本发明涉及具有抗蛋白酶抑制活性并可用作药品的新苯甲酸酯类及其与酸形成的盐。 已知多种胍基苯甲酸衍生物具有抑制蛋白酶（包括凝血酶和血纤维蛋白溶酶）的作用，并可作为抗凝血剂。
但已知胍基苯甲酸的效果达不到实际要求，因此要求有效果更好的新化合物。
在本技术领域的这种状况下，本发明者进行了深入的研究，结果发现以下通式（Ⅰ）的新苯甲酸酯类具有极好的医疗效果：
式中R1和R2相同或不同，并代表氢原子或低级烷氧基;A代表一个单键、直链或支链低级亚烷基、低级亚烯基;R3和R4相同或不同，并代表氢原子或低级烷基;或R3与R4相连而一起形成低级亚烷基;R5代表式-X-（CO）n-Y的基团，其中X代表一个单键、直链或支链低级亚烷基或亚烯基;n是0或1;Y代表氢原子、环烷基、芳基、羟基、低级烷氧基、芳烷氧基、式的基团，其中R6和R7相同或不同，并代表氢原子，直链或支链低级烷基、芳基、低级酰基、烷氧羰基、芳烷羰基、烷氧羰基烷基、氨烷基、单烷氨基烷基、二烷氨基烷基，或相互连结而与邻近氮原子形成一个杂环，或形成含有一个与R4结合的杂原子的环。
所以，本发明提供式（Ⅰ）的苯甲酸酯类及其与酸形成的盐，它们可以用做有益的药品。
在本发明的化合物（Ⅰ）中，由R1和R2所代表的低级烷氧基最好具有1-6个碳原子，并包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等。这些基团最好是在苯基的3位或3位和5位上的取代基。由A代表的低级亚烷基或亚烯基最好是具有1-6个碳原子的直链或支链基团，其中亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、三亚甲基、亚丙基、亚乙烯基和亚丙烯基是最优选的。
R3和R4定义中的低级烷基最好具有1-6个碳原子。R3与R4结合所代表的低级亚烷基具有2-6个碳原子。该低级亚烷基与两个邻近氮原子形成的环的例子有咪唑烷、哌嗪、高哌嗪（homopiperazine）等。
在本发明的化合物（Ⅰ）中，当R5代表式-X-（CO）n-Y的基团时，X代表和上述的A同样的亚烷基、亚烯基、或代表一个单键。Y代表的环烷基最好具有3-8个碳原子，其中环己基是最优选的。芳基可以是可带有取代基的苯基或萘基。低级烷氧基可以是R1和R2所代表的基团。芳烷氧基最好是苯甲氧基。当Y代表时，R6和R7各自独立地代表低级烷基、酰基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、烷氧羰烷基、氨烷基、单烷氨烷基、二烷氨烷基，其中烷基或烷基部分最好具有1-6个碳原子。芳基最好是前述的基团。R6、R7与邻近氮原子结合所形成的杂环有，例如：吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、高哌嗪等。这些杂环可带有取代基。取代基的例子包括低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧羰基、桥氧基等。
R4和R5同邻近氮原子所形成的含有一个杂原子的环的例子包括哌啶、吗啉等。
本发明的化合物（Ⅰ）可按照例如以下任一方法制备。
方法（1）使以下式（Ⅱ）的对硝基苯甲酸或其易反应的衍生物与通式（Ⅲ）的化合物或其易反应的衍生物反应，
式（Ⅲ）中R1、R2、R3、R4和A分别具有和前述相同的含义，从而得到通式（Ⅳ）的化合物
式中R1、R2、R3、R4、R5和A分别具有和前述同样的含义。随后把化合物（Ⅳ）还原，以将硝基转变为氨基，接着进行胍基化而得到化合物（Ⅰ）。
方法（2）使以下式（Ⅴ）的对胍基苯甲酸或其易反应的衍生物与化合物（Ⅲ）或其易反应的衍生物反应。
上述方法中的起始化合物（Ⅲ）例如可以按下述方法制备，该方法包括：使式（Ⅶ）化合物
（式中Z代表卤原子或磺基，R5的含义和前述相同）与式（Ⅵ）化合物反应，
式中R3和R4分别具有和前述相同的含义，随后进一步与通式（Ⅷ）的羧酸或其易反应的衍生物反应，
式中W代表氢原子或羟基保护基，R1、R2和A分别具有和前述相同的含义，如果需要，随后除去保护基。
化合物（Ⅴ）例如可以这样制备：使氨基氰与对氨基苯甲酸反应或与将对氨基苯甲酸的羧基保护起来所得到的化合物反应，然后在需要时把保护基除去。
羧酸（Ⅱ）或（Ⅴ）与酚（Ⅲ）之间的反应可根据普通的脱水缩合反应来进行。更准确地说，已知有如下几种方法，包括：方法（a）：使游离羧酸或其与酸形成的盐与酚或其与酸形成的盐在催化剂或缩合剂存在下反应;方法（b）：使羧酸的易反应衍生物与酚反应;以及方法（c）：使游离羧酸与酚的易反应衍生物反应。
方法（a）中所用催化剂的例子有：酸催化剂，如硫酸、氢氯酸、对甲苯磺酸、磷酰氯、多聚磷酸、三氟化硼等。缩合剂的例子有：二苯基磷酰叠氮、二环己基碳二亚胺、N，N′-二琥珀酰亚胺基氨基甲酸盐（酯）（N，N′-disuccinimidylcarba-mate）、N，N′-羰基二咪唑、1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳化二亚胺、二甲基甲酰胺缩二新戊醇、二甲基甲酰胺缩二乙醇、N，N-二甲基氨基磷酰氯、二氯磷酸苯酯等。碱性催化剂如二甲氨基吡啶、吡咯烷酮、吡啶等可以和上述缩合剂一同使用。
反应条件取决于催化剂或缩合剂类型。例如，使用二环己基碳二亚胺作为缩合剂时，是在一种溶剂中使羧酸（Ⅱ）或（Ⅴ）与二环己基碳二亚胺反应，然后将其加到酚（Ⅲ）的溶液中，接着在存在或不存在碱的条件下，在-30～100℃温度下搅拌几小时到若干天以完成反应。
用于此用途的溶剂可以是普通的有机溶剂，例如，有吡啶、二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、苯、乙醚、二氧六环、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、二甲亚砜和水。碱的例子有三乙胺、二异丙基乙胺、二叔丁胺、二甲氨基吡啶、吡咯烷并吡啶、N-甲基吗啉、1，8-二氮杂二环〔5.4.0〕十一碳-7-烯等。
方法（b）中所用羧酸（Ⅱ）或（Ⅴ）的易反应衍生物的例子有：酰卤，如酰氯、酰溴等;酸酐;与三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、异丁氧基甲酸等形成的混酐;以及鎓盐，如碘化2-溴-1-吡啶鎓、2-氯-3，5-二硝基吡啶、碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓等;以及活泼酯，如对硝基苯酯、N-O-琥珀酰亚胺酯等。
反应条件取决于易反应衍生物的类型。例如采用酰氯时，酰氯与酚（Ⅲ）之间的反应是在碱存在或不存在下，在0-100℃搅拌几小时到若干天的条件下完成的。
反应中使用的溶剂的例子有：氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、苯、乙酸乙酯、四氯呋喃、二氧六环、吡啶、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜等。碱的例子有：三乙胺、二异丙乙胺、二叔丁胺、吡啶、二甲氨基吡啶、吡咯烷并吡啶、N-甲基吗啉、1，8-二氮杂二环〔5.4.0〕十一碳-7-烯等。
方法（c）中所用酚（Ⅲ）的易反应衍生物可以是该酚的三氟乙酸酯或下式化合物：
式中各Ⅲ′代表式（Ⅲ）化合物的羟基。
方法（1）中还原化合物（Ⅳ）的硝基为氨基的方法可以是催化还原法、在酸性溶液中使用金属如铁或锌的还原法、采用金属氢化物如氢化铝锂或硼氢化钠的还原法以及使用还原剂如亚硫酸氢盐、硫酸亚铁和氨水、锌和水、锌和氢氧化钠、氨水和硫化氢等方法。在这些方法中，最优选的是催化还原法。
用于催化还原的催化剂的例子有：铂、阮内镍、铂炭、钯炭、铑-铝、硫化铂-炭等等。
该反应是在溶剂中进行的，在催化剂的存在及常温常压下，通氢气几分钟到几十小时。增加温度及压力可加快反应。氢源除氢气外，还可以是甲酸、甲酸铵等。溶剂例子有：乙酸、甲醇、乙醇、二氧六环、二甲基甲酰胺、水等。
所得氨基化合物的胍基化可以通过使该化合物与氨基氰或3，5-二甲基-1-脒基吡唑反应。使用氨基氰时，是在盐酸酸性条件下使氨基氰与该氨基化合物在0～100℃反应1-30小时。溶剂的例子有水、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、二甲亚砜、二甲基甲酰胺等。
需要时，可用普通方法将如此制得的本发明化合物（Ⅰ）转变为与酸形成的盐。酸的例子有无机酸，如硫酸、盐酸、硝酸、磷酸、氢溴酸等;有机酸，如乙酸、乳酸、丁二酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸等。
用有代表性的本发明的化合物（Ⅰ）进行了酶抑制活性、抗凝血活性以及毒性等方面的试验，结果如下所述。
（1）胰蛋白酶抑制活性
在0.1毫升待测化合物的二甲亚砜溶液中，加入0.3毫升含有10mM氯化钙的0.1M Tris-HCl缓冲溶液（pH8.0）和0.1毫升浓度为50毫微克/毫升的胰蛋白酶溶于该缓冲溶液中的溶液，随后在37℃培养10分钟。然后（加入）5微升10mM的Boc-Phe-Ser-Arg-MCA（叔丁氧羰基-苯丙-丝-精-一元羧酸）二甲基甲酰胺溶液，接着在37℃反应30分钟，再加入0.5毫升10%的乙酸溶液使反应停止。用荧光计（荧光计650-40，Hitachi有限公司生产）在380毫微米激发波长、460毫微米的荧光波长以及2毫米狭缝宽度条件下测定生成的7-氨基-4-甲基香豆素的荧光。
各待测化合物的抑制率按下式计算：
抑制率＝ (（E-S）-（T-S）)/(E-S) ×100
式中T代表“试验样品+酶+底物”的测定值，E代表“酶+底物”的测定值，S代表“底物”的测定值。
根据上式，计算出试验化合物抑制效果为50%时的浓度，结果如表1所示。
（2）凝血酶抑制活性
向0.1毫升各待测化合物的二甲亚砜溶液内加入0.3毫升0.1M的磷酸盐缓冲溶液（pH7.4）和0.1毫升凝血酶在以上缓冲溶液中的溶液，后一溶液中每毫升缓冲溶液含100毫单位（mu）凝血酶，然后在37℃培养10分钟。在溶液中加入5毫升10mM的Boc-Val-Pro-Arg-MCA二甲基甲酰胺溶液，在37℃反应30分钟。然后计算抑制率，计算法和对胰蛋白酶所用的类似。各被测化合物的50%抑制率如表1所示。
（3）抗凝血活性
把被测化合物溶于生理盐水中，制备浓度为1×10-4M的溶液，然后用冰将其冷却。于0.05毫升如此制得的溶液中加入0.5毫升大鼠血液，接着用血栓弹力描记仪（Hellige公司制造）对所得溶液进行测定。由所得到的血栓弹力图定出血凝时间（r+k值）。结果如表1所示。
（4）急性毒性
通过给小鼠静脉给药测定急性毒性（LD50），结果如表2所示。
表1
被测化合物 50%抑制浓度（M） 血液凝固时间
（实施例号） 胰蛋白酶 凝血酶 （分钟）
2 2×10-82×10-726.7±3.3
6 6×10-94×10-715.3±3.1
7 7×10-94×10-79.7±0.3
8 7×10-84×10-6-
9 1×10-84×10-718.5
10 2×10-84×10-710
11 4×10-79×10-6-
12 1×10-84×10-714.5
13 2×10-82×10-721 ±3.9
14 1×10-73×10-69.8
22 4×10-83×10-720.5±0.8
25 2×10-81×10-718.8±1.2
27 4×10-85×10-719.2±2.3
29 3×10-82×10-734.8±5.5
30 3×10-82×10-716.5±1.6
33 2×10-81×10-732±2.5
34 1×10-83×10-741.3±3.9
37 4×10-88×10-846.5±4.5
38 3×10-81×10-734.2±1.6
对照化合物A＊） 5×10-83×10-69.8±0.6
对照化合物B＊＊） 4×10-73×10-69.8±1.6
表2
被测化合物 LD50
（实施例号） （毫克/千克）
2 150-200
6 150-200
7 100-150
8 25-50
9 150-200
10 150-200
11 50-100
12 100-150
13 50-100
14 50-100
对照化合物A 280
对照化合物B 313
由以上结果显而易见，本发明的化合物（Ⅰ）具有强抗胰蛋白酶活性，强抗凝血酶活性以及强的抗凝血活性，同时低毒，因此可用做治疗胰腺炎和播散性血管内凝固（DIC）的药物。
本发明化合物（Ⅰ）作药用时，它们可以与稳定赋形剂、载体、稀释剂等一起制成片剂、胶囊、粉剂和注射剂，并可口服或非肠胃道给药。
通过实施例可以更具体地说明本发明。
实施例1
制备4-胍基苯甲酸4-〔4-（氨基甲酰甲基）哌嗪羰甲基〕苯酯·二盐酸盐：
（a）把386毫克1-氨基甲酰甲基-4-（4-羟苯基）乙酰哌嗪和0.24毫升三乙胺悬浮于5毫升氯仿中，于悬浮液内加入310毫克4-硝基苯甲酰氯，然后室温搅拌过夜。减压浓缩反应液，（残余物中）加入水，过滤收集所得结晶，然后用水和乙醚洗，干燥之。所得产物用氯仿-甲醇-乙醚重结晶，得540毫克（产率91.9%）4-硝基苯甲酸4-〔4-（氨基甲酰甲基）哌嗪羰甲基〕苯酯，浅黄色晶体，熔点192-196℃。
IR（KBr）：Cm-1
1730，1679，1641，1515，1275
1H-NMR（DMSO-d6）：δ
2.40～2.64（4H，m，）
2.94（2H，s，CH2CONH2）
3.54～3.74（4H，m，）
3.78（2H，s，）
6.98～7.88（6H，m，，CONH2）
8.44（4H，s，）
（b）把520毫克（a）中所得硝基化合物溶于5毫升乙酸中，溶液中加入100毫克10%的钯炭，然后在室温下进行1.5小时催化还原。
反应完成后，滤掉催化剂，在减压下进行浓缩，残余物中加入乙醚，收集所得结晶，得410毫克（产率84.8%）4-氨基苯甲酸4-〔4-（氨基甲酰甲基）哌嗪羰甲基〕苯酯无色晶体，熔点235～237℃。
IR（KBr）：cm-1
3320，1708，1687，1646，1628，1595，1278，1194，1161
1H-NMR（DMSO-d6）：δ
2.24～2.56（4H，m，）
2.88（2H，s，-CH2-CONH2）
3.44～3.64（4H，m，）
3.75（2H，s，）
6.16（2H，br.s，）
6.68（2H，d，）
7.10～7.42（6H，m，，CONH2）
7.85（2H，d，）
（c）把396毫克（b）中得到的氨基化合物溶于1.5毫升2N盐酸中，于溶液中加入420毫克氨基氰，在50℃搅拌5小时。
减压浓缩反应液，（残余物内）加入丙酮，然后收集油状物，并在Sephadex LH-20柱上进行色谱分离，用甲醇洗脱。收集含目的产物的各个部分，减压浓缩之，（残余物内）加入乙腈。过滤收集所得结晶，用甲醇-乙腈重结晶，得199毫克（产率38.9%）目的产物的二盐酸盐无色晶体，熔点218～220℃（分解）。
IR（KBr）：cm-1
3354，1713，1673，1641，1593，1568，1264，1137
1H-NMR（DMSO-d6）：δ
3.12～3.62（10H，m，N-CH2×5）
3.86（2H，s，）
7.20～7.60（6H，m，）
7.75（1H，br.s，-CONH）
8.05（4H，br.s，）
8.14～8.32（3H，m，-CONH，）
10.88（1H，s）
实施例2
制备4-胍基苯甲酸4-〔4-（氨基甲酰甲基）哌嗪羰基〕苯酯·二盐酸盐：
把7.54克4-胍基苯甲酸二盐酸盐和7.23克二环己基碳二亚胺加到100毫升吡啶中，然后在冰冷却条件下搅拌1.5小时（反应液A）。
把10.5克1-氨基甲酰甲基-4-（4-羟苯甲酰）哌嗪盐酸盐和0.43克4-二甲氨基吡啶溶于210毫升水中，在冰冷却条件以及搅拌下，于该溶液中滴加反应液A。滴加完成后，在冰冷却条件下将反应液搅拌1小时，然后进一步室温搅拌过夜。在冰冷却条件下于所得反应液内滴加新鲜的反应液A并搅拌过夜。
滤去反应液中的不溶物，减压浓缩滤液，（残余物中）加入125毫升水，滤除不溶物。然后在所得滤液中加入8.8克碳酸氢钠，再加入350毫升饱和碳酸氢钠水溶液，随后放置1小时。过滤收集所得结晶，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐溶液、水、丙酮和乙醚洗，从而得到13.9克（产率82.1%）所要的碳酸盐。
把该碳酸盐悬浮在100毫升甲醇中，（于悬浮液内）加入9.7毫升6NHCl/二氧六环，再加入70毫升二氧六环。过滤收集所得晶体，用丙酮及水洗，用甲醇重结晶，从而得到10.58克所要的二盐酸盐，熔点185-189℃。
溶解度：超过10%（pH3.57）
IR（KBr）：cm-1
3300，1726，1669，1602，1570，1264，1206
1H-NMR（DMSO-d6）：δ
3.28-3.52（8H，br.，）
3.95（2H，br.，
7.37～7.61（6H，m）
7.73（1H，br.s，CONH）
7.94（4H，br.s，）
8.12（1H，br.s，CONH）
8.15～8.19（2H，d，）
10.66（1H，s，）
无素分析：
按C21H24N6O42HCl
C H N
计算（%）：50.71 5.26 16.89
实测（%）：50.46 5.34 16.65
实施例3-38
根据实施例1或2的一般方法，可制得下面的化合物。
实施例3
4-胍基苯甲酸4-〔2-（4-氨基甲酰甲基）哌嗪羰乙烯基〕苯酯二盐酸盐：
熔点：225-227℃（分解）
IR（KBr）：cm-1
3348，1717，1683，1645，1598，1569，1271，1204
1H-NMR（DMSO-d6）：δ
3.14～3.74（10H，br.N-CH2×5）
，CH＝CH，CONH）
7.84～8.34（9H，m，
实施例4
4-胍基苯甲酸4-〔4-（二甲氨羰甲基）哌嗪羰基〕苯酯二盐酸盐：
无色粉末
IR（KBr）：cm-1
3349，1729，1630，1621，1565，1260，1200
1H-NMR（DMSO-d6）：δ
2.55（6H，d，2CH3）
3.20～4.06（10H，br.N-CH2×5）
7.40～7.70（6H，m，
8.05（4H，br.s，
8.23（2H，d，）
10.89（1H，s）
实施例5
4-胍基苯甲酸4-〔2-〔4-氨基甲酰甲基）哌嗪羰基〕乙基〕苯酯二盐酸盐。
无色粉末
IR（KBr）：cm-1
3348，1723，1673，1624，1600，1567，1271，1196
1H-NMR（DMSO-d6）：δ
2.90～3.65（14H，m，N-CH2×5，CH2-CH2）
7.14～7.61（7H，m，，CONH）
7.76（1H，br.s，CONH）
8.03（4H，br.s，）
8.23（2H，d，
10.78（1H，s，）
实施例6
4-胍基苯甲酸4-〔4-吗啉代羰甲基）哌嗪羰基〕苯酯二盐酸盐：
无色粉末
IR（KBr）：cm-1
3364，1728，1633，1600，1568，1430，1268，1202
1H-NMR（DMSO-d6）：δ
3.30-4.40（16H，m，）
4.55（2H，s，CH2CO）
7.40-7.78（6H，m）
8.08（4H，br.s，）
8.25（2H，d，）
10.95（1H，s，）
实施例7
4-胍基苯甲酸4-〔4-吡咯烷羰甲基）哌嗪羰基〕苯酯二盐酸盐：
无色粉末
IR（KBr）：cm-1
3350，1729，1631，1601，1565，1260，1200
1H-NMR（DMSO-d6）：δ
1.70～2.14（4H，br.，）
3.20～4.20（14H，br.N-CH2×7）
7.38～7.80（6H，m，）
8.00～8.38（6H，m，）
11.04（1H，s，）
实施例8
4-胍基苯甲酸4-〔2-（4-异丙基哌嗪羰基）乙烯基〕-3-甲氧苯酯二盐酸盐：
熔点：224-229℃（分解）
IR（KBr）：cm-1
3367，1727，1671，1642，1599，1234
1H-NMR（DMSO-d6）：δ
1.36（6H，d，）
3.00～3.74（9H，br.N-CH2×4，N-CH）
3.88（3H，s，OCH3）
7.26～7.80（7H，m，
，-CH＝CH-）
8.00（4H，br.s，）
7.22（2H，d，）
10.72（1H，s，）
实施例9
4-胍基苯甲酸4-〔4-（异丙氨基甲酰甲基）哌嗪羰基〕苯酯二盐酸盐：
无色粉末
IR（KBr）：cm-1
3321，1726，1664，1618，1562，1260，1200
1H-NMR（DMSO-d6）：δ
1.10（6H，d，）
3.20～4.18（11H，br.N-CH2×5，N-CH）
7.28～7.68（6H，m，）
7.86～8.24（6H，m，
8.64～8.80（1H，br.-CONH-）
10.86（1H，s，
实施例10
4-胍基苯甲酸4-〔4-（乙氧羰甲基）哌嗪羰基〕苯酯二盐酸盐：
无色粉末
IR（KBr）：cm-1
3353，1734，1671，1623，1600，1566，1263，1201
1H-NMR（DMSO-d6）：δ
1.46（3H，t，-CH2-CH3）
3.30～4.10（10H，m，N-CH2×5）
4.24（2H，q，-CH2-CH3）
7.34～7.66（6H，m，
7.90～8.26（6H，m）
10.84（1H，s，）
实施例11
4-胍基苯甲酸4-（4-异丙基哌嗪羰基）-3，5-二甲氧基苯酯二盐酸盐：
熔点：197-199℃（分解）
IR（KBr）：cm-1
3362，1723，1625，1598，1125
1H-NMR（CD3OD）：δ
1.44（6H，d，）
3.12～3.80（9H，m，N-CH2×4，N-CH）
3.82（6H，s，OCH3x 2）
6.88（2H，s，）
7.42（2H，d，）
8.18（2H，d，）
实施例12
4-胍基苯甲酸4-〔4-（哌嗪羰甲基）嗪羰基〕苯酯二盐酸盐：
无色粉末
IR（KBr）：cm-1
3365，1729，1633，1586，1259，1202
1H-NMR（DMSO-d6）：δ
1.32～1.80（6H，br.）
3.20～4.14（14H，br.N-CH2×7）
7.38～7.74（6H，m，）
7.94～8.32（6H，m，）
10.94（1H，s，）
实施例13
4-胍基苯甲酸4-（4-异丙基哌嗪羰基）苯酯二盐酸盐：
熔点223-225℃
IR（KBr）：cm-1
3500-2900，1725，1600，1260
1H-NMR（DMSO-d6）：δ
1.33（6H，d，）
3.04～3.80（9H，br.N-CH2×4，N-CH）
7.30～7.68（6H，m，）
7.93（4H，br.s，）
8.15（2H，d，）
10.73（1H，s，）
实施例14
4-胍基苯甲酸4-（4-异丙基哌嗪羰基）-3-甲氧基苯酯二盐酸盐：
无色粉末
IR（KBr）：cm-1
3500-2800，1727，1670，1595，1254
1H-NMR（DMSO-d6）：δ
1.32（6H，d，）
3.00～3.88（12H，m，N-CH2×4，N-CH，OCH3）
7.00～7.48（5H，m）
7.81～8.00（4H，br.，）
8.08（2H，d，）
10.72（1H，s，
实施例15
4-胍基苯甲酸4-〔4-（2-异丙氨羰乙基）哌嗪羰基〕苯酯二盐酸盐：
熔点：155-158℃（分解）
IR（KBr）：cm-1
3305，1731，1640，1599，1508，1454，1428，1257，1199
1H-NMR（DMSO-d6）：δ
1.06（6H，d，）
2.60-2.70（2H，m，-CH2-CO）
3.0-3.60（10H，m，）
3.74-3.84（1H，m，-CH-）
7.40（2H，d，）
7.45（2H，d，）
7.60（2H，d，
7.84（4H，br.s，）
8.04-8.12（1H，m，-CO-NH-）
8.17（2H，d，）
10.40（1H，s，）
实施例16
4-胍基苯甲酸4-〔4-（2-氧代吡咯烷羰甲基）哌嗪羰基〕苯酯二盐酸盐：
熔点：196-198℃（分解）
IR（KBr）：cm-1
3351，1729，1673，1600，1565，1529，1199
1H-NMR（DMSO-d6）：δ
1.90-2.24（2H，m，）
2.50-2.76（2H，t，）
3.30-4.10（10H，m，）
4.62（2H，s，-CH2CO-）
7.36-7.76（6H，m，）
8.08（4H，br.s，）
8.24（2H，d，）
11.18（1H，s，）
实施例17
4-胍基苯甲酸4-〔4-（2-甲氧羰基吡咯烷羰甲基）哌嗪羰基〕苯酯二盐酸盐：
熔点：193-195℃（分解）
IR（KBr）：cm-1
3320，1728，1618，1600，1564，1431，1256，1196，1161
1H-NMR（DMSO-d6）：δ
1.70-2.30（4H，m，）
2.95（2H，br.s，）
3.26-3.90（13H，m，N-CH2x 5，CH3）
4.68-4.88（1H，m，CH）
7.35-7.72（6H，m，）
8.02（4H，br.s，）
8.24（2H，d，）
10.88（1H，s，）
实施例18
4-胍基苯甲酸4-〔4-（4-甲基哌啶子基羰甲基）哌嗪羰基〕苯酯二盐酸盐：
浅黄色粉末
IR（KBr）：cm-1
3353，1732，1634，1600，1566，1259，1200
1H-NMR（DMSO-d6）：δ
0.91（3H，d，）
1.09（2H，m，-CH2-）
1.66（3H，m，-CH2-，）
2.63（1H，t，）
3.03（1H，t，）
3.37（6H，br.s，-CH2CO，
3.66（3H，m，）
4.31（3H，m，）
7.31-7.60（6H，m，）
7.97（4H，br.s，
8.17（2H，d，）
10.77（1H，s，）
实施例19
4-胍基苯甲酸4-〔4-（乙氧羰甲氨基甲酰甲基）哌嗪羰基〕苯酯二盐酸盐：
浅黄色粉末
IR（KBr）：cm-1
3326，1731，1672，1621，1598，1557，1258，1199
1H-NMR（DMSO-d6）：δ
1.49（3H，t，-CH2-CH3）
3.40（10H，m，）
3.97（2H，d，-NHCH2-）
4.14（2H，q，-CH2-CH3）
7.31-7.66（6H，m，）
8.20（2H，d，）
7.94（4H，br.s，）
9.17（1H，br.s，-CONHCH2-）
10.69（1H，s，）
实施例20
4-胍基苯甲酸4-〔4-苯基氨甲酰甲基哌嗪羰基〕苯酯二盐酸盐：
无色粉末
IR（KBr）：cm-1
3303，3171，1725，1669，1596，1433，1255，1198
1H-NMR（DMSO-d6）：δ
3.30-3.60（4H，m，）
3.66-4.06（4H，m，）
4.28（2H，br.s，-CH2CO-）
7.14-7.80（6H，m，）
8.08（4H，br.s，）
8.26（2H，d，）
10.90（1H，s，）
11.12（1H，br.s，-CONH-）
实施例21
4-胍基苯甲酸4-〔4-（1-氨基甲酰乙基）哌嗪羰基〕苯酯二盐酸盐：
无色粉末
IR（KBr）：cm-1
3375，3178，1728，1675，1622，1602，1567，1462，1436，1251，1201
1H-NMR（DMSO-d6）：δ
1.47-1.50（3H，d，-CH3）
3.10-3.80（8H，m，）
3.96（1H，m，）
7.37-7.48（4H，m，）
7.58-7.63（2H，d，）
7.80（1H，br.s，CONH）
7.96（4H，br.s，）
8.15-8.19（2H，d，）
8.26（1H，br.s，CONH）
10.75（1H，s，）
实施例22
4-胍基苯甲酸4-〔4-〔1-（2-二甲氨乙氨基甲酰）乙基〕哌嗪羰基〕苯酯二盐酸盐：
粉末
IR（KBr）：cm-1
3367，1726，1667，1600，1565，1461，1261，1200
1H-NMR（DMSO-d6）：δ
1.20-1.50（3H，m，-CH-CH3）
2.80（6H，s，N-CH3x 2）
3.08-4.10（12H，m，N-CH2x 6）
7.32-7.70（6H，m，）
8.02（4H，br.s，）
8.22（2H，d，）
8.80-9.20（1H，m，-CONH-）
10.82（1H，br.s，）
实施例23
4-胍基苯甲酸4-〔4-（2-氨乙基）哌嗪羰基〕苯酯三盐酸盐：
浅褐色粉末
IR（KBr）：cm-1
3387，1726，1669，1600，1568，1458，1262，1201
1H-NMR（DMSO-d6）：δ
2.60-3.20（7H，m，CH2CH2NH+3）
3.44-3.80（8H，m，）
7.30-7.68（6H，m，）
8.00（4H，br.s，）
8.22（2H，d，）
10.10-10.90（1H，m，）
实施例24
4-胍基苯甲酸4-〔4-（2-乙酰氨基乙基）哌嗪羰基〕苯酯二盐酸盐：
粉末
IR（KBr）：cm-1
3360，1729，1622，1600，1565，1429，1263，1201
1H-NMR（DMSO-d6）：δ
1.92（3H，s，-CH3）
2.90-3.80（12H，m，-N-CH2-CH2-N- x 3）
7.28-7.64（6H，m，）
7.98（4H，br.s，）
8.10（2H，d，）
8.14（1H，br.s，-NHCO）
10.66（1H，s，）
实施例25
4-胍基苯甲酸4-〔4-（2-苄氧羰氨基乙基）哌嗪羰基〕苯酯二盐酸盐：
熔点：183-185℃（分解）
IR（KBr）：cm-1
3307，1726，1670，1630，1600，1568，1262，1202
1H-NMR（DMSO-d6）：δ
3.00-3.23（4H，m，-N-CH2-CH2-NH-）
3.24-3.70（8H，m，）
5.04（2H，s，-COOCH2-）
7.24-7.64（6H，m，）
7.98（4H，br.s，
8.10（2H，d，）
10.66（1H，s，）
11.42（1H，br.s，NHCO）
实施例26
4-胍基苯甲酸4-〔4-（2-二甲氨乙基）哌嗪羰基〕苯酯三盐酸盐：
熔点：202-204℃
IR（KBr）：cm-1
3395，1719，1677，1622，1598，1565，1267，1200
1H-NMR（DMSO-d6）：δ
2.70（2H，m，）
2.78（6H，s，
3.20（2H，m，
3.30-3.80（8H，m，）
7.35-7.55（6H，m，）
7.95（4H，br.s，）
8.19（2H，d，）
10.72（1H，br.s，）
实施例27
4-〔〔4-（4-胍基苯甲酰氧基）苯甲酰〕哌嗪基〕乙酸盐二盐酸盐：
无色粉末
IR（KBr）：cm-1
3373，1728，1672，1620，1600，1566，1431，1261，1200
1H-NMR（DMSO-d6）：δ
3.28-3.60（4H，m，）
3.72-4.02（4H，m，）
4.20（2H，br.s，-CH2COOH）
7.36-7.78（6H，m，）
8.04（4H，br.s，）
8.24（2H，d，）
10.86（1H，s，）
实施例28
4-胍基苯甲酸4-〔4-苄氧羰甲基哌嗪羰基）苯酯二盐酸盐：浅褐色粉末
IR（KBr）：cm-1
3381，1735，1671，1626，1600，1264，1201
1H-NMR（DMSO-d6）：δ
3.20-3.52（4H，m，）
3.64-4.04（4H，m，）
4.28（2H，s，CH2CO），5.30（2H，s，OCH2）
7.36-7.74（11H，m，
8.02（4H，br.s，
8.24（2H，d，）
10.82（1H，s，
实施例29
4-胍基苯甲酸4-哌嗪羰苯酯二盐酸盐：
熔点：200-226℃（分解）
IR（KBr）：cm-1
3364，1728，1672，1617，1600，1565，1434，1264，1201
1H-NMR（DMSO-d6）：δ
3.04-3.50（5H，m，
3.64-3.90（4H，
7.36-7.72（6H，m，）
7.96（4H，br.s，
8.22（2H，d，
10.00（1H，br.s，
实施例30
4-胍基苯甲酸4-（4-甲基哌嗪羰基）苯酯二盐酸盐：
熔点：197-199℃（分解）
IR（KBr）：cm-1
3348，1738，1673，1662，1599，1505，1261，1200，1175
1H-NMR（DMSO-d6）：δ
2.76（3H，s，-CH3）
3.12-3.40（4H，m，）
3.60-4.08（4H，m）
7.38-7.72（6H，m，）
8.02（4H，br.s，）
8.24（2H，d，
10.84（1H，br.s，
实施例31
4-胍基苯甲酸4-〔4-（环己甲基）哌嗪羰基）苯酯碳酸盐：
无色粉末
IR（KBr）：cm-1
3326，2909，1726，1691，1624，1604，1566，1259，1199
1H-NMR（DMSO-d6）：δ
0.60-1.84（11H，m，）
2.14（2H，d，）
2.26-2.48（4H，m，）
3.40-3.70（4H，m，）
5.60（4H，br.s，）
6.96（2H，d，）
7.42（4H，q，）
7.98（2H，d，）
实施例32
4-胍基苯甲酸4-（4-苄基哌嗪羰基）苯酯二盐酸盐：
熔点：202-210℃（分解）
IR（KBr）：cm-1
3377，1731，1673，1622，1601，1508，1454，1261，1201
1H-NMR（DMSO-d6）：δ
3.00-3.70（8H，m，）
4.35（2H，br.s，）
7.36-7.80（11H，m，）
8.00（4H，br.s，）
8.24（2H，d，）
10.80（1H，s，）
实施例33
4-胍基苯甲酸4-（4-氨基甲酰甲基哌嗪羰基）苯酯二盐酸盐：
熔点：217-220℃（分解）
IR（KBr）：cm-1
3315，1722，1679，1623，1599，1275，1195
1H-NMR（DMSO-d6）：δ
1.30-1.90（2H，m，）
3.20-3.80（8H，m，）
4.00（2H，m，N-CH2-CO）
7.39（2H，d，）
7.45（2H，d，）
7.58（2H，d，）
7.71（1H，s，-CONH）
7.94（4H，br.s，）
8.11（1H，s，-CONH）
8.17（2H，d，）
10.70（1H，s，）
实施例34
4-胍基苯甲酸4-（2-二甲氨乙氨基羰基）苯酯二盐酸盐：
熔点：217-222℃（分解）
IR（KBr）：cm-1
3256，2974，1725，1680，1627，1601，1559，1256，1209
1H-NMR（DMSO-d6）：δ
2.83（6H，s，）
3.20-3.35（2H，m，）
3.60-3.75（2H，m，NH-CH2-CH2）
7.41（2H，d，）
7.45（2H，d，）
7.94（4H，s，）
8.07（2H，d，）
8.17（2H，d，）
9.03（1H，m，-CONH）
10.67（1H，s，）
实施例35
4-胍基苯甲酸4-（2-哌啶子基乙氨基甲酰基）苯酯二盐酸盐：
熔点：207-209℃
IR（KBr）：cm-1
3260，1728，1652，1576，1500，1266
1H-NMR（DMSO-d6）：δ
1.30-2.00（6H，m，）
2.72-3.86（8H，m，）
7.38-7.60（4H，m，）
7.98（4H，br.s，）
8.08-8.32（4H，m，）
9.06-9.24（1H，m，CONH）
10.72（1H，m，）
实施例36
4-胍基苯甲酸4-（2-吗啉代乙氨基甲酰基）苯酯二盐酸盐：
熔点：240-243℃
IR（KBr）：cm-1
3374，1730，1652，1630，1575，1268，1167
1H-NMR（DMSO-d6）：δ
3.00-4.12（12H，m，）
7.40-7.60（4H，q，）
8.04（4H，br.s，）
8.14-8.36（4H，q，）
9.08-9.30（1H，m，CONH）
10.84（1H，s，）
实施例37
4-胍基苯甲酸4-（N，N，N-三甲基乙二氨羰基）苯酯二盐酸盐：
熔点：229-231℃
IR（KBr）：cm-1
3430，3340，1721，1686，1616，1600，1533，1260，1206
1H-NMR（DMSO-d6）：δ
2.84（6H，s，）
3.02（3H，s，）
3.28-3.52（2H，m，）
3.72-4.00（2H，m，
7.36-7.84（6H，m，）
8.04（4H，br.s，）
8.26（2H，d，
11.08（1H，br.s，
实施例38
4-胍基苯甲酸4-〔（N-氨基甲酰甲基-N，N′-二甲基乙二氨基）羰基〕苯酯二盐酸盐：
熔点：245-249℃（分解）
IR（KBr）：cm-1
3142，1724，1685，1615，1564，1258，1207
1H-NMR[D2O-CD3OH（1∶3）]：δ
3.14（6H，s，CH3x 2）
3.58（2H，br.s，
4.00（2H，br.s，
4.16（2H，s，-CH2CONH2）
7.34-7.74（6H，m，）
8.30（2H，d，）