三(羧烷基)膦类化合物的制备方法 【技术领域】
本发明涉及一种三(羧烷基)膦类化合物的制备方法。
背景技术
已知三(羧烷基)膦类化合物，例如三(2-羧乙基)膦盐酸盐及其中性物，具有较强的还原性，其中有一些还具有良好的水溶性，在蛋白质的分离、转移和重组过程中有重要的作用。同时，在生物化工及生物制药领域也有潜在的应用前景。此外，该类化合物在阻燃高聚物的领域中也可能获得应用。因此，有关其批量产品的制备技术受到越来越多的关注。以三(2-羧乙基)膦盐酸盐或中性物为例，已报道的制备方法是由其前驱物三(2-氰乙基)膦进行水解反应而得到。例如：①文献J.Am.Chem.Soc.，1959，81：1103～1107中曾报道了碱性水解方法。该方法过程很繁琐，不适于制备大量的产品。②文献U.S.S.R.Pat.No.484221或Journalof General Chemistry of the U.S.S.R.，1976，46：278～280中采用强酸性阳离子交换树脂进行水解来制备该化合物。但是，据美国专利US 4328163中的重复试验结果表明，其收率不足10％，从而使该方法失去实用价值。③文献J.Org.Chem.，1991，56：2648～2650中报道了一种酸性水解方法。这种方法的优点是可以制备较大量的产品。但是，重复该方法的试验结果表明，由于反应时间较短(2～3小时)，使得水解反应不完全，部分原料只水解至中间状态；而且，产物中还含有难以分离的铵盐而降低了产品的纯度。
【发明内容】
本发明的目的就是针对以三(2-羧乙基)膦盐酸盐及中性物为代表的化合物制备技术中存在的问题，而提供一种三(羧烷基)膦类化合物的制备方法，该制备工艺简单，反应过程充分，可以简化分离步骤，得到纯度较高的产品。
为了达到上述目的，本发明的技术方案为：三(羧烷基)膦类化合物的制备方法，其特征在于：在本发明的制备方法中，
1、在通入惰性气氛下，于四口反应瓶中，在搅拌下加入一定质量的原料、水解试剂和反应溶剂进行反应，所述的原料为三(n-氰烷基)膦，P(R1--CN)3(其中R1为C1～C5的直链或带支链的烃基，其中以C2为优选；CN可以连在烃基的任意部位，优选的位置在烃基的端基位置)，原料与水解试剂的摩尔比1∶1至1∶20，反应温度从60～150℃，反应时间从3小时至20小时；
2、待反应放热完毕，必要时可以用冰水冷却，加热升高至100～120℃，并于此温度下搅拌反应5至8小时；
3、反应结束后分出溶剂得到粗产物，经重结晶方法进一步精制即得目标产物。
上述水解试剂可以是无机酸、有机酸、固体超强酸，包括盐酸、硝酸、硫酸、高氯酸以及各种磺酸；甲酸、乙酸、丙酸、有机磺酸和氯磺酸等；以及以强酸性阳离子树脂为代表的各种固体超强酸。也可以是各种碱类，包括碱金属和碱土金属的氢氧化物，如氢氧化钾、氢氧化钠、各种醇钾、各种醇钠的强碱性试剂等。
上述所用的反应溶剂可以是水、甲醇、乙醇、丙醇、醇类混合物、水与醇的混合物。
上述粗产物可以用重结晶的方法精制。所用的重结晶溶剂为各种酸，如盐酸、硫酸、高氯酸、冰醋酸等；还可以使用各种醇类，如甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇等；此外也可以使用丙酮、四氢呋喃等；推荐使用盐酸、冰醋酸、异丙醇和丙酮。
本发明的有益效果：
①该制备工艺简单，反应过程充分，可以简化分离步骤，得到纯度较高的产品。
②经过精制步骤，能够有效地除去制备过程中产生的副产物，产品的纯度可以进一步提高。
③适于批量产品的制备。
【具体实施方式】
本发明的制备方法为：
1、在通入惰性气氛下，于四口反应瓶中，在搅拌下加入一定质量的原料、水解试剂和反应溶剂进行反应，所述的原料为三(n-氰烷基)膦，P(R1--CN)3，原料与水解试剂的摩尔比1∶1至1∶20，优选范围是1∶(7～9)，反应温度从60～150℃，优选范围是90～110℃，反应时间从3小时至20小时，优选范围是5～7小时；
2、待反应放热完毕，必要时可以用冰水冷却，加热升高至一定温度，并于此温度下搅拌反应一段时间；
3、反应结束后分出溶剂得到粗产物，经进一步精制即得目标产物。
在本发明中所用的主要原料为三(n-氰烷基)膦(n为氰基在烃基中的位置序号)，其分子通式如式(1)所示：
P(R1--CN)3 (1)
其中R1为C1～C5的直链或带支链的烃基，其中以C2为优选；CN可以连在烃基的任意部位，优选的位置在烃基的端基位置。
水解试剂可以是无机酸、有机酸、固体超强酸；也可以是各种碱类。
所用的反应溶剂可以是水、甲醇、乙醇、丙醇、醇类混合物、水与醇的混合物。
粗产物可以用重结晶地方法精制。所用的重结晶溶剂为各种酸，如盐酸、硫酸、高氯酸、冰醋酸等；还可以使用各种醇类，如甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇等；此外也可以使用丙酮、四氢呋喃等；推荐使用冰醋酸、异丙醇和丙酮。
以下是按照本发明的方法，以制备三(2-羧乙基)膦盐酸盐为例进行详细说明。
1、在通N2获得惰性气氛下，于四口反应瓶中加入200g(约1mol)三(2-氰乙基)膦(96％)，开启搅拌，用冰水水浴冷却。
2、缓慢加入640mL浓盐酸，由于三(2-氰乙基)膦溶解过程中有明显放热现象，注意用冰水浴控制温度避免冲料，然后小心地撤去水浴，使其慢慢升温至80℃左右，待温度有下降趋势时再进行加热。
3、缓慢加热升温至110℃，并保持温度为106-114℃之间搅拌反应6小时。反应过程中可以观察到，开始加热时出现固体物质，当温度升至110℃左右，固体物消失，反应液变为澄清透明。
4、反应6小时后停止加热，冷却至室温，注意应尽量避免与空气接触。取出反应液进行冷冻，使其析出固体。
5、抽滤并洗涤该固体后得粗产物，再经重结晶后自然干燥，称重计算产率(一般为85-90％)。如需进一步除去溶剂，可以放入真空干燥箱内干燥。
6、产物作31P-NMR分析得到δ为15.891的单峰，表明产物为三(2-羧乙基)膦盐酸盐，且不含其他含磷杂质，具有较高的纯度。
产物的质谱数据：m/z为251为分子离子峰(由于氯离子在质谱中没有信号，故相对分子质量不显示286)；其余离子峰的位置为177.0、159.0、121.0、104.0、55.0、36.0和27.0。
本发明中提出的制备方法不仅限于三(2-羧乙基)膦盐酸盐及中性物，本行业的技术人员稍经修改即可以用于制备本发明所述的该类化合物。