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蜂王浆有效组分王浆酸的一种合成方法
    【技术领域】

    本发明涉及一种制备王浆酸的方法。

    背景技术

    王浆酸又名蜂王酸，其化学名称为反-10-羟基-2-葵烯酸，英文名为trans-10-hydroxy-2-decenoic acid，简称10-HAD，其是蜂王浆特有的成分，并是蜂王浆主要活性成分之一。能增强机体的免疫功能、强烈抑制淋巴癌、乳腺癌等多种癌细胞，同时能治疗急性辐射损伤和化学损伤。鉴于王浆酸的医疗效果及其为蜂王浆特有的特性，王浆酸的含量一直被用来衡量蜂王浆质量的主要指标。

    现在王浆酸的获得主要通过两种途径，一为蜂王浆中提取，二即为化学合成法。由于从蜂王浆中提取王浆酸的方法存在收率低、方法繁琐、成本高、浪费巨大等诸多问题。越来越多的注意力集中在化学合成法获得王浆酸。该化合物结构式如下：

    

    其中最为主要的也是最有合成价值的合成研究为通过各种方法获得8-烷酰氧基辛醛，随后利用Wittig-Horner反应或者Knoevenagel缩合获得王浆酸(广州化工1999，27(3)，18-22)；

    延边医学院学报1992，15(1)，19-201报道了以1，8-辛二酸为原料，经氢化铝锂还原得到1，8-辛二醇，随后在Ag₂CO₃-硅藻土为氧化剂进行选择性氧化、乙酰化得到8-乙酰氧基辛醛。随后通过Knoevenagel缩合获得王浆酸。该路线使用了昂贵且不稳定的氢化铝锂，同时使用Ag₂CO₃-硅藻土为氧化剂选择性氧化也存在氧化剂昂贵且收率不高等问题，不宜进行工业化生产；

    Indian J.Chem.，Set B；1984，23B(5)；460-461报道了以丙烯醛为原料经多步反应通过与金属镁试剂偶联增长碳链的方法获得8-羟基辛醛。随后通过Wittig-Horner反应获得王浆酸。该方法合成路线繁琐，同时关键步骤偶联反应的收率也较低限制了其在工业化生产中的使用。

    【发明内容】

    本发明的目的在于提供一种蜂王浆有效组分王浆酸的一种合成方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。

    本发明提供的方法，包括如下步骤：

    (1)将式(2)所示的化合物(1，1-二烷氧基-6-己基卤化镁)在溶剂中，助剂N-甲基-2-吡咯烷酮存在下，在催化量的铜催化剂的催化下，与溴乙醇烷基酸酯反应，反应时间0.1～24小时，反应温度为-50～50℃，反应完毕后向体系中加入饱和氯化铵水溶液后，再加入酸性物质，在酸性条件下脱除缩醛保护，获得式(3)的化合物：8-烷酰氧基辛醛，所述N-甲基-2-吡咯烷酮结构式如下：

    

    反应通式如下：

    

    其中：

    X代表氯、溴或碘；

    (OR¹)₂为醛的保护形式，即缩醛保护，其中R¹为C₁～C₈的直链烷基、C₁～C₈的支链烷基、二亚甲基或三亚甲基；

    R为C₁～C₁₀的烷基；

    优选的溴乙醇烷基酸酯为溴乙醇乙酸酯、溴乙醇丙酸酯或溴乙醇丁酸酯；

    所述的铜催化剂为铜、亚铜的无机盐或亚铜的有机盐，优选的为碘化亚铜、溴化亚铜；氯化亚铜、醋酸铜、一水合醋酸铜、二(乙酰基丙酮基)铜或氯化铜氯化锂配合物(Li₂CuCl₄)等；

    所述的溶剂选自乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙醚、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二乙二醇二甲醚、正丙醚、异丙醚、正丁醚或石油醚中的一种以上；

    优选的，各个物料的摩尔比为：

    N-甲基-2-吡咯烷酮∶化合物(2)＝(1～10)∶1；

    铜催化剂∶化合物(2)＝1∶(1～1000)；

    溴乙醇烷基酸酯∶化合物(2)＝0.5～(2∶1)；

    所说的式(2)所示的化合物，可参照文献：J.Org.Chem.2000，65，5837-5838；ChemBer.1992，125，1899-1911报道的已知方法进行合成；

    所说的酸性物质选自盐酸、磷酸、硫酸、对甲苯磺酸或醋酸；

    (2)将式(3)的化合物采用公知的Morden Synthetic Reaction(2^nd ed)1972，pp646-653文献报道的Knoevenagel缩合方法，获得王浆酸(1)，具体的包括如下步骤：

    将式(3)的化合物与丙二酸、吡啶和六氢吡啶加热回流反应0.5～6h，随后冷却至室温，加入碱性物质，使体系的pH为9～12，升温至回流温度反应0.1～1h，冷却至室温之后，用酸性物质酸化至pH为3～5，然后从反应产物中收集式(1)所示的目标产物王浆酸，产率可达70～80％。

    所说的酸性物质选自盐酸、硫酸、磷酸或醋酸；

    所说的碱性物质选自氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾或碳酸氢钠；

    反应通式如下：

    

    本发明采用的方法，在关键步骤1，1-二烷氧基-6-己基卤化镁(2)与溴乙醇烷基酸酯的交叉偶联反应中加入助剂N-甲基-2-吡咯烷酮，另我们感到惊奇的是在NMP加入后，该偶联反应可顺利进行，溴乙醇烷基酸酯无副反应发生，反应速率很快，收率高。使用的铜催化剂为铜或者亚铜的无机盐或有机盐对反应收率并无明显影响。同时所使用的助剂NMP具有可循环利用回收，对环境友好等特点，具有反应条件温和、操作简单(“一锅法”)、收率高等特点，避免了该类化合物传统合成工艺中所遇到的产物纯化困难、收率低等问题、大大降低了生产成本。在整个反应中所使用的试剂都是较为易得的，因而便于工业化实施。

    【具体实施方式】

    通过以下具体实施方法将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。

    实施例1

    8-乙酰氧基辛醛的制备：

    在一干燥充满氮气的装配有磁力搅拌、温度计、恒压滴液漏斗的250mL三口圆底烧瓶中依次加入溴乙醇乙酸酯(70.3mmol)，N-甲基-2-吡咯烷酮(27.88g，0.281mol，基于溴乙醇醋酸酯的4当量)，无水四氢呋喃30mL，随后将体系温度降至-10℃，碘化亚铜(2.11mmol，3equiv％)，随后将1，1-亚乙二氧基-6-己基溴化镁(基于溴乙醇醋酸酯1.1当量)转移至恒压滴液漏斗中。

    缓慢将1，1-亚乙二氧基-6-己基溴化镁滴加至体系中，剧烈搅拌，体系温度保持在-10℃，约1h滴加完毕。滴加完毕之后体系在-10℃保温0.5h，反应完毕之后，将10mL饱和氯化铵水溶液滴加入体系中，随后向体系中加入2M盐酸调节pH值至4-5。体系继续搅拌24小时。随后减压蒸去大部分四氢呋喃。剩余物加入100mL二氯甲烷，分液，水相用二氯甲烷提取3次，合并有机相，饱和氯化钠洗涤1次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤除去无机盐，滤液减压蒸馏除去溶剂得产物(yield：97％)。

    王浆酸的制备：

    在100mL三口烧瓶中依次加入上述步骤的产物0.063mol，丙二酸(7.0g，0.067mmol)，37mL吡啶，0.5mL六氢吡啶加热回流6h，随后冷却至室温，将10％氢氧化钠水溶液40mL滴加入体系中，继续升温至回流搅拌1h。反应体系冷却至室温之后，用3M盐酸酸化至pH＜3，40mL×3乙醚萃取水相，合并萃取液，80mL 5％氢氧化钠反萃有机相。水相再用6M盐酸酸化至pH＝4，置于0℃环境下放置过夜，过滤真空干燥得8.9g白色固体，产率76％

    实施例2

    8-丙酰氧基辛醛的制备

    在一干燥充满氮气的装配有磁力搅拌、温度计、恒压滴液漏斗的250mL三口圆底烧瓶中依次加入溴乙醇丙酸酯(70.3mmol)，N-甲基-2-吡咯烷酮(27.88g，0.281mol，基于溴乙醇丙酸酯的4当量)，无水四氢呋喃30mL，随后将体系温度降至-50℃，氯化亚铜(4.22mmol，6equiv％)，随后将1，1-二甲氧基-6-己基氯化镁(基于溴乙醇丙酸酯1.1当量)转移至恒压滴液漏斗中。缓慢将1，1-二甲氧基-6-己基氯化镁滴加至体系中，剧烈搅拌，体系温度保持在-50℃，约1h滴加完毕。滴加完毕之后体系在-50℃保温0.5h，反应完毕之后，将10mL饱和氯化铵水溶液滴加入体系中，随后向体系中加入10％磷酸调节pH值至4-5。体系继续搅拌24小时。随后减压蒸去大部分四氢呋喃。剩余物加入100mL二氯甲烷，分液，水相用二氯甲烷提取3次，合并有机相，饱和氯化钠洗涤1次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤除去无机盐，滤液减压蒸馏除去溶剂得产物(yield：99％)。

    王浆酸的制备同实施例1。

    实施例3

    8-乙酰氧基辛醛的制备

    在一干燥充满氮气的装配有磁力搅拌、温度计、恒压滴液漏斗的250mL三口圆底烧瓶中依次加入溴乙醇丙酸酯(70.3mmol)，N-甲基-2-吡咯烷酮(0.352mol，基于溴乙醇丙酸酯的5当量)，无水四氢呋喃30mL，随后将体系温度升温至50℃，Li₂CuCl₄(4.22mmol，6mol％)，随后将其1，1-二甲氧基-6-己基溴化镁(基于溴乙醇丙酸酯1.1当量)转移至恒压滴液漏斗中。缓慢将1，1-二乙氧基-6-己基溴化镁滴加至体系中，剧烈搅拌，体系温度保持在50℃，约1h滴加完毕。滴加完毕之后体系在50℃保温0.5h，反应完毕之后，将10mL饱和氯化铵水溶液滴加入体系中，随后向体系中加入对甲苯磺酸0.5g。体系继续搅拌24小时。随后减压蒸去大部分四氢呋喃。剩余物加入100mL二氯甲烷，分液，水相用二氯甲烷提取3次，合并有机相，饱和氯化钠洗涤1次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤除去无机盐，滤液减压蒸馏除去溶剂得产物(yield：95％)。

    王浆酸的制备同实施例1。