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一种新型抗高血压化合物的光学对映体的制备
    【技术领域】

    本发明属于化学合成领域，具体涉及一种1‑[4‑(2‑甲氧基乙基)苯氧基]‑3‑[[2‑(2‑甲氧基苯氧基)乙基]胺基]‑2‑丙醇的光学对映体的制备方法。

    背景技术

    药理实验证明(±)1‑[4‑(2‑甲氧基乙基)苯氧基]‑3‑[[2‑(2‑甲氧基苯氧基)乙基]胺基]‑2‑丙醇可以选择性阻断肾上腺素的α受体和β受体，对β₁、β₂、α₁和α₂各受体的pA₂值分别为7.47、6.28、7.68和5.70，整体动物实验表明该化合物可以产生舒张血管、减慢心率和减少心输出量作用而降低血压，是一个新的具有选择性阻断α和β受体作用的药物。而兼有α‑受体阻断作用的β‑受体阻断剂，在高血压的治疗中显现出极大的优势，这类药物在阻断β‑受体的同时也能阻断α‑受体使血管舒张，这种协同作用有效地提高了药物的降压作用，并减轻了药物对心血管系统的不良反应，国外研究的此类药物有卡维地洛、氨磺洛尔和贝凡洛尔等。

    (±)1‑[4‑(2‑甲氧基乙基)苯氧基]‑3‑[[2‑(2‑甲氧基苯氧基)乙基]胺基]‑2‑丙醇是一个手性化合物，对手性药物而言，两个对映体并非具有相同的药效。例如“心得安”的S‑异构体的疗效是R‑异构体的100倍；又如thalidomide(反应停)是一种手性药物，其R‑异构体具有镇静作用，而S‑异构体则具有致畸作用，故妊娠妇女服用此药的消旋体后，出现多例畸变胎儿。由于上述原因，人们越来越认识到药物手性的临床意义，在总结手性药物的临床经验与教训的基础上，各国药政管理部门要求在新药开发过程中对手性药物的研究必须深入到其单一对映体的研究上，即要求将外消旋体中的任何一个异构体需要作为一个“新药”来对待。本发明提供了制备1‑[4‑(2‑甲氧基乙基)苯氧基]‑3‑[[2‑(2‑甲氧基苯氧基)乙基]胺基]‑2‑丙醇光学对映体的方法，该方法未见报道。

    【发明内容】

    本发明的目的是提供一种制备1‑[4‑(2‑甲氧基乙基)苯氧基]‑3‑[[2‑(2‑甲氧基苯氧基)乙基]胺基]‑2‑丙醇光学对映体的方法。

    本发明采用技术方案如下：

    本发明提供这种制备1‑[4‑(2‑甲氧基乙基)苯氧基]‑3‑[[2‑(2‑甲氧基苯氧基)乙基]胺基]‑2‑丙醇光学对映体的方法包括以下步骤：

    (1)将R‑或S‑环氧氯丙烷与对羟基苯乙基甲醚在碱性条件下反应得R‑或S‑3‑[4‑(2‑甲氧基乙基)苯氧基]‑1，2‑环氧丙烷；

    (2)再将邻甲氧基苯氧基乙胺与R‑或S‑3‑[4‑(2‑甲氧基乙基)苯氧基]‑1，2‑环氧丙烷反应得R‑或S‑1‑[4‑(2‑甲氧基乙基)苯氧基]‑3‑[[2‑(2‑甲氧基苯氧基)乙基]胺基]‑2‑丙醇。

    以上步骤(1)所述的将R‑或S‑环氧氯丙烷与对羟基苯乙基甲醚在碱性条件下反应得R‑或S‑3‑[4‑(2‑甲氧基乙基)苯氧基]‑1，2‑环氧丙烷的具体方法是：向R‑或S‑环氧氯丙烷中加入氢氧化钠和对羟基苯乙基甲醚，R‑或S‑环氧氯丙烷、氢氧化钠和对羟基苯乙基甲醚的摩尔比为1∶0.05～0.2∶0.05～0.5，在90～110℃反应0.5～24小时，用无水乙醚萃取，有机相用干燥剂干燥，蒸除乙醚，回收未反应完全的环氧氯丙烷，减压蒸馏，得到R‑或S‑3‑[4‑(2‑甲氧基乙基)苯氧基]‑1，2‑环氧丙烷。

    以上步骤(2)所述的将邻甲氧基苯氧基乙胺与R‑或S‑3‑[4‑(2‑甲氧基乙基)苯氧基]‑1，2‑环氧丙烷反应得R‑或S‑1‑[4‑(2‑甲氧基乙基)苯氧基]‑3‑[[2‑(2‑甲氧基苯氧基)乙基]胺基]‑2‑丙醇的具体方法是：将邻甲氧基苯氧基乙胺溶解于无水乙醇中，加入50％的氢氧化钠水溶液，氮气保护下，滴加R‑或S‑3‑[4‑(2‑甲氧基乙基)苯氧基]‑1，2‑环氧丙烷的乙醇溶液，邻甲氧基苯氧基乙胺、氢氧化钠和R‑或S‑3‑[4‑(2‑甲氧基乙基)苯氧基]‑1，2‑环氧丙烷的摩尔比为1∶0.05～0.8∶0.2～0.9，于50～100℃反应0.5～24小时，蒸除乙醇，水洗，有机相用氯仿稀释，依次用稀盐酸，碳酸氢钠溶液和水洗涤，蒸除氯仿，干燥得到R‑或S‑1‑[4‑(2‑甲氧基乙基)苯氧基]‑3‑[[2‑(2‑甲氧基苯氧基)乙基]胺基]‑2‑丙醇。

    现对本发明提供的制备1‑[4‑(2‑甲氧基乙基)苯氧基]‑3‑[[2‑(2‑甲氧基苯氧基)乙基]胺基]‑2‑丙醇光学对映体的方法分述如下：

    1.S‑1‑[4‑(2‑甲氧基乙基)苯氧基]‑3‑[[2‑(2‑甲氧基苯氧基)乙基]胺基]‑2‑丙醇的制备。

    1.1合成反应路线如下：

    

    S‑1‑[4‑(2‑甲氧基乙基)苯氧基]‑3‑[[2‑(2‑甲氧基苯氧基)乙基]胺基]‑2‑丙醇

    1.2制备方法如下：

    向S‑环氧氯丙烷中加入氢氧化钠和对羟基苯乙基甲醚，S‑环氧氯丙烷、氢氧化钠和对羟基苯乙基甲醚的摩尔比为1∶0.05～0.2∶0.05～0.5，在90～110℃反应0.5～24小时，用无水乙醚萃取，有机相用干燥剂干燥，蒸除乙醚，回收未反应完全的S‑环氧氯丙烷，减压蒸馏，得到S‑3‑[4‑(2‑甲氧基乙基)苯氧基]‑1，2‑环氧丙烷。将邻甲氧基苯氧基乙胺溶解于无水乙醇中，加入50％的氢氧化钠水溶液，氮气保护下，滴加S‑3‑[4‑(2‑甲氧基乙基)苯氧基]‑1，2‑环氧丙烷的乙醇溶液，邻甲氧基苯氧基乙胺、氢氧化钠和S‑3‑[4‑(2‑甲氧基乙基)苯氧基]‑1，2‑环氧丙烷的摩尔比为1∶0.05～0.8∶0.2～0.9，于50～100℃反应0.5～24小时，蒸除乙醇，水洗，有机相用氯仿稀释，依次用稀盐酸，碳酸氢钠溶液和水洗涤，蒸除氯仿，干燥得到S‑1‑[4‑(2‑甲氧基乙基)苯氧基]‑3‑[[2‑(2‑甲氧基苯氧基)乙基]胺基]‑2‑丙醇。

    2.R‑1‑[4‑(2‑甲氧基乙基)苯氧基]‑3‑[[2‑(2‑甲氧基苯氧基)乙基]胺基]‑2‑丙醇的制备。

    2.1合成反应路线如下：

    

    R‑1‑[4‑(2‑甲氧基乙基)苯氧基]‑3‑[[2‑(2‑甲氧基苯氧基)乙基]胺基]‑2‑丙醇

    2.2制备方法如下：

    向R‑环氧氯丙烷中加入氢氧化钠和对羟基苯乙基甲醚，R‑环氧氯丙烷、氢氧化钠和对羟基苯乙基甲醚的摩尔比为1∶0.05～0.2∶0.05～0.5，在90～110℃反应0.5～24小时，用无水乙醚萃取，有机相用干燥剂干燥，蒸除乙醚，回收未反应完全的R‑环氧氯丙烷，减压蒸馏，得到R‑3‑[4‑(2‑甲氧基乙基)苯氧基]‑1，2‑环氧丙烷。将邻甲氧基苯氧基乙胺溶解于无水乙醇中，加入50％的氢氧化钠水溶液，氮气保护下，滴加R‑3‑[4‑(2‑甲氧基乙基)苯氧基]‑1，2‑环氧丙烷的乙醇溶液，邻甲氧基苯氧基乙胺、氢氧化钠和R‑3‑[4‑(2‑甲氧基乙基)苯氧基]‑1，2‑环氧丙烷的摩尔比为1∶0.05～0.8∶0.2～0.9，于50～100℃反应0.5～24小时，蒸除乙醇，水洗，有机相用氯仿稀释，依次用稀盐酸，碳酸氢钠溶液和水洗涤，蒸除氯仿，干燥得到R‑1‑[4‑(2‑甲氧基乙基)苯氧基]‑3‑[[2‑(2‑甲氧基苯氧基)乙基]胺基]‑2‑丙醇。

    以本发明方法制得的化合物R‑和S‑1‑[4‑(2‑甲氧基乙基)苯氧基]‑3‑[[2‑(2‑甲氧基苯氧基)乙基]胺基]‑2‑丙醇结构经1H‑NMR，13C‑NMR和碳氢二维谱确证，数据如下：

    R‑1‑[4‑(2‑甲氧基乙基)苯氧基]‑3‑[[2‑(2‑甲氧基苯氧基)乙基]胺基]‑2‑丙醇1H‑NMR(ppm)：δ2.7(‑CH2，2H)，3.2(‑OCH3，3H)，3.3(‑OCH2，2H)，3.5(‑CH2，2H)，3.6(‑CH2，2H)，3.7(‑OCH3，3H)，4.0(‑CH2，2H)，4.3(‑OCH2，2H)，4.3(‑CH‑，1H)，6.8～7.1(芳H，8H)；13C‑NMR(ppm)：δ34，46，49，55，57，63，65，69，73，112，113，114，121，122，129，132，146，148，156。

    S‑1‑[4‑(2‑甲氧基乙基)苯氧基]‑3‑[[2‑(2‑甲氧基苯氧基)乙基]胺基]‑2‑丙醇1H‑NMR(ppm)：δ2.7(‑CH2，2H)，3.2(‑OCH3，3H)，3.3(‑OCH2，2H)，3.5(‑CH2，2H)，3.6(‑CH2，2H)，3.7(‑OCH3，3H)，4.0(‑CH2，2H)，4.3(‑OCH2，2H)，4.3(‑CH‑，1H)，6.8～7.1(芳H，8H)；13C‑NMR(ppm)：δ34，46，49，55，57，63，65，69，73，112，113，114，121，122，129，132，146，148，156。

    根据本发明所述方法，采用R‑环氧氯丙烷制得R‑1‑[4‑(2‑甲氧基乙基)苯氧基]‑3‑[[2‑(2‑甲氧基苯氧基)乙基]胺基]‑2‑丙醇；采用S‑环氧氯丙烷制得S‑1‑[4‑(2‑甲氧基乙基)苯氧基]‑3‑[[2‑(2‑甲氧基苯氧基)乙基]胺基]‑2‑丙醇。

    本发明合成路线简单，合成产物经HPLC检测，光学纯度可高达99％ee。

    S‑1‑[4‑(2‑甲氧基乙基)苯氧基]‑3‑[[2‑(2‑甲氧基苯氧基)乙基]胺基]‑2‑丙醇的HPLC图谱见图1，R‑1‑[4‑(2‑甲氧基乙基)苯氧基]‑3‑[[2‑(2‑甲氧基苯氧基)乙基]胺基]‑2‑丙醇的HPLC图谱见图2。

    【附图说明】

    图1是S‑1‑[4‑(2‑甲氧基乙基)苯氧基]‑3‑[[2‑(2‑甲氧基苯氧基)乙基]胺基]‑2‑丙醇的HPLC图谱。

    图2是R‑1‑[4‑(2‑甲氧基乙基)苯氧基]‑3‑[[2‑(2‑甲氧基苯氧基)乙基]胺基]‑2‑丙醇的HPLC图谱。

    【具体实施方式】

    为对本发明进行更好地说明，举实施例如下：

    实施例1向100ml R‑环氧氯丙烷中加入氢氧化钠固体5.0g和对羟基苯乙基甲醚15.2g，油浴加热至100℃反应10小时。冷却至室温，用无水乙醚萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。蒸除乙醚，减压蒸馏，回收未反应完全的R‑环氧氯丙烷，继续升温减压蒸馏，收集R‑3‑[4‑(2‑甲氧基乙基)苯氧基]‑1，2‑环氧丙烷。

    称取邻甲氧基苯氧基乙胺25g置反应瓶中，加入乙醇60ml和50％氢氧化钠溶液5ml，通入氮气，搅拌，室温下缓缓加入R‑3‑[4‑(2‑甲氧基乙基)苯氧基]‑1，2‑环氧丙烷16g与乙醇20ml的溶液，加完后80℃加热回流约1h，减压蒸去溶剂，将反应混合物倾入150ml冰水中，分去水层，剩余物溶于氯仿600ml中，依次用1％盐酸、1％碳酸氢钠和水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸干氯仿，干燥得到R‑1‑[4‑(2‑甲氧基乙基)苯氧基]‑3‑[[2‑(2‑甲氧基苯氧基)乙基]胺基]‑2‑丙醇。

    实施例2向200ml R‑环氧氯丙烷中加入氢氧化钠固体10.0g和对羟基苯乙基甲醚30g，油浴加热至105℃反应8小时。冷却至室温，用无水乙醚萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。蒸除乙醚，减压蒸馏，回收未反应完全的R‑环氧氯丙烷，继续升温减压蒸馏，收集R‑3‑[4‑(2‑甲氧基乙基)苯氧基]‑1，2‑环氧丙烷。

    称取邻甲氧基苯氧基乙胺50g置反应瓶中，加入乙醇100ml和50％氢氧化钠溶液10ml，通入氮气，搅拌，室温下缓缓加入R‑3‑[4‑(2‑甲氧基乙基)苯氧基]‑1，2‑环氧丙烷30g与乙醇40ml的溶液，加完后90℃加热回流约2h，减压蒸去溶剂，将反应混合物倾入250ml冰水中，分去水层，剩余物溶于氯仿1000ml中，依次用1％盐酸、1％碳酸氢钠和水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸干氯仿，干燥得到R‑1‑[4‑(2‑甲氧基乙基)苯氧基]‑3‑[[2‑(2‑甲氧基苯氧基)乙基]胺基]‑2‑丙醇，溶于900ml无水甲醇中，通入氯化氢气体，减压蒸去甲醇，得淡红色粘稠物，无水乙酸乙酯重结晶，脱色，干燥得类白色R‑1‑[4‑(2‑甲氧基乙基)苯氧基]‑3‑[[2‑(2‑甲氧基苯氧基)乙基]胺基]‑2‑丙醇盐酸盐，熔点：105～106℃。1H‑NMR(ppm)：δ2.7(‑CH2，2H)，3.2(‑OCH3，3H)，3.3(‑OCH2，2H)，3.5(‑CH2，2H)，3.6(‑CH2，2H)，3.7(‑OCH3，3H)，4.0(‑CH2，2H)，4.3(‑OCH2，2H)，4.3(‑CH‑，1H)，6.8～7.1(芳H，8H)。13C‑NMR(ppm)：δ34，46，49，55，57，63，65，69，73，112，113，114，121，122，129，132，146，148，156。

    实施例3向100ml S‑环氧氯丙烷中加入氢氧化钠固体2.0g和对羟基苯乙基甲醚10g，油浴加热至90℃反应5小时。冷却至室温，用无水乙醚萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。蒸除乙醚，减压蒸馏，回收未反应完全的S‑环氧氯丙烷，继续升温减压蒸馏，收集S‑3‑[4‑(2‑甲氧基乙基)苯氧基]‑1，2‑环氧丙烷。

    称取邻甲氧基苯氧基乙胺20g置反应瓶中，加入乙醇50ml和50％氢氧化钠溶液4ml，通入氮气，搅拌，室温下缓缓加入S‑3‑[4‑(2‑甲氧基乙基)苯氧基]‑1，2‑环氧丙烷10g与乙醇20ml的溶液，加完后80℃加热回流约1h，减压蒸去溶剂，将反应混合物倾入150ml冰水中，分去水层，剩余物溶于氯仿600ml中，依次用1％盐酸、1％碳酸氢钠和水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸干氯仿，干燥得到S‑1‑[4‑(2‑甲氧基乙基)苯氧基]‑3‑[[2‑(2‑甲氧基苯氧基)乙基]胺基]‑2‑丙醇。

    实施例4向150ml S‑环氧氯丙烷中加入氢氧化钠固体6.0g和对羟基苯乙基甲醚10g，油浴加热至90℃反应5小时。冷却至室温，用无水乙醚萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。蒸除乙醚，减压蒸馏，回收未反应完全的S‑环氧氯丙烷，继续升温减压蒸馏，收集S‑3‑[4‑(2‑甲氧基乙基)苯氧基]‑1，2‑环氧丙烷。

    称取邻甲氧基苯氧基乙胺20g置反应瓶中，加入乙醇50ml和50％氢氧化钠溶液2ml，通入氮气，搅拌，室温下缓缓加入S‑3‑[4‑(2‑甲氧基乙基)苯氧基]‑1，2‑环氧丙烷10g与乙醇20ml的溶液，加完后85℃加热回流约1h，减压蒸去溶剂，将反应混合物倾入150ml冰水中，分去水层，剩余物溶于氯仿600ml中，依次用1％盐酸、1％碳酸氢钠和水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸干氯仿，干燥得到S‑1‑[4‑(2‑甲氧基乙基)苯氧基]‑3‑[[2‑(2‑甲氧基苯氧基)乙基]胺基]‑2‑丙醇，溶于500ml无水甲醇中，通入氯化氢气体，减压蒸去甲醇，得淡红色粘稠物，无水乙酸乙酯重结晶，脱色，干燥得类白色S‑1‑[4‑(2‑甲氧基乙基)苯氧基]‑3‑[[2‑(2‑甲氧基苯氧基)乙基]胺基]‑2‑丙醇盐酸盐，熔点：105～106℃。1H‑NMR(ppm)：δ2.7(‑CH2，2H)，3.2(‑OCH3，3H)，3.3(‑OCH2，2H)，3.5(‑CH2，2H)，3.6(‑CH2，2H)，3.7(‑OCH3，3H)，4.0(‑CH2，2H)，4.3(‑OCH2，2H)，4.3(‑CH‑，1H)，6.8～7.1(芳H，8H)。13C‑NMR(ppm)：δ34，46，49，55，57，63，65，69，73，112，113，114，121，122，129，132，146，148，156。

    实施例5对映体纯度检测

    用GITC对R、S‑1‑[4‑(2‑甲氧基乙基)苯氧基]‑3‑[[2‑(2‑甲氧基苯氧基)乙基]胺基]‑2‑丙醇进行柱前衍生化，采用Eurospher‑100C₁₈色谱柱(250mm×4.6mm i.d.，5μm)，含0.02％冰醋酸(v/v)的乙腈—水(58∶42，v/v)溶液作为流动相，在255nm波长处进行检测，R和S对映体衍生物的平均保留时间分别为10.3和11.5min，采用面积归一化法测得，R‑和S‑1‑[4‑(2‑甲氧基乙基)苯氧基]‑3‑[[2‑(2‑甲氧基苯氧基)乙基]胺基]‑2‑丙醇产品的ee值均大于99％，HPLC图谱见图1和图2。