一种替诺福韦的制备方法.pdf

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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510072741.5 (22)申请日 2015.02.11 201410842211.X 2014.12.30 CN C07F 9/6561(2006.01) (71)申请人 安徽贝克联合制药有限公司 地址 236626 安徽省合肥市太和经济开发区 B 区创新大道 6 号 (72)发明人 岳祥军 钟晓峰 王瑞 陈小峰 王志邦 (74)专利代理机构 北京庆峰财智知识产权代理 事务所 ( 普通合伙 ) 11417 代理人 刘元霞 (54) 发明名称 一种替诺福韦的制备方法 (57) 摘要 本发明涉及一种替诺福韦的制备方法， 包括 下述。

2、步骤 ： 1) 在有机溶剂中， 在碱和盐存在条件 下， 羟丙基腺嘌呤与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙 酯发生缩合反应， 制得替诺福韦二酯， 其中， 羟丙 基腺嘌呤 : 对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的摩 尔比为 1:1 3 ； 羟丙基腺嘌呤 : 碱的摩尔比为 1:1 5 ； 盐 : 碱的摩尔比为 1:1 5 ； 2) 在酸性 条件下， 替诺福韦二酯发生水解反应， 制得替诺福 韦 , 其中， 替诺福韦二酯 : 酸的摩尔比为 1:3 15。 该方法具有收率高、 成本低、 安全环保、 便于操 作等优点。 (66)本国优先权数据 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请。

3、 权利要求书1页 说明书7页 附图1页 CN 105985381 A 2016.10.05 CN 105985381 A 1/1 页 2 1.一种替诺福韦的制备方法， 包括下述步骤 ： 1) 在有机溶剂中， 在碱和盐存在条件下， 羟丙基腺嘌呤与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙 酯发生缩合反应， 制得替诺福韦二酯， 其中， 盐 : 碱的摩尔比为 1:1 5 ； 羟丙基腺嘌呤 : 对 甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的摩尔比为 1:1 3 ； 羟丙基腺嘌呤 : 碱的摩尔比为 1:1 5 ； 2) 在酸性条件下， 替诺福韦二酯发生水解反应， 制得替诺福韦 , 其中， 替诺福韦二酯 : 酸的摩尔比为 1:3 15。 。

4、2.根据权利要求 1 所述的制备方法， 所述的碱为 tBuON， 其中， N 选自 Li+、 Na+、 K+、 Ru+、 Se+的任一种， 优选为 Na +、 K+的任一种， 更优选所述的碱选自叔丁醇钠、 叔丁醇钾的任一种。 3.根据权利要求 1-2 任一项所述的制备方法， 所述的盐为 MX 2， 其中， M 选自 Pi 2+、 Mg2+、 Ca2+、 Si2+、 Ba2+的任一种， 优选为 Mg 2+、 Ca2+的任一种 ； X 选自卤素、 醋酸根、 三氟甲磺酸根的 任一种， 更优选所述的卤素选自氟、 氯、 溴、 碘的任一种， 最优选所述的盐为氯化镁。 4.根据权利要求 1-3 任一项所述的。

5、制备方法， 羟丙基腺嘌呤 : 对甲苯磺酰氧甲基膦酸 二乙酯的摩尔比为 1:1.5， 优选羟丙基腺嘌呤 : 碱的摩尔比优选为 1:2， 更优选盐 : 碱的摩 尔比为 1:2。 5.根据权利要求 1-4 任一项所述的制备方法， 所述的有机溶剂选自酰胺、 醚、 芳烃、 腈 的任一种或其组合， 优选为 N,N- 二甲基甲酰胺、 二甲亚砜、 N,N- 二甲基乙酰胺、 N- 甲基吡 咯烷酮、 六甲基磷酰胺、 二异丙醚、 甲基叔丁醚、 四氢呋喃、 1,4- 二氧六环、 甲苯、 邻二甲苯、 间二甲苯、 对二甲苯、 苯甲醚、 乙腈、 丙腈的任一种或其组合， 更优选为 N,N- 二甲基甲酰胺、 N,N- 二甲基乙。

6、酰胺、 二甲亚砜、 甲基叔丁醚、 四氢呋喃、 甲苯的任一种或其组合， 最优选为 N,N- 二甲基甲酰胺、 甲苯的任一种或其组合。 6.根据权利要求 1-5 任一项所述的制备方法， 缩合反应温度为 25 150， 优选为 45 100， 更优选为 70 85。 优选地， 缩合反应的时间为 2 10 小时， 优选为 4 6 小时。 7.根据权利要求 1-6 任一项所述的制备方法， 所述的酸选自有机酸或无机酸的任一种 或其组合， 优选为乙酸、 草酸、 丙酸、 柠檬酸、 盐酸、 氢溴酸、 硫酸的任一种或其组合， 更优选 为酸的水溶液、 不含水的酸的任一种或其组合， 最优选为氢溴酸水溶液。 8.根据权利。

7、要求1-7任一项所述的制备方法， 水解反应中， 替诺福韦二酯:酸的摩尔比 为 1:3 15， 优选为 1:7 9。 9.根据权利要求 1-8 任一项所述的制备方法， 水解反应温度为 25 150， 优选为 65 110， 更优选为 85 100。 10.根据权利要求 1-9 任一项所述的制备方法， 水解反应时间为 2 10 小时， 优选为 4 6 小时。 权 利 要 求 书 CN 105985381 A 2 1/7 页 3 一种替诺福韦的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及化合物的制备技术领域， 具体涉及一种替诺福韦的制备方法。 背景技术 0002 富马酸替诺福韦酯 (TDF) 是用于治疗。

8、乙肝、 艾滋病的抗病毒一线治疗药物。替诺 福韦 (Tenofovir) 是制备富马酸替诺福韦酯 (TDF) 的关键中间体 (WO9403467A2)。 0003 0004 WO9403467A2 公开了一种替诺福韦的制备方法 ( 工艺流程见图 1)， 该方法是在强 碱 ( 如氢化钠 ) 作用下， 羟丙基腺嘌呤 (HPA) 与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯 (DESMP) 发 生缩合反应， 制得替诺福韦二酯 (TenofovirDiester)， 再将替诺福韦二酯水解， 制得替诺福 韦。 0005 US5733788A 公开了一种替诺福韦的制备方法， 该方法使用氢化锂制备替诺福韦。 0006 WO9。

9、905150A1 公开了一种替诺福韦的制备方法， 该方法使用叔丁醇锂制备替诺福 韦。 0007 WO2002008241A2 公开了一种替诺福韦的制备方法， 该方法使用异丙醇镁制备替诺 福韦。 0008 WO2014033688A1 公开了一种替诺福韦的制备方法， 该方法使用甲基溴化镁制备替 诺福韦。 0009 US20090286981A1 公开了一种替诺福韦的制备方法， 该方法使用叔丁醇镁制备替 诺福韦。 0010 上述文献中， 叔丁醇镁参与的制备反应具有安全稳定、 易操作、 副产物少、 收率高 (74 ) 等优点， 但因叔丁醇镁的价格偏高， 存在制造成本高的缺陷。 0011 EP2462。

10、935A1 公开了使用氢化钠加氯化镁代替叔丁醇镁制备替诺福韦的方法 ( 工 艺流程见图 2), 但该方法的收率仅有 57。 0012 WO2012081032A1 公开了使用氨基钠加氯化镁代替叔丁醇镁制备替诺福韦的方法。 该方法的收率 (60.5 ) 有所提高 , 但其制备效率远不如叔丁醇镁。 发明内容 0013 本发明的目的在于提供一种替诺福韦的制备方法， 包括下述步骤 ： 0014 1) 在有机溶剂中， 在碱和盐存在条件下， 羟丙基腺嘌呤 (HPA) 与对甲苯磺酰氧甲 基膦酸二乙酯 (DESMP) 发生缩合反应， 制得替诺福韦二酯， 其中， 羟丙基腺嘌呤 : 对甲苯磺 酰氧甲基膦酸二乙酯的。

11、摩尔比为 1:1 3 ； 羟丙基腺嘌呤 : 碱的摩尔比为 1:1 5 ； 盐 : 碱 说 明 书 CN 105985381 A 3 2/7 页 4 的摩尔比为 1:1 5 ； 0015 2) 在酸性条件下， 替诺福韦二酯发生水解反应， 制得替诺福韦 , 其中， 替诺福韦二 酯 : 酸的摩尔比为 1:3 15。 0016 本发明的优选技术方案中， 所述的碱为 tBuON， 其中， N 选自 Li+、 Na+、 K+、 Ru+、 Se+的 任一种， 优选为 Na+、 K+的任一种。 0017 本发明的优选技术方案中， 所述的碱选自叔丁醇钠、 叔丁醇钾的任一种。 0018 本发明的优选技术方案中， 。

12、所述的盐为 MX2， 其中， M 选自 Pi2+、 Mg2+、 Ca2+、 Si2+、 Ba2+ 的任一种， 优选为 Mg2+、 Ca2+的任一种 ； X 选自卤素、 醋酸根、 三氟甲磺酸根的任一种。 0019 本发明的优选技术方案中， 所述的卤素选自氟、 氯、 溴、 碘的任一种。 0020 本发明的优选技术方案中， 所述的盐为氯化镁。 0021 本发明的优选技术方案中， 羟丙基腺嘌呤 : 对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的 摩 尔比为 1:1.5。 0022 本发明的优选技术方案中， 羟丙基腺嘌呤 : 碱的摩尔比优选为 1:2。 0023 本发明的优选技术方案中， 盐 : 碱的摩尔比为 1:2。 。

13、0024 本发明的优选技术方案中， 所述的有机溶剂选自酰胺、 醚、 芳烃、 腈的任一种或其 组合， 优选为 N,N- 二甲基甲酰胺、 二甲亚砜、 N,N- 二甲基乙酰胺、 N- 甲基吡咯烷酮、 六甲基 磷酰胺、 二异丙醚、 甲基叔丁醚、 四氢呋喃、 1,4- 二氧六环、 甲苯、 邻二甲苯、 间二甲苯、 对二 甲苯、 苯甲醚、 乙腈、 丙腈的任一种或其组合， 更优选为 N,N- 二甲基甲酰胺、 N,N- 二甲基乙 酰胺、 二甲亚砜、 甲基叔丁醚、 四氢呋喃、 甲苯的任一种或其组合， 最优选为 N,N- 二甲基甲 酰胺、 甲苯的任一种或其组合。 0025 本发明的优选技术方案中， 缩合反应温度为 。

14、25 150， 优选为 45 100， 更优选为 70 85。 0026 本发明的优选技术方案中， 缩合反应的时间为 2 10 小时， 优选为 4 6 小时。 0027 本发明的优选技术方案中， 所述的酸选自有机酸或无机酸的任一种或其组合， 优 选为乙酸、 草酸、 丙酸、 柠檬酸、 盐酸、 氢溴酸、 硫酸的任一种或其组合， 更优选为酸的水溶 液、 不含水的酸的任一种或其组合， 最优选为氢溴酸水溶液。 0028 本发明的优选技术方案中， 水解反应中替诺福韦二酯:酸的摩尔比为1:315， 优 选为 1:7 9。 0029 本发明的优选技术方案中， 水解反应温度为 25 150， 优选为 65 11。

15、0， 更优选为 85 100。 0030 本发明的优选技术方案中， 水解反应时间为 2 10 小时， 优选为 4 6 小时。 0031 本发明所述的高压液相 (HPLC) 检测法 ： 柱子， Sunfire C18,250mX4.6mm,5m ； 柱 温， 45 ； 稀释剂， 水 - 甲醇 (1:1,v/v) ； 流速， 0.8ml/min ； 检测波长， UV260nm ； 进样体积， 10l ； 样品浓度， 0.5mg/ml ； 流动相 A， 1000ml 水含 1ml 三乙胺、 1.56g 磷酸二氢钠二水和 物， 磷酸调 pH 值 5.5 ； 流动相 B， 甲醇。 0032 除非另有说明。

16、， 本发明涉及液体与液体之间的百分比时， 所述的百分比为体积 / 体积百分比 ； 本发明涉及液体与固体之间的百分比时， 所述百分比为体积 / 重量百分比 ； 本 发明涉及固体与液体之间的百分比时， 所述百分比为重量/体积百分比 ； 其余为重量/重量 百分比。 说 明 书 CN 105985381 A 4 3/7 页 5 0033 与现有技术相比， 本发明的制备方法具有下述有益技术效果 ： 0034 1、 US20090286981A 公开的用叔丁醇镁制备替诺福韦的方法存在成本高等缺陷， EP2462935A1、 WO2012081032A1 公开的叔丁醇镁替代品制备替诺福韦的方法存在 DESM。

17、P 使 用量大、 收率低、 成本高等缺陷。 0035 2、 本发明的替诺福韦制备方法， 在由羟丙基腺嘌呤 (HPA) 向替诺福韦转化中， 使 用安全简单廉价的碱来制备替诺福韦， 例如， 本发明的实施例 1-2 使用叔丁醇钠 / 钾 + 氯化 镁来替代叔丁醇镁、 实施例 3-4 使用氢化钠 / 氨基钠 + 叔丁醇 + 氯化镁来替代叔丁醇镁， 具 有副产物少、 收率高 (74 )、 成本低、 安全环保、 操作简便等优点。 附图说明 0005 图 1为 WO9403467A2 公开的替诺福韦的工艺流程图 ； 0006 图 2 为 EP2462935A1 公开的替诺福韦的工艺流程图 ； 0007 图 。

18、3为本发明 的替诺福韦的工艺流程图。 具体实施方式 0036 以下将结合实施例具体说明本发明， 本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方 案， 并非限定本发明的实质。 0037 对比例 1替诺福韦的制备 0038 参照 US20090286981A1 的实施例 3 制备替诺福韦， 包括下述步骤 ： 0039 1) 于 25 35条件下， 搅拌， 将 100 克 (0.518 摩尔 ) 羟丙基腺嘌呤 (HPA) 悬浮 于 200 毫升 N,N- 二甲基甲酰胺中， 再加入 71 克 (0.415 摩尔 ) 叔丁醇镁， 搅拌混合均匀， 所 得的混合物于 60保温 1 小时后， 再升温至 74 ； 00。

19、40 2) 于 74 78条件下， 搅拌， 于 2 小时内加入 200 克 (0.6216 摩尔 ) 对甲苯磺酰 氧甲基膦酸二乙酯(DESMP)后， 维持在7478， 搅拌5小时， 再将反应液冷至2535， 加入 60 克醋酸 ； 0041 3) 于 80条件下， 减压蒸除溶剂， 冷至 25 35， 加入 600 毫升二氯甲烷和 100 毫升水 ； 0042 4) 过滤除盐， 蒸除滤液中的二氯甲烷后， 加入 655 克 (3.88 摩尔 ) 氢溴酸水溶液 后， 在 90条件下， 保温 5 小时， 再将反应液冷至室温， 加入 300 毫升水和 300 毫升二氯甲 烷， 搅拌 1 小时后， 分层，。

20、 其中， 水层用氢氧化钠中和至 pH 2.5 3.0, 冷至 5， 继续搅拌 4 小时 ； 0043 5) 过滤， 滤饼和水一起加热回流溶解后， 冷至室温后， 再冷至 5 ； 0044 6) 过滤， 滤饼用水洗涤， 干燥， 得 110 克替诺福韦， 收率为 74。 0045 对比例 2替诺福韦的制备 0046 参照 EP2462935A1 实施例 2 所述的方法制备替诺福韦， 包括下述步骤 ： 0047 1) 于 20 35条件下， 搅拌， 将 100 克羟丙基腺嘌呤 (HPA) 悬浮于 500 毫升 N,N- 二甲基甲酰胺中 ； 在 0 5条件下， 加入 41.5 克氢化钠， 搅拌 1 小时。

21、 ； 在 25 35 条件下， 再加入 56 克氯化镁， 搅拌 2 小时后， 加入 225 克对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯 (DESMP) ； 在 25 35条件下保温 1 小时后 ； 在 70 75条件下， 搅拌 4 小时 ； 说 明 书 CN 105985381 A 5 4/7 页 6 0048 2) 将反应液冷至 25 30， 加入 20 毫升甲醇， 于 70下减压蒸馏， 除去溶剂， 冷 至2535， 加入524毫升氢溴酸水溶液 ； 在9095条件下， 保温5小时 ； 在2535 条件下， 搅拌半小时， 过滤 ； 滤饼用 300 毫升二氯甲烷洗涤 ； 0049 3) 将滤液搅拌 1 小时后。

22、， 分层， 其中， 水层用 50氢氧化钠中和至 pH 2.5 3.0, 冷至 0 5， 搅拌 4 小时 ； 0050 4) 过滤， 滤饼用 100 毫升冷水、 100 毫升冷丙酮先后洗涤后， 分散于 1200 毫升水 中， 于 95 100搅拌半小时， 冷至室温， 再冷至 0 5， 搅拌 4 小时 ； 0051 5) 过滤， 滤饼用 50 毫升冷水、 100 毫升冷丙酮先后洗涤， 干燥， 制得 85 克替诺福 韦， 收率为 57。 0052 对比例 3替诺福韦的制备 0053 参照 WO2012081032A1 实施例 1 所述的方法制备替诺福韦， 包括下述步骤 ： 0054 1) 在 20 。

23、35条件下， 搅拌， 将 100 克 HPA 悬浮于 400 毫升 N,N- 二甲基甲酰胺 中 ； 在-10条件下， 加入40.4克氨基钠， 搅拌半小时 ； 在2530， 搅拌2小时， 加入49.2 克氯化镁， 搅拌 1 小时 ； 0055 2) 将 300 毫升甲苯加入步骤 1) 所得的混合物中， 于 50 55保温 4 小时后， 升 温至 75 80， 加入 250 克 DESMP， 在 75 80搅拌 4 小时 ； 0056 3)将上反应液于70下减压蒸除溶剂， 冷至2535， 加入650毫升氢溴酸水溶 液， 在 90 95保温 2 小时 ； 0057 4) 将步骤 3) 所得的反应液冷。

24、至 25 35， 搅拌半小时， 过滤 ； 滤饼用 300 毫升二 氯甲烷洗涤 ； 0058 5) 将滤液搅拌 1 小时后， 分层 ； 水层用 50氢氧化钠中和至 pH 2.5 3.0,20 25搅拌半小时， 0 5搅拌 4 小时 ； 0059 6) 过滤， 滤饼用 100 毫升冷水、 100 毫升冷丙酮先后洗涤后， 分散于 900 毫升水中， 于 90 95搅拌半小时， 然后冷至室温， 再冷至 0 5搅拌 4 小时 ； 0060 7) 过滤， 滤饼用 50 毫升冷水、 100 毫升冷丙酮先后洗涤后， 70 75干燥， 得 90 克替诺福韦， 收率为 60.5。 0061 实施例 1替诺福韦的制。

25、备 0062 本实施例替诺福韦的制备方法， 包括下述步骤 ： 0063 1) 在 20 35条件下， 搅拌， 将 100 克 HPA 悬浮于 300 毫升 N,N- 二甲基甲酰胺 中 ； 在 0 5条件下， 加入 99.5 克叔丁醇钠， 搅拌半小时 ； 在 25 30条件下， 搅拌 2 小 时， 加入 49.2 克氯化镁， 搅拌 1 小时 ； 0064 2) 将步骤 1) 所得的混合物于 60保温 2 小时后， 升温至 75 80， 加入 200 克 DESMP 后， 在 75 80， 搅拌 5 小时 ； 0065 3) 将反应液于 70下减压蒸除溶剂， 冷至 25 35， 加入 600 毫升。

26、氢溴酸 水溶 液后， 90 95保温 5 小时 ； 0066 4) 将步骤 3) 所得的反应液冷至 25 35， 搅拌半小时， 过滤 ； 滤饼用 300 毫升二 氯甲烷洗涤 ； 0067 5) 将滤液搅拌 1 小时后， 分层 ； 水层用 50氢氧化钠中和至 pH 2.5 3.0,20 25搅拌半小时， 0 5搅拌 4 小时 ； 说 明 书 CN 105985381 A 6 5/7 页 7 0068 6) 过滤， 滤饼分散于 900 毫升水中， 于 90 95搅拌 1 小时， 冷至室温， 再冷至 0 5， 搅拌 4 小时 ； 0069 7) 过滤， 滤饼用 50 毫升冷水洗涤， 再用 100 毫。

27、升冷丙酮洗涤， 70 75干燥， 得 108 克替诺福韦， 收率 73。 0070 实施例 2替诺福韦的制备 0071 本实施例替诺福韦的制备方法， 包括下述步骤 ： 0072 1) 在 20 35条件下， 搅拌， 将 100 克 HPA 悬浮于 300 毫升 N,N- 二甲基甲酰胺 中 ； 在 0 5， 加入 116 克叔丁醇钾， 搅拌半小时 ； 在 25 30， 搅拌 2 小时， 加入 49.2 克 氯化镁， 搅拌 1 小时 ； 0073 2) 将步骤 1) 所得的混合物于 60保温 2 小时后， 升温至 75 80， 加入 200 克 DESMP 后， 在 75 80， 搅拌 5 小时 。

28、； 0074 3) 将反应液于 70下减压蒸除溶剂， 冷至 25 35， 加入 600 毫升氢溴酸水溶 液， 90 95保温 5 小时 ； 0075 4) 将步骤 3) 所得的反应液冷至 25 35， 搅拌半小时， 过滤 ； 滤饼用 300 毫升二 氯甲烷洗涤 ； 0076 5) 将滤液搅拌 1 小时后， 分层 ； 水层用 50氢氧化钠中和至 pH 2.5 3.0, 在 20 25条件下， 搅拌半小时 ； 0 5， 搅拌 4 小时 ； 0077 6) 过滤， 滤饼分散于 900 毫升水中， 于 90 95搅拌 1 小时， 冷至室温， 再冷至 0 5搅拌 4 小时 ； 0078 7) 过滤， 滤。

29、饼用 50 毫升冷水洗涤， 再用 100 毫升冷丙酮洗涤， 70 75干 燥， 得 109 克替诺福韦， 收率 73。 0079 实施例 3替诺福韦的制备 0080 本实施例替诺福韦的制备方法， 包括下述步骤 ： 0081 1) 在 0 5条件下， 搅拌， 将 41.5 克 60氢化钠悬浮于 300 毫升 N,N- 二甲基甲 酰胺中， 缓慢加入 76 克叔丁醇， 搅拌 1 小时 ； 在 25 30， 搅拌 2 小时， 加入 49.2 克氯化 镁， 搅拌 1 小时 ； 再加入 100 克 HPA ； 0082 2) 将步骤 1) 所得的混合物于 60保温 2 小时后， 升温至 75 80， 加入。

30、 200 克 DESMP 后 ； 在 75 80， 搅拌 5 小时 ； 0083 3)将反应液于70下减压蒸除溶剂， 冷至2535， 加入600毫升氢溴酸水溶液 后， 90 95保温 5 小时 ； 0084 4) 将步骤 3) 所得的反应液冷至 25 35， 搅拌半小时， 过滤 ； 滤饼用 300 毫升二 氯甲烷洗涤 ； 0085 5) 将滤液搅拌 1 小时后， 分层 ； 水层用 50氢氧化钠中和至 pH 2.5 3.0,20 25搅拌半小时， 0 5搅拌 4 小时 ； 0086 6) 过滤， 滤饼分散于 900 毫升水中， 于 90 95搅拌 1 小时， 冷至室温， 再冷至 0 5搅拌 4 。

31、小时 ； 0087 7) 过滤， 滤饼用 50 毫升冷水洗涤， 再用 100 毫升冷丙酮洗涤， 70 75干燥， 得 107 克替诺福韦， 收率 72。 0088 实施例 4替诺福韦的制备 说 明 书 CN 105985381 A 7 6/7 页 8 0089 本实施例替诺福韦的制备方法， 包括下述步骤 ： 0090 1) 在 0 5条件下， 搅拌， 将 40.4 克氨基钠悬浮于 300 毫升 N,N- 二甲基甲酰胺 中， 缓慢加入 76 克叔丁醇， 搅拌 1 小时 ； 在 25 30， 搅拌 2 小时， 加入 49.2 克氯化镁， 搅 拌 1 小时 ； 再加入 100 克 HPA ； 009。

32、1 2) 将步骤 1) 所得的混合物于 60保温 2 小时后， 升温至 75 80， 加入 200 克 DESMP 后， 在 75 80， 搅拌 5 小时 ； 0092 3)将反应液于70下减压蒸除溶剂， 冷至2535， 加入600毫升氢溴酸水溶液 后， 90 95保温 5 小时 ； 0093 4) 将步骤 3) 所得的反应液冷至 25 35， 搅拌半小时， 过滤 ； 滤饼用 300 毫升二 氯甲烷洗涤 ； 0094 5) 将滤液搅拌 1 小时后， 分层 ； 水层用 50氢氧化钠中和至 pH 2.5 3.0,20 25搅拌半小时， 0 5搅拌 4 小时 ； 0095 6) 过滤， 滤饼分散于 。

33、900 毫升水中， 于 90 95搅拌 1 小时， 冷至室温， 再冷至 0 5搅拌 4 小时 ； 0096 7) 过滤， 滤饼用 50 毫升冷水洗涤， 再用 100 毫升冷丙酮洗涤， 70 75干燥， 得 108 克替诺福韦， 收率为 72。 0097 表 1 0098 0099 由表 1 可见， 与现有技术相比， 本发明的制备方法具有下述有益技术效果 ： 0100 1、 US20090286981A 公开的用叔丁醇镁制备替诺福韦的方法存在成本高等缺陷， EP2462935A1、 WO2012081032A1 公开的叔丁醇镁替代品制备替诺福韦 的方法存在 DESMP 使 用量大、 收率低、 成本高等缺陷。 0101 2、 本发明的替诺福韦制备方法， 在由羟丙基腺嘌呤 (HPA) 向替诺福韦转化中， 使 用安全简单廉价的碱来制备替诺福韦， 例如， 本发明的实施例 1-2 使用叔丁醇钠 / 钾 + 氯化 镁来替代叔丁醇镁、 实施例 3-4 使用氢化钠 / 氨基钠 + 叔丁醇 + 氯化镁来替代叔丁醇镁， 具 说 明 书 CN 105985381 A 8 7/7 页 9 有副产物少、 收率高 (74 )、 成本低、 安全环保、 操作简便等优点。 说 明 书 CN 105985381 A 9 1/1 页 10 图 1 图 2 图 3 说 明 书 附 图 CN 105985381 A 10 。