0.2°的误差容限。
实施例14(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸盐酸盐晶型II的制备和鉴定
1.(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸盐酸盐晶型II的制备
于50mL三口瓶中依次加入水(36mL)，搅拌下加入盐酸水溶液(37.5％,4.5mL,54mmol)，加热至60℃，分批加入(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸(4.5g,9mmol)，待固体溶解完全后，保温搅拌30min，停止加热，自然降温冷却至25～35℃，保温搅拌12小时，过滤，水(25mL)洗，25～35℃真空干燥1小时，随后70℃真空干燥12小时，得黄色固体(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸盐酸盐晶型II(2.6g,55％)。
2.(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸盐酸盐晶型晶型II的鉴定
(1)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图2所示，具有下列以角度2θ表示的特征峰：6.39°,11.20°,11.90°,12.68°,13.68°,15.06°,15.65°,16.27°,18.53°,19.00°,20.21°,21.04°,21.61°,21.96°,22.24°,23.30°,24.00°,24.60°,25.50°,26.48°,27.20°,28.32°,28.75°,29.51°,30.31°,31.39°,31.87°,32.40°,33.62°,34.53°,35.12°,35.80°,36.28°,36.76°,37.48°,37.74°,38.44°和39.21°，可存在±0.2°的误差容限。
(2)通过TA Q2000差示扫描量热(DSC)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，实验结果如图3所示，包含156.08℃的吸热峰，可存在±3℃的误差容限。
实施例15(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸硝酸盐无定形的制备和鉴定
1.(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸硝酸盐无定形的制备
将化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸 (101mg)溶于乙醇(1.0mL)中，室温滴加硝酸(38.0mg，质量百分比为65％)和乙醇(0.5mL)的混合溶液，滴毕，室温反应12小时，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，25℃真空干燥，得到黄色固体化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸硝酸盐(72mg，产率63.8％)。
2.(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸硝酸盐无定形的鉴定
通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图14所示。
实施例16(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸L-赖氨酸盐无定形的制备和鉴定
1.(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸L-赖氨酸盐无定形的制备
将化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸(201mg)溶于乙醇(2.0mL)中，室温滴加L-赖氨酸(60mg)的水(1.0mL)溶液，滴毕，室温反应12小时，除去溶剂，加入乙醚(20.0mL)，室温搅拌12小时，除去溶剂，25℃真空干燥，得到黄色固体化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸L-赖氨酸盐(150mg，产率57.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.99(d,J＝3.0Hz,1H),7.87(d,J＝3.1Hz,1H),7.39(dt,J＝9.0,4.7Hz,2H),7.18(td,J＝8.5,2.5Hz,1H),6.00(s,1H),4.05(d,J＝15.9Hz,1H),3.88-3.77(m,2H),3.69(s,1H),3.54(s,2H),3.49(s,3H),3.23(s,2H),3.06(d,J＝6.6Hz,1H),2.89(d,J＝11.0Hz,1H),2.73(t,J＝6.9Hz,2H),2.41-2.34(m,1H),1.72-1.27(m,6H).
2.(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸L-赖氨酸盐无定形的鉴定
通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图21所示。
实施例17(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸钠盐无定形的制备和鉴定
1.(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸钠盐无定形的制备
将化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸(650mg)溶于异丙醇(19.0mL)和正庚烷(8.0mL)的混合液中，室温下，向反应体系中滴加异辛酸钠(1.08g)的异丙醇(8.0mL)溶液，滴毕，保温搅拌12.0小时，抽滤，滤饼用正庚烷(10.0mL×2)洗涤，60℃真空干燥得到黄色固体化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸的钠盐(1.72g，产率66.7％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.96(d,J＝3.1Hz,1H),7.84(d,J＝3.1Hz,1H),7.41-7.35(m,2H),7.19(td,J＝8.5,2.6Hz,1H),5.98(s,1H),4.03(d,J＝15.5Hz,1H),3.87(dd,J＝10.9,3.1Hz,1H),3.77(d,J＝15.6Hz,1H),3.70(d,J＝11.1Hz,1H),3.52-3.46(m,5H),3.45-3.40(m,1H),2.93(d,J＝9.3Hz,1H),2.83(d,J＝11.6Hz,1H),2.38(td,J＝11.3,3.1Hz,1H).
2.(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸钠盐无定形的鉴定
通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图19所示。
实施例18(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸钙盐无定形的制备和鉴定
1.(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸钙盐无定形的制备
将化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸(1.5g)溶于乙醇(3.0mL)中，室温滴加氢氧化钠(120mg)的水(1.0mL)溶液，室温搅拌12小时，滴加氯化钙(500mg)的水(1.0mL)溶液，滴毕，加入水(5.0mL)，搅拌2.0小时，抽滤，滤饼用水(5.0mL×2)洗涤，25℃真空干燥得到黄色固体化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸的钙盐(1.35g，产率83.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.81(s,1H),7.67(d,J＝3.2Hz,1H),7.36-7.23(m,2H),7.10(t,J＝8.5Hz,1H),5.86(s,1H),4.80(d,J＝14.9Hz,1H),3.95(d,J＝6.6Hz,1H),3.75-3.64(m,2H),3.58(s,1H),3.40(s,3H),3.25(s,1H),3.09(s,1H),2.81(s,1H),2.26(d,J＝13.7Hz,1H).
2.(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸钙盐无定形的鉴定
通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图20所示。
实施例19(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸钙盐晶型I(D)的制备和鉴定
1.(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸钙盐晶型I(D)的制备
将化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸(247mg)溶于乙腈(1.0mL)中，室温滴加氢氧化钠(48mg)的水(1.0mL)溶液，滴毕，室温反应1小时，加入氯化钙(29mg)的水(1.0mL)溶液，滴毕，继续搅拌析晶3.0小时，抽滤，滤饼用水(5.0mL×2)洗涤，60℃真空干燥8.0小时，得到黄色固体化合物(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸钙盐的晶型I(D)(130mg，产率48.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.81(s,1H),7.67(d,J＝3.2Hz,1H),7.36-7.23(m,2H),7.10(t,J＝8.5Hz,1H),5.86(s,1H),4.80(d,J＝14.9Hz,1H),3.95(d,J＝6.6Hz,1H),3.75-3.64(m,2H),3.58(s,1H),3.40(s,3H),3.25(s,1H),3.09(s,1H),2.81(s,1H),2.26(d,J＝13.7Hz,1H).
2.(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸钙盐晶型I(D)的鉴定
(1)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图17所示，具有下列以角度2θ表示的特征峰：4.54°,9.14°,11.09°,11.79°,13.13°,13.75°,14.29°,16.43°,16.78°,17.31°,18.33°,19.07°,20.45°,20.81°,22.01°,23.02°,23.88°,24.87°,25.48°,26.43°,27.71°,28.80°,30.87°,31.75°,32.48°,33.55°,35.04°,36.18°,36.76°,38.73°和39.16°,可存在±0.2°的误差容限。
(2)通过Thermo DXR型激光共焦拉曼光谱仪检测，实验结果如图18所示，在52,82,107,139,194,235,254,301,355,390,425,440,497,551,600,622,656,690,720,749,773,802,824,852,900,953,1009,1069,1093,1113,1167,1211,1242,1309,1336,1369,1426,1494和1597cm-1处有吸收峰，可存在±2cm-1的误差容限。
实施例20(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸L-酒石酸盐无定形的制备和鉴定
1.(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸L-酒石酸盐无定形的制备
将(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸(100mg)溶于甲醇(4.0mL)中，室温滴加L-酒石酸(32mg)的甲醇(6.0mL)溶液，滴毕，室温反应17小 时，除去溶剂，25℃真空干燥，得到(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸L-酒石酸盐为黄色固体(130mg，产率99.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.86(s,1H),8.02(d,J＝3.1Hz,1H),7.93(d,J＝3.1Hz,1H),7.40(dt,J＝9.0,4.6Hz,2H),7.15(td,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.04(s,1H),4.31(s,2H),4.24(d,J＝17.6Hz,1H),4.10-3.91(m,2H),3.83(dd,J＝11.1,3.1Hz,1H),3.74-3.64(m,2H),3.61(t,J＝3.6Hz,1H),3.51(s,3H),3.08(t,J＝8.5Hz,1H),2.40(d,J＝12.0Hz,1H).
2.(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸L-酒石酸盐无定形的鉴定
通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图15所示。
实施例21(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸甲磺酸盐晶型II的制备和鉴定
1.(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸甲磺酸盐晶型II的制备
于干燥反应瓶中依次加入水(4mL)、甲磺酸(0.12g,1.2mmol)，室温搅拌均匀后，升温至60℃，分批加入(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸(0.5g,1mmol)，固体溶解完全后，保温反应30分钟，然后降温至25℃，有部分固体析出后，过滤除去固体，所得滤液在25℃下静置48小时析晶，过滤，所得滤饼用水(4mL)洗涤，随后70℃真空干燥12小时，得(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸甲磺酸盐晶型II，为黄色固体(0.1g,17％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:495.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.97(d,1H),7.82(d,1H),7.47(dd,1H),7.24(dd,1H),7.06(td,1H),6.17(s,1H),4.59(d,1H),4.34(d,1H),4.16-4.08(m,2H),3.96-3.87(m,2H),3.85-3.83(m,1H),3.61(s,3H),3.53-3.48(m,1H),2.90-2.87(m,1H),2.69(s,1H).
2.(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸甲磺酸盐晶型II的鉴定
(1)通过Empyrean X射线粉末衍射(XRPD)分析鉴定：使用Cu-Kα辐射，实验结果如图24所示，具有下列以角度2θ表示的特征峰：7.81°,8.28°,9.11°,9.85°,11.36°,12.56°,14.37°,14.72°,15.33°,16.48°,17.07°,17.67°,18.51°,19.70°,20.00°,20.17°,21.17°,21.60°,21.97°,22.47°,22.80°,23.22°,24.10°,24.78°,25.66°,26.10°,26.44°,27.05°,27.48°,28.21°,28.79°,29.60°,30.46°,31.22°,32.89°,33.37°,33.61°,34.39°,35.09°,36.32°,36.94°,37.59°和38.41°，可存在±0.2°的误差容限。
(2)通过TA Q2000差示扫描量热(DSC)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，实验结果如图25所示，包含128.26℃的吸热峰，可存在±3℃的误差容限。
实施例22：(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸及(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸的不同盐型在高温、高湿、光照条件下的稳定性研究
高温试验：取测试品适量放入扁形称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，60℃温度下放置10天，于第10天取样检测外观、有关物质、纯度。如供试品发生显著变化，则在40℃下同法进行试验。如60℃无显著变化，则不必进行40℃试验。
高湿试验：取测试品适量放入扁形称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，25℃，RH90％±5％条件下放置10天，于第10天取样检测外观、有关物质、纯度同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品吸湿解 潮性能。若吸湿增重5％以上，则在25℃、RH75％±5％条件下同法进行试验；若吸湿增重5％以下，且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。(注：高湿试验之前先将扁形称量瓶放入恒湿箱(或放有硝酸钾饱和溶液的干燥器中)预饱和一天，再将样品和将上述扁形称量瓶一起称重，记录下将上述扁形称量瓶和样品的质量。)
光照试验：取测试品适量放入扁形称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，敞口置于光照箱内(带紫外)，于照度4500±500lx、紫外光≥0.7w/m2的条件下放置10天，于第13天取样检测外观、有关物质、纯度。
(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸无定形及(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸的不同盐型在高温、高湿、光照条件下的稳定性研究结果件表2
表2：稳定性研究实验结果
从表2数据分析可知
(a)(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸氢溴酸盐晶型I(C)和盐酸盐晶型II的制备纯度均比(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸无定形好。
(b)在高温、高湿、光照条件下，(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸氢溴酸盐晶型I(C)和盐酸盐晶型II均比实施例1制备的(S)-4-(((R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸无定形的稳定性好。
实施例23：测试化合物在比格犬体内的PK测定实验
1、实验方法：
比格犬经口灌胃给予5mg/kg或10mg/kg；或经尾静脉注射1mg/kg、2mg/kg或10mg/kg的测试化合物。给药后按时间点(0.083,0.25,0.5,1,2,4,6,8和24小时)眼眶静脉采血，收集于加EDTA-K2的抗凝管内。血浆样品经液液萃取后，在三重四极杆串联质谱仪上，以多重反应离子监测(MRM)方式进行定量分析。采用WinNonlin 6.1软件用非房室模型法计算药动学参数。
实施例25：引湿性实验研究
取干燥的具塞玻璃称量瓶(外径为50mm，高为15mm)于前一天置于适宜的25℃±1℃恒温干燥器(底部放置氯化铵或硫酸铵饱和溶液)内，精密称重(m1)。取供试品适量，平铺于上述称量瓶内，供试品厚度一般约为1mm，精密称重(m2)。将称量瓶敞口，并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下24小时。盖好称量瓶盖子，精密称重(m3)，计算增重百分率(％)。
检验方法：依据Ph.Eur.<5.11>；Ch.P.2010Ⅱ附录ⅪⅩJ；
吸湿增重率(％)＝(m3-m2)/(m2-m1)×100％
引湿性特征：吸湿增重率
引湿性结果判断：
(1)潮解：吸收足量水分形成液体
(2)极具引湿性：不小于15％
(3)有引湿性：小于15％但不小于2％
(4)略有引湿性：小于2％但不小于0.2％
(5)无或几乎无引湿性：小于0.2％。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。