本发明属于生物降解性高分子的合成方法，特别涉及一种改进的生物降解型聚氨基酸合成方法。 随着合成高分子科学的发展，生物降解性高分子在医学领域的应用特别是在缓释药物系统、手术缝线、人工皮肤等方面的应用越来越受到人们的重视。生物降解性高分子植入体内后在酶和体液等的作用下，经一定时间后能慢慢降解，最后被机体吸收，这对于以上用途有特殊的意义。聚氨基酸是新发展的一种生物降解高分子，其主要用途之一就是作为缓释药物系统载体，它含带官能团的侧链，可以直接键合药物，也可以采用储存或基体方式与药物结合，并可通过改变侧链的亲疏水性、荷电性和酸碱性控制药物的扩散速度与自身的生物降解性。
传统的聚氨基酸合成步骤分为以下四步：（1）氨基酸进行酯化或苄氧羰化;（2）氨基酸酯的N-羧酸酐（NCA）的合成;（3）聚合反应;（4）聚合物侧链的后处理（水解、酸解、醇解等）。NCA的制备以光气化路线为主，1956年，Blout采用光气鼓泡进入氨基酸溶液，直至氨基酸溶解，反应长达几小时，消耗大量的光气，大部分光气未反应而对环境造成污染，产品NCA要经过多次提纯才能达到聚合级。1976年，Fuller发展了光气-苯液法，使用定量地光气-苯液与氨基酸反应，虽然该法提高了回收率，节省了光气和减少了污染，但反应时间仍长达一小时以上，且反应设备复杂，还要消耗大量的冷凝剂，制备成本很高。传统的聚氨基酸羧酸酯侧链的脱酯方法是用干燥的溴化氢鼓泡法，产物经乙醚抽提除去过量的溴化氢，该法消耗试剂多，成本高，重现性不好。
本发明的目的在于提供一种改进的、成本低、重现性好的生物降解型氨基酸合成方法。
下面结合实施例对本发明作详细描述。
聚氨基酸合成步骤如下：
（1）氨基酸进行酯化或苄氧羰化
（2）氨基酸酯的N-羧酸酐（NCA）的合成
（3）聚合反应
（4）聚合物侧链的后处理（水解、酸解、醇解等）
本发明是对聚氨基酸合成方法中的第（2）、（4）两步骤作出的重要改进，其通过以下方式而实现：
1.氨基酸酯的N-羧酸酐（NCA）的合成：
将预先提纯的甲苯在-10℃下吸收光气制得4～6N光气-甲苯液。在可全封闭的反应瓶内装一定比例的氨基酸和四氢呋喃（1克/10毫升），四氢呋喃预先必须进行严格的脱水处理，封闭瓶口后注入4～6N的光气-甲苯液，氨基酸与光气当量比为1∶3，置于60～65℃的油浴中，使用磁力搅拌器搅拌，约10分钟后溶液转透明，再反应10分钟，放空，把反应混合物倒入市售分析纯石油醚中，充分混合，放冰箱中静置，过滤，干燥。其化学反应式为：
2.聚氨基酸中羧酸酯侧链的脱酯：
将含羧酸酯侧链（其含酯侧链的氨基酸的克分子%必须大于要制备的含游离羧酸侧链的氨基酸克分子%，即X＞A）的氨基酸共聚物溶于二氯甲烷/甲苯（1∶1体积比）中，聚合物浓度为2.5%，二氯甲烷和甲苯在使用前都必须经严格的脱水处理。通入干燥的溴化氢气40分钟，然后把反应瓶密封，根据不同的游离羧酸侧链含量（A值）来决定相应的停放时间（0～48小时），要求游离羧酸侧链含量越高，停放时间就需要越长。A值一般为15～60%（克分子含量）。
上述反应物停放预定时间后，倒入去离子水中沉淀、漂洗，每隔4小时更换一次去离子水，直至水的pH值呈中性为止。过滤、干燥，得含游离羧酸侧链的氨基酸共聚物。
X＝a+b;x+y＝1;a+b+y＝1
A＝a×100%为含游离羧酸侧链氨基酸的克分子%
X＝x×100%
R1可以是苄基、甲基或乙基等。
实施例一：
γ-谷氨酸苄酯根据文献由谷氨酸与苯甲醇通过酯化反应生成，把精制的甲苯冷冻到-10℃，在此温度下吸收净化过的光气，用增重法计算光气浓度。称谷氨酸苄酯10克，放入250ml的医用生理盐水输液瓶中，放入磁搅拌子，再倒进精制过的四氢呋喃100ml，盖上胶塞，封好铝帽，用注射器推入20ml 5N光气-甲苯液。反应瓶置于60～65℃油浴中，同时使用磁力搅拌器搅拌，约10分钟左右，溶液变无色透明，再继续反应10分钟，放气，中止反应。反应产物倒入300ml市售分析纯石油醚中沉淀，过滤，真空干燥，可得9.8克谷氨酸苄酯，产率88.3%，白色结晶，熔点91～93℃。
实施例二：
新鲜制备的白氨酸羧酸酐3.62克（0.3克分子分数），谷氨酸甲酯羧酸酐7.90克（0.55克分子分数）和谷氨酸苄酯羧酸酐3.03克（0.15克分子分数）溶于在已提纯的二氯甲烷中制成5%浓度，加入引发剂三乙胺，溶液聚合生成白氨酸-谷氨酸甲酯-谷氨酸苄酯三元共聚物。该聚合物溶液再加入同样体积的精制甲苯，鼓泡通入干燥的溴化氢气体，约10分钟后可见絮状沉淀产生，继续通气40分钟停止，盖紧瓶塞。停放0.4小时后，鼓泡通入氮气1小时以驱赶溶溶中残存的溴化氢，反应物倒入1升去离子水中漂洗，每4小时更换新鲜的去离子水，并用试纸测定水中的pH值，直至中性为止。过滤，干燥，可得白氨酸-谷氨酸甲酯-谷氨酸共聚物（简称PLMGG），白色固体，收7.94克，测定A值为18.3%，粘度为140cm2/g。停放不同时间，所得共聚物的A值也不同，停放越长，则所得聚合物A值越大（见表一）。生物降解性试验在大鼠体内进行，将直径10mm，厚0.1mm聚氨基酸试片在大白鼠背皮下植入，定期处死大鼠，解剖鼠背取出试片，洗涤干燥后称重，计算失重%。实验结果见表二，A值对该材料的生物降解性有至关重要的影响，羧值越大，试片在体内则越容易降解。
表一 停放时间对聚合物A值的影响
停放时间（小时） 聚合物A值（克分子）
0.5 15
1.5 25
5.5 38
16.5 58
表二 氨基酸共聚物PLMGG的体内降解试验结果
PLNCC号 A值 在体内完全消失的时间（天）
PLNCC-15 15 ＞784
PLNCC-25 25 504
PLNCC-38 38 42
PLNCC-54 54 23
利用本方法制得的生物降解型聚氨基酸，产率高，纯度好，成本低，重复性好;适用于由二官能度氨基酸（如丙氨酸、苯丙氨酸、甲丙氨酸、白氨酸、缬氨酸等）、酯化保护的酸性氨基酸（如γ-谷氨酸甲酯、γ-谷氨酸苄酯、β-天冬酸甲酯、β-天冬酸苄酯、ο-色氨酸苄酯等）或苄氧羰化（carbobenzyloxy）碱性氨基酸（如ε-苄氧羰基赖氨酸、ο-苄氧羰基酪氨酸等）制备共聚物和由它们之间的两种或两种以上的氨基酸制备共聚物。适用于含羧酸酯侧链的氨基酸聚合物如谷氨酸苄酯聚合物、天冬门酸苄酯聚合物、谷氨酸甲酯聚合物、谷氨酸乙酯聚合物、谷氨酸甲酯-谷氨酸苄酯共聚物、白氨酸-谷氨酸苄酯共聚的、白氨酸谷氨酸甲酯-谷氨酸苄酯共聚物、白氨酸-天冬酸苄酯共聚物等的侧链脱脂处理。