二氢嘧啶衍生物的盐及其在药物中的应用.pdf

1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610069626.7 (22)申请日 2016.02.01 201510068258.X 2015.02.07 CN C07D 417/14(2006.01) A61K 31/5377(2006.01) A61P 31/12(2006.01) A61P 31/20(2006.01) A61P 1/16(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (71)申请人 广东东阳光药业有限公司 地址 523808 广东省东莞市松山湖北部工业 园工业北路 1 号 (72)发明人 任青云 陈亮 刘辛昌 梁金胜 吴晨亮 邹致富 颜光

2、华 皇甫德胜 S戈尔德曼 张英俊 (54) 发明名称 二氢嘧啶衍生物的盐及其在药物中的应用 (57) 摘要 本 发 明 涉 及 化 合 物 二 氢 嘧 啶 衍 生 物 的 盐 及 其 在 药 物 中 的 应 用，具 体 涉 及 (S)-4-(R)-6-(2- 氯 -4- 氟苯基 )-5-( 甲氧羰 基 )-2-( 噻唑 -2- 基 )-3,6- 二氢嘧啶 -4- 基 ) 甲基 ) 吗啉 -3- 甲酸或其互变异构体的酸加成 盐、 碱加成盐及其药物组合物， 进一步涉及所述化 合物或所述药物组合物在制备药物中的用途， 尤 其是在制备用于预防、 处理、 治疗或减轻乙型肝炎 (HBV) 感染的药物中的用

3、途。本发明的酸加成盐 或碱加成盐为晶型、 部分晶型、 多晶型、 无定形、 水 合物或溶剂化物形式。 (66)本国优先权数据 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书5页 说明书33页 附图25页 CN 105859708 A 2016.08.17 CN 105859708 A 1.式(I)或式(Ia)所示化合物的药学上可接受的酸加成盐： 2.根据权利要求1所述的酸加成盐， 其中所述的盐为无机酸盐或有机酸盐， 其中， 无机 酸盐选自盐酸盐、 硫酸盐、 硫酸氢盐、 硝酸盐、 氢溴酸盐、 氢碘酸盐、 碳酸盐、 碳酸氢盐、 亚硫 酸盐、 亚硫酸氢盐

4、、 焦硫酸盐、 磷酸一氢盐、 磷酸二氢盐、 高氯酸盐、 过硫酸盐、 半硫酸盐、 重 硫酸盐、 硫氰酸盐、 磷酸盐、 焦磷酸盐或偏磷酸盐中的至少一种； 有机酸盐选自甲酸盐、 乙酸 盐、 丙酸盐、 丁酸盐、 苯甲酸盐、 丙二酸盐、 丁二酸盐、 丙酮酸盐、 甲磺酸盐、 乙磺酸盐、 丙磺酸 盐、 柠檬酸盐、 4-硝基苯甲酸盐、 苯磺酸盐、 对甲苯磺酸盐、 苹果酸盐、 丙炔酸盐、 2-丁炔酸 盐、 2-羟基-乙烷磺酸盐、 乙烯基乙酸盐、 酒石酸盐、 L-酒石酸盐、 富马酸盐、 羟乙基磺酸盐、 马来酸盐、 乳酸盐、 乳糖酸盐、 双羟萘酸盐、 水杨酸盐、 半乳糖二酸盐、 葡庚糖酸盐、 扁桃酸 盐、 1,2-

5、乙烷基二磺酸盐、 2-萘磺酸盐、 草酸盐、 三氟乙酸盐、 三氟甲磺酸盐、 己二酸盐、 辛二 酸盐、 癸二酸盐、 丁炔-1,4-二酸盐、 己炔-1,6-二酸盐、 羟基乙酸盐、 藻酸盐、 抗坏血酸盐、 异 抗坏血酸盐、 天冬氨酸盐、 L-天冬氨酸盐、 谷氨酸盐、 L-谷氨酸盐、 2-苯氧基苯甲酸盐、 2-(4- 羟基苯甲酰基)苯甲酸盐、 乙酰乙酸盐、 2-羟基乙磺酸盐、 苯磺酸盐、 硼酸盐、 氯代苯甲酸盐、 樟脑酸盐、 衣康酸盐、 樟脑磺酸盐、 左旋樟脑磺酸盐、 甲基苯甲酸盐、 二硝基苯甲酸盐、 氨基 磺酸盐、 乳糖醛酸盐、 半乳糖醛酸盐、 环戊基丙酸盐、 十二烷基硫酸盐、 丙烯酸盐、 环戊烷丙

6、酸盐、 甘油磷酸盐、 甲氧基苯甲酸盐、 二葡萄糖酸盐、 葡萄糖酸盐、 庚酸盐、 己酸盐、 2-羟基- 乙磺酸盐、 三甲基乙酸盐、 葡糖醛酸盐、 月桂酸盐、 邻苯二甲酸盐、 苯乙酸盐、 月桂基硫酸盐、 2-乙酰氧基苯甲酸盐、 烟酸盐、 肉桂酸盐、 油酸盐、 棕榈酸盐、 扑酸盐、 果胶酸盐、 苯二甲酸 盐、 戊二酸盐、 羟基马来酸盐、 羟基苯甲酸盐、 苯乙酸盐、 3-羟基-2-萘甲酸盐、 3-苯基丙酸 盐、 异丁酸盐、 新戊酸盐、 苦味酸盐、 硬脂酸盐、 2,2-二氯乙酸盐、 酰化氨基酸盐、 海藻酸盐、 4-乙酰氨基苯磺酸盐、 葵酸盐、 胆酸盐、 辛酸盐、 壬酸盐、 环拉酸盐、 酞酸盐、 盐酸半胱

7、氨酸 盐、 山梨酸盐、 帕莫酸盐、 粘酸盐、 盐酸甘氨酸盐、 萘二磺酸盐、 二甲苯磺酸盐、 二盐酸胱氨酸 盐、 十一酸盐、 聚乙烯磺酸盐、 磺基水杨酸盐、 苯基丁酸盐、 4-羟基丁酸盐、 聚乙烯硫酸盐、 萘-1-磺酸盐、 萘-2-磺酸盐或戊酸盐中的至少一种。 3.根据权利要求1或2所述的酸加成盐， 其中所述的盐为盐酸盐晶型I(B)， 其特征在于， 盐酸盐晶型I(B)的X射线粉末衍射图包含2 角为15.730.2 、 17.210.2 、 20.440.2 、 22.040.2 、 23.440.2 、 28.390.2 、 30.860.2和33.610.2 的衍射峰； 或 其中所述的盐为盐酸

8、盐晶型II， 其特征在于， 盐酸盐晶型II的X射线粉末衍射图包含2 角为11.900.2 、 21.040.2 、 21.960.2 、 23.300.2 、 24.600.2 、 27.200.2 、 28.750.2 和39.210.2 的衍射峰。 4.根据权利要求1或2所述的酸加成盐， 其中所述的盐为盐酸盐晶型I(B)， 其特征在于， 权利要求书 1/5 页 2 CN 105859708 A 2 盐酸盐晶型I(B)的X射线粉末衍射图包含2 角为15.73 0.2 、 17.21 0.2 、 20.44 0.2 、 22.04 0.2 、 23.44 0.2 、 24.73 0.2 、 2

9、8.39 0.2 、 30.86 0.2 、 31.73 0.2 、 32.78 0.2 、 33.61 0.2 、 35.63 0.2 、 37.16 0.2 和38.13 0.2 的衍 射峰； 或 其中所述的盐为盐酸盐晶型II， 其特征在于， 盐酸盐晶型II的X射线粉末衍射图包含2 角为11.900.2 、 18.530.2 、 21.040.2 、 21.960.2 、 23.300.2 、 24.600.2 、 27.200.2 、 28.750.2 、 33.620.2 和39.210.2 的衍射峰。 5.根据权利要求1或2所述的酸加成盐， 其中所述的盐为盐酸盐晶型II， 其特征在于

10、， 盐 酸盐晶型II的X射线粉末衍射图包含2 角为6.390.2 、 11.200.2 、 11.900.2 、 12.68 0.2 、 13.680.2 、 15.060.2 、 15.650.2 、 16.270.2 、 18.530.2 、 19.00 0.2 、 20.210.2 、 21.040.2 、 21.610.2 、 21.960.2 、 22.240.2 、 23.300.2 、 24.000.2 、 24.600.2 、 25.500.2 、 26.480.2 、 27.200.2 、 28.320.2 、 28.75 0.2 、 29.510.2 、 30.310.2

11、、 31.390.2 、 31.870.2 、 32.400.2 、 33.62 0.2 、 34.530.2 、 35.120.2 、 35.800.2 、 36.280.2 、 36.760.2 、 37.480.2 、 37.740.2 、 38.440.2 和39.210.2 的衍射峰， 和/或其差示扫描量热图包含156.08 3的吸热峰。 6.根据权利要求1或2所述的酸加成盐， 其中所述的盐为盐酸盐晶型I(B)， 其特征在于， 盐酸盐晶型I(B)具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图； 或 其中所述的盐为盐酸盐晶型II， 其特征在于， 盐酸盐晶型II具有基本上如图2所示的X 射线粉末

12、衍射图， 和/或其具有基本上如图3所示的差示扫描量热图。 7.根据权利要求1或2所述的酸加成盐， 其中所述的盐为氢溴酸盐晶型I(C)， 其特征在 于， 氢溴酸盐晶型I(C)的X射线粉末衍射图包含2 角为20.690.2 、 21.610.2 、 23.18 0.2 、 24.200.2 、 27.090.2 、 28.050.2 、 28.590.2 和33.130.2 的衍射峰。 8.根据权利要求1或2所述的酸加成盐， 其中所述的盐为氢溴酸盐晶型I(C)， 其特征在 于， 氢溴酸盐晶型I(C)的X射线粉末衍射图包含2 角为14.870.2 、 20.690.2 、 21.61 0.2 、 2

13、3.180.2 、 24.200.2 、 25.380.2 、 27.090.2 、 28.050.2 、 28.590.2 和33.130.2 的衍射峰。 9.根据权利要求1或2所述的酸加成盐， 其中所述的盐为氢溴酸盐晶型I(C)， 其特征在 于， 氢溴酸盐晶型I(C)的X射线粉末衍射图包含2 角为6.290.2 、 10.040.2 、 10.99 0.2 、 11.830.2 、 14.870.2 、 15.440.2 、 16.050.2 、 18.410.2 、 18.790.2 、 19.120.2 、 20.060.2 、 20.690.2 、 21.300.2 、 21.610

14、.2 、 22.020.2 、 22.93 0.2 、 23.180.2 、 23.670.2 、 24.200.2 、 25.380.2 、 26.140.2 、 26.73 0.2 、 27.090.2 、 27.830.2 、 28.050.2 、 28.590.2 、 29.060.2 、 29.920.2 、 31.050.2 、 31.630.2 、 32.290.2 、 32.760.2 、 33.130.2 、 33.630.2 、 34.10 0.2 、 34.550.2 、 35.420.2 、 35.990.2 、 36.360.2 、 37.020.2 、 37.93

15、0.2 、 38.490.2 、 38.720.2 和39.100.2 的衍射峰， 和/或其差示扫描量热图包含 158.953的吸热峰。 10.根据权利要求1或2所述的酸加成盐， 其中所述的盐为氢溴酸盐晶型I(C)， 其特征在 于， 氢溴酸盐晶型I(C)具有基本上如图4所示的X射线粉末衍射图， 和/或其具有基本上如图 权利要求书 2/5 页 3 CN 105859708 A 3 5所示的差示扫描量热图。 11.根据权利要求1或2所述的酸加成盐， 其中所述的盐为甲磺酸盐晶型I(E)， 其特征在 于， 甲磺酸盐晶型I(E)的X射线粉末衍射图包含2 角为5.58 0.2 、 10.73 0.2 、

16、17.10 0.2 、 17.96 0.2 和23.98 0.2 的衍射峰； 或 其中所述的盐为甲磺酸盐晶型II， 其中所述甲磺酸盐晶型II中式(I)或式(Ia)所示的 化合物与甲磺酸的摩尔比为3： 1， 其特征在于， 甲磺酸盐晶型II的X射线粉末衍射图包含2 角为8.28 0.2 、 19.70 0.2 、 20.00 0.2 、 24.78 0.2 和25.66 0.2 的衍射峰。 12.根据权利要求1或2所述的酸加成盐， 其中所述的盐为甲磺酸盐晶型I(E)， 其特征在 于， 甲磺酸盐晶型I(E)的X射线粉末衍射图包含2 角为5.58 0.2 、 10.73 0.2 、 17.10 0.2

17、 、 17.96 0.2 、 19.20 0.2 、 22.20 0.2 、 22.50 0.2 、 23.98 0.2 、 24.24 0.2 和26.87 0.2 的衍射峰； 或 其中所述的盐为甲磺酸盐晶型II， 其特征在于， 甲磺酸盐晶型II的X射线粉末衍射图包 含2 角为8.28 0.2 、 9.11 0.2 、 11.36 0.2 、 17.07 0.2 、 17.67 0.2 、 19.70 0.2 、 20.00 0.2 、 24.78 0.2 、 25.66 0.2 和26.10 0.2 的衍射峰。 13.根据权利要求1或2所述的酸加成盐， 其中所述的盐为甲磺酸盐晶型I(E)，

18、 其特征在 于， 甲磺酸盐晶型I(E)的X射线粉末衍射图包含2 角为5.58 0.2 、 9.59 0.2 、 10.73 0.2 、 11.13 0.2 、 14.43 0.2 、 14.71 0.2 、 16.62 0.2 、 17.10 0.2 、 17.96 0.2 、 18.59 0.2 、 19.20 0.2 、 19.77 0.2 、 20.12 0.2 、 20.33 0.2 、 20.95 0.2 、 21.56 0.2 、 22.20 0.2 、 22.50 0.2 、 23.54 0.2 、 23.98 0.2 、 24.24 0.2 、 24.51 0.2 、 24.8

19、3 0.2 、 25.50 0.2 、 26.32 0.2 、 26.87 0.2 、 27.70 0.2 、 28.10 0.2 、 28.36 0.2 、 28.89 0.2 、 29.49 0.2 、 30.02 0.2 、 30.58 0.2 、 31.22 0.2 、 31.65 0.2 、 32.02 0.2 、 32.43 0.2 、 32.94 0.2 、 33.52 0.2 、 34.50 0.2 、 34.88 0.2 、 35.59 0.2 、 36.00 0.2 、 36.46 0.2 、 36.92 0.2 、 37.71 0.2 和38.88 0.2 的衍射峰， 和

20、/ 或其差示扫描量热图包含155.483的吸热峰； 或 其中所述的盐为甲磺酸盐晶型II， 其特征在于， 甲磺酸盐晶型II的X射线粉末衍射图包 含2 角为7.81 0.2 、 8.28 0.2 、 9.11 0.2 、 9.85 0.2 、 11.36 0.2 、 12.56 0.2 、 14.37 0.2 、 14.72 0.2 、 15.33 0.2 、 16.48 0.2 、 17.07 0.2 、 17.67 0.2 、 18.51 0.2 、 19.70 0.2 、 20.00 0.2 、 20.17 0.2 、 21.17 0.2 、 21.60 0.2 、 21.97 0.2 、

21、22.47 0.2 、 22.80 0.2 、 23.22 0.2 、 24.10 0.2 、 24.78 0.2 、 25.66 0.2 、 26.10 0.2 、 26.44 0.2 、 27.05 0.2 、 27.48 0.2 、 28.21 0.2 、 28.79 0.2 、 29.60 0.2 、 30.46 0.2 、 31.22 0.2 、 32.89 0.2 、 33.37 0.2 、 33.61 0.2 、 34.39 0.2 、 35.09 0.2 、 36.32 0.2 、 36.94 0.2 、 37.59 0.2 和38.41 0.2 的衍射峰， 和/或其差示扫描量

22、热图包 含128.263的吸热峰。 14.根据权利要求1或2所述的酸加成盐， 其中所述的盐为甲磺酸盐晶型I(E)， 其特征在 于， 甲磺酸盐晶型I(E)具有基本上如图22所示的X射线粉末衍射图， 和/或其具有基本上如 图23所示的差示扫描量热图； 或 其中所述的盐为甲磺酸盐晶型II， 其特征在于， 甲磺酸盐晶型II具有基本上如图24所 权利要求书 3/5 页 4 CN 105859708 A 4 示的X射线粉末衍射图， 和/或其具有基本上如图25所示的差示扫描量热图。 15.根据权利要求1或2所述的酸加成盐， 其中所述的盐为盐酸盐无定形， 其特征在于， 盐酸盐无定形具有基本上如图6所示的X射线

23、粉末衍射图； 或 所述的盐为苯磺酸盐无定形， 其特征在于， 苯磺酸盐无定形具有基本上如图7所示的X 射线粉末衍射图； 或 所述的盐为对甲苯磺酸盐无定形， 其特征在于， 对甲苯磺酸盐无定形具有基本上如图8 所示的X射线粉末衍射图； 或 所述的盐为草酸盐无定形， 其特征在于， 草酸盐无定形具有基本上如图9所示的X射线 粉末衍射图； 或 所述的盐为柠檬酸盐无定形， 其特征在于， 柠檬酸盐无定形具有基本上如图10所示的X 射线粉末衍射图； 或 所述的盐为马来酸盐无定形， 其特征在于， 马来酸盐无定形具有基本上如图11所示的X 射线粉末衍射图； 或 所述的盐为氢溴酸盐无定形， 其特征在于， 氢溴酸盐无定

24、形具有基本上如图12所示的X 射线粉末衍射图； 或 所述的盐为硫酸盐无定形， 其特征在于， 硫酸盐无定形具有基本上如图13所示的X射线 粉末衍射图； 或 所述的盐为硝酸盐无定形， 其特征在于， 硝酸盐无定形具有基本上如图14所示的X射线 粉末衍射图； 或 所述的盐为L-酒石酸盐无定形， 其特征在于， L-酒石酸盐无定形具有基本上如图15所 示的X射线粉末衍射图； 或 所述的盐为水杨酸盐无定形， 其特征在于， 水杨酸盐无定形具有基本上如图16所示的X 射线粉末衍射图。 16.式(I)或式(Ia)所示化合物的药学上可接受的碱加成盐： 17.根据权利要求16所述的碱加成盐， 其中所述的盐选自锂盐、

25、钠盐、 钾盐、 钙盐、 镁盐、 铝盐、 铁盐、 锌盐或铵盐中的至少一种； 或所述的盐选自式(I)或式(Ia)所示化合物与甲胺、 二甲胺、 三甲胺、 乙胺、 二乙胺、 三乙胺、 异丙胺、 2-乙氨基乙醇、 吡啶、 甲基吡啶、 乙醇胺、 二 乙醇胺、 铵、 四甲基铵、 四乙基铵、 三乙醇胺、 哌啶、 哌嗪、 吗啉、 赖氨酸、 精氨酸、 L-精氨酸、 组 氨酸、 L-组氨酸、 N-甲基葡糖胺、 二甲基葡糖胺、 乙基葡糖胺、 二环己基胺、 1,6-己二胺、 葡糖 胺、 肌氨酸、 丝氨醇、 三羟基甲基氨基甲烷、 氨基丙二醇、 1-氨基-2,3,4-丁三醇、 L-赖氨酸或 鸟氨酸形成的盐中的至少一种。 权

26、利要求书 4/5 页 5 CN 105859708 A 5 18.根据权利要求16或17所述的碱加成盐， 其中所述的盐为钙盐晶型I(D)， 其特征在 于， 钙盐晶型I(D)的X射线粉末衍射图包含2 角为9.140.2 、 13.130.2 、 17.310.2 、 18.330.2 、 19.070.2 、 23.020.2 、 23.880.2 和27.710.2 的衍射峰。 19.根据权利要求16或17所述的碱加成盐， 其中所述的盐为钙盐晶型I(D)， 其特征在 于， 钙盐晶型I(D)的X射线粉末衍射图包含2 角为4.540.2 、 9.140.2 、 13.130.2 、 17.310.

27、2 、 18.330.2 、 19.070.2 、 23.020.2 、 23.880.2 、 27.710.2 和 31.750.2 的衍射峰。 20.根据权利要求16或17所述的碱加成盐， 其中所述的盐为钙盐晶型I(D)， 其特征在 于， 钙盐晶型I(D)的X射线粉末衍射图包含2 角为4.54 0.2 、 9.14 0.2 、 11.09 0.2 、 11.79 0.2 、 13.13 0.2 、 13.75 0.2 、 14.29 0.2 、 16.43 0.2 、 16.78 0.2 、 17.31 0.2 、 18.33 0.2 、 19.07 0.2 、 20.45 0.2 、 2

28、0.81 0.2 、 22.01 0.2 、 23.02 0.2 、 23.88 0.2 、 24.87 0.2 、 25.48 0.2 、 26.43 0.2 、 27.71 0.2 、 28.80 0.2 、 30.87 0.2 、 31.75 0.2 、 32.48 0.2 、 33.55 0.2 、 35.04 0.2 、 36.18 0.2 、 36.76 0.2 、 38.73 0.2 和39.16 0.2 的衍 射峰， 和/或其拉曼光谱在52、 82、 107、 139、 194、 235、 254、 301、 355、 390、 425、 440、 497、 551、 600、

29、 622、 656、 690、 720、 749、 773、 802、 824、 852、 900、 953、 1009、 1069、 1093、 1113、 1167、 1211、 1242、 1309、 1336、 1369、 1426、 1494和1597cm-1处有吸收峰， 可存在2cm-1的误差容 限。 21.根据权利要求16或17所述的碱加成盐， 其中所述的盐为钙盐晶型I(D)， 其特征在 于， 钙盐晶型I(D)具有基本上如图17所示的X射线粉末衍射图， 或/和其具有基本上如图18 所示的拉曼光谱图。 22.根据权利要求16或17所述的碱加成盐， 其中所述的盐为钠盐无定形， 其特征

30、在于， 钠盐无定形具有基本上如图19所示的X射线粉末衍射图； 或 所述的盐为钙盐无定形， 其特征在于， 钙盐无定形具有基本上如图20所示的X射线粉末 衍射图； 或 所述的盐为L-赖氨酸盐无定形， 其特征在于， L-赖氨酸盐无定形具有基本上如图21所 示的X射线粉末衍射图。 23.一种药物组合物， 其包含权利要求1-22任一项所述的酸加成盐或碱加成盐或其组 合， 及其药学上可接受的载体、 赋形剂、 稀释剂、 辅剂或它们的组合。 24.权利要求1-22任一项所述的酸加成盐或碱加成盐或其组合或权利要求23所述的药 物组合物在制备药物中的用途， 所述药物用于预防、 处理、 治疗或减轻患者病毒性疾病。

31、25.根据权利要求24所述的用途， 其中， 所述病毒性疾病是指乙型肝炎感染或乙型肝炎 感染引起的疾病。 26.根据权利要求25所述的用途， 其中， 所述乙型肝炎感染引起的疾病是指肝硬化或肝 细胞癌变。 权利要求书 5/5 页 6 CN 105859708 A 6 二氢嘧啶衍生物的盐及其在药物中的应用 技术领域 0001 本发明属于药物领域， 涉及化合物(S)-4-(R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰 基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸(I)或其互变异构体(Ia)的酸 加成盐、 碱加成盐及其药物组合物， 进一步涉及所述化合物或所述药物组合物在制

32、备药物 中的用途， 尤其是在制备用于预防、 处理、 治疗或减轻乙型肝炎(HBV)感染的药物中的用途。 本发明的酸加成盐或碱加成盐为晶型、 部分晶型、 多晶型、 无定形、 水合物或溶剂化物形式。 背景技术 0002 乙型肝炎病毒属于肝病毒科。 它可引起急性的和/或持续渐进的慢性病。 乙型肝炎 病毒还可引起病理形态中的许多其他的临床表征尤其是肝脏的慢性炎症、 肝硬化和肝 细胞的癌变。 另外， 与丁型肝炎的共同感染在疾病的发展过程中会产生不利影响。 0003 被许可用于治疗慢性肝炎的常规药物是干扰素和拉米夫定(lamivudine)。 然而， 干扰素只具有中等的活性， 并具有较高的毒副反应； 虽然拉

33、米夫定(lamivudine)具有良好 的活性， 但其耐药性在治疗过程中增幅迅速， 并在停止治疗之后常常出现反弹效应， 拉米夫 定(3-TC)的IC50值为300nM(Science,299(2003),893-896)。 0004 Deres等报道了以Bay41-4109、 Bay39-5493为代表的杂芳环取代的二氢嘧啶类 (HAP)化合物， 该类化合物能够通过阻止正常核衣壳的形成起到抑制HBV复制的作用。 Bay41-4109在临床研究中表现出较好的药物代谢性质(Science,299(2003),893-896)。 对 其作用机制的研究发现， 杂芳环取代的二氢嘧啶类化合物通过与核心蛋白

34、的113-143氨基 酸残基作用， 改变了形成核衣壳的二聚体之间的夹角， 导致形成不稳定的膨胀核衣壳， 加速 核心蛋白的降解(Biochem.Pharmacol.66(2003),2273-2279)。 0005 专利WO2014029193和CN201310373003.5公开了很多具有抑制HBV病毒复制作用的 二氢嘧啶类化合物， 其中如式(IIa)和式(IIb)所示的化合物， 具有较好的活性 0006 0007 本发明对式(IIb)所示的化合物进行拆分得到式(I)所示的化合物， 其化学名为 (S)-4-(R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢

35、嘧啶-4-基)甲 基)吗啉-3-甲酸。 说明书 1/33 页 7 CN 105859708 A 7 0008 0009 在制备化合物(S)-4-(R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)- 3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸(I)的过程中， 发现该化合物为泡沫状固体， 流动性 差， 并且具有一定的引湿性， 不利于贮存和称量， 给后期的制剂开发带来诸多不便， 因此为 了寻找具有更好成药性的固体形式， 申请人通过大量的实验研究将化合物(I)开发成各种 酸加成盐和碱加成盐。 申请人发现成盐之后， 化合物的制备纯度明显提高， 物理性状更利于 制剂。 本发明对

36、式(I)所示化合物或其互变异构体(Ia)的酸加成盐和碱加成盐的制备、 固体 形式(盐为晶型、 部分晶型、 多晶型、 无定形、 水合物或溶剂化物形式)、 药代及理化性质等方 面进行了研究， 发现式(I)所示化合物或其互变异构体(Ia)的酸加成盐和碱加成盐还具有 良好的水溶性、 稳定性和药代动力学等方面的性质。 发明内容 0010 本发明涉及化合物(S)-4-(R)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2- 基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸(I)或其互变异构体(Ia)的酸加成盐、 碱加成 盐及其药物组合物， 进一步涉及所述化合物或所述药物组合物在制备药物中

37、的用途， 尤其 是在制备用于预防、 处理、 治疗或减轻乙型肝炎(HBV)感染的药物中的用途。 本发明的酸加 成盐或碱加成盐为晶型、 部分晶型、 多晶型、 无定形、 水合物或溶剂化物形式。 0011 一方面， 本发明提供了一种酸加成盐， 其为式(I)或式(Ia)所示化合物的药学上可 接受的酸加成盐： 0012 0013 一些实施例中， 本发明所述的酸加成盐为无机酸盐或有机酸盐， 其中无机酸盐选 自盐酸盐、 硫酸盐、 硫酸氢盐、 硝酸盐、 氢溴酸盐、 氢碘酸盐、 碳酸盐、 碳酸氢盐、 亚硫酸盐、 亚 硫酸氢盐、 焦硫酸盐、 磷酸一氢盐、 磷酸二氢盐、 高氯酸盐、 过硫酸盐、 半硫酸盐、 重硫酸盐、

38、 硫氰酸盐、 磷酸盐、 焦磷酸盐或偏磷酸盐中的至少一种； 其中有机酸盐选自甲酸盐、 乙酸盐、 丙酸盐、 丁酸盐、 苯甲酸盐、 丙二酸盐、 丁二酸盐、 丙酮酸盐、 甲磺酸盐、 乙磺酸盐、 丙磺酸盐、 柠檬酸盐、 4-硝基苯甲酸盐、 苯磺酸盐、 对甲苯磺酸盐、 苹果酸盐、 丙炔酸盐、 2-丁炔酸盐、 2- 说明书 2/33 页 8 CN 105859708 A 8 羟基-乙烷磺酸盐、 乙烯基乙酸盐、 酒石酸盐、 L-酒石酸盐、 富马酸盐、 羟乙基磺酸盐、 马来酸 盐、 乳酸盐、 乳糖酸盐、 双羟萘酸盐、 水杨酸盐、 半乳糖二酸盐、 葡庚糖酸盐、 扁桃酸盐、 1,2- 乙烷基二磺酸盐、 2-萘磺酸盐

39、、 草酸盐、 三氟乙酸盐、 三氟甲磺酸盐、 己二酸盐、 辛二酸盐、 癸 二酸盐、 丁炔-1,4-二酸盐、 己炔-1,6-二酸盐、 羟基乙酸盐、 藻酸盐、 抗坏血酸盐、 异抗坏血 酸盐、 天冬氨酸盐、 L-天冬氨酸盐、 谷氨酸盐、 L-谷氨酸盐、 2-苯氧基苯甲酸盐、 2-(4-羟基苯 甲酰基)苯甲酸盐、 乙酰乙酸盐、 2-羟基乙磺酸盐、 苯磺酸盐、 硼酸盐、 氯代苯甲酸盐、 樟脑酸 盐、 衣康酸盐、 樟脑磺酸盐、 左旋樟脑磺酸盐、 甲基苯甲酸盐、 二硝基苯甲酸盐、 氨基磺酸盐、 乳糖醛酸盐、 半乳糖醛酸盐、 环戊基丙酸盐、 十二烷基硫酸盐、 丙烯酸盐、 环戊烷丙酸盐、 甘 油磷酸盐、 甲氧基苯

40、甲酸盐、 二葡萄糖酸盐、 葡萄糖酸盐、 庚酸盐、 己酸盐、 2-羟基-乙磺酸 盐、 三甲基乙酸盐、 葡糖醛酸盐、 月桂酸盐、 邻苯二甲酸盐、 苯乙酸盐、 月桂基硫酸盐、 2-乙酰 氧基苯甲酸盐、 烟酸盐、 肉桂酸盐、 油酸盐、 棕榈酸盐、 扑酸盐、 果胶酸盐、 苯二甲酸盐、 戊二 酸盐、 羟基马来酸盐、 羟基苯甲酸盐、 苯乙酸盐、 3-羟基-2-萘甲酸盐、 3-苯基丙酸盐、 异丁酸 盐、 新戊酸盐、 苦味酸盐、 硬脂酸盐、 2,2-二氯乙酸盐、 酰化氨基酸盐、 海藻酸盐、 4-乙酰氨基 苯磺酸盐、 葵酸盐、 胆酸盐、 辛酸盐、 壬酸盐、 环拉酸盐、 酞酸盐、 盐酸半胱氨酸盐、 山梨酸盐、 帕莫

41、酸盐、 粘酸盐、 盐酸甘氨酸盐、 萘二磺酸盐、 二甲苯磺酸盐、 二盐酸胱氨酸盐、 十一酸 盐、 聚乙烯磺酸盐、 磺基水杨酸盐、 苯基丁酸盐、 4-羟基丁酸盐、 聚乙烯硫酸盐、 萘-1-磺酸 盐、 萘-2-磺酸盐或戊酸盐中的至少一种。 0014 一些实施例中， 本发明所述的酸加成盐为盐酸盐晶型I(B)， 其中， 盐酸盐晶型I(B) 的X射线粉末衍射图包含2 角为15.730.2 、 17.210.2 、 20.440.2 、 22.040.2 、 23.440.2 、 28.390.2 、 30.860.2和33.610.2 的衍射峰。 0015 一些实施例中， 本发明所述的酸加成盐为盐酸盐晶型

42、II， 其中， 盐酸盐晶型II的X 射线粉末衍射图包含2 角为11.900.2 、 21.040.2 、 21.960.2 、 23.300.2 、 24.60 0.2 、 27.200.2 、 28.750.2 和39.210.2 的衍射峰。 0016 一些实施例中， 本发明所述的酸加成盐为盐酸盐晶型I(B)， 其中， 盐酸盐晶型I(B) 的X射线粉末衍射图包含2 角为15.73 0.2 、 17.21 0.2 、 20.44 0.2 、 22.04 0.2 、 23.44 0.2 、 24.73 0.2 、 28.39 0.2 、 30.86 0.2 、 31.73 0.2 、 32.78

43、 0.2 、 33.61 0.2 、 35.63 0.2 、 37.16 0.2 和38.13 0.2 的衍射峰。 0017 一些实施例中， 本发明所述的酸加成盐为盐酸盐晶型II， 其中， 盐酸盐晶型II的X 射线粉末衍射图包含2 角为11.900.2 、 18.530.2 、 21.040.2 、 21.960.2 、 23.30 0.2 、 24.600.2 、 27.200.2 、 28.750.2 、 33.620.2 和39.210.2 的衍射峰。 0018 一些实施例中， 本发明所述的酸加成盐为盐酸盐晶型II， 其中， 盐酸盐晶型II的X 射线粉末衍射图包含2 角为6.390.2

44、、 11.200.2 、 11.900.2 、 12.680.2 、 13.68 0.2 、 15.060.2 、 15.650.2 、 16.270.2 、 18.530.2 、 19.000.2 、 20.21 0.2 、 21.040.2 、 21.610.2 、 21.960.2 、 22.240.2 、 23.300.2 、 24.000.2 、 24.600.2 、 25.500.2 、 26.480.2 、 27.200.2 、 28.320.2 、 28.750.2 、 29.51 0.2 、 30.310.2 、 31.390.2 、 31.870.2 、 32.400.2

45、、 33.620.2 、 34.53 0.2 、 35.120.2 、 35.800.2 、 36.280.2 、 36.760.2 、 37.480.2 、 37.740.2 、 38.440.2 和39.210.2 的衍射峰； 和/或其差示扫描量热图包含156.083的吸热 峰。 说明书 3/33 页 9 CN 105859708 A 9 0019 一些实施例中， 本发明所述的酸加成盐为盐酸盐晶型I(B)， 其中， 盐酸盐晶型I(B) 具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图； 或 0020 其中所述的盐为盐酸盐晶型II， 其特征在于， 盐酸盐晶型II具有基本上如图2所示 的X射线粉末衍射图

46、； 或/和其具有基本上如图3所示的差示扫描量热图。 0021 一些实施例中， 本发明所述的酸加成盐为氢溴酸盐晶型I(C)， 其中， 氢溴酸盐晶型 I(C)的X射线粉末衍射图包含2 角为20.690.2 、 21.610.2 、 23.180.2 、 24.20 0.2 、 27.090.2 、 28.050.2 、 28.590.2 和33.130.2 的衍射峰。 0022 一些实施例中， 本发明所述的酸加成盐为氢溴酸盐晶型I(C)， 其中， 氢溴酸盐晶型 I(C)的X射线粉末衍射图包含2 角为14.870.2 、 20.690.2 、 21.610.2 、 23.18 0.2 、 24.20

47、0.2 、 25.380.2 、 27.090.2 、 28.050.2 、 28.590.2 和33.130.2 的衍射峰。 0023 一些实施例中， 本发明所述的酸加成盐为氢溴酸盐晶型I(C)， 其中， 氢溴酸盐晶型 I(C)的X射线粉末衍射图包含2 角为6.290.2 、 10.040.2 、 10.990.2 、 11.83 0.2 、 14.870.2 、 15.440.2 、 16.050.2 、 18.410.2 、 18.790.2 、 19.120.2 、 20.060.2 、 20.690.2 、 21.300.2 、 21.610.2 、 22.020.2 、 22.93

48、0.2 、 23.18 0.2 、 23.670.2 、 24.200.2 、 25.380.2 、 26.140.2 、 26.730.2 、 27.09 0.2 、 27.830.2 、 28.050.2 、 28.590.2 、 29.060.2 、 29.920.2 、 31.050.2 、 31.630.2 、 32.290.2 、 32.760.2 、 33.130.2 、 33.630.2 、 34.100.2 、 34.55 0.2 、 35.420.2 、 35.990.2 、 36.360.2 、 37.020.2 、 37.930.2 、 38.49 0.2 、 38.7

49、20.2 和39.100.2 的衍射峰， 和/或其差示扫描量热图包含158.953 的吸热峰。 0024 一些实施例中， 本发明所述的酸加成盐为氢溴酸盐晶型I(C)， 其中， 氢溴酸盐晶型 I(C)具有基本上如图4所示的X射线粉末衍射图； 和/或其具有基本上如图5所示的差示扫描 量热图。 0025 一些实施例中， 本发明所述的酸加成盐为甲磺酸盐晶型I(E)， 其中， 甲磺酸盐晶型 I(E)的X射线粉末衍射图包含2 角为5.58 0.2 、 10.73 0.2 、 17.10 0.2 、 17.96 0.2 和23.98 0.2 的衍射峰。 0026 一些实施例中， 本发明所述的酸加成盐为甲磺酸盐晶型II， 其中所述甲磺酸盐晶 型II中式(I)或式(Ia)所示的化合物与甲磺酸的摩尔比为3： 1， 其中， 甲磺酸盐晶型II的X射 线粉末衍射图包含2 角为8.28 0.2 、 19.70 0.2 、 20.00 0.2 、 24.78 0.2 和 25.66 0.2 的衍射峰。 0027 一些实施例中， 本发明所述的酸加成盐为甲磺酸盐晶型I(E)， 其中， 甲磺酸盐晶型 I(E)的X射线粉末衍射图包含2 角为5.58 0.2 、 10.73 0.2 、 17.