高纯度叔丁醇镁的制备方法 技术领域：
本发明涉及药物化学。具体涉及高纯度叔丁醇镁的制备方法。
背景技术：
醇镁化合物是醇金属化合物的一种，它的分子结构为Mg(OR)2，R＝烷基。它是一种对水敏感的固体，主要应用于有机合成的选择性碱，无水体系中的中和剂，制备高纯度氧化镁的原料，化学中间体和聚烯烃的催化剂载体。由于二价金属镁离子可以和羰基形成稳定的螯合物，所以醇镁化合物比如甲醇镁可以作为选择性羰基凝聚剂。近年来随着金属醇盐溶胶-凝胶法的迅速发展，醇镁化合物也得到了多方面的应用，其潜在的应用前景亦引人注目。
甲醇镁可以通过镁和无水甲醇直接反应制备。更高级伯醇(C≥2的醇)的醇镁，如乙醇镁的合成，在一般条件下不能通过醇和金属镁直接反应得到，通常需要加入一定的催化剂(汞或碘，见US2287088，DE1230004)来加速反应或高温高压反应(约130℃，10atm，见DE2261386)。加入催化剂不仅使成本增高并且容易形成不易除去的有害杂质，以及造成环境污染和操作困难；而高温高压又增加了设备的成本，因而用直接合成法合成除甲醇镁外的醇镁化合物对于工业化生产有一定局限性。
众所周知，具支链的醇镁都不能通过醇和金属镁直接反应得到。
US6544446描述了一种制备醇镁的方法，由金属镁与异戊二烯反应生成双异戊二烯镁加合物，然后与醇反应得到高收率醇镁，实例给出了叔丁醇镁的制备方法。处理双异戊二烯镁加合物是危险的。
US2005159630描述了一种制备醇金属的方法，利用高级醇与低级醇金属的醇交换得到高级醇金属，其权利要求包含所有碱土金属，其中权利要求4包含叔丁醇，实施例未例举叔丁醇镁的制备。
本发明人在研究并重复US2005159630所描述的过程用于制备叔丁醇镁时，不能得到高纯度的叔丁醇镁，其中含有约30％的未被完全交换的甲醇镁。研究发现，叔丁醇镁在反应体系中的溶解度太低，导致醇交换反应过程生成的叔丁醇镁在反应混合物中很快饱和析出，裹夹了未反应的甲醇镁和未及时移走甲醇，这部分甲醇镁不再参与反应而一直残留在叔丁醇镁中，造成最终叔丁醇镁的纯度只能达到70％。
由Nataliya Ya.Turova等人编著的《THE CHEMISTRY OFMETALALKOXIDES》中提出一种叔丁醇锆的制备方法，利用醋酸叔丁酯与异丙醇锆的转移酯化反应得到叔丁醇锆。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，设计一种高纯度叔丁醇镁的制备方法。
本发明提供了一种高纯度叔丁醇镁的制备方法，采用低级烷基醇镁和叔丁醇酯为起始原料，叔丁醇酯与低级烷基醇镁在反应精馏(或蒸馏)条件下进行转移酯化反应，反应生成的低沸点酯通过精馏(或蒸馏)的方法从反应体系中移走，反应完成后，采用常规方法移去过量的叔丁醇酯，即得到高纯度叔丁醇镁。
本发明方法具体如下：在氮气保护下，将起始原料低级醇镁和叔丁醇酯按一定的摩尔比加入具有精馏(或蒸馏)装置的反应设备中，反应开始并达到平衡时，精馏(或蒸馏)塔顶温度接近反应副产低沸点酯的沸点，蒸出反应副产低沸点酯，当精馏(或蒸馏)的馏出物中不再含有低沸点酯时，反应完成，采用常规方法移走过量的叔丁醇酯，干燥后，得到几乎理论量产品，白色多孔状固体高纯度叔丁醇镁，纯度92％-98％。
本发明基于下列原理：
本发明人经过试验研究发现，用低级醇镁与叔丁醇酯间的转移酯化反应可以很方便地得到高纯度叔丁醇镁。反应式如下：
式中R为C1～C4的烷基，R1为C1～C4的烷酰基。
此反应为可逆反应，按照化学反应平衡一般原理，在反应过程中增加反应物的用量或及时移走产物都有利于反应趋于完全。
本发明所述低级烷基醇镁为C1～C4的醇镁，包括甲醇镁，乙醇镁，正丙醇镁，异丙醇镁，正丁醇镁，异丁醇镁，可以使用纯的固体醇镁或各种醇镁的混合物，也可以使用它们的醇溶液或悬混液。所述醇溶液或悬混液中的醇为C1～C4的烷基醇。作为特例，低级烷基醇镁还可以是其他合成方法得到的低纯度叔丁醇镁。低级烷基醇镁可以使用“一锅法”现制现用，或外购。
所述叔丁醇酯为叔丁醇的C1～C4低级脂肪酸酯，包括甲酸叔丁酯，乙酸叔丁酯，丙酸叔丁酯，丁酸叔丁酯，异丁酸叔丁酯。
叔丁醇酯与反应体系中所有低级醇总和(包含低级醇镁中的醇和溶剂的醇)的摩尔比不小于0.2∶1，当摩尔比小于0.2∶1，低级醇镁反应不充分，残留在产品中，影响产品纯度；合适的摩尔比是1～5∶1，可以更大，但不会对反应结果产生影响而且也不经济。
低级烷基醇镁与叔丁醇酯间的转移酯化反应是在具有精馏(或蒸馏)装置的反应设备进行，反应生成地低沸点酯能被及时移走。反应精馏(或蒸馏)可以采用高效的精馏装置，减少叔丁醇酯使用量；也可以是简单蒸馏，用大过量的叔丁醇酯带走反应生成的低沸点酯。
反应精馏(或蒸馏)过程的温度和压力依据起始原料和副产物低沸点酯不同物理性质而定，没有严格限制。
以下用实施例说明本发明，但实施例不代表权利要求所涵盖的全部范围。
具体实施方式：
实施例1
取1800g乙酸叔丁酯置于2000ml带搅拌的四口瓶中，反应瓶装置有内径15毫米高度800毫米的精密精馏柱，N2保护下加热至95℃，以15ml/min的滴加速率加入409g14.1％的甲醇镁甲醇溶液，一开始即出现白色沉淀。滴加完毕后釜温为95℃，塔顶馏出温度为57℃，此时设回流比为1。随着乙酸甲酯的逐渐蒸出和釜温的逐渐升高，塔顶馏出温度也随之升高，逐渐从57℃慢慢升至97℃，此时塔顶馏出液不含有乙酸甲酯，全部为乙酸叔丁酯。同时随着塔顶温度的逐渐升高将回流比调为5，最后调为20。当塔顶温度稳定在97℃较长一段时间后(1小时)，停止蒸馏，反应时间大约需要14小时。改精馏装置为减压浓缩装置，减压浓缩至干，得到100克白色多孔状固体叔丁醇镁，纯度94.5％。
实施例2
取600g乙酸叔丁酯置于1000ml带搅拌的四口瓶中，反应瓶装置有内径15毫米高度800毫米的精密精馏柱，N2保护下，加入50克固体甲醇镁，将悬混液加热至回流，全回流2小时，当塔顶温度为57℃时，此时设回流比为5。随着乙酸甲酯的逐渐蒸出，塔顶馏出温度也随之升高，逐渐从57℃慢慢升至97℃，此时塔顶馏出液不含有乙酸甲酯，全部为乙酸叔丁酯。同时随着塔顶温度的逐渐升高将回流比调为20。当塔顶温度稳定在97℃较长一段时间后(1小时)，停止蒸馏，反应时间大约需要8小时。改精馏装置为减压浓缩装置，减压浓缩至干，得到105克白色多孔状固体叔丁醇镁，纯度95.5％。
实施例3
取500g乙酸叔丁酯置于1000ml带搅拌的四口瓶中，反应瓶装置有内径15毫米高度800毫米的精密精馏柱，N2保护下，加入65克固体乙醇镁，将悬混液加热至回流，全回流2小时，当塔顶温度为77℃时，此时设回流比为10。随着乙酸乙酯的逐渐蒸出，塔顶馏出温度也随之升高，逐渐从77℃慢慢升至97℃，此时塔顶馏出液不含有乙酸乙酯，全部为乙酸叔丁酯。同时随着塔顶温度的逐渐升高将回流比调为20。当塔顶温度稳定在97℃较长一段时间后(1小时)，停止蒸馏，反应时间大约需要10小时。改精馏装置为减压浓缩装置，减压浓缩至干，得到100.5克白色多孔状固体叔丁醇镁，纯度93.5％。
实施例4
取600g乙酸叔丁酯置于1000ml带搅拌的四口瓶中，反应瓶装置有回流冷凝管，N2保护下，加入50克固体甲醇镁，将悬混液加热至回流，回流4小时后，改回流冷凝管为简单蒸馏冷凝管，边蒸馏边滴加500g乙酸叔丁酯，随着乙酸甲酯的逐渐蒸出，反应混合物温度也随之升高，慢慢升至97℃，此时塔顶馏出液不含有乙酸甲酯，全部为乙酸叔丁酯。反应时间需要15小时。直接减压浓缩至干，得到101克白色多孔状固体叔丁醇镁，纯度92％。
实施例5
按照实施例2，用甲酸叔丁酯代替乙酸叔丁酯，反应温度从32℃慢慢升至82℃，反应时间需要5小时。得到108克白色多孔状固体叔丁醇镁，纯度98％。
实施例6
按照实施例2，用外购的低纯度叔丁醇镁(叔丁醇镁50％wt，甲醇镁50％wt)代替甲醇镁，反应时间需要6小时。得到80克白色多孔状固体叔丁醇镁，纯度92％。