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1、10申请公布号CN104163798A43申请公布日20141126CN104163798A21申请号201410363728022申请日20140729C07D215/3820060171申请人苏州康润医药有限公司地址215200江苏省苏州市吴江区长安路2358号科技创业园2号楼72发明人王玲徐卫良徐炜政74专利代理机构南京经纬专利商标代理有限公司32200代理人李纪昌曹翠珍54发明名称3氨基8三氟甲基喹啉的合成方法57摘要本发明涉及3氨基8三氟甲基喹啉的合成方法，通过8三氟甲基喹啉与N溴代琥珀酰亚胺反应生成3溴8三氟甲基喹啉，然后与氨基甲酸叔丁酯在醋酸钯、4,5双二苯基膦9,9二甲基氧杂蒽。
2、以及碳酸铯的存在下反应生成3叔氧羰氨基8三氟甲基喹啉，最后该化合物在盐酸和甲醇的混合溶剂中脱氨基保护得到3氨基8三氟甲基喹啉。本发明的合成方法总收率高（5780）、操作方便、后处理简单，不使用剧毒试剂，对设备和环保要求低，适合大规模生产。51INTCL权利要求书1页说明书3页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书3页10申请公布号CN104163798ACN104163798A1/1页213氨基8三氟甲基喹啉的合成方法，其特征在于包括以下步骤步骤1，8三氟甲基喹啉与N溴代琥珀酰亚胺在加热条件下，反应生成3溴8三氟甲基喹啉；步骤2，步骤1所得3溴8三氟甲基喹啉与氨基。
3、甲酸叔丁酯在醋酸钯、4,5双二苯基膦9,9二甲基氧杂蒽以及碳酸铯的存在下，在加热条件下反应生成3叔氧羰氨基8三氟甲基喹啉；步骤3，室温下，步骤2所得3叔氧羰氨基8三氟甲基喹啉在酸性条件下，脱氨基保护得到3氨基8三氟甲基喹啉。2根据权利要求1所述的3氨基8三氟甲基喹啉的合成方法，其特征在于步骤1采用的溶剂为醋酸。3根据权利要求1所述的3氨基8三氟甲基喹啉的合成方法，其特征在于步骤1的反应温度为110，反应时间为12H。4根据权利要求1所述的3氨基8三氟甲基喹啉的合成方法，其特征在于步骤1中8三氟甲基喹啉和N溴代琥珀酰亚胺的摩尔比为112。5根据权利要求1所述的3氨基8三氟甲基喹啉的合成方法，其特。
4、征在于步骤2采用1,4二氧六环为反应溶剂。6根据权利要求1所述的3氨基8三氟甲基喹啉的合成方法，其特征在于步骤2中各底物的摩尔比为3溴8三氟甲基喹啉氨基甲酸叔丁酯碳酸铯4,5双二苯基膦9,9二甲基氧杂蒽醋酸钯1112010055。7根据权利要求1所述的3氨基8三氟甲基喹啉的合成方法，其特征在于步骤2的反应温度为90，反应时间为4H。权利要求书CN104163798A1/3页33氨基8三氟甲基喹啉的合成方法技术领域0001本发明属于药物中间体合成技术领域，具体涉及一种3氨基8三氟甲基喹啉的合成方法。背景技术00023氨基8三氟甲基喹啉及其中间体是有机合成和药物化学中一个重要的中间体。以这些化合物。
5、出发，可以合成一系列具有很好药物活性的候选药物分子。最新的研究表明，这些候选分子除了具有抗血管生成、抗凝血、抗肿瘤和抗肿瘤转移以及抗糖尿病引起的视网膜脱落等活性外，还能用来治疗关节炎和肠易综合症等疾病US20030144507，US20040018192，WO2004069792。近年来，通过把3氨基8三氟甲基喹啉及其中间体和一些特定的结构相连从而寻求一些活性好的筛选药物已经成为药物化学界的热点之一。00033氨基8三氟甲基喹啉的合成，目前的主要方法是通过邻三氟甲基苯胺和乙氧基甲叉基丙二酸二乙酯缩合，产物在二苯醚中高温环化生成4氧代8三氟甲基1,4二氢喹啉3甲酸乙酯，然后与三氯氧磷反应并经催化。
6、氢化脱氯得到中间体8三氟甲基喹啉3甲酸乙酯。8三氟甲基喹啉3甲酸乙酯水解得到8三氟甲基喹啉3甲酸，后者在DMF中与DPPA反应得到BOC基团保护的3氨基8三氟甲基喹啉。该化合物在酸性条件下脱掉保护剂得到3氨基8三氟甲基喹啉。该方法存在以下缺点1合成路线较长，后处理麻烦，不能较大规模生产；2在二苯醚中缩合需要在250以上进行，具有很高的危险性；3使用了剧毒并对环境不友好的三氯氧磷，并且在催化氢化脱氯中产生大量的过度还原的二氢喹啉衍生物，致使收率偏低，后处理麻烦；48三氟甲基喹啉3甲酸与DPPA重排过程中产生大量的气体，容易发生冲料，反应只能在较小规模发生。发明内容0004本发明的目的是克服现有技。
7、术的不足而提供一种3氨基8三氟甲基喹啉的合成方法，该方法总收率高、操作方便、后处理简单，不使用剧毒试剂，对设备和环保要求低，适合大规模生产。0005为了实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案00063氨基8三氟甲基喹啉的合成方法，通过8三氟甲基喹啉在醋酸中与N溴代琥珀酰亚胺反应生成3溴8三氟甲基喹啉，然后与氨基甲酸叔丁酯在醋酸钯、4,5双二苯基膦9,9二甲基氧杂蒽以及碳酸铯的存在下反应生成3叔氧羰氨基8三氟甲基喹啉，最后该化合物在盐酸和甲醇的混合溶剂中脱氨基保护得到3氨基8三氟甲基喹啉。0007反应式如下0008说明书CN104163798A2/3页40009具体工艺如下0010第一步为取代。
8、反应反应底物为8三氟甲基喹啉1，取代试剂为N溴代琥珀酰亚胺，反应溶剂为醋酸，反应温度为110，反应时间为12H，得到3溴8三氟甲基喹啉；其中8三氟甲基喹啉和N溴代琥珀酰亚胺的摩尔比为112。0011第二步为缩合反应3溴8三氟甲基喹啉2与氨基甲酸叔丁酯在醋酸钯、4,5双二苯基膦9,9二甲基氧杂蒽以及碳酸铯的存在下，以1,4二氧六环为反应溶剂，在90反应4H，得到3叔氧羰氨基8三氟甲基喹啉，其中，各底物的摩尔比为3溴8三氟甲基喹啉氨基甲酸叔丁酯碳酸铯4,5双二苯基膦9,9二甲基氧杂蒽醋酸钯1112010055。0012第三步为氨基的脱保护反应常温下，3叔氧羰氨基8三氟甲基喹啉3在甲醇和盐酸的混合溶。
9、液V甲醇V浓盐酸11中，反应2H得到3氨基8三氟甲基喹啉4。0013本发明的合成方法总收率高5780、操作方便、后处理简单，不使用剧毒试剂，对设备和环保要求低，适合大规模生产。具体实施方式0014实施例100153氨基8三氟甲基喹啉的合成方法，工艺如下0016第一步3溴8三氟甲基喹啉的合成0017110下，在8三氟甲基喹啉10G，005MOL的醋酸100ML溶液中，加入N溴代琥珀酰亚胺107G，006MOL，混合物在此温度下继续加热搅拌12H。反应完全后，将醋酸蒸干，并加入氨水至PH9左右。混合液用二氯甲烷萃取，有机相用饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥后旋干，粗产品过柱得3溴8三氟甲基喹啉10。
10、9G,78。00181HNMR400MHZ，DMSOD6780784M，1H，823838M，2H,891D，J24HZ，1H，913D，J20HZ，1H。0019第二步3叔氧羰氨基8三氟甲基喹啉的合成0020将3溴8三氟甲基喹啉9G，326MMOL，NH2BOC42G，36MMOL，碳酸铯213G，65MMOL，醋酸钯05G,18MMOL和XANTPHOTS2G,33MMOL的1,4二氧六环100ML溶液在90下搅拌反应4H。加入200ML乙酸乙酯后将混合物搅拌10MIN，混合物过滤后有机相经干燥后旋干。粗产品过柱得3叔氧羰氨基8三氟甲基喹啉8G，78。说明书CN104163798A3/3页50021第三步3氨基8三氟甲基的合成0022在3叔氧羰氨基8三氟甲基喹啉8G，255MMOL的甲醇50ML溶液中加入50ML浓盐酸后将混合物室温搅拌2H。反应完全后，将混合液蒸干，加入50ML水和200ML乙酸乙酯，并加入氨水至PH9左右。水相分离后将有机层旋干，残留物用石油醚洗涤得3氨基8三氟甲基喹啉52G，95。00231HNMR400MHZ，DMSOD6588S，2H,725D，J28HZ，1H,749T，J8HZ，16HZ，1H，769D，J72HZ，1H，790D，J84HZ，1H,857D，J28HZ，1H。说明书CN104163798A。