一种手性膦酸酯及其合成方法.pdf

一种手性膦酸酯是二苯基膦酸-2-[(4S)-4，5-二氢化-4-R-2-噁唑啉基]苯酚酯，有以下化学式，式中R选自-CH2CH(CH3)2或-CH(CH3)2或-ph或-CH2ph。本化合物的合成方法是首先由2-氰基苯酚和L-氨基醇在无水无氧和催化剂ZnCl2存在时于氯苯溶剂中回流反应24小时制备中间体，然后中间体和二苯基膦酰氯在无水无氧条件下于甲苯和三乙胺混合溶剂中回流反应24小时合成目标产物。本化合物作为手性配体与金属有机化合物形成配合物在扁桃酸不对称合成中表现出良好的催化活性和高对映选择性。

1、  一种手性膦酸酯，其特征是名称为二苯基膦酸-2-[(4S)-4，5-二氢化-4-R-2-噁唑啉基]苯酚酯，有以下化学结构式：

式中R选自-CH₂CH(CH₃)₂或-CH(CH₃)₂或-ph或-CH₂ph。

2、  一种由权利要求1所述的手性膦酸酯的合成方法是先制备中间体后合成目标产物，包括反应、分离和纯化，其特征在于：制备中间体2-[(4S)-4，5-二氢化-4-R-2-噁唑啉基]苯酚的反应是由2-氰基苯酚和L-氨基醇在无水无氧条件下和催化剂无水ZnCl₂存在时于氯苯溶剂中回流24小时，所述的L-氨基醇选自L-亮氨醇或L-缬氨醇或L-苯甘氨醇或L-苯丙氨醇；合成目标产物的反应是上述中间体与二苯基膦酰氯在无水无氧条件下于甲苯和三乙胺混合溶剂中回流反应24小时。

一种手性膦酸酯及其合成方法
一、技术领域
本发明涉及一种手性化合物及其制备方法，具体地说是一种含有手性噁唑啉基的膦酸酯及其合成方法。
二、背景技术
手性噁唑啉与金属的配合物在Didls-Alder(狄乐斯-艾而特)二烯环加成反应、Michael(米歇尔)缩合反应、Friedel-Crafts(傅瑞德-克拉佛兹)缩合反应、Aldol(醇醛)缩合反应等许多反应中表现出良好的不对称催化活性和高对映选择性，因而受到广泛的关注。
申请人长期从事不对称化合物的研制，并陆续申请了发明专利，ZL200610096004.X、CN101016311A、CN101099936A、200810020198.4、CN101279954A、200810022278.3、200910116614.5。
三、发明内容
本发明旨在为不对称合成领域特别是制备手性药物化合物提供一种高效手性催化剂，所要解决的技术问题是遴选并合成手性配体以制备配合物催化剂。
本发明所称的手性膦化合物是化学名称为二苯基膦酸-2-[(4S)-4，5-二氢化-4-R-2-噁唑啉基]苯酚酯，有以下化学结构式：

式中R选自-CH₂CH(CH₃)₂(1′，1′-二甲基乙基)或-CH(CH₃)₂(1′-甲基乙基)或-Ph(苯基)或-CH₂Ph(苄基)。
本化合物作为手性配体，可与金属有机化合物形成配合物在扁桃酸不对称合成中表现出良好的催化活性和高对映选择性。
本手性膦化合物的合成方法为两步，第一步以2-羟基苯腈(2-氰基苯酚)和L-氨基醇反应制备中间体2-[(4S)-4，5-二氢化-4-R-2-噁唑啉基]苯酚，第二步上述中间体与二苯基膦酰氯[(Ph)₂POCl]合成目标产物，流程示意如下：

所述的L-氨基醇选自L-亮氨醇或L-缬氨醇或L-苯甘氨醇或L-苯丙氨醇。上述各L-氨基醇分别与2-氰基苯酚反应时闭环形成噁唑啉基，其携带的R基依次为-CH₂CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)₂、-Ph和-CH₂Ph。
本手性膦化合物的合成方法是先制备中间体后合成目标产物，包括反应、分离和纯化，其特征是制备中间体的反应由2-氰基苯酚和L-氨基醇在无水无氧条件下和催化剂无水ZnCl₂存在时于氯苯溶剂中回流反应24小时，然后分离、纯化，即反应结束后脱去氯苯，加水溶解后用氯仿萃取，萃取相脱溶后用柱层析纯化；合成目标产物的反应是所制备的中间体与二苯基膦酰氯在无水无氧条件下于甲苯和三乙胺混合溶剂中回流反应24小时，然后分离、纯化，即反应结束后脱去溶剂，用柱层析纯化。
四、附图说明
图1、图2、图3、图4、图5、图8、图11、图14分别是中间体1a、1b、1c、1d和化合物2a、2b、2c、2d的¹HNMR图。
图6、图9、图12、图15、分别是化合物2a、2b、2c、2d的¹³CNMR图。
图7、图10、图13、图16、分别是化合物2a、2b、2c、2d的³¹PNMR图
五、具体实施方式
(一)中间体1a～1d的制备
1、中间体1a 2-[(4S)-4，5-二氢化-4-(1′，1′-二甲基乙基)-2-噁唑啉基]苯酚的制备：
在100mL两口瓶中，无水无氧条件下，加入无水ZnCl₂ 60mg(0.37mmol)，40mL氯苯，2-氰基苯酚1.0g(5.6mmol)，L-亮氨醇3g，升温回流反应24h，停止反应，减压以除去溶剂，将剩余物加水溶解，并用CHCl₃(30mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋转除去溶剂，将粗产品用石油醚/二氯甲烷(4∶1)柱层析，得无色油状液体0.85g，产率44％；[a]⁵_D＝-48.67°(c＝0.54，CHCl₃)：¹HNMR(500MHz，CDCl₃，27℃)，δ(ppm)＝12.30(s，1H)，7.63～7.65(d，J＝8Hz，1H)，7.36(t，J＝0.5Hz，1H)，7.00～7.02(d，J＝8Hz，1H)，6.86(t，J＝0Hz，1H)，4.47(t，J＝0.5Hz，1H)，4.37～4.3(m，1H)，3.93(t，J＝0.5Hz，1H)，1.84～1.87(m，1H)，1.61～1.66(m，1H)，0.98～1.00(m，J＝11，6H).
2、中间体1b 2-[(4S)-4，5-二氢化-4-(1′-甲基乙基)-2-噁唑啉基]苯酚的制备：
取2-氰基苯酚1.0g(5.6mmol)，L-缬氨醇3g，制备方法同例1。产率56％。[a]⁵_D＝-28.6°(c＝0.64，CHCl₃)：
¹H NMR(500MHz，CDCl₃，27℃)，δ(ppm)＝12.38(s，1H)，7.66～7.68(dd，J＝2.5，2.5Hz，1H)，7.38(t，1H)，7.06～7.03(d，J＝14Hz，1H)，6.89(t，1H)，4.39～4.42(m，1H)，4.12～4.13(m，2H)，1.78～1.82(m，1H)，0.96～1.06(dd，J＝11，11.5Hz，1H).
3、中间体1c 2-[(4S)-4，5-二氢化-4-(苯基)-2-噁唑啉基]苯酚的制备：
取2-氰基苯酚1.0g，L-苯甘氨醇3g，反应步骤同例1，产率55％；[a]⁵_D＝-23.4°(c＝0.35，CHCl₃)：
¹HNMR(500MHz，CDCl₃，27℃)，δ(ppm)＝12.36(s，1H)，7.87～7.88(d，J＝2.5Hz，1H)，7.34～7.49(m，6H)，7.17～7.20(d，J＝14Hz，1H)，7.00(t，1H)，5.44～5.50(m，1H)，4.78(t，J＝2Hz，1H)，4.26(t，1H).
4、中间体1d 2-[(4S)-4，5-二氢化-4-(苄基)-2-噁唑啉基]苯酚的制备：
取2-氰基苯酚1.0g，L-苯丙氨醇3g，反应步骤同例1，产率60％；[a]⁵_D＝-3.07°(c＝1.13，CHCl₃)：
¹HNMR(500MHz，CDCl₃，27℃)，δ(ppm)＝12.22(s，1H)，7.64(d，J＝8Hz，1H)，7.25～7.41(m，6H)，7.04～7.06(d，J＝8Hz，1H)，6.89(t，1H)，4.61～4.64(m，1H)，4.39(t，J＝0.5Hz，1H)，3.10～3.14(q，1H)，2.81～2.85(q，1H).
(二)化合物2a～2d的合成
5、化合物2a二苯基膦酸-2-[(4S)-4，5-二氢化-4-(1′，1′-二甲基乙基)-2-噁唑啉基]苯酚酯的合成：
在100mL两口瓶中，无水无氧条件下，加入40mL甲苯，2-[(4S)-4，5-二氢化-4-(1′，1′-二甲基乙基)-2-噁唑啉基]苯酚(中间体1a)2g(9.17mmol)，三乙胺20mL，二苯基膦酰1.0mL(6.96mmol)，将混合物加热回流24h，停止反应，减压以除去溶剂，将粗产品用石油醚/二氯甲烷(1∶9)柱层析，得淡黄色液体1.16g，产率40％；[a]⁵_D＝-17.68°(c＝0.27，CHCl₃)：
¹HNMR(500MHz，CDCl₃，27℃)，δ(ppm)＝8.04～8.07(m，3H)，7.74～7.76(d，J＝8Hz，1H)，7.74(d，J＝8Hz，1H)，7.66(d，J＝8.5Hz，1H)，7.40～7.42(m，5H)，7.26～7.29(m，1H)，7.08(t，J＝0.5Hz，1H)，4.38～4.46(m，2H)，3.90(t，1H)，1.86～1.89(m，1H)，1.73～1.76(m，1H)，1.39～1.42(m，1H)，0.96～1.02(dd，J＝6.5Hz，6.5Hz，6H)，¹³CNMR(125MHz，CDCl₃，27℃)160.98，149.95(x2)，132.34(x2)，132.12(x2)，131.25(x2)，128.46(x2)，128.34(x2)，124.16(x2)，121.64(x2)，120.18(x2)，56.63，45.79，39.72，25.22，22.45，22.32.¹³PNMR：25.413，IR(KBr)：2970，2917，2849，2251，1679，1612，1588，1462，1440，1390，11313，1273，1221，1124，1063，1031，789，733，691，649，621，592，570，528；HRMS(EI)：m/z(％)：calcd for C₂₅H₂₆NO₃P：419.1650；found：419.1659.
6、化合物2b二苯基膦酸-2-[(4S)-4，5-二氢化-4-(1′-甲基乙基)-2-噁唑啉基]苯酚酯的合成：
中间体2-[(4S)-4，5-二氢化-4-(1′-甲基乙基)-2-噁唑啉基]苯酚(中间体1b)与二苯基膦酰氯的合成方法同例5。
淡黄色液体，产率38％；[a]⁵_D＝-20.27°(c＝0.28，CHCl₃)：
¹HNMR(500MHz，CDCl₃，27℃)δ(ppm)＝7.60～7.68(m，5H)，7.24～7.36(m，7H)，6.99(J＝8.5，1H)，6.84((t，1H)，4.28～4.43(m，1H)，4.08～4.14(m，2H)，1.76～1.82(m，1H)，0.92～1.00(dd，J＝7Hz，6.5Hz，6H).¹³CNMR(125MHz，CDCl₃，27℃)165.16，160.05(x2)，133.32(x2)，131.37(x2)，131.27(x2)，128.28(x2)，128.14(x2)，128.05(x2)，118.62(x2)，116.78(x2)，71.62，69.94，33.10，18.78，18.66，¹³PNMR(300MHz，CDCl₃，27℃)δ(ppm)＝23.18.IR(KBr)：3057，2959，2926，2872，1676，1644，1618，1583，1555，1492，1464，1438，1364，1438，1364，1309，1260，1233，1201，1155，1094，1069，1035，999，959，911，859，830，800，755，728；HRMS(EI)：m/z(％)：calcd forC₂₄H₂₄NO₃P：405.1494；found：405.1502.
7、化合物2c二苯基膦酸-2-[(4S)-4，5-二氢化-4-(苯基)-2-噁唑啉基]苯酚酯的合成：
中间体2-[(4S)-4，5-二氢化-4-(苯基)-2-噁唑啉基]苯酚(中间体1c)与二苯基膦酰氯的合成方法同例5。
淡黄色液体，产率42％；[a]⁵_D＝19.38°(c＝0.05，CHCl₃)：
¹HNMR(500MHz，CDCl₃，27℃)δ(ppm)＝8.00～8.07(m，3H)，7.88(d，J＝7.5Hz，1H)，7.72(d，J＝8.5Hz，2H)，7.10～7.46(m，12H)，4.28(m，1H)，5.46(t，J＝1.5Hz，1H)，4.74～4.77(m，1H)，4.25(t，J＝0.5Hz，1H).¹³CNMR(125MHz，CDCl₃，27℃)166.41，160.20，141.68，133.71，131.36，131.25，128.94，128.29，128.16(x2)，127.96(x2)，126.57，118.78，116.96，74.12，68.95.¹³PNMR(300MHz，CDCl₃，27℃)，δ(ppm)＝25.56.IR(KBr)：3064，3033，2956，2924，2854，2250，1684，1643，1612，1590，1537，1495，1479，1461，1440，1378，1304，1274，1249，1221，1138，1156，1126，1070，1030，909，793，754，734，698，648，626，557，527.；HRMS(EI)：m/z(％)：calcd forC₂₇H₂₃NO₃P：440.1416；found：440.1385.
8、化合物2d二苯基膦酸-2-[(4S)-4，5-二氢化-4-(苄基)-2-噁唑啉基]苯酚酯的合成：
中间体2-[(4S)-4，5-二氢化-4-(苄基)-2-噁唑啉基]苯酚(中间体1d)与二苯基膦酰氯的合成方法同例5。
淡黄色液体，产率45％；[a]⁵_D＝14.04°(c＝0.14，CHCl₃)：
¹HNMR(500MHz，CDCl₃，27℃)δ(ppm)＝7.61～7.70(m，5H)，7.23～7.38(m，11H)，7.00(d，J＝8Hz，1H)，6.86(t，J＝0.5Hz，2H)，4.60～4.64(m，1H)，4.39(t，J＝0.5Hz，1H)，4.14(t，J＝0.5Hz，2H)，3.09～3.13(m，1H)，2.79～2.84(m，.1H)，¹³CNMR(125MHz，CDCl₃，27℃)165.55，160.01(x2)，137.64(x2)，133.48(x2)，131.34(x2)，131.24(x2)，129.30(x2)，128.72(x2)，128.27(x2)，128.11()x2)，126.78(x2)，118.70(x2)，116.84(x2)，71.28，66.82，42.00.¹³PNMR(300MHz，CDCl₃，27℃)，δ(ppm)＝23.205.IR(KBr)：3061，3028，2955，2924，2854，1642，1617，1492，1438，1367，1311，1259，1234，1156，1129，1067，960，756，727，698.HRMS(EI)：m/z(％)：calcd forC₂₈H₂₄NO₃P：453.1494；found：454.1522