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1、10申请公布号CN104151318A43申请公布日20141119CN104151318A21申请号201410322368X22申请日20140709C07D487/0420060171申请人江西泽通医药化工有限公司地址334500江西省上饶市铅山县工业园区工业五路72发明人钟劲松周国梁华峰54发明名称一种法可林的制备方法57摘要在法可林的合成过程中通过中使用五氧化二磷及浓硫酸对5,12二氢5,7,12,14四氮戊省进行磺化，避免使用高浓度的发烟硫酸作为磺化剂，同时在法可林的精制提纯中使用羧基弱酸型阳离子交换树脂对产品进行提纯，制得了高纯度的法可林产品。51INTCL权利要求书1页说明书3。
2、页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书3页10申请公布号CN104151318ACN104151318A1/1页21一种法可林的制备方法，其特征在于第一步2，3二氨基酚嗪的制备将邻苯二胺溶于盐酸的水溶液中，加入FECL3水溶液反应12小时后用KOH或NAOH调PH为78得2，3二氨基酚嗪；第二步5，12二氢5，7，12，14四氮戊省的制备将步骤（1）制得的2，3二氨基酚嗪及邻苯二胺加入苯甲醇，在少量浓硫酸的条件下回流至无NH3气产生，冷却后过滤，经过多次洗涤得5，12二氢5，7，12，14四氮戊省；第三步磺化反应液的制备将步骤（2）制得的5，12二氢5，7，12。
3、，14四氮戊省在五氧化二磷及浓硫酸的条件下磺化得磺化反应液；第四步法可林的制备及精制将步骤（3）制得的磺化反应液投入冰水中水解，水解后加入计算量的消石灰，尔后加入CACO3，过滤除去CASO4及CA3PO42沉淀，得滤液用离子交换树脂（羧基弱酸型阳离子交换树脂）过柱，过柱液在水浴加热烘干结晶得高纯度的法可林。2根据权利要求1所述的磺化反应液的制备中，包括使用五氧化二磷及浓硫酸作为法可林制备中的磺化反应试剂及方法。3根据权利要求1所述的法可林的制备及精制中，包括除去反应中的硫酸根及磷酸根杂质使用CACO3试剂及方法。4根据权利要求1所述的法可林的制备及精制中，包括使用离子交换树脂过柱的方法对反应。
4、液进行提纯。5根据权利要求1所述的法可林的制备及精制中，包括使用离子交换树脂中使用的羧基弱酸型阳离子交换树脂。权利要求书CN104151318A1/3页3一种法可林的制备方法技术领域0001本发明属于医药领域，涉及法可林合成的方法，确切的说是一种涉及5,12二氢5,7,12,14四氮戊省磺化及磺化物钠盐制备的方法。背景技术0002法可林，化学名称5,12二氢5,7,12,14四氮戊省2，9二磺酸钠，用于初发期老年性白内障，对外伤性白内障、先天性白内障以及继发性白内障亦有一定疗效。法可林分子式为。0003日本专利特开昭49109399中使用的方法是用2，5二甲氧基1，4苯醌和1,2二氨基苯磺酸钠。
5、加入水和冰醋酸的混合液中，在70下搅拌反应1小时，在室温下冷却至晶体析出生成5，12二氢5，7，12，14四氮戊省2，9二磺酸钠，此种合成方法的特点是路线短，但原料极其昂贵；副产物极多，分离复杂，不适于工业化生产。0004德国专利GB988331中用20及60发烟硫酸或氯磺酸对5，12二氢5，7，12，14四氮戊省进行磺化，生成5，12二氢5，7，12，14四氮戊省2，9二磺酸，该方法成本低，工艺简单，但使用60高浓度的发烟硫酸或氯磺酸，危险大，还不利于环保。0005程铁明等在北京医学院学报1980,124中叙述了法可林中间体的制备方法，第一步是将邻苯二胺盐酸盐加入三氯化铁溶液反应生成2,3二。
6、氨基吩嗪，水洗后干燥。第二步合成是邻苯二胺加入第一步产物2,3二氨基吩嗪，在苯甲醇溶液中回流生成法可林中间体5，12二氢5，7，12，14四氮戊省，接下来还是使用氯磺酸进行磺化，同时产品最后提纯使用中性氧化铝柱层析提纯得到法可林，给产业化带来困难。发明内容0006本发明的目的就是通过使用五氧化二磷及浓硫酸对法可林中间体5，12二氢5，7，12，14四氮戊省进行磺化，从而提供一种新的磺化方法。0007本发明还通过使用羧基弱酸型阳离子交换树脂来提纯法可林产品，产品纯度高，容易产业化生产。0008本发明的目的可以通过以下技术方案来实现，其特征方法包括以下步骤（1）将邻苯二胺溶于盐酸的水溶液中，加入F。
7、ECL3水溶液反应12小时后用KOH或NAOH调PH为78得2，3二氨基酚嗪；（2）将步骤（1）制得的2，3二氨基酚嗪及邻苯二胺加入苯甲醇，在少量浓硫酸的条件下回流至无NH3气产生，冷却后过滤，经过多次洗涤得5，12二氢5，7，12，14四氮戊省；（3）将步骤（2）制得的5，12二氢5，7，12，14四氮戊省在五氧化二磷及浓硫酸的条件下磺化得磺化反应液；说明书CN104151318A2/3页4（4）将步骤（3）制得的磺化反应液投入冰水中水解，水解后加入计算量的消石灰，尔后加入CACO3，过滤除去CASO4及CA3PO42沉淀，得滤液用离子交换树脂（羧基弱酸型阳离子交换树脂）过柱，过柱液在水浴加。
8、热烘干结晶得高纯度的法可林。0009本发明所述的方法具体为以下步骤。0010（1）2，3二氨基酚嗪的制备将邻苯二胺加至水中，搅拌下滴加浓盐酸使之溶解。另将FECL36H2O配成水溶液，于2030搅拌下滴加到邻苯二胺盐酸溶液中，约1H加完，继续搅拌2H放置约12小时，过滤，滤饼用101503N盐酸多次洗涤，抽干，将滤饼溶解于沸腾蒸馏水中，用50KOH调节PH78，过滤，滤饼用水多次洗涤，抽干后于7080干燥即得2，3二氨基酚嗪。0011（2）5，12二氢5，7，12，14四氮戊省的制备将2,3二氨基酚嗪和邻苯二胺加入苯甲醇中，搅拌下加热回流2H，加入少量浓硫酸再回流36H，反应毕，放冷后过滤抽干。
9、，滤饼用95乙醇多次洗涤。抽干后于6070干燥得5，12二氢5，7，12，14四氮戊省。0012（3）5，12二氢5，7，12，14四氮戊省二磺酸盐的制备将五氧化二磷，及浓H2SO4反应瓶中搅拌升温至60120回流1050分钟，再冷却至5以下，慢慢加入HGSO4和5，12二氢5，7，12，14四氮戊省的混合物。搅拌510分钟后慢慢升温至120130，反应12H。然后冷至70以下，再加入75ML浓硫酸，搅拌510分钟后慢慢入五氧化二磷，加完后搅拌3060分钟，然后于120130反应57小时，反应结束后倾入冰中水解。0013水解后加入计算量的NAOH，尔后加入CACO3粉末，同时加入冰，不使温度升。
10、高，反应析出CASO4及CA3PO42沉淀并放出CO2气体，用纯碱调PH为碱性约7585后过滤，滤液用离子交换树脂（羧基弱酸型阳离子交换树脂）过柱，过柱液用NAOH溶液调PH为7173后，加热浓缩结晶，结晶烘干得法可林。具体实施方式0014下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。0015实施例1。0016将邻苯二胺150G加至7000ML水中，搅拌下滴加浓盐酸234ML使之溶解。另将FECL36H2O1120G溶于2100ML水中，搅拌下，于2030将此溶液滴加到邻苯二胺盐酸溶液中，约1H加完，继续搅拌2H放置过夜，次日过滤，滤饼用101503N盐酸1400ML分三次洗涤，抽干，将滤饼溶解于4。
11、9005600ML沸腾蒸馏水中，用50KOH调节PH78，过滤，滤饼用水洗3次，于7080干燥即得630G，收率864。0017在2000ML三颈瓶中，加入2,3二氨基酚嗪180G和邻苯二胺135G，加入苯甲醇1700ML，加热条件下搅拌回流2H，降温至100以下，加浓硫酸675G36ML再加热搅拌回流36H，反应毕，稍放冷至7080乘热过滤，抽干，滤饼用95乙醇300ML3洗涤后，用10硫酸3000ML搅拌下煮沸30分钟，乘热过滤，再重复一次，滤饼用水550ML5洗涤，再用25醇氨5625ML分三次洗涤，最后再用水5503洗涤，甩离心机过滤，于6070干燥得四氮戊省700G，收率8513。0。
12、018在装好带有冷凝管、滴液漏斗、搅拌器、温度计的三颈瓶内先投入42G五氧化二磷，再加入114ML浓H2SO4搅拌升温至60120回流2030分钟，冷却至5以下，慢慢说明书CN104151318A3/3页5加入26GHGSO4和50G四氮戊省的混合物。搅拌510分钟后慢慢升温至120130，反应1H。然后冷至70以下，再加入75ML浓硫酸，搅拌5分钟后再在2小时内慢慢入60G五氧化二磷，加完后搅拌30分钟，然后于120130反应57小时，反应结束后倾入冰中水解。0019水解后加入NAOH溶液（14GNAOH加50ML），尔后加入CACO3粉末，同时加入冰，不使温度升高，折出CASO4及CA3PO42沉淀并放出CO2气体，反应没有CO2气体产生后加入纯碱调PH为碱性约78，过滤，滤液用离子交换树脂（羧基弱酸型阳离子交换树脂）过柱，过柱液加热浓缩结晶，结晶烘干得产品74G，测得含量893，收率869。说明书CN104151318A。